Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén paracetamol giải phóng nhanh

Bộ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI
HỌC
Dược
HÀ NỘI
•
•
•
•

NGUYỄN THỊ BÍCH NGỌC

NGHIÊN CỨU XÂY DỤNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN
pARACETAMOL GIẢI PHÓNG NHANH

(KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP Dược sĩ KHÓA 2002 - 2007)

Người hướng dần

: TS. Nguyễn Đăng Hòa
ThS. Nguyễn Thị Hồng Hà

Noi thực hiện

: Bộ môn Bào chế Đại học Dirợc Hà

Thời gian thục hiện : 02/2007 - 05/2007

HÀ N Ộ I TH Á N G 5 - 2007

LỜI CẢM ƠN
q u á t r ìn h n g h iê n eứ íí í) ít he) à ti t h à n h U h ẻ a lu à ễ i ễ ià í/f t ê i
itủ n h ả n ĩt u ổ ií s u ’ ụ ỉ i i p ĩtõ / ií it ít t ìn h ũ ỉ m á t m ủ t từ íiá ii t/iầ t/ aồf g ia
ĩt ĩ/ il i o a h u n b ỉ .
O K iiã n d i f t ti ù ự t ồ i sắe tố i:

-

QftạẲJUẬỈjft
- 3 1 & 1 . Q lạ Ấ iụ ĩn

& h ị 'T õ ầ ễ tạ . '7ÔỂL

Cĩdiữ/KỊ ểiạiỉòỉ tliầ ụ đ ã tả n tìn h hưởng, d ẫ n f gẦúệt itđ tồ i tro ít (Ị ếuốt
q u á t r ìn h ỉỉ u n tlitte n g h iê m DÙ k íìà ễ i tk à ễ ih k lié ư l u ã n .
- r7 ứ ft t h ỉ e /te t k ầ í ị eồ ụ ỉít t ) , itáít Cíồ U tj t h u â t o iêễi tĩW H ạ h ê m â u

rB à ú e h ĩ
rĐ ồ ễ U ị t h ò i t ồ i e ủ t t t ị x ỉ n

th ả n tv o u q q ia

h à i / tú

ỉd ể iự h ii>t đ tt t ó i n l i ũ t i Ợ

ĩtĩếih y h a n bè ĩt ủ lu ồ n

Ítạ u ỉíi

€ jiú ft itđ , it ỗ n iỊ o iê t if q u a n

t ủ m , ú ỉí tạ o it iề u U iè n (ik ú t ồ i í v o n (ị s u ế t q u á t r ìn h íiú e t ậ p í) ii li o à ti
t h a n h L /t ó a Luận*
t h ò i ífj.an 1)0 U ltíí ít ù ít q hít ti t h ả n e é h a n f tiên l ỉíu ìá íuâểt
k ít ê t ỉíị t r á n h k h ẻ i n h ữ n g , t h iê u sót. (ũ ấ t tn á íi(f ĩt iìổ e 3Ắ Ì (ịó p ý (íủíL f ít ít í/

eồ ÚẨỈ eáe ỉĩếtểt .
Qĩồỉ MỈít eỉiâíi th u n li líảm ếíễiĩ

^Ỗù Q lôi, íK ịàụ 2 0 th án g, 0 5 n ă m 2 0 0 7
S in h , ú iè iỉ
^ìtíỊẮiụỉn

£7/f/ rBíeli

Qtụoe


MỤC LỤC
ĐẬT VẤN ĐỀ..........................................................................................................................1
PHẦN 1 -TÒNG QUAN........................................................................................................2
1.1- KHÁI NIỆM VIÊN GIẢI PHÓNG NHANH, MỐI QUAN HỆ GIỮA RÃ, HÒA
TAN VÀ HÁP THU DƯỢC CHẤT TỪ VIÊN NÉN............................................................ 2
1.1.1. Khấi niệm...............................................................................................................2
1.1.2. Quan hệ giữa rã, hòa tan và hấp thu dược chất từ viên nén..................................... 2
1.2 - MỘT SỐ BIỆN PHÁP KỸ THUẬT ĐÃ ĐƯỢC NGHIÊN c ử u ỨNG DỤNG
TRONG BÀO CHẾ VIÊN RẰ VÀ GIẢI PHÓNG NHANHDƯỢC CHẤT.......................... 5

1.2.1. Sử dụng tá dược siêu rã........................................................................................... 5
1.2.2. Sử dụng hệ sủi bọt....................................................................................................9
1.2.3. Sử dụng tá dược sủi nội.......................................................................................... 10
1.2.4. Viên đông khô........................................................................................................11
1.2.5. Sử dụng tá dược thăng hoa......................................................................................12
1.2.6. Sử dụng bột đường................................................................................................. 13
1.2.7. Sứ dụng hệ phân tán rắn......................................................................................... 14
1.2.8. Sử dụng hạt rắn lỏng.............................................................................................. 15
1.2.9. Chuyển dạng kết tinh dược chất để tăng khả năng hoà tan......................................16
1 .3 - VÀI NÉT VỀ PARACETAMOL................................................................................16
1.3.1. Công thức hoá học................................................................................................. 16
1.3.2. Tính chất................................................................................................................ 17
1.3.3. Tác dụng dược lý và dược động học.......................................................................17
1.3.4. Một số nghiên cứu mới đây liên quan đến bào chế paracetamol.............................18
PI IÀN 2 - THỤC NGHIỆM VÀ KÉT QUẢ.................................................................... 20
2.1 - NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THựC NGHIỆM................................ 20
2.1.1. Nguyên vật liệu, thiết b ị........................................................................................20
2.1.2. Phương pháp thực nghiệm..................................................................................... 21
2.2 - KẾT QUẢ THỤC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT...........................................................25
2.2.1. Kết quả khảo sát sự phụ thuộc cưa mật độ quang với nồng độ paracetamol
trong môi trường khác nhau.............................................................................................25


2.2.2. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của môi trường hòa tan đến khả năng hoà tan
paracetamol từ một vài chế phẩm paracetamol..................................................................27
2.2.3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của một số tá dược siêu rã đến khả năng hòa tan
paracetamol từ mẫu........................................................................................................... 31
2.2.4. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của một số thông số trong quá trình dập viên đến
khả năng rã và giải phóng dược chất từ viên nén paracetamol thực nghiệm..................... 34
2.2.5. Ánh hưởng của chất lượng nguyên liệu natri bicarbonat đến khả năng hòa tan

dược chất của viên nén paracetamol thực nghiệm.............................................................38
2.2.6. Ánh hưởng của lượng natri bicarbonat phối hợp vào viên nén paracetamol thực
nghiệm............................................................................................................................. 40
2.2.7. Bước đầu bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh ờ quy mô 1000
viên/mẻ............................................................................................................................ 42
KÉT LUẬN........................................................................................................................... 43


ĐẬT VẤN ĐÈ
Cho tới nay, viên nén vãn là dạng bào chế được sử dụng rộng rãi nhất vì những
ưu điểm như dễ sử dụng, ổn định, dễ sản xuất số lượng lớn với chi phí thấp... Hiện nay,
bên cạnh sự phát triển các dạng thuốc tác dụng kéo dài, người ta vãn quan tâm tới việc
giải phóng nhanh dược chất. Điều này càng trở nên có ý nghĩa với các dạng thuốc giảm
đau, chốne, viêm, hạ sốt, cắc thuốc kháng sinh... khi yêu cầu về việc đạt hiệu quả điều
trị nhanh chóng được đặt ra [18].
Paracetamol là một được chất có tác dụng hạ sốt giảm đau được sử dụng rộng rãi
nhất hiện nay với rất nhiều dạng bào chế và hàm lượng khác nhau (viên nén, viên nén
sủi bọt, bột sủi bọt, thuốc đạn...). Tuy nhiên, dạng bào chế viên nén không đáp ứng
được hiệu quả điều trị nhanh, còn với hệ sủi bọt việc sản xuất và bảo quản trong điều
kiện khí hậu của nước ta còn gặp nhiều khó khăn. Để khắc phục tình trạng này, người
ta đã nghiên cứu viên nén paracetamol hấp thu nhanh (rapidly asorbed tablets), trong đó
sử dụng acid dịch vị và natri bicarbonat làm tác nhân sủi bọt. Viên nén hấp thu nhanh
ngoài khả nãng nâng cao độ ổn định, thuận tiện trong sản xuất còn đảm bảo được sinh
khả dụng tương đương viên nén sủi bọt.
Trong phạm vi một khoá luận tốt nghiệp, chúng tôi đã tiến hành thực hiện đề tài
này với hai mục tiêu:
•

Viết được tổng quan về một số giải pháp kỹ thuật bào chế viên giải phóng
nhanh.

•

Đánh giá được ảnh hưởng của một số yếu tố (môi trường hòa lan, kích thước bột
dược chất, lực nén, chất lượng và lượng natri bicarbonat trong công thức) đến
khả năng giải phóng paracetamol từ viên nén làm cơ sở cho việc bào chế viên
nén paracetamol giải phóng nhanh.

1


PHẦN 1 -TỔNG QUAN
1 .1 - KHÁI NIỆM VIÊN GIẢI PHÓNG NHANH, MỐI QUAN HỆ GIỮA RÃ,
HÒA TAN VÀ HẨP THU

Dược CHÁT T Ừ VIÊN NÉN

1.1.1. Khái niệm
Để đáp ứng nhu cầu của những thuốc cần hiệu quả điều trị nhanh như hạ sốt,
giảm đau, kháng sinh... cũng như phù hợp với các bệnh nhân như người già, trẻ em
hoặc các bệnh nhân có chức năng nuốt không bình thường... trong 3 thập kỷ gần đây,
các nhà bào chế đã nghiên cứu ứng dụng một số giải pháp mới nhằm tạo ra loại viên
nén đặc biệt với nhiều tên gọi khác nhau như “Viên nén rã lại miệng” (mouth
disloving), “Viên 1'ã nhanh” (Quick dis-integrating), “Viên tan chảy nhanh” (fast melt),
“Viên hòa tan nhanh” (Rapid disolve 01' fast dissolving).
Theo Loyd V.Allen, “Viên nén hòa tan nhanh (hoặc rã nhanh) được thiết kế đặt
vào miệng và I‘ã nhanh chóng, thường là từ 10 - 60 giây” [4].

w. R. Pfister định nghĩa “Viên

nén rã trong miệng là một dang thuốc rắn, rã và

hòa tan tại khoang miệng trong vòng 60 giây mà không cần dùng thêm nước”.
Cục quản lý Thuốc và dược phẩm Hoa Kỳ định nghĩa “Là 1 dạng thuốc rắn phân
liều rã nhanh trong vòng vài giây trong miệng khi đặt dưới lưỡi”.
Dược điển Anh định nghĩa “Là 1 dạng viên nén có thể đật vào trong miệng và
được phân tán nhanh trước khi nuốt”.
Dạng viên nén sủi bọt cũng được gọi là viên nén giải phóng nhanh.
Tóm lại, có thể định nghĩa “Viên nén giải phóng nhanh là dạng thuốc rắn phân
liều có khả năng rã hoàn toàn trước khi nuốt”.
1.1.2. Quan hệ giữa rã, hòa tan và hấp thu dược chất từ viên nén
Để giải phóng dược chất, đa số viên nén thông thường đều đòi hỏi quá trình phá
vỡ cấu trúc vật lý của viên, từ đó tạo ra các hạt hoặc tiểu phân gọi là quá trình rã.

2


Dược châì trong hệ tuần
hoàn

Hình l : Sơ đồ Wagner về giải phóng dược chất tù viên nén
Trong 3 quá trình rã, hòa tan, hấp thu nếu quá trình nào diễn ra chậm nhất sẽ là
bước giới hạn tốc độ hấp thu dược chất vào hệ tuần hoàn [32]. Rã là quá trình tiền đề
của quá trình hòa tan và hấp thu dược chất. Điều này càng đặc biệt đối với dược chất ít
tan .
Thông thường quá trình hấp thu là quá trình khuếch tán thụ động qua màng hấp
thu của hệ tiêu hóa, vì thế nồng độ dược chất trước màng càng cao thì tốc độ hấp thu
càng lớn.
Mức độ hòa tan dược chất từ viên nén nguyên vẹn thường râì ít do diện tích tiếp
xúc của dược chất với dịch tiêu hóa rất nhỏ. Quá trình rã làm tăng diện tích bề mặt tiếp

xúc của dược chất với môi trường hòa tan và do đó tăng tốc độ hòa tan dược chất. Nếu
viên rã hạt mịn hoặc rã thành tiểu phân (điển hình là viên dập thẳng), dược chất sẽ có
diện tích tiếp xúc rất lớn với môi trường hòa tan và tốc độ hòa tan tăng hơn nhiều khi

3


viên rã hạt thô. Do đó viên nén phải được rã thật nhanh và hoàn toàn trong dịch tiêu hóa
nếu như dược chất muốn hòa tan và hấp thu nhanh [1], [7].
Quá trình rã và hòa tan dược chất từ viên nén liên quan chặt chẽ đến thành phần
của viên và kỹ thuật bào chế viên. Thành phần viên nén thông thường bao gồm: dược
chất, tá dược độn, tá dược dính, tá dược rã, tá dược trơn. Khi hỗn hợp tá dược và dược
chất được nén thành viên, diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa
lan giảm. Khi rã viên, cơ chế đầu tiên là vi mao quản dãn nước vào trong lòng viên, đây
là liền đề cho các cơ chế khác sau đó như hòa tan, sinh khí, trương nở.
Viên nén được bào chế theo phương pháp thông thường với lực nén tối ưu sao
cho viên nén không bở, không quá chặt để mao dẫn đủ. Lúc này, để tăng tốc độ giải
phóng dược chất từ viên nén phải lựa chọn tá dược thích hợp.
Tá dược dính: loại sơ nước gây khó rã không thích hợp cho mức độ giải phóng
nhanh. Nên sử dụng tá dược dính thân nước như hồ tinh bột, PVP, HPMC, NaCMC
giúp viên mau rã đồng thời cải thiện tính thấm nước của dược chất.
Tá dược rã: để có thể giải phóng nhanh dược chất ra khỏi viên nén, người ta
thường sử dụng tá dược siêu 1‘ã, tá dược sủi bọt hoặc tá dược sủi nội. Tuy nhiên, tá dược
sủi bọt hoặc sủi nội thường chiếm khối lượng lớn, có mặt NaHCO} rất ma sát với chày
cối dập viên, vì thế người ta phải lựa chọn tá dược trơn thích hợp.
Tá dược trơn sơ nước chống ma sát tốt nhưng làm chậm giải phóng (Ví dụ talc).
Nên chú ý kết hợp tá dược trơn thân nước như : Aerosil, natri lauryl sulfat (đồng thời là
chất điện hoạt), PEG 6000...
Về kỹ thuật bào chế đã có một số giải pháp để ứng dụng với mục đích làm tăng
độ xốp giúp viên rã nhanh như dạng bào chế kinh điển là viên đổ khuôn, không qua quá

trình nén nên viên rất xốp, viên đông khô (lyophilized tablet), viên sử dụng tá dược
thăng hoa, viên nén bột đường... Bên cạnh đó là các biện pháp làm tăng khả năng hòa
tan của dược chất như chuyển dạng kết tinh dược chất sang dạng vô định hình, tạo hạt
rắn lỏng (liquid solid compacts), sử dụng hệ phân tán rắn... sẽ được đề cập sau đâ}'.

4


1.2 - MỘT SỐ BIỆN PHÁP KỲ THUẬT ĐÃ

Được

N G H IÊN c ứ u ỪNG

DỰNG TRONG BÀO CHẾ VIÊN RÃ VÀ GIẢI PHÓNG NHANH D ư ợ c
CHẤT
1.2.1. Sử dụng tá dược siêu rã
Trong những năm gần đây, mội vài tá dược mới xuất hiện được sử dụng trong
bào chẽ viên nén được gọi là “tá dược siêu rã” (super disintegrants). Gọi là tá dược siêu
rã vì chúng được dùng ở hàm lượng rất thấp (4-5%) nhưng đem lại hiệu quả rã rất cao,
có độ trơn chảy và khả năng chịu nén tốt hơn hẳn các tá dược rã thông thường.
1.2.1.1. Phân loại
Dựa vào cấu trúc hóa học, người ta chia tá dược siêu rã thành 3 nhóm chính
•

Tinh bột biến tính SSG (natri tinh bột Glycolat): được sản xuất từ tinh bột
bằng biến đổi hóa học, tạo ra các liên kết chéọ giảm khả năng hòa tan và
carboxymethyl hóa làm tăng tính thân nước. Tiểu phân dạng hình cầu, trơn
chảy và chịu nén tốt. Có thể trương nở gấp 300 lần thể tích. Hàm lượng sử
dụng làm tá dược 1‘ã trong viên nén thường là 2-8%, lốt nhất là 4%. Khả

năng rã của SSG ít bị ảnh hưởng của các tá dược trộn sơ nước. Có thể tương
kỵ với acid ascorbic [6], [18]. Sản phẩm thương mại : Explotab, Primogel,
Tablo...

•

Cellulose biến tính (Croscarmellose) là dạng polyme có liên kết chéo của
natri carboxymethyl cellulose nên giảm khả năng hòa tan trong nước. Tiểu
phân dạng thô có cấu trúc sợi soắn với độ đài khác nhau, độ trơn chảy rất
kém. Trương nở gấp 4-8 lần khi phân tán trong nước. Được sử dụng làm tá
dược rã trong viên nén thường với hàm lượng 2% với dập thẳng và 3% đối
với xát hạt ướt. Tương đối ổn định, khá hút ẩm. Những chất hút ẩm làm
giảm hiệu quả rã của croscarmellose. Croscarmellose có tương kị với acid

5


mạnh, muối tan của sắt, nhôm, thủy ngân [18]. Sản phẩm thương mại Acdi-sol, N 3'mcel, Primellose, Disoỉsel...
•

Crospovidon (Cross-linked polyvinyl pyrrolidon) được tạo bởi 2 liên kết
chéo của monome N-vinyl-2-pyrrolidon. Tiểu phân dạng hình cầu, độ xốp
cao, chịu nén tốt, tương đối ổn định, nhưng khả nãng hút ẩm cao. Làm tá
dược rã trong viên nén với hàm lượng thường dùng từ 1-3%. Sản phẩm
thương mại: Kollidony CL(R), Polyplasdon XL, Crospovidon M(R) [6], [18].

1.2.1.2. C ơ c h ế gây rã của tá dược siêu rã
Để giải thích đầy đủ về hoạt động của tá dược siêu rã phải phối hợp các cơ chế
vi mao quản, cơ chế trương nở, cơ chê hồi phục biến dạng (deíormation recovery), cơ
chế về lực đẩy tiểu phân khi 2 pha rắn lỏng tiếp xúc với nhau (partical Repulsion), cơ

chế nhiệt làm ướt (heat of wetting)...[6]. Sau đây là 2 cơ chế chủ yếu, và đã được kiểm
chứng:
•

Cơ chế vi mao quản: Là điều kiện hoạt hóa các cơ chế khác.

Viên nén muốn rã phải có khả năng hút nước vào hệ vi mao quản. Đây được coi
là cơ chế rã chính của crospovidon do khả năng trương nở kém nhưng lại hút nước rất
nhanh. Với SSG dù khả năng trương nở cao, nhưng vẫn có thể tăng hiệu quả rã nếu cấu
trúc của nó được biến đổi để cải thiện khả năng hút nước. Điều này càng chứng tỏ vai
trò của cơ chế vi mao quản đối với các cơ chế khác [6].
•

Cơ chế trương nở: Đây là cơ chế được công nhận rộng rãi nhất với quá trình
như sau.
Hút nước->Trương nở tự do-^phát sinh lực rã-^rã viên

SSG cần trương nở gấp 7-12 lần trong vòng 30 giây, iheo cả 3 chiều, còn
croscarmellose trương nở gấp 4-8 lần trong vòng 10 giây chỉ theo 2 chiều (do cấu tạo
sợi) phá vỡ cấu trúc viên [6].
pH môi trường cũng ảnh hưởng tới khả năng trương nở của tá dược siêu rã. Do
có nhóm natri carboxymethyl nên ỏ' môi trường acid SSG và croscarmellose giảm khả

6


năng trương nở. Crospovidon không có sự thay đổi này. Chen và các cộng sự đã chứng
minh rằng viên paracetamol chứa Primojel và Acdisol trong môi trường acid chậm rã
hơn trong môi trường trung tính trong khi viên chứa polyplassdone XL không có sự
khác biệt này [6].

Khả năng trương nở mạnh của SSG và croscarmellose còn giúp cải thiện độ tan
của dược chất ít tan sơ nước (nifedipin, methyl prednisolon...) do sự lắng đọng dược
chất lên tá dược được coi là những chất mang thân nước và trương nở mạnh [9].
1.2.1.3. Các yếu tô ảnh hưởng tới hiệu quả của tá dược siêu rã
•

Kích thước tiểu phân của tá dược rã:

Anh hưởng tới cả lực rã và tốc độ rã. Tăng kích thước tiểu phân lá dược rã sẽ làm tăng
hiệu quả rã do làm tăng đường kính vi mao quản, tăng mức độ và tốc độ trương nở.
•

Cấu trúc phân tử:

Với SSG khả năng trương nở tỷ lệ nghịch với mức độ liên kết chéo và mức độ
gắn nhóm thế carboxymethyl. Croscarmellose có phân tử lượng cao và mức độ thế
carboxymethyl hóa thấp sẽ phù hợp với mục đích làm tá được rã Lỏi, [31].
•

Ánh hưởng của lực nén khi dập viên:

Lực nén ảnh hưởng đến độ xốp do đó ảnh hưởng tới mức độ và tốc

độ hút nước

của cấu trúc viên nén. Lực nén thấp, viên xốp hút nước nhanh và rã nhanh. Lực nén cao.
giảm kích thước vi mao quản thì áp lực mao quản tăng, áp lực rã tăng. Như vậy, lực nén
cần ở mức độ vừa phải. Có nghiên cứu cho thấy, viên nén chứa SSG 1'ã chậm ở lực nén
thấp và cao, rã nhanh ở lực nén trung bình. Yếu tố hàm lượng sự dụng tá dược rã cũng
được khảo sát, ví dụ nếu như Explotab dùng với tỷ lệ 7% cho hiệu quả rã cao, ít bị ảnh

hưởng bởi lực nén [6].
•

Anh hưởng của khả năng hòa tan của các thành phần trong viên:

Nói chung, tá dược siêu rã sẽ hoạt động hiệu quả khi viên có cấu trúc không
hoặc kém hòa tan do làm tăng tốc độ phát sinh lực rã. Với viên chứa dược chất hay tá
dược độn tan thì có xu hướng hòa tan thay cho rã, làm cấu trúc viên yếu, tăng độ xốp

7


viên, viên sẽ thích ứng với áp lực trương nở làm giảm hiệu quả của quá trình phát sinh
lực rã.
Tuy nhiên, crospovidon rã với cơ chế vi mao quản chiếm ưu thế, thời gian rã của
viên có cấu trúc hòa tan ngắn hơn rất nhiều so với viên có cấu trúc không hòa tan [31 ].
Cấu trúc viên cũng ảnh hưởng đến kiểu rã của viên có tá dược siêu rã. Cấu trúc
không hòa tan sẽ rã nhanh chóng dưới dạng mảng trong khi cấu trúc hòa tan rã chậm
hơn nhưng xu hướng rã mịn [6].
•

Anh hưởng của cách phối hợp tá dược rã:

Tùy cấu trúc viên và loại dược chất, việc phối hợp tá dược rã phải được đánh giá
cụ thể với từng công thức. Thời gian rã và độ hòa tan của viên nén Prednisone chứa
Primojel, Ac-di-sol Polyplasdon ít bị ảnh hưởng bởi cách phối hợp tá dược siêu rã. Độ
rã và độ hòa tan của viên paracetamol chứa SSG, croscarmellose, crospovidon phối hợp
rã trong, rã ngoài tăng lên so với chỉ đế rã ngoài [6]. Trong khi đó viên paracetamol có
nairi bicarbonat chỉ để tá dược siêu rã neoài sẽ hiệu quả hơn.
•

Anh hưởng của hàm lượng tá dược rã sử dụng:

Thông thường tá dược siêu rã được sự dụng với hàm lượng 1-5%, không nên sử
dụng với hàm lượng lớn vì nhóm này trương nở tạo lớp gel dính, cản trở sự phá vỡ viôn
và hút nước vào lòng viên kéo dài thời gian rã. Tuy nhiên, lớp gel nhớt cao làm ngăn
cản quá trình tái kết tụ của dược chất trong quá trình hòa tan nên tỷ lệ dược chất hòa
tan cùng 1 thời gian của viên sử dụng hàm lượng lớn tá dược siêu rã sẽ lớn hơn mặc dù
có thời gian rã chậm hơn viên sử dụng hàm lượng nhỏ [8], [9].
Ví dụ như viên niíedipin lOmg sử dụng 4% tá dược siêu rã có thời gian rã từ 4-7
giây (so với 18 giây của viên nén thông thường), giải phóng 60% dược chất trong 30
phút. Tăng tỷ lệ tá dược siêu rã lên khoảng 90% thì thời gian rã kéo dài (44-103 giây),
giải phóng dược chất 100% trong vòng 30 phút [9].

8


1.2.1.4. Các nghiên cứu mới về tá dược siêu rã
Nhược điểm chung của tá dược siêu 1'ã là không tan trong nước nên viên nén rã
tại miệng sẽ làm người sử dụng bị kích thích niêm mạc miệng gây khó chịu. Gần đây 1
sô tá dược siêu rã thân nước trương nở mạnh được nghiên cứu ứng dụng như poly
(acrylic acid) siêu xốp thân nước (super porous hydrogel microparticles SPHM). SPHM
có cấu trúc mở với mạng lưới mao quản giúp quá trình thấm nước nhanh, khả năng
trương nở tốt (80 lần so với 20 lần của SSG, 10 lần của croscarmellose) [37].
Trong một công trình nghiên cứu mới đây, J. Fucamy (2006) đã sử dụng
carboxy methyl cellulose (tên thương mại là NS 300) làm tá dược rã trong bào chế viên
nén 1'ã tại khoang miệng, so sánh với các tá dược siêu 1‘ã khác. Kết quả cho thấy viên
nén chứa NS 300 có thời gian thấm ướt, thời gian rã ngắn hơn của viên chứa
Polyplasdon XL-100 Acdisol... Nguyên nhân có thể là do NS 300 có tốc độ hút nước
cao hơn các tá dược siêu 1'ã khác [12].

Rất nhiều nghiên cứu về tá dược siêu rã mới ví dụ như crosslinhked
polyankylamoni. Đây là tá dược đa chức năng, hàm lượng sử dụng thích họp 20-30% và
cơ chế rã là do sự bẻ gãy liên kết các tiếu phân.
1.2.2. Sử dụng hệ sủi bọt
Trong công thức hệ sủi bọt nói chung (effervescent system) và viên nén sủi bọt
nói riêng, ngoài thành phần các dược chất, tá dược dính, tá dược trơn còn có tá dược sủi
bọi. Tá dược sủi bọt được coi là tá dược rã của viên, gồm acid (anhydrid acid hữu cơ,
muối acid ..) và muối kiềm (muối carbonat và bicarbonat của natri và kali, có thể cả
calci carbonat vô định hình và một số nguồn khác). Trong môi trường nước, hai thành
phần này phản ứng với nhau sinh ra khí

co, phá vỡ cấu trúc viên.

Ung dụng của viên sủi bọt là giảm kích ứng niêm mạc của một số dược chất (ví
dụ aspirin) do dược chất được pha loãng trước khi uống, tăng sinh khả dụng do dược
chất đã được giải phóng, hòa tan sẵn trong nước nên đi qua dạ dày nhanh. Mặt khác,

9


CQ2 tạo ra có thể che dấu mùi vị không thích hợp của một số dược chất và tăng nhu
động ruột, do đó làm tăng khả năng hấp thu.
Khó khăn chính của viên sủi bọt là vấn đề độ ổn định. Để tránh phản ứng sủi bọt
trước khi sử dụng phải đảm bảo độ ẩm thấp ở tất cả các khâu trong quá trình sản xuất
và bảo quản (độ ẩm tương đối < 40%, lý tưởng nhất là khoảng 25% ở nhiệt độ 25°C)
Điều này rất tốn kém và khó khăn, đặc biệt là trong điều kiện khí hậu nước ta.
Lượng tá dược sủi bọt đưa vào viên phải đảm bảo năng lực sủi bọt của viên và
tạo pH thích hợp cho dung dịch hoặc hỗn dịch sau khi viên phân tán hoàn toàn nên
thường chiếm 1 tỷ lệ khá lớn (2/3 khối lượng viên) và thừa acid. Với khối lượng muối
kiềm lớn viên sủi bọt không dùng được cho người kiêng muối, bệnh nhân suy thận.

Thành phần tá dược sủi bọt cũng tạo ra ma sát lớn giữa viên và chày cối khi dập viên.
Vì thế khi dập viên sủi bọt phải mạ và đánh bóng kỹ chày cối và lựa chọn tá dược trơn
thích hợp [1].
1.2.3. Sử dụng tá dược sủi nội
Trong vài năm trở lại đây, các nhà nghiên cứu đã ứng dụng 1 dạng bào chế mới
được gọi là “viên nén hấp thu nhanh” (rapidly asorbed tablet). Trong đó, acid dịch vị
được sử dụng làm tác nhân sủi bọt cùng natri bicarbonat có trong viên. Trên thế giới đã
có một sô chê phẩm đầu tiên của dạng bào chế này như Panadol Actifast, Panadil Zapp
với dược chất là paracetamol.
Rostamin Hodjegan cùng các cộng sử trong một nghiên cứu in vitro so sánh độ
hòa tan của viên Actifast với chế phẩm thông thường của paracetamol cho thấy: ở môi
trường đệm phosphat pH 5,8, độ hòa tan dược chất từ 2 loại chế phầm đều đạt 95%
trong 10 phút. Ở môi trường acid HCL 0,05M, độ hòa tan dược chất của Actifast cao
hơn nhiều, ít bị ảnh hưởng bởi tốc độ khuấy so với viên thông thường. Đặc biệt, ở tốc
độ 30 vòng/phút được cho là tương ứng với điều kiện in vivo nhất thì mức độ giải phóng
của viên Actifatst là vượt trội (trên 90% so với 20% sau 10 phút) [29], [28].

10


Trong một báo cáo khác so sách sự hấp thu từ viên nén paracetamol “hấp thu
nhanh” và các viên thông thường ở 2 nhóm người ăn và nhịn ăn cho thấy paracetamol
được hấp thu khi đói từ viên paracetamol “hấp thu nhanh” nhanh hơn khi no và đều
nhanh hơn viên thông thường. Paracetamol được hấp thu nhanh giúp thuốc có tác dụng
giảm đau, hạ sốt nhanh đạt kết quả điều trị mong muốn [28] [39].
Grattan nghiên cứu so sánh khả năng giải phóng dược chất in vivo và in vitro của
các sản phẩm bao gồm: Viên A (Paracelamol 500mg, natri bicarbonat 630 mg), viên B
(paracetamol 500 mg, natri bicarbonat 400 mg

), viên c

(paracetamol 500 mg, calci

carbonat 375 mg), viên D (viên panadol 500 mg), viên E (viên Panadol sủi 500 mg).
Kết quả cho thấy mức độ và tốc độ hấp thu dược chất của viên A lớn nhất và các nhà
nghiên cứu cho rằng sự hấp thu nhanh không đơn giản do hòa tan nhanh do viên sủi
không cần giai đoạn hòa tan in vivo, giả thiết có thể liên quan đến ảnh hưởng của C 0 2
làm tăng áp lực thẩm thấu, tăng tính thấm của bề mặt đường tiêu hóa hoặc tăng tốc độ
tháo rỗng dạ dày dẫn tới tăng tốc độ hấp thu [16].
Tuy nhiên, thành phần natri bicarbonat trong viên không bền với nhiệt độ và ẩm.
Trong điều kiện khô, sấy tới 50°c bắt đầu có sự phân hủy, ở 95°c sẽ phân hủy 90%
trong 75 phút và ở 250-300°C sẽ phân hủy hoàn toàn thành natri carbonat. Ớ nhiệt độ
thấp (25°C), độ ẩm cao (93%) khối lượng tăng nhanh do hút ẩm. Với điều kiện nhiệt độ
cao hơn và độ ẩm thấp hơn (40°c và 89%, 50°c và 82%) khối lượng giảm theo thời gian
do sự phân hủy chiếm ưu thế. Kết quả nghiên cứu cho thấy natri bicarbonat bền ở độ
ẩm dưới 76% khi nhiệt độ là

25"c và dưới 48% khi nhiệt độ 40°c [38].

1.2.4. Viên đông khô
Đông khô là kỹ thuật làm khô do sự thăng hoa nước đá của các dung dịch ở
nhiệt độ thấp và áp suất giảm.
Dược chất của viên đông khô (lyophilized tablet) hòa tan vào nước ở nhiệt độ
thích hợp, sau đó phân tán vào dung dịch tá dược, rồi được cho vào vỉ có khuôn theo
yêu cầu. Đặt vỉ thuốc vào phòng đông khô và tiến hành các bước đông khô theo quy


trình. Nước làm dung môi hòa tan các thành phần được thăng hoa trong quá trình đông
khô để lại cấu trúc viên rất xốp.
Tá dược của viên đông khô thường là polyme: gelatin, alginat hoặc dextran tạo

cốt cấu trúc vô định hình căng, làm viên đàn hồi. Các polysaccharid như manitoỊ
sorbitol tạo cấu trúc kết tinh giúp viên chắc đẹp.
Ưu điểm của phương pháp là điều kiện sản xuất ở nhiệt độ, áp suất thấp hạn chế
phân hủy dược chất. Viên rất xốp, thân nước và đặc biệt háo nước nên hòa tan nhanh.
Nhược điểm là chi phí sản xuất lớn, cần trang bị thiết bị đặc biệt, sản phẩm có độ bền
cơ học kém. cần có điều kiện đóng gói bảo quản khắt khe nên có giá thành cao. Phương
pháp này chỉ áp dụng cho dược chất liều thấp.
Sam Corveleyn và các cộng sự đã thấy viên đông khô hydroclorothiazid có thời
gian rã tại miệng khoảng 60 giây, tốc độ giải phóng dược chất đông khô in vitro cao
hưn nhiều viên nén thông (hường. Phần trăm hydroclorothiazid hòa tan trong môi
trường acid HCL 0 ,IN sau 10 phút của viên đông khô khoảng 80% so với 65% của viên
nén đối chứng [10].
1.2.5. Sủ dụng tá dược thăng hoa
Để bào chế viên nén có độ xốp cao, hòa tan nhanh nhưng vẫn đảm bảo các tính
chất cơ lý khác như độ cứng, độ mài mòn... người ta thêm vào cóng thức dập viên tá
dược thăng hoa. Sau khi dập thành viên, viên nén được sấy làm tá dược thăng hoa tạo ra
cấu trúc xốp cho viên, làm viên rã rất nhanh. Các tá dược thăng hoa thường được sử
dụng là: Urea, urethan, amoni carbonat, acid benzoic, camphor, menthol, thymol... các
tá dược này thường có tác dụng dược lý riêng nên nếu quá trình thăng hoa không hoàn
toàn thì tác dụng điều trị của thuốc sẽ bị ảnh hưởng.
Adel M. Aiy và các cộng sự (2005) sử dụng 20% camphor trong viên nén
tenoxicam. Sau khi thăng hoa, viên có thời gian rã in vitro là 21 giây, in vivo là 33 giây
ngắn hơn rất nhiểu so với viên thông thường và tỷ lệ dược chất được hấp thu tại khoang
miệng là 29% so với 18% của viên đối chứng [5].

12


1.2.6. Sử dụng bột đường
Các bột đường thường được sử dụng trong viên nén giải phóng nhanh tại khoang

miệng là manitol, erythritol, xylitol, saccarose, maltose... Nhóm tá dược này khi rã ít
gây kích ứng lại tạo vị ngọt mát nhưng do có tác dụng dược lý riông nên không thể sử
dụng cho bệnh nhân đái tháo đường. M. Sugimoto sử dụng mannitol và saccarose (loại
thông thường và loại 100% vô định hình) bào chế viên nén giải phóng nhanh bằng kỹ
thuật dập tháng. Kết quả cho thấy, saccarose vô định hình làm tăng rõ rệt khả năng chịu
nén của viên nén so với saccarose thông thường và làm viên rã trong vòng 20 giây. Tuy
nhiên, trong quá trình bảo quản độ cứng của viên nén tăng đáng kể kéo dài thời gian rã.
Nguyên nhân là do saccarose hút ẩm mạnh làm thành phần vô định hình chuyển sang
dạng kết tinh dẫn tới làm thay đổi một số đặc tính vật lý của viên [35].
Một ứng dụng khác của bột đương trong viên nén giải phóng nhanh là sử dụng
hai loại đường với điểm chảy khác nhau. Dung dịch đường có điểm chảy thấp dược
dùng để tạo hạt với đường có điểm chảy cao bằng thết bị bao tầng sôi. Hạt kết hợp với
dược chất và tá dược trơn rồi đem dập (hành viên. Viên nén tạo thành được làm nóng ở
nhiệt độ giữa điểm chảy của hai đường trong thời gian thích hợp. Trước khi làm nóng
viên nén không có đủ độ cứng. Sau khi làm nóng độ cứng của viên tăng lên do có sự
chuyến đổi của đường có điểm chảy thấp tạo nên liên kết bề mặt viên nén, độ xốp tăng
lên. Bình thường độ cứng của viên nén giảm khi độ xốp tăng, tuy nhiên trường hợp này
lại ngược lại vì khi được làm nóng ở nhiệt độ giữa điểm chảy của hai đường thì đường
có điểm chảy thấp sẽ chảy, khuếch tán và rắn lại sau khi làm nóng. Thời gian rã của
viên nén thu được của phương pháp này dưới 30 giây.
Y. Kuno và T. Mizumoto đã nghiên cứu và cho thấy bột đường tối ưu dùng cho
viên nén giải phóng nhanh trong miệng là erythritol, mannitol và xylitol [19], [21].

13


1.2.7. Sử dụng hệ phân tán rắn
Hệ phân tán rắn là hệ một pha rắn trong đó dược chất được phân tán trong chất
mang (carrier) hoặc cốt (matrix) trơ về mật tác dụng dược lý được điều chế bằng
phương pháp thích hợp. Tùy khả năng bền với nhiệt của dược chất, nhiệt độ nóng chảy

của chất mang, khả năng hòa tan của dược chất và chất mang mà người ta áp dụng các
phương pháp đun chảy, dung môi hay nghiền.
Các chất mang thường được sử dụng trong hệ phân tán rắn là các polyme thân
nước như: polyethylen glycol, polyvinyl pyrrolidon, polyviny] alcol... các dẫn chất
ceilulose, polymethacrylat, cyclo dextrin, urea.
Về mặt cấu trúc hóa lý, hệ phân tán rắn có thể là một hỗn hợp eutecti đơn giản,
một dung dịch rắn hoặc hỗn dịch rắn trong đó dược chất (có thể tồn tại ở dạng vô định
hình) được phân tán ở mức độ phân tử trong chất mang kết tinh. Hệ phân tán rắn có thể
là phức hợp giữa dược chất và chất mang.
Ưu điểm chính của hệ phân tán rắn là làm tăng cả tốc độ và mức độ hòa tan
dược chất khó tan và ít tan. Nhược điếm là khó khăn trong sản xuất qui mô lớn, sản
phẩm có độ ổn định vật lý không cao, khó nghiền và rây, có kích ihước lớn do có lượng
chất mang lớn [25], [36].
M. Vallery cùng cộng sự thấy rằng hiệu suất hòa tan dược chất từ hỗn hợp vật lý
chứa glyburid-PEG 6000 (tỉ lệ ]: 10) trong môi trường đệm phosphal pH 7,4 không tăng
lên so với viên nén thông thường. Trong khi đó viên nén được bào chế từ hệ phân tán
rán có thành phần như trên có hiệu suất hòa tan dược chất tăng 30% (với kỹ thuật dung
môi) và 115% (với kỹ thuật đun chảy) [36].
Viên nén giải phóng nhanh carbamazenpin bào chế dựa vào phương pháp điều
chê hệ phân tán rắn bằng kỹ thuật tạo hạt nung chảy với PEG 4000. Kết quả cho thấy
lốc độ hòa tan dược chất tăng so với hỗn họp vật lý và nguyên liệu (Thời gian để hòa
lan 50% dược chất chỉ bằng 20% so với nguyên liệu) [25].

14


1.2.8. Sử dụng hạt rắn lỏng
Bào chế viên nén giải phóng nhanh bằng phương pháp tạo “hạt rắn lỏng”
(liquisolid compact) cải thiện được độ rã, độ hòa tan và sinh khả dụng của thuốc chứa
các dược chất ít tan trong nước. Hạt rắn lỏng được tạo thành bằng sự phối hợp một phần

chất rắn với một phần chất lỏng không qua giai đoạn xát hạt và sấy, có khả năng trơn
chảy, chịu nén phù hợp cho quá trình dập viên thông thường.
Thành phần viên gồm dược chất, dung môi lỏng thân nước không bay hơi như
polyethylen glycol phân tử lượng thấp (300-400), propylen glycol, polysorbat 80,
glvcerin... chất mang chịu nén tốt như dãn xuất cellulose, tá dược bao có khả năng
thấm hút, trơn chảy tốt nhu' Aerosil, tá dược rã có tính trương nở mạnh như natri tinh
bột glycolat.. .Kỹ thuật tạo hạt rắn lỏng tiến hành như sau: dược chát được hòa tan hoặc
phân tán vào trong dung môi lỏng không bay hơi tạo dung dịch hoặc hỗn dịch được gọi
chung là thuốc lỏng. Phối hợp chất mang với thuốc lỏng tạo thành hỗn hợp bột khô
không dính. Kết hợp tá dược bao tạo khối hạt có khả năng chịu nén trơn chảy tốt. Thêm
tá dược siêu rã rồi dập thành viên [33].

s. Spireas cùng cộng sự bào chế viên nén rắn lỏng prednisolon 5 mg chứa
propylene glycol, so sánh khả năng giải phóng dược chất với viên nén dập thẳng trong
môi trường nước cất và acid HC1 0,1N ở các thể tích 900, 450, 300 ml. Kết quả cho
thấy tốc độ và mức độ hòa tan dược chất từ viên nén rắn lỏng cao hơn không nhiều viên
đối chứng khi dung tích dung môi là 900 ml cao hơn nhiều ở mức 450 và 300 ml. Thể
tích môi trường hòa tan ảnh hưởng nhiều tới khả năng giải phóng dược chất của viên
nén dập thẳng, khi tăng thể tích môi trường dẫn đến giảm chênh lệch nồng độ tại lớp
khuếch tán nên giảm tốc độ hòa tan dược chất. Trong khi đó, thể lích môi trường không
ảnh hưởng tới tốc độ hoà tan của viên nén rắn lỏng. Nguyên nhân có thể do độ hoà tan
bão hoà của dược chất tăng lên vì sự có mặt của dung môi thân nước, hơn nữa dược chất
trong viên nén ở dạng dung dịch nên diện tích bề mặt tiếp xúc với môi trường hoà tan
tăng mạnh [33].

15


1.2.9. Chuyển dạng kết tinh dược chất để tăng khả năng hoà tan
Shouíeng Li và các cộng sự nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến độ tan của

dược chất thì dạng kết tinh, diện tích bề mặt, kích thước phân tử, độ xốp... của dược
chất là những yếu tố quan trọng. Hancock và Parks báo cáo rằng độ tan của dược chất
vô định hình có thể cao hơn 10 thậm chí 100 lần so với dạng tinh thể [20].
Jialhui Hu đã nghiên cứu chuyển dạng kết tinh của dược chất sang dạng vô định
hình bằng phương pháp phun và làm lạnh vào trong lòng chất lỏng (spray freezing into
liquid process-SFL). Ở phương pháp này dược chất được hoà tan trong dung môi thích
hợp phun qua vòi với đường kính nhỏ (127 p ) với tốc độ thích hợp. Dung dịch dược
chất sẽ được phân tán thành những hạt nhỏ vào một pha lỏng (nitơ lỏng) và được làm
lạnh ngay. Các hạt dược chất được tập hợp và làm khô sẽ tồn tại ở dạng vô định hình.
Kết quả này thu được là do dược châì không có đủ thời gian để kết linh thành dạng tinh
thê. Bội dược chất thu được sẽ có tốc độ hoà tan nhanh với diện tích bề mặt tăng, cấu
trúc khối kết tập xốp gồm nhiều hạt sơ cấp mịn nhẵn. Phương pháp này đã được ứng
dụng trên Danazol và kết quả thu được cho thấy: nếu như tỉ lệ hoà tan của bột mịn
thông thường chỉ là 30% trong vòng 2 phút thì tỉ lệ hoà tan của SFL danazol đạt tới
95% [17].
1.3 - VÀI NÉT VỀ PARACETAMOL
1.3.1. Công thức hoá học

Tên khoa học: N- acetyl p- aminophenol
Tên khác: Acetaminnophen
Phân tử lượng: 151,2

16


1.3.2. Tính chất
1.3.2.1. Tính chất vật lý
ít tan trong nước lạnh (1/70), tan nhiều hơn trong nước nóng (1/20). Tan trong
methanol, ethanol (1/7), dimethylíormamid, ethylen diclorid, aceton (1/13), ethyl
acetat, propylen glycol... ít tan trong ether, cloroíorm (1/50). Trong ethanol, cho một

cực đại hấp thụ ánh sáng ở bước sóng 250 nm.
Paracetamol kết tinh ở nhiều dạng và nó ảnh hưởng rất nhiều tới tính chất cơ lý. Có báo
cáo cho thấy paracetamol kết tinh ở dạng bản mỏng có độ biến dạng đàn hồi và năng
lượng đàn hồi cao hơn so với tinh thế dạng lãng trụ. Do đó sẽ ít chịu nén hơn trong quá
trình dập viên và dễ vỡ thành mảnh hơn [11], [13], [23].
1.3.1.3. Tính chất hoá học và độ ổn định
Paracetamol thể hiện tính chất hoá học của nhóm hydroxy phenol (tính acid yếu,
lác dụng với hydroxyd kim loại kiềm tạo muối phenolat, phản úng với Fe1+). Mặt khác
paracetamol thể hiện tính chất đặc trưng của nhóm chức amid đó là phản ứng thuỷ
phân. Paracetamol rất bền trong môi trường trung tính. Nhưng trong môi trường acid
hay base, paracetamol sẽ bị thủy phân tạo sản phẩm 4-aminophenol. Chất này dễ bị oxy
hóa tạo ra p-benzoquinoneimin có màu [2], [11].
Độ ổn định của paracetamol chú yếu liên quan đếnphản ứng thủy phân xảy

ra

với xúc tác là acid hay kiềm. Tốc độ phản ứng thủy phân phụ thuộc vào pH. Thực
nghiệm cho thấy paracetamol ổn định nhất ở pH 6 và 25°c [11].
1.3.3. Tác dụng dược lý và dược động học
Paracetamol có tác dụng hạ nhiệt, giảm đau, tác dụng chống viêm rất yếu (do ít
lác động lên men xyclooxygenase ở các mô ngoại vi). Cơ chế của tác dụng giảm đau và
hạ sốt là do ức chế quá trình tổng họp prostaglandin trên hệ thần kinh trung ương [21].
Paracetamol được dùng dưới dạng uống, tiêm hoặc đặt trực tràng.


Theo đường uống, paracetamol được hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn, phân
bố ở hầu hết các mô trong

CO'

thể. Chuyển hóa bước 1 ở tế bào biểu mô đường tiêu hóa

và gan là rất đáng kể. Một phần bị oxy hóa tạo ra N-acetyl-p-benzoquinoneimin, là 1
sản phẩm rất độc hại và bị khử độc hoàn toàn nhờ gắn với nhóm sulíohydryl của
glutathion. Khi dùng liều quá cao (10 đến 15gam đối với người lớn), lượng glutathion
gan bị cạn kiệt và N-acetyl-p-benzoquinoeimin sẽ gắn với nhóm sulíohydryl của
protein của gan và gây hoại tử gan. Paracetamol cũng có thể gây hoại tử ống thận. Để
giải độc thường dùng N-acetylcystein. Paracetamol và các sản phẩm chuyển hóa được
thải trừ qua thận. Thời gian bán thải của paracetamol là 1 đến 3 giờ [32].
1.3.4. Một sô nghiên cứu mới đây liên quan đến bào chê paracetamol
Paracetamol có tính chất chịu nén rất kém, do đó đã có nhiéu nghiên cứu nhằm
cải thiện khả năng này và thích họp cho phương pháp dập thẳng. Có thể kết tinh
paracetamol trong các điều kiện đặc biệt về nhiệt độ, sự có mặt của các chất như
đioxan, tetrahydrofuran, khí nitơ khan... Tuy nhiên, các phương pháp này đều có
những hạn chế về mặt kỹ thuật cũng như độ tinh khiết. Gerakani và các cộng sự đã sử
dụng phương pháp gọi là “watering- out” để tạo ra paracetamol kết tinh dạng bản
mỏng. Nguyên tắc của phương pháp là kết tinh paracetamol ở nhiệt độ thấp (3°C) với
sự có mặt của ethanol. Tuy nhiên, paracetamol kết tinh ở dạng bản mỏng không cải
thiện được khả nãng chịu nén so với kết tinh dạng lăng trụ đa diện (1 dạng kết tinh rất
thông dụng của paracetamol) [13]. Các tác giả đã nghiên cứu tiếp ảnh hưởng của các
PVP khác nhau lên quá trình kết tinh của paracetamol bằng phương pháp “wateringout”. Kết quả cho thấy nồng độ PVP, loại PVP ảnh hưởng rất nhiều đến thời gian kết
tinh, hàm lượng PVP hấp thu vào trong tiểu phân nhiều hơn, tiểu phân gồm nhiều tinh
thế paracetamol hình que gắn lại với nhau và có dạng hình cầu. Khả năng chịu nén của
paracetamol đã được tác động tốt hơn. ít biến dạng đàn hồi hơn và năng lượng biến
dạng đàn hồi là rất thấp so với nguyên liệu paracetamol thông thường [14], [15].

18


Paracetamol là dược chất ít tan trong nước. Trong 1 nghiên cứu khác cũng do

H.A Garekani và cộng sự thực hiện đã khẳng định vai trò của PVP với khả năng hòa tan
của paracetamol vào trong nước. Khả nãng hòa tan ở 25°c của paracetamol tàng từ
14,3mg/ml lên 26,7mg/ml. Nghiên cứu cũng giải thích được nguyên nhân là do liên kết
hydro giữa paracetamol và PVP tạo 1 phức tan trong nước [15].
Paracetamol có vị đắng, nhiều nghiên cứu được tiến hành để hạn chế nhược điểm
này. Đã có tài liệu công bố về tối ưu hóa công thức siro paracetamol dựa trên đầu ra là
khả năng hòa tan và độ ổn định. Một nghiên cứu khác cho thấy paracetamol có thể bào
chế ở dạng nhai mà vẫn đảm bảo khả nãng hòa tan và giảm vị đắng.
Thuốc đạn là 1 dạng bào chế thông dụng của paracetamol. Choi và các cộng sự
đã nghiên cứu vai trò của poloxame P188 và polycarbophil lên tốc độ giải phóng dược
chất ra khỏi 1 hệ mang thuốc gọi là hệ thuốc đạn lỏng (liquid suppository system).
Nghiên cứu cho thấy P188 ít ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng dược chất trong khi
polycarbophyl lại kéo dài đáng kể thời gian giải phóng nhờ đặc tính tạo gel và khả năng
dính. Hệ cũng cho thời gian giải phóng chậm nhất và độ ổn định trong máu lâu nhất so
với 1 số thuốc đạn thông thường khác. Ngoài ra hệ không gây lổn thương niêm mạc
trực tràng [10].
Tại bộ môn Bào chế đại học Dược Hà Nội đã có nghiên cứu khảo sát ảnh hưởng
của các loại tá dược lên khả năng chịu nén, thời gian rã và hòa tan paracetamol ra khỏi
viên nén sử dụng tá dược sủi nội natri bicarbonat. Kết quả cho thấy, dung dịch PVP
15%, crosscamelose, Aerosil là những lá dược phù hợp với mục đích giải phóng nhanh
cua viên [3].
Ở nước ta hiện nay có rất nhiều loại chế phẩm paracetamol với nhiều hàm lượng
(125, 325, 500, 630), dạng bào chế khác nhau (thuốc tiêm, dịch liêm truyền, viên nén,
hệ sủi bọt, thuốc đạn...) và có thể kết hợp với một số dược chãi khác như codein,
vitamin c ... Các chế phẩm chứa paracetamol giải phóng nhanh trên thị trường thế giới
như Panadol Actifast, Panadil Zapp.

19

PHẦN 2 - THỤC NGHIỆM VÀ KÉT QUẢ
2.1 - NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP T H ự C NGHIỆM
2.1.1. Nguyên vật liệu, thiết bị
2.1.1.1. Nguyên vật liệu
Để thực hiện đề tài, chúng tôi đã sử dụng các nguyên liệu như ghi ở bảng 1
Bảng 1 : Các nguyên liệu đã dùng trong thực nghiệm
Nguyên liệu

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn

Paracetamol

Trung quốc

BP 98

Natri bicarbonat

Xí nghiệp hóa dược

DĐ VN III

Polyvinyl pyrrolidon

Trung Quốc

BP 98

Tinh bột Povidon

Pháp

DĐ VN

Primellose

Hãng Roquett

NF 16

Talc

Trung Quốc

DĐ VN III

Aerosil

Pháp

NF 16

Ethanol tuyệt đối

Xí nghiệp hoá dược

DĐ VN III

Acid hydrocloric

Trung Quốc

Tinh khiết hóa học

Natri hydroxyd

Trung Quốc

Tinh khiết hóa học

Kali dihydro phosphat

Trung Quốc

Tinh khiết hóa học

Panadol

Hãng Sanofi Synthelabo

L ô :0607075

........ .....................................

Hạn sử dụng: 07/2009
Paracetamol 500 mg

CTCP dược phẩm TW 2

L ô :321006
Hạn sử dụng: 10/2008

Servigesic

Hãng Sandoz

L ô :350805
Hạn sử dụng: 08/2010

Ị

Panadol Actifast

Hãng Glaxo Smith Kline

Ị

Lô: 060173
Hạn sứ dụng: 01/2009

20


2.1.1.2. Thiết bị
•

Máy thử độ hòa tan ERWEKA, máy cánh khuấy

•

Máy quang phổ ƯV-ViS HE X iOS y

•

Máy thử độ rã ERV/EKA.

•

Máy thử độ cứng ERWEKA.

•

Cân xác định độ ẩm nhanh Satorius

•

Máy dập viên tâm sai ERWEKA

•

Cân phân tích Satorius

•

Cân kĩ thuật, tủ sấy, tủ ấm.

•

Máy trộn bột lập phương

•

Máy nhào bột

•

Máy xát hạt

•

Máy siêu âm LC60H

2.1.2. Phương pháp thực nghiệm
2.1.2.1. Phưong ph áp định lượng paracetam ol trong m ôi trường hòa tan
Hàm lượng paracetamol đã hòa tan trong môi trường hòa tan được định lượng
bằng phương pháp đo độ hấp thu tử ngoại ở bước sóng 256 nm (khi thử theo Dược Điển
Anh 2005 và Dược Điển Việt Nam III) và ở bước sóng 242 nm (khi môi trường hòa tan
là dung dịch acid HC1 0.1N). Các bước sóng thích hợp được lựa chọn trên cơ sở tiến
hành quét phổ tử ngoại hai dung dich paracetamol nồng độ 2,5 và 7,5 ỊJ.g/ml.
Tiến hành pha loãng các mẫu paracetamol có nồng độ 1,0; 2,5; 5,0; 7,5; 10,0
|Ag/ml. do mật độ quang rồi lập đường chuẩn đánh giá mức độ tuyến tính của nồng độ
và mật độ quang. Mẫu hòa tan được pha loãng đến nồng độ nằm trong khoảng tuyến
tính đã kháo sát. Hàm lượng paracetamol trong mẫu thử được tính dựa trên so sánh mật
độ quang và nồng độ các mẫu chuẩn.

21