Nghiên cứu tính chất lưu biến của một số hệ tá dược ứng dụng trong dạng bào chế

BỘ Y TỂ
IRƯdỉirG ĐẠI HỌC DƯỢC IIÀIKỘI
^
v ữ THỊ THU HÀ
NSHIÊN cúll lÌHH CHẮT ụm BIẾN
CỦA ROT stf HỆ TA DUỢC dNG nụNS
ĨR0N6 DẠHG bÃO chế
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHÓA 1997 • 2002
Hà ỊỊệ£, tháng OSnăm
2002 V. "
/ J
_________________
_________________________
SĩòBùcẩmơít
Lời đầu tiên tôi xin bày tỏ sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc tới :
Tiến sĩ Phạm Ngọc Bùng
Và Tỉến sĩ Đào Minh Đức
Những người thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi hoàn thành khoá
luận này. Sự quan tâm và chỉ bảo của các thầy đã giúp đỡ tôi vượt qua những
bỡ ngỡ và khó khăn bước đầu trong quá trình làm thực nghiệm.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy giáo, cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn
Bào chế, Bộ môn Hoá đại cương - Vô cơ - Hoá lý, Bộ môn GMP và Trung tâm
Kiểm nghiệm Dược phẩm - Mỹ phẩm Sở Y tế Hà Nội đã tạo điều kiện thuận
lợi cho tôi hoàn thành khoá luận đúng dự định.
Nhân dịp này tôi cũng xin được gửi tới toàn thể các thầy cô giáo Trường
ĐH Dược Hà Nội lời cảm ơn chân thành nhất bởi sự dìu dắt và dạy bảo của
các thầy cô trong suốt 5 năm qua. Tôi xin hứa sẽ tiếp tục cố gắng để xứng
đáng với công ơn của các thầy cô.
Cuối cùng tôi xỉn cảm ơn gia đình và bè bạn tôi, những người đã luôn
giúp đỡ và động viên tôi trong học tập cũng như trong cuộc sống.
Hà Nội, 5/2002.

Sinh viên
Vũ Thi Thu Hà
MỤC LỤC
Trang
Lời cảm ơn
Chú giải chữ viết tắt
ĐẶT VẤN ĐỂ 1
PHẦNl. TỔNG QUAN

.
3
1.1. Một vài nét vê lưu biến học và độ nhớt

3
1,1.1 . Khái niệm về lưu biến học 3
1.1.2. Độ nhớt 4
1.2. Các yếu tô ảnh hưởng đến tính chất lưu biến

11
1.2.1. Nhiệt độ 11
1.2.2. Lực trượt 11
1 2.3. Thòi gian 12
1.2.4. Nồng độ các thành phần 12
1.2.5. Tình trạng mẫu trước khi đo và điều kiện đo mẫu

12
1.2.6. Đặc tính của hệ phân tán 13
1.3. Sự liên quan giữa tính chất lull biến với
độ ổn định vật lý của hệ phân tán

13
PHẦN 2. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
15
2.1. Nguyên liệu và phương pháp
15
2.1.1. Nguyên liêu và thiết b ị 15
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu 17
2. 2. Kết quả thực nghiệm 22
2.2.1. Khảo sát tính chất lưu biến của một số tá dược
và hệ tá dược dùng trong dạng bào chế

22
2.2.2. Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến tính chất lưu biến
trên các dạng bào chế : thuốc mỡ, cream, gel 31
2.2.3. Đánh giá sự ảnh hưỏfng của tính chất lưu biến
tói độ ổn định vật lý của dạng bào chế

41
PHẦN 3. KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT 44
TÀI LIÊU THAM KHẢO
CHÚ GIẢI CÁC CHỮ VIẾT TẮT
BP93
USP23
DĐVN
CT
CMC
HPMC
Na CMC
PG
SI

C.G.S
t®c
T
Bristish Pharmacopoeia 93
United State Pharmacopoeia 23
Duợc điển Việt Nam
Công thức
Carboxymetylcellulose
Hydroxypropylmetylcellulose
Natri Carboxymetylcellulose
Propylenglycol
International System Unit
Centi. Gam. See
nhiệt độ Cencius
thời gian (giây, phút)
ĐẶT VẨN ĐÌ
Hiện nay các dạng bào chế thuộc hệ phân tán có cấu trúc hỗn dịch, nhũ
tương, cream, gel được nhập vào Việt Nam với một số lượng lớn, phong phú
về chủng loại đáp ứng tốt nhu cầu phòng và chữa bệnh của nhân dân. Các
dạng thuốc này chủ yếu là các thuốc mỡ kháng sinh, corticoid, thuốc diệt
nấm, cream dưỡng da
Những dạng bào chế có cấu trúc hỗn dịch, nhũ tương, cream, gel cũng
đang được các công ty Dược, các xí nghiệp Dược trong nước quan tâm sản
xuất. Tuy nhiên những chế phẩm thuốc có cấu trúc như trên đang lưu hành
trên thị trường còn tồn tại một số nhược điểm về độ ổn định, ví dụ: một số
mẫu thuốc mỡ tetracyclin
1% có hiện tượng biến đổi về thể chất, chảy thấm tá
dược ra ngoài, dược chất bị lắng đọng; một số mẫu cream bị tách lớp trong
quá trình bảo quản. Nguyên nhân có thể là do việc thiết kế công thức thuốc
đảm bảo độ ổn định về thể chất chưa được nghiên cứu đầy đủ.

Hiện nay khi xây dựng tiêu chuẩn chất lượng của dạng bào chế hỗn dịch,
nhũ tương, cream các nhà sản xuất thường đưa ra các chỉ tiêu thông thường
của một dạng bào chế như định tính, định lượng, các chỉ tiêu về thể chất chủ
yếu là mô tả cảm quan hoặc đưa ra các chỉ tiêu về nhiệt độ nóng chảy, chưa
có chỉ tiêu về độ nhớt, chỉ tiêu này được các nhà sản xuất nước ngoài quan
tâm và được đưa vào chỉ tiêu chất lượng của nhà sản xuất.
Lưu biến học là một ngành khoa học nghiên cứu về sự chảy và thể chất
của nguyên liệu và sản phẩm giúp cho các nhà bào chế thiết kế và kiểm
nghiệm đánh giá một dạng thuốc đảm bảo có một quy trình sản xuất hợp lý
cũng như đảm bảo độ ổn định của thuốc. Xuất phát từ thực tế trên chúng tôi
đã tiến hành thực hiện khoá luận " Nghiên cứu tính chất lưu biến của một số
tá dược ứng dụng trong dạng bào chế ” với các mục tiêu như sau:
1, Áp dụng phương pháp đo độ nhớt trên nhớt kế quay để khảo sát
tính chất lưu biến của một số tá dược và hệ tá dược được dùng trong dạng
bào chế.
2. Bước đầu đánh giá ảnh hưởng của một số yếu tố: nhiệt độ, tốc độ
khuấy trộn, nồng độ các thành phần đến tính chất lưu biến của tá dược
nhằm đóng góp một số tư liệu cho việc thiết kế công thức thuốc thuộc hệ
phân tán như nhũ tương, cream, hỗn dịch nhằm đảm bảo độ ổn định vật
lý của chế phẩm.
Phần 1
TONG QUAN
1.1. MỘT VÃI NÉT VỀ LƯU BIÊN HỌC VÃ ĐỘ NHỚT.
1.1.1. Khái niệm về lưu biến học. [6], [11]
Lưu biến học(rheology) là ngành khoa học ngiên cứu về sự biến dạng của
chất rắn, sự chảy của chất lỏng. Hai nhà bác học Bingham và Crawford là
những người đẩu tiên nghiên cứu và đưa ra khái niệm này vào năm 1919. [4]
Đối tượng nghiên cứu của lưu biến học là sự phối trộn và sự chảy của các
chất; quá trình đóng gói bán sản phẩm. Thông qua những nghiên cứu về độ nhót
của các dung dịch thực, của các hệ keo, Scott-Blair đã nhận thấy tầm quan trọng

của lưu biến học trong ngành Dược và đã áp dụng những lý thuyết về tính chất
lưu biến vào thiết kế công thức và kiểm nghiệm các dạng bào chế: hỗn dịch, nhũ
tương, bột nhão, thuốc mỡ và viên nén bao phim. Các nhà sản xuất dược phẩm
và mỹ phẩm trong khi sản xuất cream, thuốc mỡ, lotio cần phải đảm bảo những
yêu cầu về độ đồng nhất và tiêu chuẩn về thể chất có liên quan đến tính chất lưu
biến của các sản phẩm. Khi lưu biến học chưa được biết đến thì những tiêu
chuẩn này đã được các nhà kiểm nghiệm đánh giá bằng cảm quan. Hạn chế lớn
của phương pháp này là mang tính chủ quan của phép thử trong điều kiện môi
trưcmg luôn thay đổi. Xét về quan điểm khoa học vẫn thiếu ;nột phương pháp
khách quan để phân biệt những tính chất khác nhau có liên quan đến thể trạng
chung của chế phẩm. Nếu như những tính chất lý học đặc trưng này được mô tả
và nghiên cứu khách quan theo lưu biêh học thì có thể thu được những thông tin
có giá trị để thiết kế các dược phẩm được tốt hơn.
Tính chất lưu biến của một chế phẩm có thể chất lỏng cho đến bán rắn có
ảnh hưởng đến độ ổn định và sinh khả dụng của thuốc. Độ nhớt đã được chỉ
ra là có liên quan đến khả năng hấp thu thuốc ở bệnh nhân. [7], [9]
Tính chất lưu biến của một sản phẩm còn có vai trò quan trọng trong vấn
đề lựa chọn đúng thiết bị sản xuất. Bỏà vì nếu không lựa chọn đúng trang thiết
bị thì sản phẩm có thể không đạt tiêu chuẩn đề ra. [8], [13], [14]
Trong những năm gần đây, lý thuyết về lưu biến học còn được áp dụng vào
nghiên cứu về sơn, mực, bột nhão nguyên vật liệu xây dựng có thể nói lưu
biến học đang này càng được chú ý và ứng dụng rộng rãi. [5]
1.1.2. Độ nhớt.
Khái niệm: Độ nhót của một chất lỏng được mô tả một cách đơn giản
chính là sự kháng lại sự chảy hoặc sự chuyển động. Độ nhớt được tìm ra khi
nghiên cứu về đặc tính chảy của vật chất. Newton là người đầu tiên nghiên cứu
định lượng sự chảy của chất lỏng và nêu ra định luật Newton. [7], [8], [16]
Định luật Newton về sự chảy: [1], [8], [11]
Khối chất lỏng được coi gồm những lóp phân tử xếp song song(hình 1) .
Lớp đáy được xem như cố định. Nếu lớp trên cùng di chuyển với một tốc độ

hằng định thì mỗi lớp bên dưód sẽ di chuyển với một tốc độ tỷ lệ với khoảng
cách của nó so với lớp đáy. Biến thiên tốc độ dv giữa hai lớp cách nhau một
khoảng dr gọi là gradient tốc độ (dv/dr) hay vận tốc trượt. Lực tác dụng trên
một đơn vị diện tích (F'/A) gọi là lực trượt hay thế trượt. Độ nhớt của chất
lỏng càng cao thì lực trượt cần thiết để tạo nên một độ chảy xác định càng
phải lớn. Vì vậy, tốc độ trượt tỷ lệ vói lực trượt
f ' dv
Trong đó T| là độ nhớt. Nếu đặt:
— - Ps trượt)
Theo quan điểm trên, nếu đi lần xuống các lớp chất lỏng ở phía dưới tốc độ
chảy giảm dần và ở lớp dưói cùng sự chảy ngừng. Lớp trên dịch chuyển được
một đoạn X trong thòi gian t.
dx . . , 1 X
^ = V (vận tốc chạy)
dv
d7
= Vj (gradient vận tốc hay tốc độ trượt)
Phưoỉng trình (1) thường được viết dưói dạng:
Ps
V.
Như vậy độ nhót bằng lực tác dụng trên một đơn vị diện tích chất lỏng để
gây ra một sự chảy có gradient vận tốc là Vs
dv
Hình 1- Lực trượt tạo nên một gradient vận tốc trượt gỉữa các bản
mặt song song của chất lỏng
Đơn vị của độ nhớt là poise (ký hiệu là p ), là lực trượt cần thiết để gây nên
tốc độ chảy Icm/giây giữa hai mặt song song của chất lỏng có bề mặt lcm^
và cách nhau Icm. Hay dùng hom cả là centipoise(cP) và IcP = 10'^p [8]
Theo hệ đơn vị CGS đơn vị của r| là dyn. cm'^. giây hoặc g.cm *. giây ' [3]
Theo hệ đơn vị SI đơn vị của T| là Pa.s và IcP = ImPa.s

Một đại lượng cũng hay được dùng trong lưu biến học đó là độ lỏng(|j,), là
nghịch đảo của độ nhớt:
1
Chúng ta cần phân biệt các loại độ nhớt [3]
-Độ nhớt tuyệt đối: theo định nghĩa trên.
-Độ nhớt tương đối: là tỷ lệ giữa độ nhổft tuyệt đối của hai chất lỏng ở cùng
một nhiệt độ, độ nhớt tưofng đối là một số không có thứ nguyên.
-Độ nhớt động học (v): là tỷ số giữa độ nhớt tuyệt đối (Pa.s) và khối lượng
riêng (p) của chất lỏng(kg/m^) cả hai giá trị đều được xác định ở cùng
nhiệt độ t°c.
V
p
Đơn vị của độ nhớt động học là stoke( St) hay dùng là centistokes(cSt)
1 St = \ừ W ls
IcSt = 10'^m^/s = ImmVs
Trong lưu biến học, căn cứ vào định luật Newton người ta chia sự chảy của
các chất làm hai loại: hệ chất lỏng Newton và hệ chất lỏng không Newton
[8], [11], [16]
* Hệ chất lỏng Newton: Là loại chất lỏng có đặc tính chảy tuân theo
phương trình Newton, những chất này còn được gọi là chất lỏng nhớt lý tưởng
hoặc chất lỏng thường. Chất lỏng Newton có đặc điểm là:
- Gradient vận tốc tỷ lệ thuận vói lực tác dụng.
- Hệ số ma sát nội không phụ thuộc vào lực tác dụng và gradient vận tốc
mà chỉ phụ thuộc vào nhiệt độ. Đường biểu diễn sự chảy của chất lỏng
Newton là một đường thẳng đi qua gốc toạ độ: có trục tung biểu thị tốc độ
trượt và trục hoành biểu thị lực trượt
► Ps
-► Vs
Hình 2 Hình 3
Hình 2-Đồ thị biểu diễn sự chảy của chất lỏng Newton

Hình 3 - Đồ thị biểu diễn độ nhớt của chất lỏng Newton
Thuộc nhóm này gồm các chất lỏng có phân tử lượng nhỏ như nước,
ethanol, benzen, glycerin, cloroform, các dung dịch thật như siro, dung dịch
keo loãng, dụng cụ thích hợp dùng để đo độ nhớt của chất lỏng Newton đó là
nhớt kế mao quản hoặc nhớt kế bi roi.
* Hệ chất lỏng không Newton.
Các chất lỏng không Newton hay còn gọi là các chất lỏng bất thưcmg là
những chất lỏng mà sự chảy của chúng không tuân theo đúng phưoíng trình
Newton. Đặc trưng của loại chất lỏng này là mức độ thay đổi độ nhót khi thay
đổi tốc độ trượt hay nói cách khác là tốc độ chảy của chất này không tỷ lệ
thuận với lực tác dụng. Nhóm các chất lỏng không Newton thường được chia
ra thành các chất dẻo, chất giãn nở, chất thixotrop và chất rheopexy.
- Chất dẻo:
Đặc điểm của chất dẻo là luôn phải có một lực tác dụng cần thiết cho sự
chảy bắt đầu. Lực này được gọi là giá trị tói hạn. Đường biểu diễn sự chảy của
chất dẻo không phải là một đưòmg thẳng bắt đầu từ gốc toạ độ mà là một
đường cong cắt trục hoành tại một điểm nào đó.
Hình 4
Ps
Hình 5
Hình 4' Đồ thị biểu diễn sự chảy của chất dẻo
Hình 5 - Đồ thị biểu diễn độ nhót của chất dẻo
+Tại A: Được gọi là điểm chảy thực tế có lực trượt tối thiểu cho sự chảy
bắt đầu là Ps,.
+Tại B: là điểm chảy lý thuyết có lực trượt là Psj.
+Tại C: là điểm chảy mà bắt đầu từ đó chất lỏng chảy tuân theo định luật
Newton tức là lực trượt tỷ lệ thuận với tốc độ trượt và đường biểu diễn là một
đường thẳng- điểm c gọi là giới hạn chảy trên có lực trượt là PS3.
^ PSĩ - p So
Cotga = = r¡

tga là độ chảy lỏng hay độ linh động và cotga là ma sát nội.
Góc a càng lớn, cotga càng lón và độ nhót càng cao.
Thuộc nhóm này có một số thuốc mỡ, bột nhão đánh răng, nhũ tưcfng có
nồng độ lớn.
-Chất giả dẻo .'(pseudoplastic)
Đặc điểm của loại chất này là độ nhớt giảm vói sự tăng của lực tác dụng.
Nghĩa là mối tương quan giữa Ps - Vs không còn là tỷ lệ nghịch nữa. Đưcmg
biểu diễn sự chảy của chất giả dẻo là một đường cong đi qua gốc toạ độ và
lõm về phía trục hoành.
%
-►Vs
Hình 6 Hình 7
Hình 6- Đồ thị biểu diễn sự chảy của chất giả dẻo
Hình 7 - Đồ thị biểu diễn độ nhớt của chất giả dẻo
Nhóm chất giả dẻo này rất hay gặp trong bào chế đó là các dạng thuốc
thuộc hệ phân tán như hỗn dịch, nhũ tương, gel, các hệ keo.
Nguyên nhân của sự giảm độ nhớt khi tăng áp lực trượt là do trong cấu trúc
của các chất giả dẻo thưcmg có các tiểu phân dạng sợi sắp xếp lộn xộn. Dưới
tác dụng của lực trượt các tiểu phân được sắp xếp theo một hướng nhất định
song song vói nhau, do đó chúng dễ trượt lên nhau gây ra sự chảy, như vậy khi
lực trượt tăng thì độ nhớt giảm. Độ nhớt giảm cho đến khi toàn bộ các phân tử
trong chất giả dẻo được sắp xếp lại song song với hướng chảy, bắt đầu lúc này
đường biểu diễn sự chảy là một đường thẳng, độ nhớt hằng định và là nhỏ nhất.
- Chất giãn nở:
Chất giãn nở có đặc tính là độ nhớt tăng lên khi tăng lực trượt dưới tác
dụng của lực cơ học những hệ phân tán đặc có thể rắn lại sau đó lại chảy ra
sau khi ngừng tác dụng lực vào hệ.
Trong thực tế những hệ này thưòỉng có sự tăng thể tích khi chảy vì vậy còn
được gọi là hệ dẻo trương. Đường biểu diễn sự chảy của chất giãn nở là một
đường cong đi qua gốc toạ độ và lõm về phía trục tung.

Vs
p. Ps
Vs
Hình 8 - Đồ thị biểu diễn sự chảy của chất giãn nở
Hinh 9 - Đồ thị biểu diễn độ nhớt của chất giãn nở
Sự chảy này rõ ràng trái vói sự chảy của chất giả dẻo. Sự chảy giả dẻo được gọi
là “ Sự chảy lỏng dần", sự chảy của chất giãn nở được gọi là “Sự chảy đặc dần".
Loại chất giãn nở ít gặp hơn là chất giả dẻo hoặc chất dẻo. 05 thể nó là hệ phân
tán có nồng độ cao (>= 50%) của pác tiểu phân có kích tìiước nhỏ và không bị kết tụ.
- Chất thixotropy.
Là những chất chảy ra do tác dụng của lực cơ học (lắc, khuấy) nhưng bị
rắn lại sau một thời gian ngừng tác dụng.
Các nhà khoa học đã tiến hành đo độ nhớt của chất thixotropy ở tốc độ
trượt tăng dần đến hết thang đo sau đó giảm dần xuống. Kết quả được biểu
diễn bằng đồ thị mối tương quan giữa lực trượt và tốc độ trượt
^ Ps
Hình 10- Đồ thị biểu diễn sự chảy của chất thixotropy
Khi tăng lực tác dụng ta được nhánh lên của đồ thị và khi giảm lực tác
dụng ta được nhánh xuống. Vói chất lỏng Newton thì đường lên và đường
xuống sẽ trùng nhau. Nhưng với chất lỏng không Newton thì hai đường sẽ
không trùng nhau. Hiện tưọng này được giải thích như sau: khi tăng lực tác
dụng cấu trúc trong hệ bị phá vỡ, trong hệ sẽ có quá trình tự hồi phục nhưng
tốc độ hồi phục chậm hơn tốc độ phá vỡ do đó đường biểu diễn của sự chảy
tạo thành hai nhánh gọi là vòng lặp trễ, diện tích giữa hai nhánh đặc trưng cho
tính thixotropy của hệ. Chất thixotropy có độ nhớt giảm theo thời gian (H-11)
► T
Hình 7i - Đồ thị biểu diễn độ nhớt theo thời gian của chất thixotropy
- Chất rheopexy: [11], [14], [16]
Nhóm chất này có đặc tính ngược lại với nhóm thixotropy. Lưu biến đồ
của chất rheopexy như hình 12. Chất rheopexy có độ nhớt tăng theo thòi gian

(hình 13)
Những chất có đặc tính thixotropy hoặc rheopexy đều có thể thuộc ba loại
chất: dẻo, giả dẻo, giãn nở
V Ạ
Ps
Hình 12
Hình 13
1.2. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỎNG ĐÍN tĩnh CHẨT lưu BIÍN.
1.2.1. Nhiệt độ.
Nhiệt độ có ảnh hưởng rất lớn tói tính chất lưu biến, đặc biệt là những chất
có nhạy cảm cao vói nhiệt độ. Sự phụ thuộc của độ nhớt vào nhiệt độ được
biểu diễn bằng phương trình Arrhenius:
r|=A.e^^'^ [16]
A: Là hằng số phụ thuộc vào KLPT của phân tử chất lỏng
E: là năng lượng cần thiết để gây ra sự chảy giữa các tiểu phân
R: là hằng số khí
T: là nhiệt độ ở thời điểm đo
Ta thấy : Khi nhiệt độ tăng thì độ nhớt giảm.
1.2.2. Lực trượt: [10]
Những chất lỏng không Newton bị ảnh hưởng nhiều bởi lực trượt. Sự thay
đổi lực trượt bằng cách thay đổi tốc độ trượt và sự kết hợp trục / tốc độ trượt
phù hợp sẽ thu được kết quả chính xác sự thay đổi độ nhót.
Các chất thuộc nhóm khác nhau: dẻo, giả dẻo, giãn nở có mối tương
quan T|-Ps rất khác nhau và đặc trưng cho từng nhóm. Chất dẻo có giá trị đặc
trưng đó là lực tối thiểu cần thiết cho sự chảy, Chất giả dẻo có độ nhớt giảm
khi tăng lực trượt, Chất giãn nở có độ nhớt tăng khi tăng lực trượt.
1.2.3. Thời gian: [7]
Yếu tố thời gian có ảnh hưởng rất rõ trên hệ có đặc tính thixotropy và hệ
có đặc tính rheopexy. Sự thay đổi độ nhớt diễn ra trong suốt thòi gian diễn ra
sự chảy và ngay cả khi sự chảy đã bị ngừng lại.

Một số nhà khoa học đã giải thích rằng có thể có những phản ứng hoá hoc
xảy ra ở tại một thời điểm này nhưng ờ thời điểm khác lại không xảy ra vì thế
độ nhớt ở mỗi thòi điểm khác nhau, hoặc sự khác nhau này cũng có thể do sự
thay đổi cấu trúc trong hệ.
1.2.4. Nồng độ các thành phần: [1]
Có thể xem đây là một nhân tố làm thay đổi độ nhót rõ ràng và có thể
kiểm soát được. Khi tăng nồng độ các chất làm tăng độ nhớt thì độ nhớt của
chế phẩm sẽ tăng lên. Sự có mặt của các chất như: dẫn chất cellulose, gôm,
PG làm tăng độ nhớt của chế phẩm. Độ nhót tăng làm tăng độ ổn định của
các dạng bào chế như hỗn dịch, nhũ tưoỉng
1.2.5. Tình trạng mẫu trước khi đo và điều kiện đo mẫu: [10]
Những tác động cơ học( sự quấy, trộn, rót, đi qua khe hẹp), yếu tố nhiệt
độ xảy ra với hệ trước khi đo độ nhớt cũng làm thay đổi rất lófn độ nhớt của
chúng khi đo. Vì vậy vấn đề bảo quản mẫu và kỹ thuật bào chế cần phải được
đảm bảo để không ảnh hưcmg tái tính chất lưu biến của mẫu.
1.2.6. Đặc tính của hệ phân tán: [11]
Hệ phân tán và nhũ tương là những hệ trong đó có một hoặc nhiều pha
phân tán vào trong môi trưcmg phân tán. Tính chất lưu biến của hệ bị ảnh
hưởng bỏi một số các yếu tố như: trạng thái tập họfp của các tiểu phân phân
tán, hình dạng của tiểu phân phân tán, độ nhớt của môi trưòíng phân tán
1.3. Sự LIÊN QUAN GIỮA TÍNH CHAT Lưu BIÊN VỚI ĐỘ ổN ĐỊNH VẬT LÝ
CỦA Hệ PHÂN TÁN.
•
Hệ phân tán được hình thành từ hai pha không đồng tan vói nhau, dưód tác
dụng của lực cơ học, của các chất nhũ hoá mà một trong hai pha sẽ được phân
tán vào pha kia. Do vậy mà hệ kém ổn định về mặt nhiệt động học, kết quả là
dẫn đến sự tách lớp trong nhũ tương, sự kết cụm của các tiểu phân hỗn dịch
trong ngành Dược vấn đề ổn định vật lý của các chế phẩm như hỗn dịch, nhũ
tương có ý nghĩa quan trọng bởi vì nó đảm bảo cho sự phân liều chính xác cho
người bệnh, đảm bảo sử dụng thuốc an toàn, hợp lý, hiệu quả.

Sự kém ổn định về mặt vật lý của hệ phân tán bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu
tố như: đặc tính bế mặt của các tiểu phân phân tán để tạo nên một lớp tiếp xúc
giữa tiểu phân phân tán và môi trưòmg phân tán, tỷ trọng giữa hai pha, độ nhóft
của môi trưòíng phân tán, kích thước tiểu phân phân tán. Căn cứ vào những yếu
tô ảnh hưcmg này các nhà bào chế đã đưa ra những biện pháp nhằm khắc phục
tính chất kém ổn định của các hệ phân tán. [1], [13]
Ví dụ: với hỗn dịch có thể làm tăng độ ổn định bằng cách thêm các chất
làm tăng khả năng độ thấm ướt của các tiểu phân như gôm, NaCMC lựa
chọn môi trường phân tán có tỷ trọng không quá chênh lệch với tỷ trọng của
tiểu phân tán đồng thòi có độ nhớt cao để tăng khả năng treo của hỗn dịch
với các cream, nhũ tưong sự tách lớp tạo hai pha dầu, nước rõ ràng thể hiện sự
kém ổn định của chế phẩm. Yêu cầu cơ bản của cream, nhũ tương là phải mịn
màng và đồng nhất. Nguyên nhân chủ yếu của sự kém ổn định vật lý của hệ
phân tán nói chung là sự kém ổn định về mặt nhiệt động học. Hệ phân tán
luôn có xu hướng giảm sức căng bề mặt giữa hai pha và năng lượng của hệ trở
về trạng thái năng lượng cơ bản (mức năng lượng thấp) mà tại đó hệ bền vững
nhất, kết quả là gây ra sự kết tụ các tiểu phân. Các hiện tượng này đã được
khắc phục bằng cách thêm vào hệ các chất hoạt động bề mặt, chất nhũ hoá
để làm giảm sức căng bề mặt giữa 2 pha hoặc tăng làm tăng khả năng nhũ hoá
tạo nhũ tương, Một biện pháp khác cũng hay được dùng để ổn định hỗn dịch,
nhũ tương đó là làm tăng độ nhớt của môi trường phân tán bằng cách thêm
vào các chất làm tăng độ nhớt như PG, gôm, cellulose
Vói các cream, nhũ tương sự nghiền trộn nhằm làm phân tán các tiểu phân vào
môi trường cũng được áp dụng ngoài việc sử dụng các chất nhũ hoá.
Trạng thái tập hợp của các tiểu phân có ý nghĩa lớn trong sự ổn định của
hệ phân tán. Giữa trạng thái tập hợp của các tiểu phân và tính chất lưu biến
của hệ có mối quan hệ không thuận nghịch. Khi độ nhóft lớn hệ sẽ giữ được
mức độ phân tán của các tiểu phân lâu hơn, ngược lại khi các tiểu phân ở trạng
thái tập hợp có liên kết thì độ nhớt của hệ sẽ cao hơn so với trạng thái không
liên kết bởi vì cần có lực trượt lớn để sự chảy diễn ra

Nếu trong hệ còn xuất hiện các liên kết thì hệ sẽ biểu hiện như một chất dẻo
có một giá tiỊ dẻo đặc trưng. Nếu cấu trúc bị phá vỡ theo thời gian chảy thì sự
chảy của chất đó được xếp vào loại có đặc tính chảy phụ thuộc vào thời gian
(thixoừ-opy, rheopexy). Khi tốc độ trượt giảm cấu trúc bị phá vỡ có thể được phục
hồi một phần hay toàn bộ. Độ nhót của hệ lúc này có thể thấp hơn so với giá trị
độ nhớt ở thời điểm ban đầu, Phải có thòi gian cần thiết để độ nhót đạt được giá
trị ban đầu.
Hình dạng tiểu phân phân tán cũng ảnh hưởng tói tính chất lưu biến. Bởi vì
các tiểu phân phân tán luôn chuyển động trong môi trường. Với các tiểu phân
hình cầu sự chuyển động diễn ra tự do còn vói các tiểu phân hình kim, que thì
rất khó có thể dự đoán được đặc tính chuyển động. Vì vậy sự ổn định của pha
phân tán có tính chất quan trọng khi khảo sát tính chất lưu biến của hệ. Nếu hệ
phân tán có xu hướng tập hợp tạo thành hệ không đồng nhất thì giá trị r|
thường giảm.
THỰC NGHIỆM VÀ KấT QUẢ
2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯỢNG
2.1.1. Nguyên liệu và thiết bị
a- Nguyên liệu:
PHÁP.
Tên nguyên liệu
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
Alcol cetostearylic
Singapore
USP23
Alcol cetylic
Pháp
USP23
CMC
Pháp

USP23
Glycerin
Trung Quốc
DĐ Trung Quốc
HPMC
Pháp
USP23
Lanolin
Đức
BP98
Na laurylsulfat
Indonexia
USP23
NaCMC
Pháp
USP23
Nước cất
Việt Nam
DĐVN II tập 3
Parafin
Trung Quốc
BP98
Propylenglycol
Nhật
USP23
Span 80
Mỹ
BP 93
Tween 80
Trung Quốc

BP93
Vaselin
Đức
BP 98
h-Thiếthị:
- Máy đo độ nhớt Brookfield (Mỹ)
- Máy đo độ nhớt Cole - Parmer (Mỹ).
- Cốc thuỷ tinh 100 ml, 250 ml.
- Cối, chày, bát sứ.
Cấu tạo và nguyên lý của nhớt kế quay:
* Cấu tạo:
Nhớt kế quay gồm hai bộ phận chính: cốc đo và trục đo, trong đó chất
lỏng thử chảy trong không gian tạo bởi thành ngoài của trục đo và thành trong
của cốc. (hình 14).
h
->Trục đo
-> Cốc đo
Hình 14 - Cấu tạo nhớt kê quay
Chú thích: + Rb: Bán kính phao
+ Rc: Bán kính cốc
+ h: Độ dài trục ngập trong chất lỏng
* Nguyên lý hoạt động:
Khi trục đo nhờ lò xo, do tính nhớt của hệ - là sức cản nội tại của hệ -
tác dụng lên phao sinh ra một lực xoắn. Lực xoắn này tỷ lệ với độ nhớt của
chất lỏng. Lực xoắn được đo bởi một lò xo hoặc một bộ phận cảm ứng gắn
trên trục dẫn động của phao.
Hai nhớt kế Brookfield và Cole - Parmer đều có cấu tạo chung và nguyên lý
theo kiểu nhớt kế quay; chúng chỉ khác nhau về hình dáng trục đo. Nhót kế
Brookfield có trục đo hình trụ (LVl, LV2, LV3, LV4), nhớt kế Cole - Parmer
có trục đo hình đĩa (RV2, RV3, RV4, RV5, RV6, RV7), riêng RV7 có dạng

hình trụ. Do có hình dạng khác nhau nên mỗi trục đo có giới hạn độ nhớt khác
nhau. Tuỳ thuộc vào thể chất và độ nhớt dự đoán của các mẫu đo khác nhau
mà chúng tôi lựa chọn nhớt kế đo phù hợp để thu được kết quả chính xác. Sai
số cho phép của 2 máy đều là 0.1 cP.
2.1.2. Phưong pháp nghiên cứu
2.I.2.I. Phương pháp chế mẫu
a. Chế mẫu vaselin : Để đảm bảo sự đồng nhất mẫu vaselin được đun
chảy trong bát sứ, khuấy trộn kỹ, chuyển sang cốc đo 250ml sau đó để nguội ở
nhiệt độ phòng cho mẫu ổn định và đo độ nhớt của mẫu.
h. Chế mẫu HPMC 2%, 10%:
- Cân chính xác: 5g HPMC, phân tán dần vào lOOml nước đồng thời
khuấy trộn mạnh, đun nóng tới 60°c - 70°c.
-Thêm nước cất vừa đủ 250ml, khuấy liên tục đến khi HPMC tan hoàn
toàn tthu được dung dịch trong suốt.
-Mẫu HPMC 10% được chế tương tự.
c. Chế mẫu CMC 2%:
- Cân chính xác 5g CMC, ngâm trưoỉng nở trong 250 ml nước, đun nóng
ở nhiệt độ 50*^C, khuấy trộn nhẹ nhàng để thu được dung dịch trong suốt.
d. Chế mẫu tá dược nhũ tương :
* Mẫu tá dược nhũ tương công thức la (dùng chất diện hoạt anion):
CTla
Vaselin 50 g
Alcol cetylic 20 g
PG 18 g
Natri laurylsulfat 1,5 g
Nước cất vđ 150 g
Tiến hành: Nhũ tương được chế tạo bằng phương pháp keo ướt.
- Alcol cetylic đun chảy trong bát sứ, phối hợp với vaselin,khuấy
trộn đều. Điều chỉnh nhiệt độ à 65°c - 70°c.
: ì ĩ h ư :V ỊỆ n ,!*J

- Natri laurylsulfat hoà tan vào nước, phối hợp với PG, đun nóng
tới nhiệt độ lOPC - 75®c.
- Phối hợp pha dầụ vào pha nước ở trong cối sứ. Dùng chày để
phân tán 2 pha đến khi thu được nhũ tương đồng nhất. Đóng cốc đo 150 ml.
* Mẫu tá dược nhũ tương công thức Ih (dùng cặp chất nhũ hoá diện hoạt):
CT Ib
Vaselin
50 g
Alcol cetylic
20 g
PG
18 g
Tween 80
5,63 g
Span 80
1,87 g
Nước cất vđ
150 g
Tiến hành: Nhũ tương được chế tạo bằng phương pháp keo ướt.
- Alcol cetylic đun chảy, phối hợp vói vaselin, khuấy đều. Thêm
Span 80, điều chỉnh nhiệt độ ở 65°c - 70°c.
-Tween 80 được hoà tan vào nước, đun nóng tói nhiệt độ 70°c - 75°c.
- Phối hợp pha dầu vào pha nước ờ trong cối sứ. Dùng chày để phân tán thu
được nhũ tương đồng nhất. Đóng cốc đo 150 ml.
e. Chế mẫu thuốc mỡ tetracyclin 1%: (phương pháp trộn đều đơn giản).
CT 3a: Tetracyclin Ig
Vaselin 97g
Lanolin 3g
Các bước tiến hành;
- Nghiền mịn tetracyclin trong cối thuỷ tinh, qua rây cỡ 0.075mm.

- Chuẩn bị tá dược: vaselin và lanolin đun chảy, phối hơp với nhau khuấy
trộn đều. Tiệt khuẩn bằng cách đun nóng ở 120°c - 130°c trong 30 phút, lọc
nóng, để nguội đến nhiệt độ phòng.
- Phối hợp tetracyclin đã được nghiền mịn vói lOg lượng hỗn hợp tá dược
trên tạo thuốc mỡ đặc trong cối thuỷ tinh.
- Hiối họp tìiuốc mỡ đặc vód lượng tá dược còn lại ứieo nguyên tắc đồng lượng,
- Dùng chày đánh cho đến khi đồng nhất.
- Đóng tuýp 5g và cốc đo lOOg (mẫu đo độ nhớt).
CT 3b: Tetracyclin Ig CT 3c: Tetracyclin Ig
Vaselin 94g Vaselin 93g
Lanolin 3g Lanolin 3g
Paraíin rắn 3g Parafin rắn 4g
Tiên hành: - Nghiền mịn tetracyclin ùrong cối thuỷ tinh, qua rây cỡ 0.075mm.
- Chuẩn bị tá dược: vaselin, lanolin, parafin rắn đun chảy, phối họrp với
nhau và khuấy trộn đều. Tiệt khuẩn bằng cách đun nóng ở 120°c - 130°c
trong 30 phút, lọc nóng, để nguội đến nhiệt độ phòng.
- Phối hợp tetracyclin đã được nghiền mịn với lOg lượng hỗn
hợp tá dược trên tạo thuốc mỡ đặc trong cối sứ.
- Phối hợp thuốc mỡ đặc với lượng tá dược còn lại theo
nguyên tắc đồng lượng.
- Dùng chày đánh cho đến khi đồng nhất.
- Đóng tuýp 5g và cốc đo lOOg (mẫu đo độ nhớt).
/. Chế mẫu cream (CTIV):
CTIV: Vaselin 25g
Dầu parafin 25g
Alcol cetylic 2,5g
Alcol cetostearylic 12,5g
Acid stearic 12.5g
Na laurysulíat 2,3g
Nipazin 0,5g

Nước cất vđ 250g.
Các bước tiến hành (phương pháp nhũ hóa trực tiếp).
- Đun chảy alcol cetylic,' alcol cetostearylic, acid stearic trong bát sứ,
phối hợp vói vaselin đun chảy và dầu parafin, khuấy trộn đều tạo pha dầu.
Điều chinh nhiệt độ
ở 60°c - 70°c.
- Nipazin hòa tan trong nước nóng, thêm Na laurylsulfat vào hoà tan,
Điểu chỉnh ở nhiệt độ 70°C-75°C.
- Phối hợp pha dầu vào pha nước trong cối sứ, dùng chày đánh cho đến khi
đồng nhất. Đóng vào cốc đo 250 ml.
g- Chế mẫu tá dược gel
Công thức tá dược gel: CMC 1.5g
Glycerin 25g
Ethanol 5g
Nipazin 0.5g
Nước cất vđ 250g
Tiến hành: - CMC ngâm trương nở hoàn toàn trong lOOml nước cất, Phối
hợp vói glycerin, khuấy trộn đều.
- Nipazin hoà tan trong ethanol, Phối hợp vào dung dịch trên.
-Thêm nước cất vừa đủ 250 ml. Khuấy trộn kỹ tạo dung dịch tong suốt.
2.I.2.2. Phương pháp đo độ nhớt trên nhớt kế quay.
* Cách tiến hành:
- Chọn trục đo phù hợp vói độ nhớt của chất cần đo (nên dự đoán
trước độ nhớt của mẫu).
- Hiệu chỉnh máy đo với dung dịch chuẩn của máy.
- Nhúng trục đo vào chất cần đo ở một vị trí (khác với vị trí trung
tâm) rồi dịch chuyển theo bề mặt ngang tói vị trí trung tâm của cốc chứa mẫu,
gắn trục đovào máy.
- Điều chỉnh mức độ ngập của trục đo vào trong chất lỏng (nên
ngập tới vạch mốc được đánh dấu trên trục đo) và giữ ổn định ở vị trí này

trong suốt thòi gian đo.
- Đặt tốc độ quay của trục đo (thang tốc độ có sẵn trên máy).
- Cho trục đo và đọc kết quả độ nhớt trên màn hình.
* Cách tính kết quả
Trên máy đã xác định được độ nhớt và tốc độ quay từ đó tính được Vs
và Ps theo các công thức sau:
- Tốc độ trượt Vs (giây );
Từ công thức
Trong đó:
2Rc^
=(-—7—— t)-^
Rc' -Rb^
Ps
T| =

=> Ps = TỊ.Vs
Vs
+ ĨU là vận tốc góc của trục đo (rad/giây): xn =
vòng quay của trục trong 1 phút (RPM).
+ Rc là bán kính của cốc đo (cm).
+ Rb là bán kính trục đo (cm).
+ L là chiều dài của trục đo.
Môt vài thôns số của máy
2tĩ.N
60
với N là số
Trục đo LV 1 LV2
LV3
LV4
RV7

Rb (cm)
0,9421
0,5128
0,2941
0,1588 0,1588
L (cm)
7,493
6,121
4,846 3,396 5,037
2.I.2.3. Phương pháp khảo sát sự biến đổi độ nhớt theo nhiệt độ.
- Thay đổi nhiệt độ của mẫu đo và đảm bảo nhiệt độ đó vẫn được
duy trì trong suốt quá trình đo.
- Đo độ nhớt của mẫu ở cùng tốc độ trượt và cùng trục đo.
- Vẽ đồ thị biểu diễn sự biến độ nhớt theo nhiệt độ,
2.I.2.4. Phương pháp khảo sát sự Mến đổi độ nhớt theo thời gian.
- Chọn trục đo và một tốc độ quay phù hợp, duy trì nhiệt độ mẫu
đo. Đặt khoảng thời gian để khảo sát (trong khoá luận này chúng tôi chọn T =
5 phút).
- Theo dõi giá trị độ nhớt biến đổi (ví dụ: sau 20 giây đọc kết quả
độ nhớt một lần).
- Lập đồ thị r| - T. Nhận xét và đánh giá sự biên đổi độ nhót theo ứiòi gian.