Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của amlodipin besilat trong viên nang amlothepham

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

DS. LÊ VĂN MẠNH

NGHIÊN CỨU BIỆN PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ
HÒA TAN CỦA AMLODIPIN BESILAT
TRONG VIÊN NANG AMLOTHEPHAM
LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

HÀ NỘI 2015


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

DS. LÊ VĂN MẠNH

NGHIÊN CỨU BIỆN PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ
HÒA TAN CỦA AMLODIPIN BESILAT
TRONG VIÊN NANG AMLOTHEPHAM
LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I
CHUYÊN NGÀNH: CN DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ
MÃ SỐ:

CK 62.72.04.02

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Phạm Thị Minh Huệ

HÀ NỘI 2015

LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời chân thành cám ơn
tới Cô giáo PGS. TS. Phạm Thị Minh Huệ đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong
quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận này.
Tôi cũng xin gửi lời cám ơn tới các Thầy, Cô và Kỹ thuật viên Bộ môn Bào
chế, Ban lãnh đạo Công ty, các bạn đồng nghiệp công tác tại phòng Nghiên cứu
phát triển, phòng Kiểm tra chất lượng, phòng Đảm bảo chất lượng, nhà máy sản
xuất thuốc tân dược non-bêtalactam của Công ty cổ phần dược vật tư y tế Thanh
Hóa đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành khóa luận
này.
Tôi cũng xin cám ơn sự quan tâm của Ban giám hiệu, phòng đào tạo và các
thầy cô đã dạy dỗ tôi trong suốt thời gian tôi học tập tại trường.
Thanh Hóa, ngày 20 tháng 5 năm 2015
Học viên

Lê Văn Mạnh


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN .................................................................................................... 3
MỤC LỤC.......................................................................................................... 4
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT ........................................ 7
DANH MỤC CÁC BẢNG ................................................................................. 8
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ.......................................................... 10
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................... 1
Chương 1. TỔNG QUAN .................................................................................. 2
1.1.

Tổng quan về amlodipin .......................................................................... 2

1.1.1. Công thức hóa học .................................................................................... 2
1.1.2. Tính chất lý hóa ........................................................................................ 2
1.1.3. Dược động học ......................................................................................... 3
1.1.4. Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng ........................................................ 4
1.1.5. Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng, tác dụng không mong muốn .............. 5
1.1.6. Độ ổn định ................................................................................................ 5
1.1.7. Đại cương về viên nang chứa amlodipin 5mg ........................................... 7
1.1.8. Một số dạng bào chế trên thị trường ......................................................... 9
1.2.

Nghiên cứu các biện pháp làm tăng độ hòa tan cho các dạng thuốc rắn

…………………………………………………………………………………..10
1.2.1. Khái niệm độ hoà tan dược chất từ dạng bào chế ................................... 10
1.2.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ hoà tan ..................................................... 11
1.2.3. Các biện pháp làm tăng độ hòa tan cho các dạng thuốc rắn ................... 14
1.2.4. Một số nghiên cứu về dạng thuốc viên nén, viên nang amlodipin besilat . 20
Chương 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU ................................................................................................. 24
2.1.

Nguyên liệu và thiết bị ........................................................................... 24

2.1.1. Nguyên liệu ............................................................................................. 24
2.1.2. Thiết bị ................................................................................................... 25
2.2.

Nội dung nghiên cứu.............................................................................. 26

2.2.1. Phương pháp bào chế viên nang amlodipin 5mg ..................................... 26
2.2.2. Phương pháp đánh giá ............................................................................ 30
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................................ 38
3.1.

Khảo sát sự phụ thuộc của độ hấp thụ quang với nồng độ dược chất 38

3.2.

Đánh giá độ hòa tan viên nang Amlor® và viên nang Amlodipin 5 mg

công ty đang sản xuất ...................................................................................... 41
3.2.1. Đánh giá độ hòa tan viên nang amlodipin 5mg công ty đang sản xuất..... 41
3.2.2. Đánh giá độ hòa tan viên nang amlodipin 5mg công ty đang sản xuất..... 42
3.3.

Nghiên cứu các biện pháp cải thiện độ hòa tan của amlodipin từ viên

nang … ............................................................................................................. 45
3.3.1. Đánh giá độ tan bão hòa của nguyên liệu amlodipin besilat ................... 45
3.3.2. Đánh giá ảnh hưởng của kích thước tiểu phân nguyên liệu đến tốc độ hòa
tan của viên nang amlodipin 5mg ...................................................................... 46
3.3.3. Bào chế viên nang amlodipin 5mg với các công thức tá dược dính khác nhau
……………………………………………………………………………………………..48
3.3.4. Sử dụng tá dược siêu rã .......................................................................... 50
3.3.5. Lựa chọn công thức bào chế viên nang amlodipin bằng cách đánh giá các
chỉ tiêu khác của các công thức có tá dược siêu rã khác nhau ........................... 56
3.3.6. Nghiên cứu ảnh hưởng của phương pháp bào chế đến độ hòa tan của
viên………………………………………………………………………………………..57

3.4.

Nâng cấp qui trình bào chế viên nang amlodipin 5mg ở qui mô pilot 58

3.5.

Theo dõi độ ổn định của viên nang amlodipin 5mg ............................. 70

3.5.1. Theo dõi độ ổn định viên nang amlodipin 5mg ở điều kiện lão hóa cấp
tốc…………………………. .................................................................................. 70
3.5.2. Theo dõi độ ổn định viên nang amlodipin 5mg ở điều kiện thường .......... 71
Chương 4. BÀN LUẬN.................................................................................... 73
4.1.

Về chất lượng của chế phẩm amlodipin đang sản xuất tại công ty so với

sản phẩm Amlor® 5mg ................................................................................... 73
4.2.

Về ảnh hưởng của một số tá dược và kỹ thuật bào chế đến độ hoà tan

và độ ổn định của viên nang amlodipin .......................................................... 73


4.3.

Về tuổi thọ của viên nang amlodipin qua đánh giá thực nghiệm ........ 74

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ......................................................................... 75
TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
Ký hiệu

Cụm từ đầy đủ

BP

Dược điển Anh

CPP

Crosspovidon

CT

Công thức

DĐVN IV Dược điển Việt Nam IV
EurP

Dược điển Châu âu

KTMR

Kích thước mắt rây

LHCT

Lão hóa cấp tốc

NCC

Natri cross carmellose

NSG

Natri starch glycolat

CP

Cross povidon

PVP

Polyvinyl pyrrolidon

SKD

Sinh khả dụng

STT

Số thứ tự

TB

Trung bình

TBGH

Tinh bột tiền gelatin hóa một phần

TBS

Tinh bột sắn

TC NSX

Tiêu chuẩn nhà sản xuất

TDSR

Tá dược siêu rã

TKHH

Tinh khiết hóa học

TLTK

Tài liệu tham khảo

USP

Dược điển Mỹ

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1: Độ tan của các dạng amlodipin besilat và amlodipin base trong nước ở
nhiệt độ phòng ..................................................................................................... 2
Bảng 2: Một số dạng bào chế của amlodipin trên thị trường ............................... 9
Bảng 3: Nguyên liệu sử dụng cho nghiên cứu ................................................... 24
Bảng 4: Tương quan giữa chỉ số nén và khả năng trơn chảy theo USP 37 ......... 31
Bảng 5: Tương quan giữa tỷ số hausner và khả năng trơn chảy ......................... 31
Bảng 6: Mật độ quang của dãy dung dịch chuẩn amlodipin trong môi trường pH
1,2 ..................................................................................................................... 39
Bảng 7: Mật độ quang của dãy dung dịch chuẩn amlodipin trong môi trường pH
4,5 ..................................................................................................................... 39
Bảng 8: Mật độ quang của dãy dung dịch chuẩn amlodipin trong môi trường pH
6,8 ..................................................................................................................... 40
Bảng 9: Kết quả đánh giá viên nang amlodipin 5mg ......................................... 41
Bảng 10: tỷ lệ % amlodipin hòa tan từ viên nang amlodipin theo thời gian ....... 41
Bảng 11: So sánh tỷ lệ phần trăm hòa tan amlodipin từ viên amlor® 5mg và
amlodipin 5mg .................................................................................................. 42
Bảng 12: Kết quả đánh giá độ tan bão hòa của nguyên liệu amlodipin besilat ... 45
Bảng 13: Kết quả phân bố kích thước amlodipin trước khi xay và sau khi xay qua
các cỡ rây .......................................................................................................... 46
Bảng 14: % amlodipin hòa tan từ viên bào chế từ nguyên liệu nghiền mịn ở pH
1,2 và 6,8 ........................................................................................................... 46
Bảng 15: Các công thức viên nang amlodipin 5mg sử dụng các tá dược dính khác
nhau .................................................................................................................. 48
Bảng 16: Độ rã của viên nang amlodipin 5mg bào chế từ các công thức tá dược
dính khác nhau .................................................................................................. 49
Bảng 17: % amlodipin hòa tan từ viên nang amlothepham CT1 đến CT3 ở pH 1,2
và 6,8................................................................................................................. 49
Bảng 18: Các công thức viên nang amlodipin 5mg sử dụng tá dược siêu rã khác
nhau .................................................................................................................. 50

Bảng 19: Độ rã của viên amlodipin 5 mg từ CT1 đến CT9 ................................ 51
Bảng 20: % amlodipin hòa tan từ các viên nang CT1 đến CT9 thử ở môi trường
pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8 ................................................................................... 51
Bảng 21: Tỷ trọng biểu kiến, độ trơn chảy, hệ số carr và hausner của CT1, CT4,
CT7 ................................................................................................................... 56
Bảng 22: Kết quả độ rã, độ đồng đều khối lượng, phân bố kích thước hạt ......... 57
Bảng 23: % amlodipin hòa tan từ viên amlodipin 5mg được bào chế thay đổi
phương pháp tạo hạt khô bằng dập viên ở môi trường pH 1,2 và 6,8.................. 57
Bảng 24: Công thức bào chế ở qui mô thí nghiệm và pilot ................................ 58
Bảng 25: Các thông số trọng yếu của các giai đoạn sản xuất viên nang ............. 59
Bảng 26: So sánh các thông số trọng yếu của qui mô phòng thí nghiệm và pilot
.......................................................................................................................... 60
Bảng 27: % amlodipin hòa tan từ viên được bào chế ở qui mô pilot .................. 62
Bảng 28: Kết quả đánh giá độ phân tán của amlodipin sau khi trộn trộn kép trên
máy sau thời gian 5 phút .................................................................................... 64
Bảng 29: Kết quả đánh giá phân tán độ ẩm sau khi cho tá dược dính và nhào ẩm
trên máy sau thời gian 4 phút ............................................................................. 65
Bảng 30: Kết quả đánh giá độ ẩm, tỷ trọng biểu kiến, độ trơn chảy, phân bố kích
thước hạt sau khi xát hạt, sấy hạt và bao trơn ..................................................... 66
Bảng 31: Xác định phân bố kích thước hạt (%) ................................................. 66
Bảng 32: Kết quả đánh giá độ đồng đều khối lượng sau khi đóng nang ............. 66
Bảng 33: So sánh tỷ lệ phần trăm hòa tan amlodipin từ viên amlor® 5mg và
amlodipin 5mg được bào chế ở qui mô pilot ...................................................... 68
Bảng 34: Kết quả đánh giá độ ổn định ở điều kiện lão hóa cấp tốc sau 3 tháng . 71
Bảng 35: Kết quả đánh giá độ ổn định ở điều kiện thường sau 4 tháng.............. 71


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Sơ đồ 1: Sơ đồ bào chế viên nang amlodipin 5 mg theo phương pháp tạo hạt bằng
dập viên ............................................................................................................. 27
Sơ đồ 2: Sơ đồ bào chế viên nang amlodipin 5 mg theo phương pháp tạo hạt ướt
.......................................................................................................................... 29
Sơ đồ 3: Sự phụ thuộc của độ hấp thụ quang với nồng độ amlodipin ở pH 1,2 .. 39
Sơ đồ 4: Sự phụ thuộc của độ hấp thụ quang với nồng độ amlodipin ở ph 4,5 ... 40
Sơ đồ 5: Sự phụ thuộc của độ hấp thụ quang với nồng độ amlodipin ở pH 6,8 .. 40
Sơ đồ 6: Đồ thị độ hòa tan của viên nang amlor® 5mg và amlodipin 5mg ở môi
trường pH 1.2 .................................................................................................... 43
Sơ đồ 7: Đồ thị độ hòa tan của viên nang amlor® 5mg và amlodipin 5mg ở môi
trường pH 4,5 .................................................................................................... 43
Sơ đồ 8: Đồ thị độ hòa tan của viên nang amlor® 5mg và amlodipin 5mg ở môi
trường pH 6,8 .................................................................................................... 44
Sơ đồ 9: Mẫu viên nang amlodipin 5mg trên giỏ quay sau thời điểm thử 30 phút
.......................................................................................................................... 44
Sơ đồ 10: Mẫu viên nang amlor® 5mg trên giỏ quay sau thời điểm thử 30 phút45
Sơ đồ 11: Đồ thị % amlodipin hòa tan từ mẫu viên có nguyên liệu đã được nghiền
mịn, thử ở pH 1,2 .............................................................................................. 47
Sơ đồ 12: Đồ thị % amlodipin hòa tan từ mẫu viên có nguyên liệu đã được nghiền
mịn, thử ở pH 6,8 .............................................................................................. 47
Sơ đồ 13: Đồ thị % amlodipin hòa tan CT1 đến CT3 ở pH 1,2 .......................... 49
Sơ đồ 14: Đồ thị % amlodipin hòa tan CT1 đến CT3 ở pH 6,8 .......................... 50
Sơ đồ 15: Đồ thị % amlodipin hòa tan từ các mẫu viên CT1 đến CT9 ở pH 1,2 53
Sơ đồ 16: Đồ thị % amlodipin hòa tan từ các mẫu viên CT1 đến CT9 ở pH 4,5 54
Sơ đồ 17: Đồ thị % amlodipin hòa tan từ các mẫu viên CT1 đến CT9 ở pH 6,8 55
Sơ đồ 18: Đồ thị % amlodipin hòa tan ở pH 1,2 từ viên sản xuất ở qui mô phòng
thí nghiệm và qui mô pilot ................................................................................. 63


Sơ đồ 19: Đồ thị % amlodipin hòa tan ở pH 4,5 từ viên sản xuất ở qui mô phòng

thí nghiệm và qui mô pilot ................................................................................. 64
Sơ đồ 20: Đồ thị % amlodipin hòa tan ở pH 6,8 từ viên sản xuất ở qui mô phòng
thí nghiệm và qui mô pilot ................................................................................. 64
Sơ đồ 21: Đồ thị % amlodipin hòa tan ở pH 1,2 từ viên sản xuất ở qui mô phòng
thí nghiệm và viên amlor® 5mg ........................................................................ 69
Sơ đồ 22: Đồ thị % amlodipin hòa tan ở pH 4,5 từ viên sản xuất ở qui mô phòng
thí nghiệm và viên amlor® 5mg ........................................................................ 69
Sơ đồ 23: Đồ thị % amlodipin hòa tan ở pH 6,8 từ viên sản xuất ở qui mô phòng
thí nghiệm và viên amlor® 5mg ........................................................................ 70


ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những năm gần đây cùng với sự phát triển chung của nền kinh tế,
ngành dược cũng có các bước phát triển nhất định, trong đó việc nghiên cứu, đánh
giá độ hòa tan của các viên nén, viên nang nhằm đánh giá sinh khả dụng của sản
phẩm là cần thiết.
Amlodipin là một hoạt chất thuộc nhóm chẹn kênh calci dẫn chất
dihydropyridin, được dùng trong điều trị hạ huyết áp và thiếu máu cơ tim đi kèm
với đau thắt ngực. Trên thị trường Việt Nam có rất nhiều chế phẩm chứa amlodipin
do các công ty trong nước sản xuất và nhập khẩu từ nước ngoài. Trên thực tế, nhiều
chế phẩm thuốc có cùng hoạt chất, cùng dạng bào chế nhưng tốc độ và mức độ hấp
thu vào tuần hoàn lại khác nhau nên tác dụng điều trị không hoàn toàn giống nhau.
Chất lượng nguyên liệu, thành phần tá dược và kỹ thuật bào chế là những yếu tố
có nhiều ảnh hưởng tới độ hòa tan và sự hấp thu của thuốc.
Đối tượng nghiên cứu của chúng tôi là viên nang amlothepham (amlodipin
5 mg) CTCPDVTYT Thanh Hóa đăng ký theo tiêu chuẩn cơ sở và USP 37. Tuy
nhiên, qua nghiên cứu, sản phẩm viên nang amlothepham của Công ty có độ hòa
tan kém (< 70%/30 phút) ở cả 3 môi trường pH thử in vitro (theo qui định của
FDA). Theo Thông tư 08/2010/TT-BYT, amlodipin là thuốc nằm trong danh mục
bắt buộc phải thử tương đương sinh học trước khi tiến hành triển khai đăng ký

thuốc tại Việt Nam. Hướng tới đảm bảo độ hòa tan và đáp ứng thử in vitro, trong
đó chỉ tiêu độ hòa tan theo yêu cầu dược điển Mỹ 37 (tham khảo chuyên luận viên
nén amlodipin besilat (> 80% sau 30 phút), chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài
“Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của amlodipin besilat trong viên nang
AMLOTHEPHAM” với mục tiêu:
1. Cải tiến công thức và qui trình bào chế viên nang AMLOTHEPHAM (amlodipin
5mg) của công ty Cổ phần dược - VTYT Thanh Hóa ở qui mô pilot đạt tiêu chuẩn
hòa tan theo Dược điển Mỹ 37 (tham khảo chuyên luận viên nén amlodipin besilat)
và tương đương hoà tan in vitro với viên nang Amlor® 5mg.
2. Bước đầu đánh giá được độ ổn định của viên nang amlodipin 5mg.
1


Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về amlodipin
1.1.1. Công thức hóa học
- Công thức cấu tạo:

- Công thức phân tử: C20H25ClN2O5.C6H6O3S [4][34].
- Tên khoa học:
3-ethyl 5-methyl (4RS)-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-clorophenyl)-6-methyl1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat benzensulphonat[1] [34].
- Khối lượng phân tử: 567[4] [34].
1.1.2. Tính chất lý hóa
- Cảm quan và độ tan: Bột màu trắng hoặc gần như trắng. Dễ tan trong methanol,
hơi tan trong ethanol, khó tan trong nước (2,930,3mg/ml ở 370C và 1,91mg/ml ở
320C) và 2-propanol[4][17]
Bảng 1: Độ tan của các dạng amlodipin besilat và amlodipin base trong nước ở
nhiệt độ phòng[30]
Dạng
amlodipin

Amlodipin
besilat khan

Amlodipin
besilat
monohydrat

Amlodipin
besilat
dihydrat

Amlodipin
base

Độ tan
(mg/ml)

2,179±0.068

1,785±0.008

1,305±0.033

0,51±0.002

2


- Góc quay cực riêng: - 0,10° đến + 0,10° [18]

(-)-(S)-Amlodipin

[ α]

20

[ α]

25

[ α]

25

D

D

= −19,4 (c = 0,45 trong methanol)
= −31,9 (c = 1,0 trong methanol)

= −31,2; −26,4 (c =
1,0 trong methanol)
(+)-(R)-Amlodipin besilat

[ α]

(-)-(S)-Amlodipin besilat

[ α]

(-)-(S)-Amlodipin besilat
hemipentahydrate

[ α]

D

= +25,6 (trong methanol)

D

= −21,0 (trong methanol)

D
25
D

= −26,54 (1% trong methanol)

- Hấp thụ UV - VIS (HCl 1,1N), độ hấp thụ quang cực đại ở bước sóng λ = 213
nm (ε=2,4x10-4); 238 nm (ε=1,9x10-4); 360nm (ε=6,6x10-3). Điểm chảy từ 178 1790C. [4][34]
- Amlodipin besilat là một hỗn hợp racemic của cả hai đồng phân (1:1) do có một
carbon bất đối [17]
- Đặc điểm tinh thể và đa hình: Đối với dạng racemic, dạng amlodipin besilat khan,
ngậm một phân tử nước và hai phân tử nước có các cấu trúc tinh thể đặc trưng, khi
tác động nhiệt độ lên khoảng 600C cấu trúc tinh thể dạng ngậm nước có thể chuyển
thành cấu trúc tinh thể của dạng khan. Đã có những nghiên cứu chỉ ra có sự không
ổn định về cấu trúc tinh thể của dạng ngậm nước. [18]

- Tính chất hút ẩm: Amlodipin dạng base không hút ẩm, khả năng hấp thụ nước
của amlodipin besilat phụ thuộc rất nhiều vào dạng kết tinh. Không có sự hấp thu
nước đáng kể khi bảo quản dạng khan ổn định của amlodipin besilat trong gần 2
tháng ở độ ẩm tương đối là 92% và nhiệt độ 25°C. Sự biến đổi từ từ của amlodipin
besilat khan hoặc dạng monohydrat thành dihydrat xảy ra nếu tiếp xúc trực tiếp
với nước.[18]
1.1.3. Dược động học
- Hấp thu:
Sinh khả dụng của amlodipin khi uống khoảng 60 - 80% và không bị ảnh hưởng
bởi thức ăn. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi uống liều khuyến
3


cáo 6 đến 12 giờ. Nửa đời trong huyết tương từ 30 - 40 giờ. Nồng độ ổn định trong
huyết tương đạt được 7 đến 8 ngày sau khi uống thuốc mỗi ngày một lần[5]
- Phân bố:
Thể tích phân bố xấp xỉ 21 lít/kg thể trọng và thuốc liên kết với protein - huyết
tương cao (trên 98%)[5]
- Chuyển hóa và thải trừ:
Ðộ thanh thải trong huyết tương tới mức bình thường vào khoảng 7ml/phút/kg thể
trọng do bài tiết chủ yếu thông qua chuyển hóa trong gan. Các chất chuyển hóa
mất hoạt tính và bài tiết qua nước tiểu.
Ở người suy gan, nửa đời của amlodipin tăng, vì vậy có thể cần phải giảm liều
hoặc kéo dài thời gian giữa các liều dùng[5]
1.1.4. Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng
Amlodipin là dẫn chất của dihydropyridin có tác dụng chẹn calci qua màng tế
bào. Amlodipin ngăn chặn kênh calci loại L phụ thuộc điện thế, tác động trên các
mạch máu ở tim và cơ.
Amlodipin có tác dụng chống tăng huyết áp bằng cách trực tiếp làm giãn cơ
trơn quanh động mạch ngoại biên và ít có tác dụng hơn trên kênh calci cơ tim.

Amlodipin cũng có tác dụng tốt là giảm sức cản mạch máu thận, do đó làm tăng
lưu lượng máu ở thận và cải thiện chức năng thận.
Amlodipin không có ảnh hưởng xấu đến nồng độ lipid trong huyết tương hoặc
chuyển hóa glucose, do đó có thể dùng amlodipin để điều trị tăng huyết áp ở người
bệnh đái tháo đường. Amlodipin có thể dùng phối hợp với thuốc chẹn beta cùng
với thiazid hoặc thuốc lợi tiểu quai và cùng với thuốc ức chế enzym chuyển đổi
angiotensin. Amlodipin có tác dụng tốt cả khi đứng, nằm cũng như ngồi và trong
khi làm việc.
Tác dụng chống đau thắt ngực: Amlodipin làm giãn các tiểu động mạch ngoại
biên, do đó làm giảm toàn bộ lực cản ở mạch ngoại biên (hậu gánh giảm). Người
bệnh đau thắt ngực có thể dùng amlodipin phối hợp với thuốc chẹn beta và bao giờ
cũng dùng cùng với nitrat (điều trị cơ bản đau thắt ngực)[5].

4


1.1.5. Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng, tác dụng không mong muốn
 Chỉ định: điều trị tăng huyết áp, đau thắt ngực ổn định [5].
 Chống chỉ định: mẫn cảm với amlodipin, phụ nữ có thai, suy tim mất bù,
nhồi máu cơ tim cấp tính, các trường hợp đau thắt ngực không ổn định.
 Tác dụng không mong muốn
- Thuốc dung nạp tốt. Tác dụng phụ thường gặp là đỏ mặt, phù ngoại biên, đánh
trống ngực và mệt mỏi. Tác dụng này thường xuất hiện khi mới điều trị hay khi
tăng liều [5].
 Liều dùng.
- Điều trị tăng huyết áp: liều ban đầu là 5mg/ngày (với người già là 2,5 mg/ ngày)
vào buổi sáng. Liều thông thường là 5 – 10 mg/ngày. Hiếm khi sử dụng liều lớn
hơn 20 mg/ngày
- Điều trị đau thắt ngực: liều 5mg/ ngày, tăng lên 10mg/ ngày nếu cần thiết [5]
1.1.6. Độ ổn định:

- Phản ứng của amlodipin và muối của nó được xác định chủ yếu bởi sự hiện diện
của vòng dihydropyridin và nhóm amin trong phân tử.
- Amlodipin phân hủy chủ yếu do sự oxy hóa dihydropyridin ngay cả trong dung
dịch và trạng thái rắn và được thúc đẩy bởi ánh sáng.[18]

5


Phản ứng oxy hóa amlodipin

- Amlodipin bị phân hủy bởi các nhóm amin trong phân tử khi có sự hiện diện
của đường khử thông qua phản ứng Maillard. Vì vậy, cần chú ý đặc biệt khi thiết
kế công thức với đường khử đặc biệt là sự hiện diện của các tá dược và nước. Các
sản phẩm cộng hợp của amlodipin besilat với lactose đã được xác định bởi LC /
MS
Phản ứng ngưng tụ của amlodipin và lactose

- Sự phân hủy của amlodipin có thể thông qua phản ứng tạo vòng dưới sự hiện
diện của nhóm amino và ở điều kiện nhiệt độ 1100 - 1400C

6


Phản ứng tạo vòng nội phân tử của amlodipin

Trong dung dịch amlodipin besilat ổn định nhất trong vùng lân cận của pH 5 dựa
trên các nghiên cứu độ ổn định thực hiện trong dung dịch đệm phosphate [18]
1.1.7. Đại cương về viên nang chứa amlodipin 5mg:
- Vài nét về viên nang amlothepham:
Dược chất amlodipin đang được sử dụng trên thế giới để điều trị cao huyết áp và

đau thắt ngực ổn định. Xuất phát từ thực tế đó, năm 2002 công ty CP Dược - VTYT
Thanh Hóa đã nghiên cứu và đưa vào sản xuất sản phẩm hoạt chất này với tên
thương mại là amlothepham và mới chỉ áp dụng chỉ tiêu độ rã theo qui định của
Dược điển Việt Nam III. Từ năm 2007 đến nay sản phẩm này bắt đầu áp dụng chỉ
tiêu độ hòa tan. Hiện nay theo quy định tại thông tư số 08/2010/TT-BYT ngày
26/4/2010 dược chất amlodipin yêu cầu bắt buộc phải có số liệu thử tương đương
sinh học khi đăng ký thuốc. Vấn đề còn tồn tại là độ hòa tan của amlodipin besilat
trong viên nang cứng amlothepham còn thấp: khoảng 70,2% - 74,3%. Vì vậy cần
phải cải thiện tăng độ hòa tan của hoạt chất này.
- Công thức bào chế:
Hàm lượng
(mg/1 viên)

Thành phần (mg)
Amlodipin besilat

6,95
7


Tinh bột mì (Amidon)

66,00

Cellulose vi tinh thể (Comprecel M101)

67,00

Hồ tinh bột sắn 15%

30,00

Magnesi stearat

0,75

- Qui trình sản xuất
Tinh bột mì

Amlodipin besilat

Cellulose vi tinh thể

Rây số 250
Trộn bột kép
Hồ tinh bột sắn 15%

Tạo hạt

Xát hạt (kích thước mắt rây 3 mm)
Sấy se (50 - 550C)
Sửa hạt (kích thước mắt rây 1,25 mm)
Sấy khô (50 - 600C)
Sửa hạt khô (kích thước mắt rây 1 mm)

Magnesi stearat

Rây số 180

Bao trơn

Kiểm tra hàm lượng và độ ẩm

Vỏ nang số 2

Đóng nang
Kiểm tra bán thành phẩm
Làm sạch vỏ nang

8


Ép vỉ
Đóng gói
Kiểm tra thành phẩm
Xuất xưởng
1.1.8. Một số dạng bào chế trên thị trường
Bảng 2: Một số dạng bào chế của amlodipin trên thị trường[14]
Tên biệt
dược

Hoạt chất

Hàm lượng

Hãng sản
xuất

Dạng bào
chế

Norvacs

Amlodipin

5 mg

Pfizer

Viên nén

Amlor® 5mg

Amlodipin

5 mg

Pfizer

Amdicor 5

Amlodipin

5mg

Mekophar

Amlibon

Amlodipin

5 mg

Sandoz

Viên nén

5 mg

Converam

Perindopril
arginin

Servier

Viên nén

Amlodipin

10 mg

Amlodipin

5 mg

Valsartan

80 mg

Exforge

10/160

Amlodipin

10 mg

Novartis
pharma

Viên nén bao
phim

Valsartan

160 mg

Normodipine

Amlodipin

5 mg, 10 mg

Gedeon
Richter

Viên nén

Amlodipin 5

Amlodipin

5 mg

Glomed

Viên nang

Amdipress

Amlodipin

5 mg

Traphaco

Viên nang

Apitim

Amlodipin

5 mg

Hậu Giang

Viên nang

Amlodipin

Amlodipin

5 mg

Bình Định

Viên nang

Viên nang
Viên nén
Viên nén
Viên nang

Exforge 5/80

9


Lodopin

Amlocen

Lisonorm

Amsyn 5

2.5 mg, 5 mg,
10 mg

Merck

Viên nén

Amlodipin

5 mg

Công ty
TNHH MTV
TW 3

Viên nang

Amlodipin

5 mg

Lisinopril

10 mg

Gedeon
Richter

Viên nang

Synmedic
laboratories Ấn Độ

Viên nang

Amlodipin

Amlodipin

5 mg

Nhận xét: qua bảng 2 cho thấy, hầu hết các dạng bào chế của amlodipin
trên thị trường là viên nén và viên nang.
1.2. Nghiên cứu các biện pháp làm tăng độ hòa tan cho các dạng thuốc rắn:
1.2.1. Khái niệm độ hoà tan dược chất từ dạng bào chế
- Từ những năm 50, người ta đã bắt đầu nhận thấy có những thuốc tuy đạt yêu cầu
về độ rã, nhưng không gây được tác dụng điều trị, đặc biệt với các thuốc chứa dược
chất ít tan.
- Cùng với sự tiến bộ của khoa học kỹ thuật, nhiều công trình nghiên cứu một cách
có hệ thống đã chứng minh mối liên quan chặt chẽ giữa tốc độ hoà tan và tác dụng
sinh học của thuốc. Chính điều này đã mở ra tầm nhìn và triển vọng mới cho ngành
bào chế. Trắc nghiệm hoà tan giúp cho việc thiết kế các dạng thuốc có tác dụng
lâm sàng mong muốn.
- Trắc nghiệm hoà tan là phép thử xác định khả năng hoà tan giải phóng của dược
chất, từ một dạng bào chế (chủ yếu là các chế phẩm thuốc rắn dùng qua đường
uống), bằng những thiết bị và điều kiện thử nghiêm ngặt, được mô phỏng phù hợp
với điều kiện cơ thể. Người ta đã chứng minh được sự tương đồng giữa độ hoà tan
và SKD. Các thiết bị và điều kiện thử độ hoà tan cũng được qui định nhằm đạt
được mục đích này.
- Hiện nay độ hoà tan được xem là một chỉ tiêu quan trọng để đánh giá chất lượng
của thuốc. Dược điển Mỹ USP 37 đã qui định thử độ hòa tan cho phần lớn viên
nén và nang thuốc chứa dược chất ít tan[3][34].
10

1.2.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ hoà tan
Có rất nhiều yếu tố ảnh hưởng đến độ hoà tan dược chất từ dạng bào chế:
1.2.2.1. Một số yếu tố thuộc về dược chất:
Các thông tin về dược chất là cơ sở ban đầu cho việc đưa ra những lựa chọn và
giải pháp thích hợp trong quá trình xây dựng một công thức thuốc đảm bảo độ ổn
định và sinh khả dụng cao. Vì vậy, cần thu thập đầy đủ các thông tin về dược chất
như: tính chất hoá học, tính chất vật lý, cơ học, tương tác - tương kỵ giữa dược
chất - tá dược và dược chất - dược chất,... từ các tài liệu chuyên môn hay kết quả
thực nghiệm[1]
Các dược chất ít tan và tan chậm thường có vấn đề về sinh khả dụng. Vì vậy khi
bào chế các dạng thuốc rắn, trong nhiều trường hợp cần phải lựa chọn dạng dược
chất có tính chất lý hoá phù hợp hoặc áp dụng các kỹ thuật thích hợp để đảm bảo
khả năng giải phóng dược chất từ viên nén.
1.2.2.2. Độ tan của dược chất:
Là thông số vật lý quan trọng nhất ảnh hưởng đến độ hoà tan của dạng thuốc rắn,
đặc biệt là với dược chất ít tan. Vì độ tan và tốc độ hoà tan của dược chất từ dạng
thuốc sẽ ảnh hưởng tới tốc độ và mức độ hấp thu dược chất vào tuần hoàn từ dạng
thuốc đó. Người ta nhận thấy rằng nếu một dược chất có độ tan dưới 1% (khối
lượng/thể tích) thì khi đưa vào dạng viên SKD của nó có thể không đạt mức độ
cần thiết do dược chất hoà tan chậm, nên nồng độ dược chất trong máu tăng chậm,
thậm chí không đạt được nồng độ đủ để gây tác dụng điều trị, nhất là với thuốc
chuyển hóa nhiều qua gan lần đầu. Chính vì vậy, thông tin về độ tan là rất cần thiết
từ đó có biện pháp thích hợp để cải thiện độ tan, cũng như tốc độ hòa tan của dược
chất ít tan để đảm bảo SKD của các dạng thuốc rắn dùng theo đường uống [1]
1.2.2.3. Kích thước tiểu phân dược chất rắn
Giảm kích thước tiểu phân dược chất làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc giữa tiểu
phân chất rắn và môi trường hoà tan [4]. Do đó thường dẫn đến tăng tốc độ hoà
tan. Tuy nhiên, giảm kích thước tiểu phân cũng làm tăng diện tích tiếp xúc giữa
dược chất với môi trường nên có thể làm cho dược chất kém ổn định hơn[1][3].

11


1.2.2.4. Dạng thù hình
Một dược chất rắn có thể tồn tại ở dạng vô định hình hoặc kết tinh dưới nhiều dạng
tinh thể khác nhau, thể hiện tính chất vật lý khác nhau như: điểm chảy, độ tan, tốc
độ hoà tan, độ ổn định ... Vì vậy dạng thù hình của dược chất ảnh hưởng đến độ
hoà tan của dược chất. Thực tế cho thấy các dạng thù hình có điểm chảy cao hơn
thường bền vững hơn nhưng độ tan và tốc độ hoà tan lại kém hơn. Dạng hydrat
hoá có độ tan thấp so với dạng khan, ví dụ ampicillin khan có độ tan 10,1 mg/ml
và ampicillin trihydrat có độ tan 7,6 mg/ml, trái lại các phân tử dung môi hữu cơ
được giữ lại trong dạng sovat của dược chất lại có xu hướng làm tăng độ tan. Dạng
vô định hình tan tốt hơn dạng kết tinh. Vì thế, có thể chọn dạng thù hình để cải
thiện độ hoà tan của viên. Cần lưu ý trong quá trình bào chế dược chất có thể thay
đổi dạng thù hình, ví dụ trong quá trình kết tinh các phân tử dung môi có thể gắn
trong cấu trúc mạng tinh thể hình thành các dạng solvat hoặc hydrat, hoặc các chất
tủa lại từ dung dịch tạo ra dạng bột vô định hình[1]
1.2.2.5. Một số đặc tính như tính háo ẩm, tính trơn chảy của bột, tính chịu nén và
tính thấm ẩm:
Cũng là những yếu tố cần quan tâm để đảm bảo độ hoà tan của viên. Với dược chất
khi hút ẩm sẽ trở nên bết dính làm ảnh hưởng đến khả năng trơn chảy, khả năng
chịu nén của bột và làm tăng tốc độ phân huỷ dược chất. Vì vậy trong xây dựng
công thức các dạng thuốc rắn phải quan tâm đến tính háo ẩm của dược chất, tá
dược để đưa ra điều kiện sản xuất và bảo quản. Tính thấm ẩm của dược chất rắn
ảnh hưởng đến quá trình tạo hạt, tới sự thấm của môi trường hoà tan vào viên, vào
hạt. Có thể khắc phục bằng sử dụng tá dược thân nước hoặc sử dụng chất diện hoạt
như polysorbat, natri laurylsulfat ...Tính trơn chảy của khối bột ảnh hưởng đến độ
đồng nhất về khối lượng và hàm lượng của viên. Tính chất chịu nén của khối bột
ảnh hưởng đến độ bền cơ học của viên và lực nén, vì vậy ảnh hưởng đến khả năng
rã giải phóng dược chất[1][3].

12


1.2.2.6. Một số yếu tố thuộc về tá dược
Các tá dược có ảnh hưởng đáng kể đến đặc tính của viên, đặc biệt với những viên
có hàm lượng dược chất thấp. Do đó, bên cạnh các biện pháp tác động lên dược
chất như trên, việc lựa chọn tá dược phù hợp cũng là một giải pháp góp phần tạo
ra sản phẩm đảm bảo các tiêu chí: ổn định dược chất và toàn bộ sản phẩm; có mức
độ và tốc độ hoà tan hợp lý tuỳ theo mục đích của viên và có khả năng triển khai
vào sản xuất.
* Tá dược độn:
Với các dược chất ít tan thì chọn tá dược độn dễ tan. Dược chất dễ thuỷ phân thì
lựa chọn tá dược độn ít ngậm nước hoặc có hàm ẩm thấp[24]. Với dược chất dễ
oxy hoá thì lựa chọn các tá dược độn tinh khiết, tránh các tá dược độn có tạp kim
loại hay peroxyd[35]. Loại tá dược độn, tỷ lệ giữa dược chất và tá dược độn ảnh
hưởng đến tốc độ giải phóng của dược chất.
* Tá dược dính
Nếu tá dược là những chất có bản chất keo thân nước như HPMC, gelatin,... thì sẽ
có xu hướng làm giảm tốc độ hoà tan, một số loại ít ảnh hưởng, một số làm tăng
tốc độ hoà tan như PVP có thể làm tăng tính thấm nên tăng tốc độ hoà tan của dược
chất sơ nước, nhưng PVP hút ẩm mạnh nên có thể làm giảm độ ổn định của các
dược chất dễ bị thuỷ phân. Tá dược dính là yếu tố tạo hình chính của viên, giúp
viên đảm bảo độ chắc nhưng sẽ làm viên khó rã nên ảnh hưởng đến độ hoà tan của
viên. Vì vậy cần nghiên cứu cẩn thận lượng tá dược dính để xác định lượng vừa
đủ trong công thức.[2][3]
* Tá dược rã:
Rã làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hoà tan,
do đó làm tăng tốc độ hoà tan của dược chất. Rã là bước khởi đầu đặc biệt quan
trọng với dược chất ít tan hoặc khó tan. Với dược chất ít tan có thể tăng độ hoà tan

khi phối hợp với tá dược rã có khả năng cải thiện tính thấm của dược chất hoặc sử
dụng tá dược siêu rã với hàm lượng thấp 1-5%.
Với mỗi loại dược chất sử dụng loại tá dược rã, lượng tá dược rã và cách
phối hợp tá dược khác nhau.
13


* Tá dược trơn:
Nhìn chung, nhóm tá dược trơn có bản chất sơ nước, ví dụ: magnesi stearat, calci
stearat... làm cho bề mặt viên khó thấm nước, do đó làm giảm tốc độ rã của viên
và tốc độ hoà tan của dược chất trong viên, thường sử dụng với dược chất thân
nước, hoặc hạn chế nhược điểm của tá dược trơn bằng cách cho vào viên một tỉ lệ
nhỏ chất diện hoạt.
1.2.2.7. Một số yếu tố thuộc về kỹ thuật bào chế
* Phương pháp tạo hạt
- Phương pháp tạo hạt khô: tránh được tác động của ẩm và nhiệt lên dược chất.
Tuy nhiên, trong quá trình tạo hạt có thể phá vỡ cấu trúc tinh thể, thay đổi tính chất
vật lý của nguyên liệu, ảnh hưởng đến hoà tan và độ ổn định của viên.
- Phương pháp xát hạt ướt: dược chất bị tiếp xúc với ẩm và nhiệt nên khó áp dụng
cho các dược chất không ổn định.
* Trình tự phối hợp các thành phần
- Trình tự phối hợp tá dược rã sẽ ảnh hưởng đến cơ chế rã của viên và do đó ảnh
hưởng đến tốc độ hoà tan dược chất.
- Trình tự phối hợp các tá dược cũng có thể ảnh hưởng đến độ ổn định của viên.
Nếu trong công thức có tương tác giữa dược chất và tá dược thì cần xát hạt riêng.
* Một số thông số kỹ thuật
- Kích thước tiểu phân: giảm trong quá trình bào chế có thể làm thay đổi trạng thái
tinh thể ảnh hưởng đến độ tan[32].
- Kích thước hạt: nếu hạt nhẹ và dễ rã thì sẽ ít ảnh hưởng, nếu hạt nặng và rã chậm
thì tăng kích thước hạt sẽ làm giảm tốc độ hoà tan[33]

- Các thông số khác như: nhiệt độ sấy hạt, hàm ẩm hạt,... cũng ảnh hưởng đến độ
ổn định và hoà tan của viên[3]
1.2.3. Các biện pháp làm tăng độ hòa tan cho các dạng thuốc rắn
Hiện nay, có rất nhiều kỹ thuật làm tăng độ hòa tan của dược chất cho các
dạng thuốc rắn, nhưng trong khuôn khổ luận văn này chúng tôi chỉ đề cập đến các
kỹ thuật đã được sử dụng trong quá trình nghiên cứu bao gồm:

14