Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén paracetamol giải phóng nhanh bằng kỹ thuật đông khô

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐAI HỌC D ư ợ c HÀ NÔI

PHẠM THỊ MINH PHƯỢNG

NGHIÊN CỨU XÂY DựNG CÔNG THỨC
©

VIÊN KETOPROFEN HOÀ TAN NHANH
BẰNG KỸ THUẬT ĐÔNG KHÔ
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ KHOÁ 2002-2007)

JNgười hướng dẫn: PGS TS. Nguyễn Văn Long
DS Nguyễn Thị Hạnh

L thư
r -ỉ

VVíHi*\
Ít y ' 1

\

ịỌ ịy l ,
N'•‘CL-.:—

Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế, ĐH Dược HN
PTN Hoá vật liệu, Khoa Hoá, ĐHKHTN, ĐHQGHN

Thời gian thực hiện: 9/2006- 05/2007

HÀ NỘI, THÁNG 05, 2007
m

........... -

.........

ffi


LÒI CẢM ƠN
Khoá luận được thực hiện tại phòng thí nghiệm bộ môn Bào chế
trường đại học Dược Hà nội, phân tích nhiễu xạ tia X, phân tích
nhiệt vi sai tại phòng thí nghiệm Hoá vật liệu, khoa Hoá học, trường
đại học Khoa học tự nhiên, ĐHQGHN.
Nhân dịp này, tôi xỉn được gửi lời cảm ơn chân thành và sâu
sắc tới PGS TS. Nguyễn Văn Long, người thầy đã tận tình hướng
dẫn, chỉ bảo và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện khoá
luận.
Tôi củng xin chân thành cảm ơn anh Thọ, phụ trách phòng thí
nghiệm Hoá vật liệu đã giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện khoá
luận.
Tôi củng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các thầy cô giáo, kỹ
thuật viên của bộ môn Bào chế đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện
thuận lợi cho tôi tiến hành thực nghiệm tại bộ môn.
Tôi củng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các thầy cô, cán bộ
của trường đại học Dược Hà nội đã giúp đỡ tôi trong quá trình học
tập và làm việc tại đây.
Cuối cùng tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến gia đình,

bạn bè, thầy cô những người đã luôn động viên và có nhiều sự giúp
đỡ quý báu với tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu khoa
học.
Xin chân thành cảm ơn.
Hà nội, ngày 22 tháng 5 năm 2007
Sinh viên
Phạm Thị Minh Phượng


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIÊT TẮT
ĐẶT VÂN ĐỂ............................................................................................... 1
PHẦN 1: TỔNG QUAN.............................................................................. 2
1.1. Khái niệm về viên hoà tan nhanh (giải phóngnhanh).......................2
1.2. Phương pháp chế tạo viên rã nhanh.....................................................2
1.2.1. Sử dụng tá dược siêu rã........................................................................2
1.2.2. Bào chế viên nén tan trong miệng........................................................4
1.2.3. Kỹ thuật thăng hoa...............................................................................5
1.2.4. Phương pháp chuyển pha các loạiđường.............................................5
1.3. Phương pháp cải thiện độ tan củanhững dược chất ít tan.................6
1.3.1. Phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn....................................................6
1.3.2. Phương pháp đun chảy và kết tinh bằng siêu âm.................................. 8
1.4. Kỹ thuật đông khô.................................................................................8
1.4.1. Định nghĩa...........................................................................................8
1.4.2. Quá trình đông khô..............................................................................9
1.4.3. ứng dụng đông khô vào bào chế viên rã nhanh, hoà tan nhanh.......... 10
1.5. Ketoprofen........................................................................................... 12
1.5.1. Công thức hoá học............................................................................. 12
1.5.2. Tính chất vật lý.................................................................................. 12

1.5.3. Độ ổn định và tạp chất phân huỷ........................................................12
1.5.4. Tác dụng dược lý, chỉ định.................................................................13
1.5.5. Một số dạng bào chế.......................................................................... 13
1.5.6. Nghiên cứu về viên rã nhanh, hoà tan nhanh chứa ketoproíen............13


PHẦN 2: THựC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ........................................... 14
2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THựC NGHIỆM..........14
2.1.1. Nguyên vật liệu................................................................................14
2.1.2. Thiết bị sử dụng trong thực nghiệm................................................. 15
2.1.3. Phương pháp thực nghiệm................................................................15
2.2. KẾT QUẢ VÀ NHẬN XÉT............................................................... 20
2.2.1. Khảo sát một số tính chất của ketoprofen nguyên liệu...................... 20
2.2.2. Xây dựng công thức viên đông khô ketoproíen 25 mg...................... 25
2.2.3. Quy trình bào chế viên đông khô ketoprofen 25 mg..........................37
2.2.4. Đánh giá tính chất viên đông khô ketoproíen 25 mg........................38
PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT.................................................... 41
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC CÁC CHỮ VIÊT TẮT

P-CD

p cyclodextrin

CT

Công thức

DĐVN III

Dược điển Việt Nam III

HEP-CD

Hydroxyethyl p cyclodextrin

HPpCD

Hydroxypropyl p cyclodextrin

HPTR

Hệ phân tán rắn

Keto

Ketoprofen

MepCD

Methyl p cyclodextrin

NL

Nguyên liệu

NSAID

Thuốc chống viêm không steroid

SSG

Tinh bột biến tính

TDSR

Tá dược siêu rã

Vđk

Viên đông khô

Vđc

Viên đối chiếu


ĐẶT VẤN ĐỂ

Kỹ thuật đông khô là kỹ thuật làm khô được ứng dụng rộng rãi trong công
nghệ dược phẩm do có khả năng cải thiện độ ổn định và những đặc tính lýhoá của sản phẩm. Đặc biệt đó là khả năng làm tăng độ tan của những dược
chất ít tan. Với xu hướng phát triển dạng bào chế viên hoà tan nhanh, tăng
sinh khả dụng, kỹ thuật đông khô đã phát triển thêm một bước nữa, đó là
nghiên cứu bào chế viên rã nhanh, hoà tan nhanh.
Với sự phát triển không ngừng của khoa học kỹ thuật, công nghệ bào chế
đã và đang phát triển những dạng bào chế mới, nhằm cải thiện sinh khả dụng
của dược chất. Bào chế viên hoà tan nhanh, giải phóng nhanh, từ đó làm tăng
sinh khả dụng của dạng thuốc là một trong những hướng nghiên cứu mới hiện

nay. Đặc biệt đối với những dược chất ít tan, nghèo tính thấm như những dược
chất thuộc nhóm thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs): ketoprofen,
ibuproíen, piroxicam, flurbiprofen, meloxicam...
Để phù hợp với xu thế nghiên cứu bào chế hiện nay, chúng tôi thực hiện đề
tài “Nghiên cứu xây dựng công thức viên ketoprofen hoà tan nhanh bằng kỹ
thuật đông khô” với mục tiêu sau đây:
- Xây dựng được công thức viên ketoproíen hoà tan nhanh bằng kỹ thuật
đông khô (ít nhất 85% dược chất hoà tan trong vòng 5 phút).
- Bước đầu nghiên cứu độ ổn định và xây dựng dự thảo TCCS cho chế
phẩm.

1


PHẦN 1: TỔNG QUAN
1.1. Khái niệm về thuốc viên hoà tan nhanh (giải phóng nhanh):
Dạng thuốc viên được ưa chuộng do nhiều ưu điểm trong việc sử dụng
cũng như trong sản xuất. Tuy nhiên, sinh khả dụng của thuốc viên thường kém
ổn định do phải chịu tác động của nhiều yếu tố trong quá trình sản xuất (tạo
hạt, dập viên, sự tác động của nhiều tá dược...) và ảnh hưởng của các yếu tố
sinh lý (men tiêu hoá, pH, thức ăn...). Việc tạo ra viên giải phóng nhanh đã
giải quyết được nhiều trở ngại lớn của dạng bào chế này trong đó đặc biệt là
sinh khả dụng được cải thiện đáng kể so với dạng quy ước.
Đã có một số tác giả đưa ra khái niệm về viên rã nhanh hay hoà tan nhanh:
L. V. Allen định nghĩa viên rã nhanh (rapidly disintegrating) hay hoà tan
nhanh (rapid-dissolve) là viên đặt trong miệng và rã trong vòng 10-60 giây.
Theo tác giả, viên rã nhanh trong miệng cũng đồng thời là viên hoà tan nhanh
nên có thể đồng nhất hai cách gọi viên rã nhanh hay viên hoà tan nhanh [9].
Cục quản lý dược, thực phẩm và thuốc của Hoa Kỳ định nghĩa viên rã
nhanh là dạng thuốc rắn có chứa hoạt chất, rã nhanh trong vòng vài giây khi

đặt dưới lưỡi.
Dược điển châu Âu có cách gọi tương tự, viên phân tán trong miệng
(orodisperse) là viên nén đặt trong miệng và phân tán nhanh trước khi nuốt.
R. Píister định nghĩa viên rã nhanh là dạng thuốc rắn rã và hoà tan trong
miệng không cần nước trong vòng 60 giây [28].
1.2. Phương pháp chế tạo viên rã nhanh
1.2.1. Sử dụng tá dược siêu rã
Trong những năm gần đây, một vài nhóm tá dược mới xuất hiện và phát
triển với tên gọi là tá dược siêu rã (TDSR). Gọi là TDSR vì chúng được dùng
với tỷ lệ thấp (4-5%) trong thành phần viên nén nhưng vẫn đạt được hiệu quả
rã nhanh. So với các tá dược rã thông thường, ngoài hiệu quả rã nhanh hơn,

2


việc sử dụng với tỷ lệ nhỏ sẽ hạn chế được ảnh hưởng tới độ trơn chảy và khả
năng chịu nén của khối bột dập viên [13].
Cơ chế của TDSR có thể được giải thích theo nhiều cách khác nhau như: hệ
vi mao quản, trương nở, phục hồi biến dạng, lí thuyết về Ịực đẩy, nhiệt làm
ướt.. Tuy nhiên không có cơ chế nào có thể giải thích đầy đủ về tác dụng của
TDSR. Trong hầu hết các trường hợp, có sự kết hợp của các cơ chế nói trên.
Cơ chế rã được công nhận phổ biến là cơ chế vi mao quản, trương nở và phục
hồi biến dạng. Trong đó cơ chế vi mao quản luôn là cơ chế xuất hiện đầu tiên
trong các cơ chế [11], [13].
Phân loại: dựa vào cấu trúc hoá học có thể phân loại TDSR thành 3 nhóm
chính:
- Tinh bột biến tính (sodium starch glycolat-SSG) có cấu trúc khung của phân
tử tinh bột, gắn thêm nhóm carboxymethyl vào mạch nhánh, tạo liên kết chéo,
chính vì vậy mà SSG không tan trong nước nhưng hút nước rất mạnh, sau đó
trương nở gấp vài trăm lần so với khi chưa hút nước. Một số sản phẩm có tên

thương mại là Explotab, Primojel, Tablo...
- Cellulose biến tính (crosscarmellose) là dạng polyme có liên kết chéo của
natri carboxymethyl cellulose. Một số sản phẩm có tên thương mại là Ac-DiSol, Nymcel, Primellose...
- PVP liên kết chéo (cross link polyvinylpyrolidon-crospovidon). Như tên gọi,
tá dược này có bản chất là polyvinylpyrolidon liên kết chéo, làm giảm khả
năng tan trong nước của phân tử. Một số sản phẩm có tên thương mại là
Polyplasdon XL, Polyplasdon INF-10, Kollydon CL, Kollydon CLM,
Crospovidone M ...
Chú ý rằng TDSR tuy cùng loại nhưng được sản xuất bởi các hãng khác
nhau, vì vậy đặc tính vật lý và hoá học cũng khác nhau về một vài khía canh
nào đó, do đó có thể khác nhau về hiệu quả sử dụng [11].

3


T. Ozeki đã nghiên cứu bào chế viên nén acid acetylsalicylic (ASA) bằng
phương pháp bao hạt tầng sôi. Bột ASA được tạo hạt bằng cách bao một lớp
màng. Hạt sau khi bao được thêm tá dược rã và trơn. Các tá dược rã sử dụng là
AcDiSol, NS300, ECG 505 (calci carboxymethylcellulose), L-HPC và tiến
hành dập viên. Kết quả cho thấy thời gian rã của viên phụ thuộc vào loại tá
dược rã. Khi dùng NS300 làm tá dược rã, viên rã rất nhanh (dưới 25 giây) so
với khi dùng AcDiSol, L-HPC, ECG505 ( trên 60 giây). Các tá dược rã theo cơ
chế vi mao quản trong trường hợp này làm cho viên rã nhanh khác với các
trường hợp rã theo cơ chế trương nở. Theo Ozeki, có mối liên hệ ngược giữa
tốc độ hút nước và thời gian rã, khi tốc độ hút nước tăng lên thì thời gian rã
càng giảm [27].
1.2.2. Bào chế viên nén tan trong miệng
Loại viên này khi đưa vào miệng sẽ bị rã hoặc hoà tan bởi nước bọt, không
cần nuốt, dược chất được hấp thu qua đường tiêu hoá. Dạng viên này không
làm tăng tốc độ hấp thu dược chất nhưng có thể dùng cho những đối tượng gặp

khó khăn khi nuốt các dạng thuốc viên thông thường như người già và trẻ em.
Có nhiều phương pháp để chế tạo viên rã nhanh trong miệng như đông khô,
đun chảy hoặc nén hỗn hợp bột ướt thành viên có độ xốp cao [28].
J. Fukami (2006) nghiên cứu ảnh hưởng của glycin và carmellose (NS300)
tới thời gian rã của viên nén ethenzamid tan trong miệng. Tác giả so sánh khả
năng làm giảm thời gian rã của các tá dược rã như carmellose (NS300), calci
carmellose (ECG-505), natri crosscarmellose (AcDiSol), low-substituted
hydroxypropylcellulose (L-HPC). Kết quả cho thấy viên chứa NS300 có thời
gian rã thấp nhất (khoảng 30 giây) và không phụ thuộc vào lực nén. Đồng
thời, khi thêm glycin vào thành phần viên, thời gian rã còn giảm xuống đáng
kể ( khoảng 20-25 giây). Có thể giải thích do glycin làm tăng khả năng thấm
nước của viên [17].

4


Đối với viên rã trong miệng việc áp dụng thiết bị thử độ rã dùng cho viên
nén thông thường sẽ kém chính xác do sự dao động của thuốc trong khoang
miệng khác với sự dao động của thuốc trong thiết bị quy ước [7], [30].
L. Que (2006) đã mô tả phương pháp “cánh khuấy” dựa trên thiết bị thử
hoà tan thông thường để thử độ rã của viên nén rã nhanh trong miệng. Thiết bị
này lắp thêm vào phía thành cốc một bộ phận giỏ có chứa viên nén ở trong rồi
được nhấn chìm trong lòng cốc thử hoà tan. Khi cánh khuấy chuyển động sẽ
làm cho viên nén chuyển động theo và làm cho viên rã. Thiết bị này đã được
so sánh với thiết bị thử độ rã của Dược điển Mỹ và tương quan giữa thử in
vitro- in vivo. Kết quả cho thấy phương pháp “cánh khuấy” có sự tương quan
rất tốt với thử in vivo trong khi thiết bị thử độ rã truyền thống hầu như không
có tương quan này [30].
1.2.3. Kỹ thuật thăng hoa
Để bào chế viên rã nhanh trong miệng, có tác giả đã sử dụng kỹ thuật

thăng hoa. Trong đó tá dược thăng hoa là camphor được thêm vào thành phần
viên dập thẳng, sau đó viên nén được sấy ở nhiệt độ thăng hoa của camphor
(80°C/30 phút). Khi tá dược thăng hoa sẽ tạo ra các lỗ xốp cho viên làm cho
viên có độ xốp cao (khoảng 30%) và viên rã nhanh trong miệng (trong vòng
10-20 giây) [10], [20].
1.2.4. Phương pháp chuyển pha của các loại đường
Để bào chế viên rã nhanh, Yoshio Kuno và cs (2005) đã sử dụng phương
pháp chuyển pha các loại đường. Viên rã nhanh được bào chế bằng cách dập
viên với tá dược là 2 loại đường có nhiệt độ nóng chảy khác nhau: erythritol,
manitol (nhiệt độ nóng chảy cao) và xylitol, trehalose (nhiệt độ nóng chảy
thấp) sau đó sấy ở nhiệt độ ở khoảng giữa 2 nhiệt độ nóng chảy này trong 15
phút. Kết quả cho thấy, thời gian rã của viên thấp (dưới 30 giây) và độ cứng
đảm bảo trong quá trình bảo quản viên. Có thể giải thích, quá trình sấy viên
làm cho đường có nhiệt độ nóng chảy thấp chuyển thành pha lỏng bao quanh

5


các hạt đường có nhiệt độ nóng chảy cao, khi để nguội và bảo quản, đường đó
đông lại tạo ra những chỗ trống trong viên, làm cho viên rã nhanh. Viên sử
dụng xylitol và erythritol tốt nhất với độ xốp tăng lên, diện tích bề mặt tiếp
xúc tăng lên và độ cứng không phụ thuộc vào trạng thái kết tinh của xylitol
[21].

1.3. Phương pháp cải thiện khả năng hoà tan của dược chất ít tan
1.3.1. Phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn
1.3.1.1. Khái niêm
Hệ phân tán rắn là một hỗn hợp đồng nhất ở thể rắn trong đó dược chất
được phân tán trong chất mang hoặc cốt trơ về dược lý.
1.3.1.2. Phương pháp chế tao hê phân tán rần

Có nhiều phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn [14], [18], [32]:
♦>

Phương pháp đun chảy
Hỗn hợp vật lý của thuốc và chất mang được trộn đều rồi đun chảy, sau

đó được làm lạnh hoặc đông rắn nhanh trong nước đá lạnh trong khi hỗn hợp
bột được khuấy liên tục. Khối rắn sau đó được để ổn định một thời gian trong
bình hút ẩm hoặc ở điều kiện phòng rồi đem nghiền, rây để chọn bột có kích
thước nhất định [32].
❖

Phương pháp dùng dung môi
Phương pháp dung môi được áp dụng với những dược chất, chất mang

không bền với nhiệt. Dược chất và chất mang được hoà tan trong một lượng
tối thiểu dung môi thích hợp. Sau đó tiến hành loại dung môi sẽ thu được dược
chất kết tinh cùng với chất mang. Khối rắn được sấy hoặc để trong bình hút
ẩm một thời gian, sau đó nghiền, rây, chọn bột có kích thước nhất định.
Nếu dược chất và chất mang không đồng tan trong một dung môi thì có
thể hoà tan từng chất trong các dung môi thích hợp, sau đó phối hợp, khuấy
trộn và loại dung môi. Có thể loại dung môi bằng các cách sau:

6


- Cho dung môi bay hơi ở nhiệt độ phòng, kết hợp với thổi khí làm cho dung
môi bay hơi nhanh hơn hoặc bốc hơi trên nồi cách thuỷ, sau đó làm khô trong
bình hút ẩm.
- Bốc hơi dung môi dưới áp suất giảm bằng máy cất quay hoặc tủ sấy chân

không ở nhiệt độ thấp khoảng 50°c.
- Sấy phun bằng máy phun sấy ở nhiệt độ thích hợp.
- Loại dung môi bằng phương pháp đông khô.
❖

Phương pháp nghiền trộn cơ học
Phương pháp này được áp dụng khi không thể chọn được dung môi và

biện pháp loại dung môi thích hợp hoặc dược chất kém bền với nhiệt. Tiến
hành nghiền trộn hỗn hợp dược chất và chất mang với một lượng chất lỏng
thích hợp, có thể là nước, trong một thời gian dài bằng cối chày hoặc máy
nghiền để thu được một khối bột nhão. Khối bột nhãođược làm

khô,nghiền,

rây để thu được bột có kích thước nhất định.
1.3.1.2. Cơ chế làm tăng đổ tan của dươc chất từ hê phân tán rần
- Thay đổi trạng thái kết tinh của dược chất hoặc chuyển từ dạng kết tinh sang
trạng thái vô định hình [32].
- Giảm kích thước tiểu phân dược chất.
- Tăng mức độ thấm môi trường hoà tan của dược chất do có mặt của chất
mang thân nước, đặc biệt là khi hệ chất mang có chất diện hoạt.
- Tạo phức dễ tan.
1.3.1.3. Mốt số nghiên cứu về hê phân tán rắn
Marzia Cirri và cs (2005) nghiên cứu bào chế viên hoà tannhanh

chứa

flurbiprofen bằng phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn (HPTR) với các
cyclodextrin. Các tác giả đã đánh giá khả năng cải thiện độ tan dược chất và

khả năng bào chế viên hoà tan nhanh từ HPTR chế tạo bằng các phương pháp
khác nhau. HPTR được chế tạo theo các cách: trộn đều đơn giản, nhào ẩm với
hỗn hợp dung môi, bốc hơi dung môi, đun chảy, đông khô. Kết quả thu được

7


cho thấy tất cả các HPTR đều cải thiện độ tan của dược chất, tuy nhiên khả
năng này phụ thuộc vào chất mang và phương pháp chế tạo. HPTR sử dụng
MeP-CD có độ tan tốt nhất, sau đó đến HEp-CD, thấp nhất là Ị3-CD. về
phương pháp (pp): khả năng cải thiện độ tan tăng theo thứ tự sau: pp tạo hỗn
hợp vật lý, pp đun chảy, pp nhào ẩm với dung môi, pp bốc hơi dung môi và pp
đông khô. HPTR chế tạo bằng pp đông khô với chất mang MeP-CD cải thiện
độ tan dược chất gấp 120 lần, được chọn làm nguyên liệu bào chế viên hoà tan
nhanh. Viên hoà tan nhanh flurbiprofen có lượng dược chất hoà tan trên 85%
trong vòng 30 phút [14].
1.3.2. Phương pháp đun chảy và kết tinh bằng siêu âm
Để cải thiện khả năng hoà tan, đặc tính hoá lý của ibuproíen với mục đích
bào chế viên nén hoà tan nhanh, các tác giả đã sử dụng phương pháp đun chảy
và kết tinh bằng siêu âm. Trong đó, ibuprofen được đun chảy hoàn toàn, sau
đó rót vào cốc nước tinh khiết ở nhiệt độ 25°c, khuấy siêu âm trong vòng từ
30 giây đến 2 phút. Kết quả thu được, nguyên liệu sau khi bị tác động đã tăng
độ tan đáng kể, viên nén có nguyên liệu bị tác động hoà tan 90- 100% dược
chất trong vòng 30 phút [24].
1.4. Kỹ thuật đông khô
1.4.1. Định nghĩa
Đông khô là quá trình loại bỏ nước trong chế phẩm sau khi đã được đông
lạnh bằng cách đặt chế phẩm vào buồng chân không. Điều kiện này cho phép
nước chuyển trạng thái từ thể rắn sang thể hơi mà không phải qua thể lỏng
trung gian [29], [31].

Ưu điểm của chế phẩm đông khô [6]:
- Cải thiện độ hoà tan của dược chất do quá trình đông khô làm thay đổi trạng
thái kết tinh của dược chất. Dược chất được chuyển một phần sang dạng vô
định hình và độ tan tăng lên [8], [16], [26].

8


- Quá trình thăng hoa của nước tạo ra những lỗ xốp trong cấu trúc của sản
phẩm đông khô, làm tăng khả năng hút nước của sản phẩm khi hoà tan. Do đó
làm tăng tốc độ hoà tan trở lại của sản phẩm đông khô.
- Quá trình loại bỏ nước được tiến hành trong điều kiện nhiệt độ thấp vì vậy
tránh được sự phân huỷ dược chất (điều này rất quan trọng với những dược
chất không bền với nhiệt, những dược chất có nhiệt độ nóng chảy thấp).
- Thuốc được đóng vào lọ ở trạng thái dung dịch nên dễ dàng đạt yêu cầu
đồng đều hàm lượng và khối lượng.
Với những ưu điểm trên, kỹ thuật đông khô đã được áp dụng trên quy mô
sản xuất với dạng thuốc tiêm.
Tuy nhiên, ngoài những ưu điểm trên, kỹ thuật đông khô có những nhược

điểm:
- Đòi hỏi thiết bị đặc biệt.
- Quá trình đông khô tốn thời gian và có nhiều thao tác thủ công.
- Sản phẩm đông khô có giá thành cao.
1.4.2. Quá trình đông khô

Quá trình đông khô gồm 3 giai đoạn: đông lạnh, sấy sơ cấp, sấy thứ cấp
[29], [31].
- Giai đoạn đông lạnh: Trong giai đoạn này, sản phẩm được đóng băng hoàn

toàn ở nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ eutecti (đối với dạng kết tinh) hay nhiệt độ
chuyển đổi thuỷ tinh (đối với dạng vô định hình) của hệ. Đầu tiên, các tinh thể
nước đá được hình thành và tách ra khỏi dung dịch. Phần dung dịch chưa được
đông lạnh có nồng độ dược chất, tá dược tăng dần, băng điểm của nó giảm
xuống và tiến đến nhiệt độ eutecti (hay nhiệt độ chuyển đổi thuỷ tinh). Cuối
cùng, các thành phần khác trong hệ kết tinh hoặc chuyển sang dạng vô định
hình. Kết thúc quá trình, hệ tồn tại ở nhiều dạng khác nhau: tinh thể, vô định
hình hoặc cả tinh thể và vô định hình.

9


- Giai đoạn sấy sơ cấp: Sản phẩm sau khi được đông lạnh thích hợp được
chuyển sang buồng đông khô dưới điều kiện áp suất nhỏ hơn áp suất hơi nước
đá (thường từ 0,05- 0,2 mmHg hay 0,0665- 0,2260 mbar), nhiệt độ condensor
khoảng -50°c, nhiệt độ của giá từ -30 đến 10°c. Trong điều kiện này, nước sẽ
thăng hoa trực tiếp từ trạng thái rắn sang trạng thái hơi không qua giai đoạn
lỏng trung gian. Quá trình nhận biết được bởi bề dày lớp băng giảm trong khi
bề dày của sản phẩm đông khô tăng lên. Ở giai đoạn này, nhiệt độ của sản
phẩm phải thấp hơn nhiệt độ phá vỡ cấu trúc khoảng 2-5°C.
- Giai đoạn sấy thứ cấp: Nhiệt tiếp tục được cấp cho sản phẩm để loại bỏ hoàn
toàn nước (không được đông lạnh và nước hấp phụ trên bề mặt tinh thể. Giai
đoạn này thường kéo dài, đến khi chế phẩm đạt độ ẩm tương đối khoảng 1%
thì kết thúc.
1.4.3. ứng dụng của đông khô vào công nghệ bào chế viên rã nhanh, hoà
tan nhanh.
Với xu hướng phát triển dạng bào chế viên nén giải phóng nhanh, kỹ thuật
đông khô đã được ứng dụng để cải thiện khả năng hoà tan của dược chất, tăng
độ xốp cho sản phẩm như: chế tạo hệ phân tán rắn, chuyển dạng kết tinh các
loại đường làm tá dược dập thẳng, và chế tạo viên đông khô hoà tan nhanh.

1.4.2.1. Phương pháp chuyển dang kết tinh
Thực chất của phương pháp này là áp dụng kỹ thuật đông khô để chuyển
dạng kết tinh một số đường thành vô định hình. Các loại đường này sau đó
được trộn với dược chất và tá dược độn, tá dược trơn và tiến hành dập viên.
Các loại đường hay dùng là sucrose, lactose và maltose. Tá dược độn thường
dùng là ethrytol, manitol và xylitol. Viên nén sau khi bào chế có tốc độ thấm
nước cao vì sự có mặt của các tá dược độn thân nước. Các loại đường vô định
hình tạo ra cấu trúc viên có độ xốp cao dẫn đến tăng nhanh tốc độ và mức độ
hút nước vào viên, vì vậy viên rã nhanh trong miệng (khoảng 10-30 giây) [33].

10


1.4.2.2. Chế tao hê phân tán rán làm tăng đố tan của dươc chất
Nhiều tác giả nghiên cứu chế tạo HPTR bằng phương pháp đông khô để cải
thiện độ tan của dược chất ít tan [22]. Dung dịch chất mang hoà tan trong
nước được kết hợp với dược chất hoà tan trong một dung môi hữu cơ đồng tan
với nước. Dung môi hữu cơ đó phải có đặc tính lý- hoá- sinh học phù hợp với
quá trình đông khô. Đó là nhiệt độ đông đặc và áp suất bay hơi cao, và dư
phẩm trong chế phẩm đông khô không gây độc khi sử dụng. Dung môi hay
được sử dụng trong phương pháp đông khô là tert- butanol. Tác giả V. Drooge
(2004) đã chế tạo HPTR bằng phương pháp đông khô, sử dụng chất mang là
các đường: saccarose, trehalose, inulin với các dược chất ít tan là diazepam,
cyclosporin A, niíedipin. Kết quả thu được cho thấy, dược chất trong hệ phân
tán rắn thu được tồn tại hầu hết ở dạng vô định hình và do đó độ tan tăng lên
rõ rệt [16].
1.4.2.3. Cổng nghê bào chế viên đỏng khỏ
Dược chất ít tan và sơ nước được pha chế dưới dạng hỗn dịch, sau đó phân
liều vào vỉ (thường là vỉ PVC), tiến hành đông khô. Viên được bào chế bằng
phương pháp này thường có ưu điểm rã nhanh, đảm bảo độ bền cơ học, ổn

định đồng thời tốc độ giải phóng nhanh hơn dạng viên nén, viên nang thông
thường.

s. Corveleyn (1997) đã nghiên cứu bào chế viên hydroclorothiazid rã
nhanh bằng phương pháp này, sử dụng maltodextrin, gelatin, gôm xanthan với
vai trò đảm bảo độ bền cơ học của viên. Viên đông khô được đánh giá về các
nội dung: thời gian rã, độ bền cơ học, độ xốp và độ ẩm tương đối. Sử dụng
nồng độ mantodextrin tăng làm tăng độ bền cơ học của viên, ở mức 20%, kết
hợp với gôm xanthan 0,4% phù hợp yêu cầu [15].
Năm 2006,1. s. Ahmed và cộng sự đã ứng dụng kỹ thuật đông khô trên vỉ
để bào chế viên ketoproíen hoà tan nhanh hàm lượng 25mg. Kết quả cho thấy,
5 phút đầu, trên 95% ketoprofen được hoà tan từ dạng thuốc mới, so với viên

11


đối chiếu hoà tan dưới 45% trong 60 phút. Phổ phân tích nhiễu xạ tia X cho
thấy, so với ketoprofen nguyên liệu, ketoprofen/dạng thuốc mới có sự chuyển
từ trạng thái kết tinh sang vô định hình. Phân tích trên kính hiển vi điện tử,
cũng thấy sự giảm kích thước tiểu phân dược chất trong chế phẩm viên đông
khô. Do đó kỹ thuật đông khô có thể sử dụng để chế tạo viên hoà tan nhanh
ketoprofen [8].
1.5. Đại cương về ketoprofen
1.5.1. Công thức hoá học

H
và đồng phân quang học.
- Công thức phân tử: C16H140 3
- Trọng lượng phân tử: 254,3
- Tên khoa học: acid (RS) -2- (3- benzoyl phenyl) propionic [12].

1.5.2. Tính chất vật lý
- Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng, không mùi [12], [23].
- Độ tan: thưc tế không tan trong nước, dễ tan trong alcol, cloroíbrm, ether,
aceton methylen clorid, tan trong benzen, ethyl acetat [23].
- Nhiệt độ nóng chảy nằm trong khoảng 94-97°C [12].
- Hằng số phân ly (pKa) trong hỗn hợp dung môi gồm H20:DMS0 (tỷ lệ khối
lượng 20:80) là 7,84; trong nước là 4,45 [23].
1.5.3. Độ ổn định và tạp chất phân huỷ
Ketoproíen nhạy cảm với ánh sáng mặt trời và tia u v . Trong 1 giờ, dưới
tác dụng của tia u v (X = 254 nm) hoặc ánh sáng mặt trời, ketoproíen bị phân
huỷ thành 3- benzoylphenyl ethan. Sau đó tiếp tục phân huỷ thành 3benzoylphenyl ethanol và 3- benzoylphenyl ethanon. Sau 24 tháng bảo quản

12


trong điều kiện kín, tránh ánh sáng, ketoprofen hầu như không bị phân huỷ
[23].
Sản phẩm phân huỷ của ketoprofen bao gồm nhiều dẫn chất khác nhau
như: 3- acetyl benzophenol, acid 2- (3- benzoylphenyl) acetic, acid 2- [3- (4methyl benzoyl) phenyl) propionic, acid 2- (3- carboxyl phenyl) propionic, 2(3- benzoylphenyl) propionitril, 2- (3- benzoylphenyl) propionamid [12].
1.5.4. Tác dụng- chỉ định
- Tác dụng: ketoprofen là dẫn chất của acid propionic, là thuốc chống viêm
không steroid (NSAID). Giống như các thuốc cùng nhóm, ketoprofen có tác
dụng chống viêm, giảm đau và hạ sốt.
- Chỉ định: các trường hợp đau cột sống, thoái hoá khớp, đau đầu, đau bụng
kinh kỳ [3], [6].
1.5.5. Một số dạng bào chếketoprofen

- Nang cứng 40mg và 50 mg (Proíenid, Aventis).
- Viên nén tác dụng kéo dài 150 mg (Bi- Proíenid, Aventis).
- Thuốc đạn 100 mg; Gel dùng ngoài 2,5%.

- Lọ thuốc bột tiêm 50 mg, 100 mg kèm theo 1 ống dung môi.
1.5.6. Nghiên cứu vê viên hoà tan nhanh chứa ketoprofen
Yusuke Shibata và cs (2006) nghiến cứu xác định độ chảy và mô tả đặc
điểm của viên nén bào chế từ HPTR chứa ketoprofen và ibuproíen. HPTR chế
tạo bằng phương pháp đun chảy với chất mang crospovidon. Qua phân tích
nhiễu xạ tia X, phổ của hệ phân tán rắn không còn pick của dược chất, điều
này khẳng định trong hệ phân tán rắn, dược chất tồn tại chủ yếu ở dạng vô
định hình. HPTR có khả năng trơn chảy tốt, thuận lợi cho quá trình bào chế
viên nén bằng phương pháp dập thẳng. Như vậy chế tạo HPTR bằng phương
pháp đun chảy cho phép cải thiện độ tan của ketoproíen và ibuproíen, tăng
khả năng trơn chảy, giảm chênh lệch khối lượng viên, tăng độ cứng. Từ đó dễ
dàng sử dụng để bào chế viên nén rã nhanh bằng phương pháp dập thẳng [32].

13


PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM
2.1.1. Nguyên vật liệu
- Nguồn gốc và tiêu chuẩn chất lượng của nguyên vật liệu sử dụng trong thực
nghiệm được ghi trong bảng 2.1.
Bảng 2.1: Nguyên vật liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm
STT

Nguyên liệu, hoá chất

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn

1

Ketoproỷen

Italy

BP 2005

2

Ketoprofen

An Độ

BP 2005

3

Ethanol

Việt Nam

DĐVNIII

4

Glycin

Trung Quốc

TKHH

5

Sorbitol

Trung Quốc

BP2005

6

p cyclodextrin

Merk- Đức

TKHH

7

Hydroxypropyl p cyclodextrin

Trung Quốc

TKHH

8

Aerosil 200

Trung Quốc

USP29

9

Talc

Trung Quốc

DĐVNIII

Việt Nam

DĐVNIỈI

Trung Quốc

BP2005

10 Gelatin
11 Polyvinylpirolidon (PVP)
.

- Viên đông khô được tiến hành trên vỉ PVC, của XN DPTW1, theo tiêu chuẩn
TCCS có kích thước:
+ Đường kính trong 8 mm
+ Bề dày 2 mm
+ Thể tích 0,8 ml

14


- Viên nang đối chiếu Proíenid 50 mg(Cty TNHH Aventis SRL, Việt Nam)TCCS.
+ Số lô sản xuất: 020606
+ Hạn sử dụng : 06-09
2.1.2. Thiết bị sử dụng trong thực nghiệm
- Máy đông khô LSL SECFROID.
- Máy khuấy từ IKA, WERKA.
- Máy quét phổ Vankel-Varian.
- Máy đo quang phổ UV-Vis U-1800 HITACHI.
- Máy thử độ rã ERWERKA.
- Máy thử hoà tan VK7010, VanKel.
- Máy phân tích nhiễu xạ tia X D8 Advance, Brucker (Đức).
- Máy phân tích nhiệt vi sai DSC SETARAM (Pháp).
- Cân phân tích Sartorius BP 2151.
- Cân kỹ thuật.
- Nồi đun cách thuỷ.
- Tu sấy.
- Chày, cối, rây.
- Bình hút ẩm.
Và một số thiết bị khác.
2.1.3. Phương pháp thực nghiệm
2.1.3.1. Phương pháp bào chế viên đông khô
> Công thức cơ bản của viên đồng khô ketoprofen:
- Ketoprofen 25 mg
- Tá dược vừa đủ

15

>

Sơ đồ bào chế viên đông khô ketoproíen
Ketoproíen, tá dược

I
Hỗn dịch (bán thành phẩm)

ị
Đông lạnh
(Nhiệt độ -40°c, tốc độ l°c/phút, 1 giờ)

l
( tc o n d e n s o r = - 4

5

Đông khô sơ cấp
áp suất 0,1 mbar, 24 giờ)
° C

,

1
(t,

: o n d e n s o r = - 4 5 ° C

,

Đông khô thứ cấp
áp suất 0,1 mbar, tkhay~ 40-50°C, 48 giờ)

Ị
Viên đông khô (bảo quản trong bình hút ẩm)

Hình 2.1: Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên đông khô ketoprofen 25 mg

> Mô tả:
- Pha chế hỗn dịch ketoproíen với các tá dược trong công thức. Lấy 1 lượng
chính xác hỗn dịch trên bơm vào vỉ, đặt trong khay.
- Đưa khay vào tủ lạnh, đông lạnh ở nhiệt độ - 40°c, tốc độ làm lạnh
khoảng l°c/phút, thời gian khoảng lh.
- Sau khi chế phẩm đông rắn hoàn toàn, đưa chế phẩm vào buồng đông
khô, hút chân không đến áp suất khoảng 0,1 mbar, nhiệt độ condensor
khoảng -45°c, thời gian 24h. Nhiệt độ của giá khoảng -30-10°C.

16


- Tiếp tục tăng nhiệt độ của giá lên tới nhiệt độ 40 - 50°c, duy trì áp suất,
nhiệt độ buồng ngưng, thời gian sấy 48h.
- Lấy vỉ thuốc ra khỏi khay, cho vào túi PE, đặt trong bình hút ẩm có chứa
chất hút ẩm là vôi sống để bảo quản.
2.1.3.2. Thử độ rã của viên đông khô
Theo phương pháp “Thử độ rã của viên nén và viên nang thông thường” của
DĐVN III [2].
- Môi trường: 900 ml nước cất
- Nhiệt độ: 37°c± 0,5.

- Thiết bị thử độ rã quy định trong DĐVN III.
- Thời gian rã tính từ lúc cho viên thử vào đến khi 6 viên thử rã hoàn
toàn.
2.1.3.3. Định lượng ketoprofen trong viên đông khô
Hàm lượng ketoprofen trong viên đông khô được xác định bằng phương
pháp đo quang phổ hấp thụ tử ngoại ở bước sóng cực đại 260 nm trong dung
môi nước và so sánh độ hấp thụ với dung dịch chuẩn ketoproíen tương ứng
(xem mục 2.2.1.1).
> Pha dung dịch chuẩn ketoprofen
- Cân chính xác khoảng 100 mg ketoproíen chuẩn vào bình định mức 100 ml,
hoà tan bằng khoảng 80 ml ethanol 96° và thêm nước cất vừa đủ thể tích, lắc
đều được dung dịch A.
- Hút chính xác 1 ml dung dịch A cho vào bình định mức 100 ml, thêm nước
vừa đủ đến vạch, lắc đều thu được dung dịch chuẩn ketoprofen (1).
> Dung dịch thử ketoproíen
- Ngâm viên đông khô ketoproíen trong khoảng 10 ml nước cất, cho viên rã
hoàn toàn. Chuyển hỗn dịch vào bình định mức 50 ml, thêm ethanol 96° đến
vạch, lắc đều.

17


- Lọc nhanh dung dịch qua giấy lọc vào cốc, bỏ 10 ml dịchlọc đầu, được dung
dịch B. Hút chính xác 1 ml dung dịch B vào bình định mức 50 ml, thêm nước
vừa đủ tới vạch, lắc đều thu được dung dịch thử ketoproíen (1 ’).
Dung dịch chuẩn (1) và dung dịch thử (1’) được đo độ hấp thụ tử ngoại ở bước
sóng cực đại 260 nm. Mẫu trắng là nước cất.
> Tính kết quả
Hàm lượng ketoprofen trong chế phẩm được tính theo công thức:
Hàm lượng ketoproíen = ^--Cch- 2500 (mg).

Ach
Trong đó: Ach : Độ hấp thụ của dung dịch chuẩn (1).
Ath : Độ hấp thụ của dung dịch thử (1’).
Cch : Nồng độ ketoprofen chuẩn (1) (ng/ml).
2.1.3.4. Thử độ hoà tan của viên đông khô, nguyên liệu và viên so sánh
> Điều kiện thử hoà tan:
- Môi trường

: Nước cất; 900 ml.

- Tốc độ khuấy : 50 vòng/phút.
-Nhiệt độ thử

: 37° c ± 0,5.

- Thiết bị thử: với viên đông khô và nguyên liệu dùng thiết bị số 2 (cánh
khuấy), với viên nang đối chiếu dùng thiết bị số 1 (giỏ quay).
> Tiến hành:
- Đặt nhiệt độ của nước trong bể ở 37°c± 0,5 và duy trì nhiệt độ đó trong suốt
quá trình thử.
- Cho 900 ml môi trường thử vào 4 cốc thử.
- Để môi trường ổn định nhiệt độ.
- Cho từng viên ketoprofen vào mỗi cốcthử.
- Cho máy chạy, tính thời gian.
- Hút 5 ml môi trường hoà tan ở cácphút thứ 5,10,15,20,30,45... lọc qua giấy
lọc. Sau mỗi lần hút mẫu, bổ sung 5 ml môi trường.

18

- Pha loãng dịch lọc với nước cất nếu cần, lắc đều rồi xác định mật độ quang ở
bước sóng 260 nm.
> Tính kết quả:
Phần trăm ketoproíen hoà tan từ viên tại lần thứ i (số thứ tự của các lần hút
mẫu) được tính theo công thức:
ot\

*
f
- ( Ai
900
%ketoprofen
=
( - 7 - • Cci,n ■K , r——
+ A •' C- 1ch „• K ,
Ao,
1000 Ack

r
-1

•—-—5). —— 100
%. „
1000
Dv

Trong đó
A;

: Độ hấp thụ của dung dịch hoà tan lần thứ i, sau khi pha loãng Kị lần.

Ach : Độ hấp thụ của dung dịch ketoproíen chuẩn (khoảng 10|Lig/ml).
Qh : Nồng độ dung dịch ketoproíen chuẩn ( I^g/ml).
Kị

: Hệ số pha loãng của dung dịch hoà tan tại phút thứ i.

Dv

: Hàm lượng của viên ketoproíen thử (mg).

2.1.3.5. Phân tích nhiễu xạ tia X
Nguyên tắc chung của phương pháp phân tích cấu trúc tinh thể và thành
phần pha bằng nhiễu xạ tia X (XRD) dựa trên hiện tượng nhiễu xạ tia X của
mạng tinh thể khi thoả mãn điều kiện Bragg:

2dsin0 = nÀ,

Trong đó d là khoảng cách giữa các mặt nguyên tử phản xạ, 0 là góc phản xạ,

%là bước sóng của tia X và n là số bậc phản xạ.
Bước sóng tia X tới từ bức xạ Ka của Cu là : Ằ-Cu = 1,54056 Ả.
2.1.3.6. Phân tích nhiệt vi sai
Tiến hành trên dải nhiệt độ 20- 150°c, tốc độ 10°c/phút, tiến hành trên
máy phân tích nhiệt vi sai DSC 131, SETARAM.
2.1.3.6. Theo dõi độ ổn định của chế phẩm
Chế phẩm được bảo quản trong điều kiện phòng thí nghiệm, trong bình hút
ẩm chứa vôi sống (độ ẩm thấp), nhiệt độ trong khoảng 15-35°c. Sau các
khoảng thời gian định kỳ là 1 tháng được lấy ngẫu nhiên để đánh giá các chỉ
tiêu: cảm quan, hàm lượng dược chất, độ hoà tan.

19


2.2. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT
2.2.1. Khảo sát một sô tính chất của ketoprofen
2.2.1.1. Sự phụ thuộc độ hấp thụ u v với nồng độ dung dịch ketopro/en
♦♦♦ Quét phổ dung dịch:
- Quét phổ nguyên liệu: Hoà tan 25 mg ketoprofen trong hỗn hợp dung môi
gồm nước tinh khiết & EtOH (tỉ lệ 20:80). Pha loãng dung dịch với nước tinh
khiết đến nồng độ khoảng 10 |4,g/ml. Tiến hành quét phổ dung dịch thu được ở
dải bước sóng 400-200 nm, kết quả trong hình 2.2.
- Quét phổ dung dịch chế phẩm cùng điều kiện: Hoà tan viên đông khô trong
hỗn hợp dung môi gồm nước tinh khiết & EtOH (tỉ lệ 20:80). Lọc nhanh dung
dịch qua giấy lọc, pha loãng dịch lọc với nước tinh khiết đến nồng độ khoảng
10 Jig/ml. Tiến hành quét phổ dung dịch thu được ở dải bước sóng 400-200
nm, kết quả trong hình 2.3.

G i.ip li I - S.ini|)le12

X: 289.464. V: 1.157285

Hình 2.2 : Phổ hấp thụ tử ngoại của ketoproýen trong nước

20