Nghiên cứu kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng phương pháp tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108

===***===

THÁI DOÃN KỲ

NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ
BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN BẰNG PHƯƠNG PHÁP TẮC MẠCH HÓA
CHẤT SỬ DỤNG HẠT VI CẦU DC BEADS

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Hµ Néi - 2015


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108

===***===

THÁI DOÃN KỲ

NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN BẰNG PHƯƠNG PHÁP

TẮC MẠCH HÓA CHẤT SỬ DỤNG HẠT VI CẦU DC BEADS
Chuyên nghành: Nội Tiêu hoá
Mã số: 62.72.01.43

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Giáo viên hướng dẫn:
GS.TS. MAI HỒNG BÀNG
GS.TS. PHẠM MINH THÔNG

Hµ Néi - 2015


LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số
liệu, kết quả nghiên cứu trong đề tài này là trung thực, không sao chép và
chưa từng được công bố trong bất cứ công trình nào khác.

Tác giả luận án

Thái Doãn Kỳ


LỜI CẢM ƠN

Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc Viện Nghiên
cứu Khoa học Y dược lâm sàng 108, Phòng sau đại học, Bộ môn Nội
tiêu hóa đã tạo điều kiện hết sức thuận lợi cho tôi để được học tập nghiên cứu tại Bộ môn của Viện, và hoàn thành công trình luận án này.
Tôi xin chân thành cảm ơn Bộ môn - Khoa Nội tiêu hóa và Phòng

sau đại học Học viện Quân Y đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi được học
tập các chứng chỉ chuyên ngành.
Tôi xin chân thành cảm ơn các Thầy và các anh chị trong Bộ môn
- Khoa nội tiêu hóa, Khoa Chẩn đoán hình ảnh, Khoa Giải phẫu bệnh,
Khoa Can thiệp tim mạch, Khoa Nội cán bộ, Khoa Quốc tế, Khoa huyết
học lâm sàng, Phòng Kế hoạch tổng hợp - Bệnh viện TƯQĐ 108 và Khoa
Chẩn đoán hình ảnh - Bệnh viện Việt Xô đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi
được học tập và lấy số liệu nghiên cứu.
Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn GS.TS. Mai
Hồng Bàng và GS.TS. Phạm Minh Thông là hai người Thầy đã trực tiếp
hướng dẫn, giúp đỡ tôi hoàn thành công trình nghiên cứu và hoàn thiện
luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các Thầy trong Bộ môn - Khoa nội
tiêu hóa Bệnh viện TƯQĐ 108, các Thầy trong Hội đồng chấm luận án
các cấp đã đóng góp những ý kiến quý báu để hoàn thiện luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn tất cả các bạn bè, đồng nghiệp, người
thân đã động viên, cổ vũ và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian nghiên cứu.
Cuối cùng tôi xin chân thành cảm ơn tất cả những người bệnh đã
gửi gắm niềm tin tới đội ngũ thầy thuốc chúng tôi!


MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục chữ viết tắt
Danh mục hình
Danh mục biểu đồ
Danh mục bảng
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................... 1

CHƯƠNG I. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................ 3
1.1. Dịch tễ học UTTBG trên thế giới và Việt Nam...................................... 3
1.1.1. Tình hình dịch tễ UTTBG gan trên thế giới ............................ 3
1.1.2. Tình hình dịch tễ UTTBG ở Việt Nam.................................... 4
1.2. Những tiến bộ trong chẩn đoán UTTBG hiện nay.......................6
1.2.1. Siêu âm cản âm ....................................................................... 7
1.2.2. Chụp cắt lớp vi tính đa dãy ..................................................... 8
1.2.3. Chụp cộng hưởng từ ............................................................... 9
1.2.4. Chụp PET/CT ........................................................... .............11
1.2.5. Một số hướng dẫn đồng thuận trên thế giới chẩn đoán UTTBG
dựa vào các phương pháp chẩn đoán hình ảnh.....................................13
1.3. Các hệ thống phân chia giai đoạn trong UTTBG........................16
1.4. Những tiến bộ trong điều trị UTTBG hiện nay .................................... 18
1.4.1. Phẫu thuật cắt gan ................................................................. 18
1.4.2. Ghép gan .............................................................................. 20
1.4.3. Các phương pháp phá hủy khối u tại chỗ................................21
1.4.4. Điều trị can thiệp qua đường động mạch................................23
1.4.5. Điều trị hệ thống.....................................................................25
1.5. Tắc mạch hóa chất sử dụng hạt DC Beads trong điều trị UTTBG ....26


1.5.1. Cấu tạo và tính chất dược động học của hạt DC Beads ....... ..26
1.5.2. Cơ chế tác dụng diệt u .......................................................... 32
1.5.3. Áp dụng lâm sàng...................................................................34
1.5.4. Hiệu quả lâm sàng và biến chứng sau can thiệp.....................36
CHƯƠNG II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......... 41
2.1. Đối tượng nghiên cứu....................................................................41
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn .............................................................. 41
2.1..2. Tiêu chuẩn loại trừ ............................................................... 41
2.2. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................... 42

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu .............................................................. 42
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu ............................................................... 42
2.2.3. Phương tiện nghiên cứu...........................................................43
2.2.4. Các bước tiến hành nghiên cứu................................................45
2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu..................................................................48
2.3.1. Các thông số lâm sàng và cận lâm sàng của BN trước điều trị .. 48
2.3.2. Các thông số về kỹ thuật can thiệp ........................................ 51
2.3.3. Các thông số về kết quả điều trị ............................................ 53
2.4. Phân tích và xử lý số liệu ...................................................................... 55
2.5. Đạo đức nghiên cứu .............................................................................. 56
CHƯƠNG III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................ 58
3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của BN nghiên cứu trước điều trị ... 58
3.2. Một số đặc điểm về kỹ thuật ................................................................. 65
3.3. Diễn biến lâm sàng và kết quả sớm sau can thiệp ................................ 70
3.4. Kết quả lâu dài sau điều trị .................................................................... 80
CHƯƠNG IV. BÀN LUẬN ....................................................................... 93
4.1. Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu trước điều trị .............. 93
4.1.1. Triệu chứng lâm sàng và một số xét nghiệm cận lâm sàng .... 93
4.1.2. Xét nghiệm AFP huyết thanh ................................................ 94


4.1.3. Một số đặc điểm hình thái u gan trước điều trị ...................... 95
4.1.4. Đánh giá giai đoạn trước điều trị.............................................99
4.2. Một số đặc điểm về kỹ thuật can thiệp................................................ 101
4.2.1. Số lần can thiệp................................................................... 101
4.2.2. Mức độ can thiệp tắc mạch ................................................. 102
4.2.3. Liều lượng hóa chất và kích cỡ hạt DC Beads..................... 105
4.2.4. Điều trị kết hợp ................................................................... 106
4.3. Diễn biến lâm sàng và kết quả sớm sau can thiệp .............................. 110
4.3.1. Tác dụng phụ và biến chứng ............................................... 110

4.3.2. Đáp ứng lâm sàng sớm sau can thiệp .................................. 117
4.3.3. Đáp ứng AFP sau can thiệp................................................. 118
4.3.4. Đáp ứng u gan sau can thiệp ............................................... 119
4.4. Kết quả lâu dài sau điều trị .................................................................. 122
4.4.1. Các kết quả tái phát, di căn và tử vong ................................ 122
4.4.2. Kết quả sống thêm lâu dài .................................................. 126
4.4.3. Một số yếu tố tiên lượng về kết quả sống thêm lâu dài........ 129
KẾT LUẬN................................................................................................ 132
KIẾN NGHỊ
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ
TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
TT

Phần viết tắt

1

AASLD

2

AJCC

3
4

5
6

AFP
ALT
AST
APASL

7
8
9

BANC
BCLC

10
11
12
13
14

BN
BV TƯQĐ 108
CĐHA
CHT
CLVT

Bệnh nhân
Bệnh viện Trung ương Quân đội 108
Chẩn đoán hình ảnh

Cộng hưởng từ
Chụp cắt lớp vi tính

CLIP

Cancer of the Liver Italian Program
(Chương trình ung thư gan Italia)
Complete Response (Đáp ứng hoàn toàn)
Đáp ứng hoàn toàn
Drug-Eluting Beads (các hạt giải phóng hóa chất)
Động mạch
Đốt nhiệt cao tần
Eastern Cooperation of Oncology Group
(Nhóm hợp tác ung thư miền Đông- Hoa Kỳ)
Ejection Fraction (Phân số tống máu)
Glutamat Oxaloacetat Transaminase

15
16
17
18
19
20

CR
ĐƯHT
DEB
ĐM
ĐNCT
ECOG

21
EF%
GOT

Phần viết đầy đủ
American Association for the Study of Liver Disease
(Hội nghiên cứu bệnh lý gan Hoa Kỳ)
American Joint Committee on Cancer
(Ủy ban hợp tác phòng chống ung thư của Hoa Kỳ)
α-feotoprotein
Alanin amino transferase
Aspartate amino transferase
Asian Pacific Association for the Study of the liver
(Hội gan học Châu Á Thái Bình Dương)
Bệnh án nghiên cứu
Barcelona Clinic Liver Cancer (Viện ung thư gan
Barcelona)


TT
23
24
25

Phần viết tắt
GPT
HBV
HCV

Phần viết đầy đủ
Glutamat Pyruvat transaminase
Hepatitis B virus (Vi rút viêm gan B)
Hepatitis C virus (Vi rút viêm gan C)

26
27
28

JSH
KT
MELD

29
30
31

NC
OS
PEIT

Japan Society of Hepatology (Hội gan học Nhật Bản)
Kích thước
Model for end-stage liver disease
(Thang điểm cho bệnh gan giai đoạn cuối)
Nghiên cứu
Overral Survival (Sống thêm toàn bộ)
Percutaneous Ethanol Injection Therapy

32

PET/CT

33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45

PR
PD
PFS
PS
RLTH
SD
TCLS
THBH
TM
TMC
TNM
TACE
UCSF

45

UTTBG

(Liệu pháp tiêm cồn qua da)
Positron Emision Tomography/Computed Tomography
(Chụp cắt lớp vi tính phát xạ positron)
Partial Response (Đáp ứng 1 phần)
Progression Disease (Bệnh tiến triển)
Progression Free Survival (Sống thêm không tiến triển)
Performance status (Thang điểm tổng trạng)
Rối loạn tiêu hóa
Stable Disease (Bệnh ổn định)
Triệu chứng lâm sàng
Tuần hoàn bàng hệ
Tĩnh mạch
Tĩnh mạch cửa
Tumour, Lymp Node, Metastasiss (Hệ thống phân chia
giai đoạn TNM)
Transcatheter arterial chemoembolization (Hóa tắc
mạch)
University of California, San Fransisco
(Trường đại học California, San Fransisco, Hoa Kỳ)
Ung thư biểu mô tế bào gan


DANH MỤC HÌNH ẢNH
Hình

Tên hình

Trang

1.1

Siêu âm cản âm UTTBG

7

1.2

Hình ảnh điển hình của UTTBG trên CLVT 3 thì

9

1.3

Hình ảnh UTTBG tại các pha chụp CHT

11

1.4

Hình ảnh UTTBG và hạch rốn gan trên CLVT và PET/CT

13

1.5

Cơ chế tải hóa chất của hạt vi cầu DC Beads

27

1.6

Mô hình gắn kết hóa chất doxorubicin trong khung polymer
của hạt DC Beads

1.7

Thay đổi màu sắc của các hạt DC Beads sau khi gắn hóa chất

1.8

Biểu đồ tương quan hàm lượng hóa chất (doxorubicin) được
tải theo thời gian

1.9

Tốc độ giải phóng hóa chất phụ thuộc vào nồng độ muối và
kích cỡ hạt

1.10

Đánh giá sự khuếch tán hóa chất doxorubicin bằng hiển vi
huỳnh quang

1.11

28
28
29
29
30

Nồng độ đỉnh huyết thanh (Cmax) và diện tích dưới đường
cong (AUC) của Doxorubicin ở 2 nhóm hóa tắc mạch trong

31

nghiên cứu của Varela.
1.12

Hình ảnh giải phẫu bệnh khối u gan được cắt bỏ sau điều trị
bằng DEB-TACE

34

2.1

Kim chọc động mạch và các dụng cụ luồn mạch

44

2.2

Hóa chất doxorubicin và các hạt DC Beads

44

2.3

Các bước tải hóa chất doxorubicn vào hạt DC Beads

47

3.1

Hình ảnh u gan đa ổ trên chụp CLVT và chụp mạch

63

3.2

U gan phải 1 ổ, thể khối, kích thước lớn

63

3.3

U gan thể lan tỏa trên CLVT và chụp mạch

63

3.4

Huyết khối nhánh TMC

63

3.5

Shunt ĐM-TM trong u

63


Hình

Tên hình

Trang

3.6

Các mức độ can thiệp tắc mạch

66

3.7

THBH ngoài gan nuôi khối u

68

3.8

ĐNCT cho u gan tái phát

69

3.9

Điều trị tiêm ethanol qua da bổ sung

69

3.10

Biến chứng sau can thiệp

72

3.11

U gan giảm kích thước sau điều trị tại các thời điểm theo dõi

74

3.12

U gan đáp ứng hoàn toàn (CR) sau can thiệp

75

3.13

U gan 2 ổ, đáp ứng một phần (PR) sau can thiệp

76

3.14

Bệnh ổn định (SD)

76

3.15

Bệnh tiến triển

76

3.16

U gan tái phát tại chỗ sau khi đạt hoại tử hoàn toàn

81

3.17

Tái phát tại chỗ + khối mới

81

3.18

Tái phát khối mới

81

3.19

Hình ảnh di căn xương cột sống D2 và xương chậu trên xạ

82

hình xương
3.20

Hình ảnh di căn hạch ổ bụng

82

3.21

Hình ảnh di căn phổi trên X quang thường và CLVT

82


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ

Tên biểu đồ

Trang

3.1

Phân bố về giới trong nhóm nghiên cứu

58

3.2

Các yếu tố nguy cơ của UTTBG trong nhóm nghiên cứu

59

3.3

Triệu chứng lâm sàng của BN trước điều trị

60

3.4

Phân nhóm chức năng gan theo Child- Pugh

64

3.5

Đáp ứng lâm sàng sau can thiệp

73

3.6

Tỷ lệ đáp ứng u gan theo loại kích cỡ hạt DC Beads

78

3.7

Thay đổi hàm lượng AFP huyết thanh sau 3 tháng điều trị

79

3.8

Tỷ lệ đáp ứng AFP huyết thanh ở các BN có tăng AFP

79

trước điều trị
3.9

Đường cong sống thêm không tiến triển và sống thêm
toàn bộ của cả nhóm nghiên cứu

3.10

Đường cong sống thêm theo nhóm điều trị trước khi nhập

83
85

viện lần đầu
3.11

Đường cong sống thêm theo nhóm AFP huyết thanh

87

3.12

Đường cong sống thêm theo nhóm KT u

87

3.13

Đường cong sống thêm theo tình trạng xâm lấn mạch

88

3.14

Đường cong sống thêm theo hình theo hình thái khối u

88

3.15

Đường cong sống thêm theo độ biệt hóa tế bào

89

3.16

Đường cong sống thêm theo số khối u

89

3.17

Đường cong sống thêm theo giai đoạn Okuda

91

3.18

Đường cong sống thêm theo giai đoạn BCLC

91

3.19

Đường cong sống thêm theo đáp ứng AFP huyết thanh

92

3.20

Đường cong sống thêm theo đáp ứng u gan

92

DANH MỤC BẢNG
Bảng
1.1

Tên bảng

Trang

Thời gian tải (gắn kết) hóa chất phụ thuộc vào liều hóa chất

28

và kích cỡ hạt
2.1

Bảng chỉ số tổng trạng ECOG

49

2.2

Đánh giá chức năng gan theo Child – Pugh

49

2.3

Phân chia giai đoạn bệnh theo Okuda

50

2.4

Phân chia giai đoạn bệnh theo BCLC

50

2.5

Phân chia giai đoạn bệnh theo CLIP

51

3.1

Đặc điểm tuổi, giới

58

3.2

Điều trị trước khi nhập viện lần đầu

59

3.3

Chỉ số tổng trạng (ECOG) trước điều trị

60

3.4

Một số xét nghiệm cận lâm sàng trước điều trị

61

3.5

Xét nghiệm AFP huyết thanh trước điều trị

61

3.6

Một số đặc điểm hình thái u gan trước điều trị

62

3.7

Đánh giá giai đoạn trước điều trị

64

3.8

Số lần can thiệp hóa tắc mạch

65

3.9

Mức độ can thiệp tắc mạch

65

3.10

Liều lượng doxorubicin cho một lần can thiệp

67

3.11

Kích cỡ hạt DC Beads

67

3.12

Tuần hoàn bàng hệ (THBH) ngoài gan

68

3.13

Điều trị kết hợp

69

3.14.

Diễn biến lâm sàng sau can thiệp

70

3.15

Mức độ, thời gian của hội chứng sau tắc mạch

70

3.16

Biến đổi các XN cận lâm sàng

71

3.17

Biến chứng sau can thiệp

72

3.18

Đáp ứng lâm sàng sớm sau can thiệp

73


Bảng

Tên bảng

Trang

3.19

Thay đổi kích thước u tại các thời điểm theo dõi

73

3.20

Tỷ lệ đáp ứng khối u sau điều trị tại các thời điểm theo dõi sớm

75

3.21

Đáp ứng u gan theo các phân nhóm

77

3.22

Tỷ lệ đáp ứng u gan theo kích cỡ hạt

78

3.23

Các biến cố tái phát, di căn và tử vong của nhóm điều trị

80

3.24

Nguyên nhân tử vong

83

3.25

Một số yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm không tiến triển
bệnh của các BN nghiên cứu

3.26

Thời gian sống trung bình và tỷ lệ sống thêm theo các phân nhóm
điều trị trước khi nhập viện lần đầu

3.27

Thời gian sống trung bình và tỷ lệ sống thêm theo các phân nhóm
đặc điểm u gan và AFP trước điều trị

3.28

Thời gian sống trung bình và tỷ lệ sống thêm theo các phân nhóm
mức độ xơ gan và giai đoạn bệnh trước điều trị

3.29

Thời gian sống trung bình và tỷ lệ sống thêm theo các phân nhóm
đáp ứng sớm sau can thiệp lần đầu.

84

85

86

90

90


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư gan, chủ yếu là ung thư biểu mô tế bào gan (gọi tắt là ung thư
tế bào gan - UTTBG), là một trong những loại ung thư thường gặp nhất và
là nguyên nhân gây tử vong do ung thư đứng hàng thứ 3, sau ung thư phổi
và ung thư dạ dày. Tỷ lệ mắc UTTBG khác nhau giữa các vùng địa lý trên
thế giới, do liên quan đến sự khác biệt về tần suất của các yếu tố nguy cơ,

trực tiếp nhất là tình trạng nhiễm virút viêm gan B và C mạn tính. Việt Nam
nằm trong số những quốc gia có tỷ lệ mắc UTTBG cao nhất thế giới, phù
hợp với tỷ lệ nhiễm virút viêm gan B và C rất cao [3],[12] [57]. Theo số liệu
mới nhất từ GLOBOCAN 2012, ở nước ta hiện nay ung thư gan là loại ung
thư đứng hàng thứ 2 chỉ sau ung thư phổi, và là loại ung thư gây tử vong
hàng đầu ở nam giới [57].
UTTBG là loại ung thư có tiên lượng xấu, phần lớn số trường hợp
phát hiện bệnh ở giai đoạn tiến triển hoặc giai đoạn muộn, không phù hợp
với các phương pháp điều trị triệt căn như phẫu thuật cắt gan, ghép gan, phá
hủy khối u qua da. Cho tới nay, phẫu thuật vẫn được xem là phương pháp
điều trị tối ưu cho UTTBG. Tuy nhiên phương pháp này chỉ có thể áp dụng
cho khoảng 20-30% số trường hợp tại thời điểm chẩn đoán, do tình trạng
khối u gan cùng với bệnh lý gan tiềm tàng làm cản trở đến chỉ định phẫu
thuật [30],[36],[43].
Tắc mạch hóa chất từ lâu đã được chấp nhận rộng rãi như là một
phương pháp điều trị tạm thời cơ bản cho các bệnh nhân UTTBG không còn
chỉ định phẫu thuật, với hiệu quả đã được chứng minh trong các thử nghiệm
lâm sàng về khả năng kiểm soát được sự phát triển của khối u cũng như kéo
dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân, khi so sánh với điều trị hoá chất toàn
thân hoặc chỉ điều trị triệu chứng [3],[24],[43],[103]. Tuy nhiên, tỷ lệ hoại


2

tử hoàn toàn khối u thấp và có thể gặp các biến chứng nặng lên gan và toàn
thân sau can thiệp. Phương pháp tắc mạch sử dụng hạt vi cầu tải hóa chất
được phát triển dựa trên cơ sở kỹ thuật hóa tắc mạch truyền thống, với việc
sử dụng các hạt vi cầu không chỉ là tác nhân tắc mạch mà còn là chất mang
hóa chất và giải phóng hóa chất một cách bền vững, cho phép duy trì nồng
độ hóa chất cao và lâu dài hơn trong khối, u đồng thời giảm nồng độ thuốc ở

tuần hoàn chung. DC BeadsTM (Biocompatibles UK, Surrey, UK) là một
dạng hạt vi cầu được thiết kế đặc hiệu cho kỹ thuật tắc mạch, có thể được
chuyển tải cùng với hóa chất chống ung thư như doxorubicin. Tắc mạch hóa
chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads đã được chứng minh trong một số thử
nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng về hiệu quả cao hơn và ít tác
dụng phụ hơn so với tắc mạch hóa chất truyền thống [3],[12],[89],[120].
Phương pháp này đã được áp dụng rộng rãi tại nhiều nước trên thế
giới, nhất là ở các nước châu Âu. Ở nước ta hiện nay, chỉ có một số cơ sở y
tế lớn mới bắt đầu triển khai ứng dụng phương pháp này này trong điều trị
UTTBG, và chưa có một công trình nghiên cứu nào về hiệu quả cũng như độ
an toàn của phương pháp. Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu
kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng phương pháp tắc
mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads” với các mục tiêu:
1. Đánh giá kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng phương
pháp tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads.
2. Đánh giá các tác dụng không mong muốn và biến chứng của
phương pháp tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads trong điều trị
ung thư biểu mô tế bào gan.


3

Chương I
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Dịch tễ học UTTBG trên thế giới và Việt Nam
1.1.1. Tình hình dịch tễ UTTBG trên thế giới
Ung thư gan, chủ yếu là ung thư biểu mô tế bào gan (UTTBG), là một
trong những loại ung thư thường gặp nhất trên thế giới. Tỷ lệ mới mắc ước
tính hàng năm khoảng 500.000-1.000.000 người, tỷ lệ tử vong khoảng

600.000 ca trên toàn cầu [3],[12],[57],[113]. Tuy nhiên, có sự khác biệt về tỷ
lệ mắc UTTBG giữa các khu vực trên thế giới. Phần lớn các trường hợp
(hơn 80%) UTTBG xảy ra ở các quốc gia thuộc khu vực châu Á, đặc biệt là
ở vùng Đông Á, là nơi có tỷ lệ mắc rất cao (> 30/100 000 dân). Một số quốc
gia ở Châu Phi (nhất là Tây Phi) cũng có tỷ lệ UTTBG cao. Trong khi đó, tỷ
lệ mắc UTTBG thấp hơn nhiều ở các quốc gia phát triển thuộc khu vực
Châu Mỹ và Châu Âu (trừ Nam Âu). Sự khác biệt về tỷ lệ UTTBG phản ánh
rất gần sự khác biệt về các yếu tố nguy cơ của căn bệnh này giữa các vùng
trên thế giới. Các quốc gia với tỷ lệ nhiễm virút viêm gan B (HBV) và virút
viêm gan C (HCV) mạn tính cao thường có tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào gan
cao. Điều này phù hợp với thực tế là khoảng 80% số bệnh nhân ung thư biểu
mô tế bào gan là do nhiễm HBV và HCV mạn tính [57].
Theo số liệu cập nhật nhất hiện nay từ báo cáo của GLOBOCAN
(năm 2012) ung thư gan đứng thứ 5 về mức độ phổ biến của các loại ung thư
ở nam giới, với số mới mắc là 554.000 người (chiếm 7,5% trong tổng số các
loại ung thư ở nam giới); đứng hàng thứ 9 ở nữ giới với số mới mắc là
228.000 người (chiếm 3,4% trong tổng số các loại ung thư ở nữ giới). Tỷ lệ
nam/nữ là 2,4/1. Ung thư gan là nguyên nhân gây tử vong ung thư đứng
hàng thứ 2 (chỉ sau ung thư phổi) với số lượng ước tính khoảng 746.000
người trong năm 2012, chiếm 9,1% số tử vong do ung thư trên toàn cầu. Tuy


4

nhiên, các số liệu từ cơ sở dữ kiện này cũng cho thấy sự khác nhau về sự
phổ biến của ung thư gan giữa các nước phát triển với các nước đang phát
triển. Phần lớn số mới mắc xảy ra ở các nước đang phát triển với số lượng
khoảng 600.000 người, gấp 4 lần so với số lượng ở các nước phát triển. Sự
khác biệt về tỷ lệ tử vong vì ung thư gan cũng tương tự [57].
Mặc dù tỷ lệ mắc hiện nay ở các nước phương Tây khá thấp, nhưng

các thống kê cho thấy đang có xu hướng gia tăng. Tại Mỹ, tỷ lệ mắc hàng
năm UTTBG đã tăng khoảng 80% trong 2 thập kỷ gần đây, đặc biệt ở nam
giới. Điều này được giải thích bởi sự tăng tỷ lệ nhiễm viêm gan C trong
cùng thời kỳ này. Sự tăng tỷ lệ nhập cư vào Mỹ từ các nước có tỷ lệ nhiễm
viêm gan B cao cũng đóng góp vào sự gia tăng tỷ lệ UTTBG [128].
Các nước phương Tây phát triển khác cũng có khuynh hướng tương
tự. Tăng tỷ lệ mắc UTTBG cũng đã được ghi nhận tại các nước như Ý, Anh,
Canada. Các thống kê cho thấy sự gia tăng tỷ lệ mắc xảy ra ở những nguời
nhập cư từ các vùng có tỷ lệ mắc UTTBG cao, như Bắc Phi hay các vùng từ
Châu Á, cùng với gia tăng tỷ lệ nhập viện và tử vong vì căn bệnh này. Ở Ai
Cập, tỷ lệ mắc UTTBG ở những người viêm gan mạn tính đã tăng 2 lần
trong khoảng thời gian từ 1993 đến 2002. Ngược lại tỷ lệ mắc lại có xu
hướng giảm ở một số nước có tỉ lệ cao như dân tộc Trung Hoa ở các nơi
Hồng Kông, Thượng Hải, Đài Loan và Singapore…Hiện trạng này có thể
được giải thích là do giảm yếu tố nguy cơ quan trọng nhất của UTTBG ở
các nước trong khu vực (nhiễm virút viêm gan B), nhờ áp dụng chương trình
tiêm chủng vắc xin mở rộng [60].
1.1.2. Tình hình dịch tễ UTTBG ở Việt Nam
Ở nước ta, chưa có 1 thống kê đầy đủ về tỷ lệ mắc UTTBG trên phạm
vi cả nước. Tiến hành một điều tra dịch tễ rộng rãi là không dễ dàng do thiếu
kinh phí, phương tiện chẩn đoán cũng như nhận thức của người dân. Tuy


5

nhiên, đã có một số báo cáo dịch tễ khu vực trên cơ sở điều tra số liệu tại
bệnh viện ở cả 3 vùng Bắc, Trung, Nam.
Theo kết quả nghiên cứu dịch tễ từ 2001-2004 tại 5 tỉnh thành (Hà
Nội, Hải Phòng, Thái Nguyên, Thừa Thiên Huế và Cần Thơ), tổng số ca
mắc mới là 3068, chiếm 9,3% các loại ung thư. Trong đó ung thư gan xếp vị

trí thứ nhất ở Thừa Thiên Huế và Cần Thơ. Tại Cần Thơ, ung thư gan ở cả 2
giới đều có tỷ lệ mắc mới cao nhất (ở nam : 27,4/100.000 dân đứng hàng
đầu trong 10 loại ung thư phổ biến nhất ; ở nữ : 7,9/100.000 dân đứng hàng
thứ 3). Tại Hà Nội, tỷ lệ mắc mới ở nam là 19,8/100.000 dân xếp thứ 3, nữ
là 4,8/1000.000 dân đứng hàng thứ 8 [6]. Kết quả này cũng tương tự như ghi
nhận của Phạm Hoàng Anh giai đoạn từ 1990-1993, với tỷ lệ mắc ước tính
15,9/100 000 dân ở nam giới và 4,24/100 000 dân ở nữ giới, đứng thứ 3
trong các loại ung thư và lứa tuổi mắc nhiều nhất là 55-64 tuổi [1].
Tại khu vực miền Trung, thống kê của Hoàng Đình Tùng tại Bệnh
viện Trung ương Huế từ năm 2001 đến năm 2009 cho thấy ung thư gan là
loại ung thư đứng hàng đầu ở nam giới với 138 trường hợp mới mắc, chiếm
18,5% trong tổng số các loại ung thư. Ở nữ giới, ung thư gan đứng hàng thứ
4 khi ghi nhận được 35 trường hợp, chiếm 6,8% các loại ung thư ở nữ giới.
Tỷ lệ mắc thô ở nam giới là 22,9/100 000 dân, tỷ lệ mắc chuẩn tuổi là
33,8/100 000 dân. Ở nữ giới tỷ lệ mắc thô là 5,8/100 000 dân và tỷ lệ mắc
chuẩn tuổi là 6,7/100 000 dân. Thống kê này cũng cho thấy ung thư gan xuất
hiện ở mọi lứa tuổi, nhưng ở nam giới bắt đầu gia tăng ở độ tuổi 40 và đạt
đỉnh cao ở tuổi 60-64; trong khi ở nữ giới ung thư gan bắt đầu tăng ở độ tuổi
ngoài 50 và cao nhất ở độ tuổi ngoài 70 [140].
Tại khu vực phía nam, Đoàn Hữu Nam và cộng sự ghi nhận tại Trung
tâm Ung bướu thành phố Hồ Chí Minh: UTTBG đứng hàng thứ nhất trong
các loại ung thư ở nam giới, đứng hàng thứ 5 trong các loại ung thư của nữ
giới, và đứng hàng thứ 2 trong các loại ung thư của cả 2 giới[17]. Hàng năm


6

Bệnh viện Bình Dân thành phố Hồ Chí Minh tiếp nhận khoảng 250 ca
UTTBG điều trị nội trú. Trung tâm Ung Bướu thành phố Hồ Chí Minh tiếp
nhận 3061 ca UTTBG trong vòng 5 năm từ 1995-2000 [25]. Báo cáo dịch tễ

gần đây (2012) của Lê Hoàng Minh và CS. thống kê tần suất và xu hướng
bệnh dựa trên số liệu ghi nhận ung thư quần thể của Đơn vị ghi nhận ung
thư TP Hồ Chí Minh giai đoạn 2006-2010 cho thấy ung thư gan là loại ung
thư đứng hàng thứ 2 sau ung thư phổi, với tỷ lệ mắc thô là 17,3 và tỷ lệ mắc
chuẩn theo tuổi là 27,5 trên 100.000 dân. Báo cáo này cũng cho thấy tỷ lệ
mắc ung thư gan đang có xu hướng gia tăng trong những năm gần đây [16].
Theo số liệu từ GLOBOCAN năm 2012, đối với Việt Nam, ung thư
gan là loại ung thư hàng đầu cả về mức độ phổ biến cũng như tỷ lệ tử vong,
chiếm 17,6% trong tổng số các loại ung thư, với số mới mắc khoảng 22.000
người và tỷ lệ tử vong cũng gần 21.000 người [57]. Như vậy, ung thư gan
đang có xu hướng ngày càng gia tăng và thực sự là một thách thức rất lớn
đối với nền y tế nước ta hiện nay. Điều này đặt ra những yêu cầu cấp thiết về
công tác dự phòng cũng như các chương trình khám sàng lọc, song song với
việc phát triển các công tác chẩn đoán và điều trị, nhằm giảm thiểu tỷ lệ mắc
cũng như tỷ lệ tử vong vì căn bệnh này.
1.2. Những tiến bộ trong chẩn đoán hình ảnh UTTBG hiện nay
UTTBG là một trong những loại ung thư có tiên lượng rất xấu, phát
hiện và chẩn đoán sớm UTTBG là một trong những yếu tố quan trọng nhất
để góp phần cải thiện tiên lượng của căn bệnh này. Sự áp dụng rộng rãi
khám sàng lọc cho các đối tượng có nguy cơ cao với siêu âm thường quy kết
hợp xét nghiệm AFP, cùng với những tiến bộ trong chẩn đoán hình ảnh đã
nâng cao tỷ lệ bệnh nhân được chẩn đoán sớm. Với sự ra đời và phát triển
của siêu âm cản âm, chụp cắt lớp vi tính xoắn ốc đa dãy, chụp cộng hưởng
từ sử dụng chất đối quang từ và PET/CT đã ngày càng nâng cao tầm quan
trọng của chẩn đoán hình ảnh trong quản lý, điều trị UTTBG.


7

1.2.1. Siêu âm cản âm

Những năm gần đây, sự giới thiệu của siêu âm cản âm (Contrast
enhanced Ultrasound) trong thực hành lâm sàng bệnh lý gan mật đã làm thay
đổi giá trị của phương pháp này trong chẩn đoán và mô tả đặc điểm UTTBG
[2],[39],[96]. Siêu âm cản âm sử dụng các vi bóng khí tiêm vào tĩnh mạch.
Kỹ thuật này được thực hiện trên cơ sở tương tác phức hợp giữa các bóng
khí và giải sóng âm, cho phép đánh giá được đặc điểm tưới máu của khối u
gan. Đặc điểm điển hình của UTTBG trên siêu âm cản âm là ổ tăng âm
mạnh ngay sau tiêm chất cản âm (15-20 giây) và giảm âm rõ ở thì muộn hơn
(2-3 phút) khi so sánh với nhu mô gan xung quanh. Sử dụng siêu âm cản âm
trong UTTBG đã làm tăng khả năng phát hiện và mô tả đặc điểm của siêu
âm lên rất nhiều. Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự báo dương tính của siêu
âm cản âm là 89-96%, 60-67% và 96% [127]. Tuy nhiên, các giá trị này còn
phụ thuộc vào kích thước tổn thương. Siêu âm cản âm sử dụng Sonazoid, là
một chất cản âm mới, ngoài cung cấp đặc điểm tưới máu của khối u trong thì
mạch máu còn đánh giá được đặc điểm u gan ở thì muộn (thì Kupffer).
UTTBG thường biểu hiện là vùng khuyết tương phản (enhancement defect)
ở thì muộn do thiếu hụt các tế bào Kupffer, trong khi nếu là tổn thương lành
tính vẫn có tương phản kéo dài ở thì muộn. Siêu âm cản âm với Sonazoid
giúp nâng cao hơn nữa khả năng chẩn đoán chính xác UTTBG [69].

Hình 1.1. Siêu âm cản âm UTTBG: A, Tăng tưới máu ở pha động mạch B,

thải trừ thuốc ở thì muộn (Nguồn: Alina Martie 2011 [96])


8

1.2.2. Chụp cắt lớp vi tính đa dãy
Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) hiện nay là phương tiện được sử dụng
rộng rãi nhất để chẩn đoán UTTBG. Chụp cắt CLVT đa dãy (Multislice

Computed Tomography) đã gần như thay thế hoàn toàn chụp CLVT đơn dãy
trong chẩn đoán các khối u gan. Nhờ nâng cao độ phân giải cả về thời gian
và không gian, chụp CLVT đa dãy có ưu điểm là thời gian quét nhanh hơn,
lát cắt mỏng hơn và trường quét rộng hơn, cho phép sử dụng thuốc cản quan
đường tĩnh mạch để đánh giá đặc điểm tưới máu của u gan. Kỹ thuật này có
thể tái tạo được hình ảnh của u gan một cách chọn lọc ở từng khu vực nhỏ,
dựng hình không gian ba chiều giúp chẩn đoán chính xác hơn tổn thương
khư trú, dựng được hình ảnh động mạch gan và động mạch nuôi khối u, tính
được thể tích u/thể tích gan giúp định hướng điều trị can thiệp cũng như
phẫu thuật [39],[71].
Hiện nay, chụp CLVT đa dãy 3 thì (thì động mạch, thì tĩnh mạch cửa
và thì muộn) được coi là kỹ thuật chuẩn trong chẩn đoán UTTBG. Hình ảnh
điển hình của UTTBG là ngấm thuốc cản quang mạnh thì động mạch, thải
trừ thuốc nhanh ở thì tĩnh mạch cửa và thì muộn. Đây là đặc điểm quan
trọng và tin cậy nhất trong chẩn đoán UTTBG, mặc dù một số đặc điểm
khác cũng có giá trị như viền ngấm thuốc ngoại vi gợi ý vỏ xơ, cấu trúc
dạng khảm bên trong khối u, xâm lấn các nhánh tĩnh mạch cửa [40],[147].
So với chụp CLVT thường, chụp CLVT đa dãy 3 thì có độ nhạy cao hơn rất
nhiều trong chẩn đoán UTTBG. Mặc dù vậy, độ nhạy của chụp CLVT đa
dãy vẫn còn hạn chế trong việc phát hiện các UTTBG kích thước nhỏ dưới
1cm. Trong nhiều trường hợp, chụp CLVT đa dãy cũng gặp khó khăn khi
chẩn đoán phân biệt UTTBG kích thước nhỏ với một số u gan lành tính như:
u mạch máu gan, tăng sản nốt khư trú, u tuyến, nốt tân tạo lành tính trong xơ
gan…. Giá trị dự báo dương tính của các đặc điểm này trên chụp CLVT thay
đổi từ 59-88% [38]. Tiến bộ gần đây nhất trong chụp CLVT đối với các


9

bệnh lý gan mật là chụp tưới máu thể tích (volume perfusion imaging). Kỹ

thuật chụp này cung cấp các dữ liệu định lượng về các thông số tưới máu,
giúp phân biệt đặc điểm tưới máu của khối u, và vì vậy rất hữu ích cho đánh
giá đáp ứng điều trị cũng như phân độ khối u. UTTBG thể hiện đặc điểm của
khối u có các giá trị cao về tưới máu (như thể tích máu, dòng chảy và tính
thấm cao) trong khi thời gian dịch chuyển trung bình thấp so với nhu mô gan
bình thường. Kỹ thuật này cũng rất tốt trong đánh giá đáp ứng điều trị vì phản
ánh được sự thay đổi tưới máu của khối u. Tuy nhiên nhược điểm của kỹ
thuật này là làm tăng thời gian phơi nhiễm với tia X [39],[53],[102],[108].

Hình 1.2. Hình ảnh điển hình của UTTBG trên CLVT 3 thì: A, trước khi tiêm thuốc cản
quang, B, thì động mạch, C, thì tĩnh mạch của, D, thì muộn (Nguồn: Byun Ihn Choi [37])

1.2.3. Chụp cộng hưởng từ (CHT)
Chụp cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging) cung cấp hình
ảnh tương phản của khối u so với nhu mô gan tốt hơn so với chụp CLVT.
Những tiến bộ về kỹ thuật hiện nay trong chụp CHT bao gồm kỹ thuật chụp
ảnh song song, kỹ thuật 3D tăng độ phân giải và hình ảnh không gian 3
chiều, chụp CHT 3Tesla tăng tỷ lệ tín hiệu/nhiễu (signal-to- noise ratio).


10

Ngoài ra, sự phát triển hình ảnh đối xung lan toả cũng như các chất đối
quang từ đã làm tăng hiệu quả phát hiện và mô tả đặc điểm khối u gan của
CHT. UTTBG cho các hình ảnh cộng hưởng từ khác nhau phản ánh các đặc
điểm khác nhau về cấu trúc của khối u, các thành phần mô đệm cũng như
các chất trong tế bào như chất béo, glycogen, ion sắt. UTTBG có cường độ
tín hiệu khác nhau trên xung T1 và T2. Chụp CHT động (Dynamic MRI)
cung cấp rất tốt các đặc điểm tăng sinh mạch điển hình của UTTBG (bắt
thuốc thì động mạch và thải trừ nhanh) với độ nhạy, độ đặc hiệu lên tới 9095%. Nhiều báo cáo đã cho thấy chụp CHT có độ chính xác cao hơn so với

chụp CLVT trong chẩn đoán UTTBG. Tuy nhiên độ nhạy của CHT cũng
còn thấp khi đánh giá các khối u gan kích thước nhỏ [26],[39],[69],[102].
Để tăng độ nhạy và độ đặc hiệu của CHT trong chẩn đoán UTTBG
trên nền gan xơ, các chất đối quang từ được sử dụng nhằm đánh giá đặc
điểm ngấm thuốc - thải trừ thuốc của tổn thương so với nhu mô gan lành,
đánh giá chức năng tạo mật của tế bào gan, và thành phần lưới nội mô của
tổn thương ; so sánh các loại tổn thương khác nhau. Các chất đối quang từ
bao gồm 2 loại, một loại là các chất gadolinium không đặc hiệu và ngoài tế
bào, một loại là các chất đối quang đặc hiệu với gan. Các chất đối quang đặc
hiệu với gan bao gồm các phân tử oxyt sắt (SPIO) được bắt giữ bởi hệ thống
liên võng nội mô (tế bào Kupffer) hoặc các chất đối quang từ mà được bắt
giữ trực tiếp bởi tế bào gan và được bài xuất theo mật (chất đối quang từ
gan mật) [26],[147]. Chụp CHT sử dụng chất đối quang từ giúp cũng giúp
nâng cao khả năng chẩn đoán chính xác UTTBG, thậm chí một số trường
hợp có thể gần sát với kết quả mô bệnh học [69].
Một kỹ thuật chụp CHT mới khác có nhiều hứa hẹn trong chẩn đoán
UTTBG đó là kỹ thuật chụp cộng hưởng từ khuếch tán- DWI (diffusion –
weighted MRI). Kỹ thuật này dựa trên chuyển động gián đoạn điểm ảnh,
cung cấp chi tiết hợp chất nước phân tử và mức độ sống của khối u ở mức


11

độ tế bào. Chụp CHT khuếch tán có thể giúp phân biệt nốt ác tính với các
tổn thương lành tính khác của gan, theo dõi đáp ứng điều trị sau hoá tắc
mạch và tăng khả năng phát hiện UTTBG trên nền xơ gan khi có sử dụng
thuốc đối quang từ gadolinium. Tuy nhiên cho tới nay vẫn chưa có báo cáo
về khả năng tin cậy đến đâu của chụp CHT khuyếch tán trong chẩn đoán
phân biệt UTTBG với các nốt tái tạo hoặc loạn sản trên nền gan xơ [39],[71].

Hình 1.3. Hình ảnh UTTBG
tại các pha của chụp CHTsử dụng chất đối quang từ
(Xung T2, T1, pha ĐM, pha
muộn

và

pha

gan

mật

(Nguồn: Byung I.Choi [37])

1.2.4. Chụp PET/CT
Chụp cắt lớp phát xạ positron (Positron Emision Tomography-PET)
và chụp cắt lớp vi tính phát xạ positron - PET/CT (Positron Emision
Tomography/Computed Tomography) sử dụng F18-FDG hiện nay cũng là
một trong các phương pháp có giá trị trong chẩn đoán, đánh giá giai đoạn,
tiên lượng, phát hiện tái phát và đánh giá kết quả điều trị trong nhiều loại
ung thư khác nhau, trong đó có UTTBG. Khác với các phương pháp chẩn
đoán hình ảnh cấu trúc, giải phẫu như chụp CLVT hay cộng hưởng từ, PET
ghi lại hình ảnh định tính và định lượng quá trình chuyển hoá của các bệnh
lý thông qua dược chất phóng xạ. Về nguyên lý, bất cứ đồng vị phóng xạ
nào có khả năng phát positron đều có thể dùng làm chất đánh dấu trong chụp
hình PET. Sự kết hợp PET/CT cho phép khai thác tối ưu các lợi thế của PET