Nghiên cứu các yếu tố nguy cơ và xử trí quá kích buồng trứng ởcác bệnh nhân IVF tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Kích thích buồng trứng là một qui trình cơ bản trong thụ tinh ống
nghiệm với mục đích đạt được số lượng nang noãn và số phôi phù hợp nhằm
tăng tỷ lệ thành công. Một trong hai biến chứng của thụ tinh ống nghiệm là
quá kích buồng trứng (QKBT). Đây là tình trạng đáp ứng quá mức của buồng
trứng đối với thuốc kích thích buồng trứng. Hội chứng này thường xảy ra vài
ngày sau phóng noãn trong các chu kỳ kích thích buồng trứng bằng
clomiphen citrat hoặc GnRHagonist hoặc antagonist có dùng hCG làm trưởng
thành nang noãn. Một số trường hợp được báo cáo là quá kích buồng trứng tự
nhiên, hiếm gặp lặp lại trên cùng một bệnh nhân hoặc có tính chất gia đình [1]
nhưng chủ yếu QKBT xảy ra sau hậu quả bùng nổ của GnRh agonist [2], [3],
[4] thường được dùng trong thụ tinh ống nghiệm. Tỷ lệ QKBT nhẹ chiếm 8 23%, trung bình chiếm 1-7%, nặng chiếm 1-10% . Hội chứng QKBT bao gồm
nhiều triệu chứng, đặc điểm chung là do tình trạng đa hoàng thể hóa và thoát
dịch từ lòng mạch vào khoang gian bào. Quá kích buồng trứng nặng bao gồm
các triệu chứng nặng nề như tràn dịch màng phổi, màng tim, màng bụng, rối
loạn đông máu, tắc mạch, cá biệt có thể dẫn đến tử vong mẹ (1/45000500000). Cơ chế bệnh sinh của QKBT chưa được biết rõ nhưng một số yếu tố
nguy cơ đã được nghiên cứu là tuổi trẻ, cân nặng thấp, buồng trứng đa nang,
nồng độ estrdiol ngày hCG và số nang noãn ngày hCG lớn. Gần đây một số
yếu tố nguy cơ mới được các tác giả trên thế giới nghiên cứu là đếm số nang
thứ cấp và nồng độ Anti mullerian hormone. Các xét nghiệm này mới được
áp dụng vào Việt nam. Cho đến hiện nay nghiên cứu về quá kích buồng trứng
ở Việt Nam chưa được thực hiện nhiều. Tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương
mặc dù kỹ thuật IVF đã được thực hiện từ năm 2000 nhưng mới có ít đề tài
nghiên cứu về quá kích buồng trứng, đặc biệt các yếu tố nguy cơ mới chưa


2

được nghiên cứu trong hội chứng QKBT. Nhằm góp phần làm rõ thêm về

QKBT về các yếu tố nguy cơ và cách xử trí của QKBT, chúng tôi thực hiện
đề tài: "Nghiên cứu các yếu tố nguy cơ và xử trí quá kích buồng trứng ở
các bệnh nhân IVF tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương ", với 2 mục tiêu:
1. Phân tích các yếu tố nguy cơ của quá kích buồng trứng ở bệnh
nhân thụ tinh ống nghiệm tại BVPSTƯ.
2. Mô tả cách xử trí điều trị quá kích buồng trứng ở bệnh nhân thụ
tinh ống nghiệm tại BVPSTƯ.


3

Chương 1

TỔNG QUAN
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ VÔ SINH

1.1.1. Khái niệm vô sinh
Theo tổ chức Y tế thế giới, vô sinh là tình trạng không có thai sau 1
năm chung sống vợ chồng mà không dùng bất kỳ biện pháp tránh thai nào với
tần suất giao hợp ít nhất 2 lần mỗi tuần [5]. Đối với phụ nữ trên 35 tuổi thời
gian chung sống chỉ tính là 6 tháng, đối với những trường hợp nguyên nhân
gây vô sinh rõ ràng thì việc tính thời gian không còn được đặt ra.
Vô sinh nguyên phát là những trường hợp chưa có thai lần nào, vô sinh
thứ phát là trong tiền sử đã từng có thai.
Vô sinh nữ là nguyên nhân vô sinh do người vợ, vô sinh nam là nguyên
nhân vô sinh do chồng. Vô sinh không rõ nguyên nhân là trường hợp khám và
xét nghiệm thăm dò không phát hiện được nguyên nhân [5].
1.1.2. Tình hình và nguyên nhân vô sinh.
- Trên thế giới: Tùy từng nước, tỷ lệ vô sinh thay đổi từ 10-18%, cá biệt
có nước lên đến 40%. Tỷ lệ vô sinh tại Mỹ theo một thống kê từ 2006-2010 là

6% [6], [7], [8]. Tỷ lệ vô sinh tại Châu Âu tăng lên dẫn đến tỷ lệ thụ tinh trong
ống nghiệm tăng lên hàng năm, từ 2006 có hơn 458000 chu kỳ IVF đến 2009 là
hơn 537000 chu kỳ IVF được báo cáo [9].Về nguyên nhân vô sinh, theo tổ chức
Y tế thế giới năm 1985, khoảng 20% không rõ nguyên nhân, 80% có nguyên
nhân trong đó vô sinh nữ 40%, vô sinh nam 40% và vô sinh do cả hai chiếm
20% [5], [10].


4

- Tại Việt nam: Theo điều tra dân số quốc gia năm 1982, vô sinh chiếm
13%. Nghiên cứu tại 4 tỉnh trên cả nước năm 2010 tỷ lệ vô sinh chung là
7,7%, trong đó vô sinh nguyên phát là 3,8% và vô sinh thứ phát là 3,9% [11].
Nghiên cứu của Nguyễn Khắc Liêu và cộng sự [12] năm 1993-1997 tại Bệnh
viện Phụ sản Trung ương trên 1000 trường hợp vô sinh cho thấy vô sinh nữ
chiếm 55,4%, vô sinh nam chiếm 35,6% và không rõ nguyên nhân 10%.
Trong các nguyên nhân gây vô sinh nữ, tỷ lệ vô sinh do không phóng
noãn chiếm 20%. Các nguyên nhân vô sinh do phóng noãn có thể do thiếu
gonadotropin (rối loạn chức năng vùng dưới đồi tuyến yên), do tăng
gonadotropin (suy sớm buồng trứng, buồng trứng kém đáp ứng với
gonadotropin), hoặc gonadotropin bình thường (buồng trứng đa nang, tăng
tiết androgen, tăng prolactin, thiểu năng hoàng thể). Điều trị vô sinh do không
phóng noãn rất phức tạp trong đó điều trị bằng các thuốc kích thích buồng
trứng đóng vai trò quan trọng [13],[14],[15].
1.2. SINH LÝ PHÓNG NOÃN

Sự phát triển của nang noãn bắt đầu từ nang noãn nguyên thủy, qua các
giai đoạn nang sơ cấp, nang noãn thứ cấp và nang noãn trước phóng noãn.
Một chu kỳ phát triển của nang noãn kéo dài 85 ngày, thông thường chỉ có
một nang chiếm ưu thế được chọn để trưởng thành, chín và phóng noãn trong

mỗi chu kỳ kinh [5], [12].
Phóng noãn là quá trình một noãn được giải phóng từ một nang vượt
trội đã chín và có khả năng thụ tinh.
Thời gian phóng noãn thay đổi rất nhiều trong từng chu kỳ kinh, ngay
cả trên cùng một người phụ nữ. Ước tính thời gian trung bình phóng noãn là
34-38 giờ sau sự xuất hiện đỉnh LH. Tuy nhiên nồng độ đỉnh LH phải được
duy trì ít nhất trong 14-24 giờ để đảm bảo cho sự trưởng thành hoàn toàn của


5

nang noãn, thông thường, đỉnh LH kéo dài 48-50 giờ. Phóng noãn không phải
là một sự kiện đột ngột mà đỉnh LH khởi phát một chuỗi các hiện tượng và
cuối cùng dẫn đến sự phóng thích một noãn [5], [14].
Các hiện tượng xảy ra khi phóng noãn:
- Đỉnh LH kích thích sự tiếp tục phân chia giảm phân của noãn, sự
hoàng thể hóa của các tế bào hạt, sự tổng hợp progesteron và prostaglandin
bên trong nang.
- Progesteron làm gia tăng hoạt động của các men ly giải, cùng với
prostaglandin, tiêu hóa và làm vỡ thành nang.
Đỉnh FSH giữa chu kỳ góp phần làm chuyển plasminogen thành
plasmin, là một men ly giải và cũng đảm bảo đầy đủ thụ thể của LH trên tế
bào hạt để tạo một giai đoạn hoàng thể bình thường.
1.3. KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG

Kích thích buồng trứng (KTBT) trong hỗ trợ sinh sản đóng một vai trò
hết sức quan trọng [16]. Mục đích của KTBT trong kỹ thuật thụ tinh trong
ống nghiệm (IVF) là tăng số nang noãn trưởng thành. Ưu diểm của KTBT là
tạo ra nhiều noãn để từ đó có nhiều phôi. Nếu chuyển nhiều hơn một phôi và
có ít nhất một phôi làm tổ và phát triển trong buồng tử cung thì tỷ lệ thành

công của IVF tăng. Một ưu điểm khác của KTBT là thầy thuốc có thể kiểm
soát được cả chu kỳ và chọn thời điểm chọc hút noãn [6].
Tuy nhiên KTBT cũng có một số nhược điểm đó là noãn có thể không
hoàn toàn trưởng thành, do vậy noãn này không có chất lượng bằng noãn của
các chu kỳ tự nhiên. Các noãn trong trường hợp KTBT có thể không ở cùng
mức độ phát triển nhưng cũng có thể xuất hiện tình trạng noãn "chín" đồng
nhất ở mức độ tương đối. Điều đó giải thích tỷ lệ thụ tinh của noãn tạo thành


6

trong chu kỳ KTBT thấp hơn so với noãn chín một cách sinh lý trong các chu
kỳ tự nhiên [5], [12], [17], [18].
1.3.1. Các chỉ định của KTBT
Kích thích buồng trứng được chỉ định cho các trường hợp sau [10],[16],[19]
- Không phóng noãn.
- Ít phóng noãn: Trong các trường hợp mà giai đoạn nang noãn kéo dài,
không có đỉnh E2 và LH thích hợp, hoặc giai đoạn hoàng thể ngắn.
- KTBT để thực hiện các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản.
1.3.2. Nguyên lý của KTBT
Cơ sở của phương pháp KTBT là làm cho cơ thể có nồng độ FSH và
LH cao dù bằng phương pháp nội sinh- kích thích hoạt động của vùng dưới
đồi - tuyến yên , hay bằng phương pháp ngoại sinh, dùng FSH và hCG thay
thế. Khi có nồng độ FSH mong muốn sẽ làm cho nang nang noãn của buồng
trứng phát triển và sau đó nếu có nồng độ LH hoặc hCG đạt yêu cầu thì sẽ
kích thích phóng noãn. Như thế sự kích thích phóng noãn diễn biến theo hai
bước: bước đầu là kích thích cho các nang noãn phát triển và chín, bước sau
là kích thích các nang chín phóng noãn [6],[16],[16].
Sau khi kích thích phóng noãn:
- Gia tăng số lượng các nang noãn nhỏ phát triển đến giai đoạn trưởng

thành.
- Vượt qua giai đoạn chọn lọc và vượt trội của các nang noãn.
- Giảm đi sự thoái hóa của các nang noãn làm nhiều nang noãn phát
triển đến giai đoạn trưởng thành.
- Nội mạc tử cung được chuẩn bị tốt do estradiol được tiết ra từ các
nang noãn thuận lợi cho quá trình làm tổ.


7

1.3.3. Các thuốc và phác đồ kích thích buồng trứng
Muốn KTBT tốt cần phải chọn lựa được phác đồ và sử dụng liều thuốc
thích hợp cho từng bệnh nhân, như vậy mới đảm bảo được:
- Có đủ số lượng nang noãn cần thiết.
- Lượng thuốc sử dụng mức tối thiểu
- Không bị quá kích buồng trứng [16].
1.3.3.1. Các thuốc sử dụng kích thích buồng trứng trong IVF
Hiện nay thường dùng các thuốc sau để KTBT trong IVF [16],[19]
- GnRH agonist: Là những chất tổng hợp có cấu trúc là một chuỗi
polypeptid gồm 10 acid amin tương tự như GnRH trong cơ thể con người
nhưng được thay thế 2 acid amin ở vị trí số 6 và số 10. Các GnRH agonist có
tác dụng sinh học và thời gian tác dụng cao hơn nhiều lần so với GnRH trong
cơ thể. Tiêm GnRH theo nhịp sinh lý bình thường giúp tuyến yên tiết nhiều
FSH và LH, kích thích các nang noãn trưởng thành và gây phóng noãn. Một
số biệt dược của GnRH agonist là: Dipherelin , Decapeptyl, Suprefact.
- GnRH antagonist: GnRH antagonist có cấu trúc tương tự như GnRH
nhưng thay đổi nhiều vị trí acid amin hơn. GnRH antagonist không làm tăng
tiết FSH và LH, ngược lại ức chế tức thời hoạt động của tuyến yên, giảm tiết
FSH, LH trong vòng 6 - 8h sau tiêm. Một số GnRH antagonist là Cetrorelix
(Cerotide của Serono), Ganirenix (Orgalutran của Organon).

- FSH: có tác dụng kích thích quá trình phát triển của các nang noãn.
Có hai loại FSH:
+ u FSH: Là FSH có nguồn gốc nước tiểu HMG (75UI FSH và 75 UI
LH). Gần đây, FSH có nguồn gốc nước tiểu dạng tinh chế cao dùng trong IVF
được sản xuất là Menopur (Ferring).
+ rFSH (FSH tái tổ hợp). Là thuốc thuốc được lự chọn hàng đầu để
KTBT. Sử dụng rFSH có tác dụng kích thích nang noãn phát triển, tránh được


8

LH ngoại sinh, tránh được hiện tượng hoàng thể hoá sớm. Một số biệt dược
của r FSH là Puregon (Organon), Gonal- F (Serono).
- hCG: Là một gonadotropin do rau thai tiết ra có tác dụng tương tự
như LH nhưng mạnh và kéo dài hơn, làm chín các nang noãn trưởng thành và
gây phóng noãn. Một số biệt dược của hCG là: Pregnyl, Ovitrell.
1.3.3.2. Các phác đồ kích thích buồng trứng trong IVF
• Phác đồ gonadtropin đơn thuần: Phác đồ này hiện nay ít dùng do không
kiểm soát được sự xuất hiện đỉnh LH sớm, có thể ảnh hưởng xấu đến
kết quả kích thích và tỷ lệ thành công [16], [20]
• Phác đồ GnRH agonist kết hợp với gonadotropin
-

Phác đồ dài: Tiêm GnRH agonist (Diphereline) 0,1 mg tiêm

trong 14 ngày từ ngày 21 hoặc từ ngày đầu chu kỳ kinh. Định lượng LH, E2
sau khi sử dụng GnRH agonist. Khi nồng độ LH < 5 IU/l và E2 < 50 pg/ml thì
bắt đầu KTBT với FSH, liều FSH tuỳ theo từng bệnh nhân và Diphereline
giảm đi một nửa còn 0,05mg/ngày, duy trì đến ngày tiêm hCG. Tiêm hCG khi
có ≥ 3 nang lớn hơn 18mm.

-

Phác đồ ngắn: GnRH agonist (Diphereline) được dùng 0,1

mg vào ngày 2 của chu kỳ kinh.Từ ngày 3 của chu kỳ giảm liều Diphereline
xuống 0,05 mg kết hợp với FSH đến ngày tiêm hCG, liều FSH tuỳ theo từng
bệnh nhân. Tiêm hCG khi có ≥ 3 nang lớn hơn 18mm.
• Phác đồ GnRH antagonist kết hợp với gonadotropin
Bắt đầu tiêm FSH từ ngày 2 của vòng kinh (Puregon hoặc Gonal-F,
Follitrop, Menopur) liều FSH tuỳ theo từng bệnh nhân. Theo dõi siêu âm khi
có nang trên 14 mm bắt đầu tiêm Cetrotide 0,25 mg/ ngày kết hợp với FSH
đến ngày tiêm hCG. Tiêm hCG khi có ≥ 3 nang lớn hơn 18mm.
Việc lựa chọn phác đồ khác nhau là tùy thuộc vào từng bệnh nhân cụ thể
và vào từng trung tâm HTSS. Nhiều trung tâm sử dụng phác đồ dài một cách


9

hệ thống nhưng trung tâm thụ tinh trong ống nghiệm tại Monash (Melbourne Australia) lại sử dụng phác đồ ngắn như một thông lệ vì được chấp nhận,
thuận tiện và có giá thành thấp, hiệu quả cao [21].
1.4. HỘI CHỨNG QUÁ KÍCH BUỒNG TRỨNG
1.4.1. Khái niệm QKBT
Quá kích buồng trứng là tình trạng đáp ứng quá mức của cơ thể với
thuốc kích thích buồng. Hội chứng này thường xảy ra sau kích thích buồng
trứng trong IVF.
Hội chứng QKBT bắt đầu được biết đến từ năm 1943 khi gonadotropine
(gonadotropic chiết xuất từ huyết thanh ngựa hoặc từ nước tiểu phụ nữ mang
thai) lần đầu tiên được sử dụng kích thích buồng trứng [22]. Năm 1951
Gotzsche và năm 1958 Figueroa-Casas mô tả những trường hợp tử vong đầu
tiên [23]. Năm 1957 Le Dall [24] đã báo cáo những ca mổ cấp cứu phải cắt một

bên hoặc hai bên buồng trứng, hoặc chọc nang trứng và khâu bảo tồn buồng
trứng vỡ. Biến chứng chính dẫn đến tử vong ở giai đoạn này là thiểu niệu và
suy thận. Sau đó QKBT được coi là biến chứng của kích thích buồng trứng gặp
ở nhiều trung tâm hỗ trợ sinh sản. Thụ tinh trong ống nghiệm ngày càng phát
triển cùng với sự phát triển về các phác đồ kích thích buồng trứng và các kỹ
thuật đông phôi càng làm tăng tỷ lệ và mức độ nặng của QKBT.
- Tỷ lệ mắc hội chứng QKBT: Phân loại QKBT theo Golan và cộng sự
[25] QKBT được chia ra các độ. QKBT nhẹ có thể chiếm tỷ lệ 8 đến 23%,
loại trung bình chiếm 1-7% và loại nặng là dưới 1 đến 10%. Tại Việt nam,
theo nghiên cứu của Nguyễn Thị Xiêm tại BVPSTƯ năm 2002, tỷ lệ QKBT
loại nhẹ là 14,4%, trung bình là 4,5% và loại nặng là 3% [15].


10

1.4.2. Phân loại
Trải qua nhiều năm hội chứng QKBT được phân loại theo nhiều cách
khác nhau, phân loại đầu tiên được đưa ra bởi Rabau (1967). Một số cách
phân loại phổ biến được dùng hiện nay là:
1.4.2.1. Phân loại theo Golan: 1989 [25]
Độ
Nhẹ
1 Chướng bụng và khó chịu
2 Giống độ 1+buồn nôn,

Trung bình

Nặng

nôn và/ hoặc ỉa chảy.

Kích thước buồng trứng
5-12 cm
3

Giống QKBT nhẹ
+ siêu âm có cổ
chướng

4

Giống QKBT thể trung
bình+ lâm sàng có cổ
chướng và/ hoặc tràn
dịch màng phổi và khó

5

thở
Tất cả triệu chứng trên
+ thay đổi thể tích máu,
độ nhớt, cô đặc máu,
tăng đông và giảm độ lọc

6

và chức năng thận
Đe dọa tính mạng


11

1.4.2.2. Phân loại theo thời gian xuất hiện bệnh: QKBT sớm và muộn.
Từ năm 1994, QKBT được phân 2 loại dựa trên thời gian khởi phát là
QKBT sớm sảy ra ngày 3-7 sau tiêm hCG và QKBT muộn sảy ra sau hơn 10
ngày tiêm hCG [26],[27],[28]. Sinh bệnh học của QKBT sớm và muộn đều do
HCG kích thích tế bào hạt sản sinh ra chất vận mạch tác động vào vi mạch.
Tuy nhiên nguồn gốc hCG lại khác nhau. Trong QKBT sớm, HCG ngoại sinh
được tiêm vào kích thích tế bào hạt sản sinh chất vận mạch trong khi ở
QKBT muộn, HCG nội sinh do rau thai của thai nghén giai đoạn đầu tiết ra
chịu trách nhiệm kích thích.
Trên lâm sàng thì QKBT sớm thường phụ thuộc vào kích thích buồng
trứng, đỉnh estradiol cao và liều gonadotropine cao. QKBT sớm có thể xảy ra
ở nhiều chu kỳ kích thích buồng trứng, trong khi QKBT muộn chỉ xảy ra
trong mang thai. QKBT muộn có thể chiếm gần 70% các trường hợp QKBT
nặng, có thể ở cả đơn thai hoặc đa thai. Một số tác giả cho rằng đa thai có sự
liên kết chặt chẽ hơn với QKBT muộn so với đơn thai bởi hCG do lá nuôi tiết
ra. Một nghiên cứu gần đây cho thấy sự liên quan bình đẳng giữa đơn thai và
đa thai với QKBT muộn [29].
1.4.3. Các yếu tố liên quan đến xuất hiện hội chứng QKBT
Là các yếu tố làm tăng nguy cơ QKBT. Trong tạp chí Fertility and
Sterility ra tháng 11 năm 2003, Ủy ban thực hành về hỗ trợ sinh sản của Mỹ
(ARSM) thảo luận hướng dẫn về QKBT [30] , người ta đưa ra một số các nguy
cơ QKBT là: tuổi trẻ, thấp cân, hội chứng buồng trứng đa nang (BTĐN), liều
cao gonadotropine ngoại sinh, estradiol cao hoặc tăng nhanh , tiền sử có QKBT.
1.4.3.1. Tuổi trẻ
Trong hướng dẫn của ASRM, tuổi trẻ là nguy cơ chính dẫn đến QKBT.
Một nghiên cứu hồi cứu của Bỉ [31] ở 128 bệnh nhân QKBT và 256 bệnh


12

nhân nhóm chứng cho thấy tuổi trung bình của nhóm QKBT là 30,2 ± 3,5
tuổi, của nhóm chứng là 32,0 ± 4,5. Ở Việt nam, Bùi Văn Ấm [32] nghiên
cứu 113 trường hợp QKBT gặp 103 trường hợp ≤ 35 tuổi (91,2%), chỉ có 10
trường hợp > 35 tuổi (8,8%).
1.4.3.2. Cân nặng thấp
Cân nặng thấp cũng là một yếu tố nguy cơ. Đánh giá bằng chỉ số khối
cơ thể BMI chính xác hơn bằng cân nặng. Phác đồ kích thích buồng trứng
không dùng chính xác liều gonadotropins cho BMI hoặc cân nặng. Nghĩa là
bệnh nhân có BMI thấp có thể nhận được liều gonadotropins tương đối cao
hơn, do đó có nguy cơ QKBT cao hơn. Tuy nhiên giả thiết này đã không được
chứng minh.
Delvigne và cộng sự [31] không tìm thấy mối liên quan giữa khối lượng
cơ thể và QKBT , kết quả này trái ngược với nghiên cứu của Navot và cộng sự
mô tả mối liên quan tích cực [33]. Danninger và cộng sự [34] tìm thấy trọng
lượng cơ thể thấp ở những phụ nữ QKBT thụ tinh ống nghiệm, sự khác biệt là
p= 0,011. Ngày nay, cân nặng thấp không phải là yếu tố nguy cơ đặc hiệu.
1.4.3.3. Buồng trứng đa nang
Nghiên cứu của Delvigne và cộng sự [31], 37% trường hợp QKBT phát
triển từ buồng trứng đa nang so với 15% trong nhóm chứng. Buồng trứng đa
nang với siêu âm trên 10 nang là nguy cơ dẫn đến QKBT trong IVF [35].
Devigne và đồng nghiệp [36] cũng như Bodis và đồng nghiệp [37] cho thấy
tăng nguy cơ hội chứng QKBT ở những bệnh nhân có tỷ lệ LH/ FSH trên 2.
Điều này cũng thể hiện ở bệnh nhân có Andostenedione tăng cao không liên
quan đến BTĐN [37].
1.4.3.4. Tiền sử đã có KTBT hay bị QKBT ở các chu kỳ điều trị trước
Những bệnh nhân thực hiện IVF để đạt được kết quả có thai thường
phải trải qua vài chu kỳ điều trị. Mỗi lần KTBT đều có nguy cơ xuất hiện hội

13

chứng quá kích nếu lần trước đã bị QKBT, đó là ý kiến thống nhất của nhiều
tác giả khi nghiên cứu về KTBT [15].
1.4.3.5. Phác đồ kích thích buồng trứng và liều FSH
Phác đồ KTBT và liều lượng FSH sử dụng khác nhau tùy từng bệnh
nhân dựa trên tiền sử bệnh nhân, tuổi, có hay không có BTĐN, đáp ứng KTBT
lần trước [16]
Nhiều nghiên cứu của các tác giả trên thế giới nhận thấy phác đồ dài
GnRH agonist có nguy cơ QKBT cao hơn. Ngược lại, không có sự khác biệt về
nguy cơ QKBT giữa phác đồ Antagonist và phác đồ Agonist trong 5 nghiên
cứu ngẫu nhiên đa trung tâm [38], [39], [40], [41], [42]. Trong một bài báo
Cochrane, Aboulghar 2002 [43] cũng báo cáo không có khác biệt tỷ lệ QKBT
giữa phác đồ Antagonist và Agonist. Một nhóm tác giả khác so sánh phác đồ
dài Agonist và phác đồ Antagonist đa liều nhận thấy không có khác biệt về tỷ
lệ có thai nhưng nguy cơ QKBT ở phác đồ dài cao hơn [44].
1.4.3.6. Số nang thứ cấp (AFC: Antral Follicle Count)
Nang thứ cấp là nang noãn được đếm vào ngày 3 chu kỳ kinh ở cả hai
buồng trứng. Các nang này có đường kính từ 2- 8 mm. Dựa vào siêu âm người
ta có thể đếm được tổng số nang này ở 2 buồng trứng. Gần đây các trung tâm
HTSS thường dùng chỉ số AFC và để tiên lượng khả năng đáp ứng của buồng
trứng. Theo Nguyễn Xuân Hợi số nang thứ cấp yếu tố tiên lượng sự đáp ứng
của buồng trứng cao hơn so với FSH cơ bản, E 2 và BMI [45]. Himabindu [46]
cũng thấy AFC có giá trị dự báo đáp ứng của buồng trứng tốt hơn AMH trong
quản lý QKBT. Nghiên cứu ảnh hưởng của AFC dự báo QKBT trong các chu
kỳ HTSS của Ocal P cho thấy điểm cut-off của AFC là 8 với độ nhậy 78%, độ
đặc hiệu 65%, giá trị dương tính là 52% và giá trị âm tính là 86% [7].


14

1.4.3.7. AMH (Anti mullerian hormone)
AMH là hormone được tiết ra trực tiếp từ các tế bào hạt của nang
noãn buồng trứng và có liên quan trực tiếp đến số nang nguyên thủy. AMH
được tiết nhiều nhất ở nang tiền hốc (preantral) và có hốc nhỏ (antral) dưới 4
mm, do đó phản ánh trung thực nhất dự trữ buồng trứng. Nồng độ hormone
này hằng định trong kỳ kinh nên có thể 90%, độ đặc hiệu 71%, giá trị dương
tính là 61% và giá trị âm tính là 94% [47]. Nghiên cứu của Trần Thùy Anh
nồng độ AMH trung bình ở nhóm có nguy cơ QKBT là 7,011 ± 4,084, nhóm
không có nguy cơ QKBT 2,542 ± 1,513 với p < 0,01 [48].
1.4.3.8. Estradiol
Có nhiều điều tra đã chỉ ra rằng nồng độ Estradiol cao ngày HCG là
yếu tố nguy cơ thứ phát của QKBT. Tác giả Asch RH [49] đã xác định trong
nhóm nguy cơ cao gồm 637 bệnh nhân IVF có 0,94% QKBT nặng. Trong
nhóm này không có trường hợp nào E2 < 3500 pg/l phát triển thành QKBT,
có 1,5% E2 từ 3500 dến 5999 pg/l và 38% E2 > 6000 pg/l phát triển thành
QKBT. Các tác giả xác định độ nhậy là 83%, độ đặc hiệu là 99%, nhưng giá
trị dương tính chỉ có 38%. Nhóm tác giả khác tìm thấy chỉ có 8,8% các trường
hợp QKBT có E2 > 6000 pg/l (n=34) [50]. Một nghiên cứu trên 78 trường
hợp QKBT sớm và muộn, xác định số noãn và đỉnh E2 có thể phân biệt được
nhất các chu kỳ có hoặc không có QKBT [51]. Các tác giả tính độ nhậy và độ
đặc hiệu của giới hạn khác nhau của điểm cut-off: giá trị dương tính trung
bình (LR: 6,37) của E2 > 2642 pg/l trong khi giá trị âm tính trung bình (LR:
0,13) là < 1847Pg/l.
Một số tác giả nghiên cứu giá trị tiên lượng sớm của nồng độ E2 huyết
thanh trong chu kỳ IVF. Đo nồng độ E2 ngày 9 chu kỳ sử dụng phác đồ dài
GnRH agonist và hMG từ ngày 3 và đáp ứng của buồng trứng xác định qua


15

E2 > 4000 pg/l vào ngày HCG hoặc và costing E2 > 3000 pg/l trước ngày
tiêm HCG. Với E2 > 800pg/l vào ngày 9; 55,8% bệnh nhân có đáp ứng quá
kích, không có trường hợp nào có E2 < 300 pg/l có nguy cơ quá kích. Theo
các dữ liệu đó, các tác giả khuyến cáo dùng nồng độ E2 ngày 9 để chỉnh liều
hMG tránh QKBT [52]. D' Angelo và cộng sự nghiên cứu giá trị tiên lượng
QKBT khác nhau của điểm cut-off E2 huyết thanh ngày 11 và ngày 8 của
FSH trên 80 bệnh nhân [53]. Nồng độ E2 huyết thanh 3354 pg/ l ngày 11 của
kích thích buồng trứng cho độ nhậy và độ đăc hiệu với QKBT là 85% (chỉ có
QKBT nhẹ và vừa được báo cáo). Hơn nữa họ nhận thấy tất cả phụ nữ phát
triển thành QKBT đều có E2 cao vào ngày 11 nhưng chỉ có 60% có E2 cao
vào ngày 8. Các tác giả đề nghị dùng nồng độ E2 ngày 11 như một dự báo
nguy cơ QKBT.
Tuy nhiên QKBT nặng đã được quan sát ở một số bệnh nhân có nồng
độ E2 rất thấp là 475 và 29 pg/ml [54], [55]. Những quan sát này cho thấy bất
cập của nồng độ E2 huyết thanh như một yếu tố dự đoán duy nhất.
Vai trò dự báo QKBT của E2 hyết thanh cao vẫn còn đang tranh cãi.
Việc giảm nồng độ E2 huyết thanh bằng costing làm giảm nguy cơ QKBT
[56], [57]. Hơn nữa, giám sát E2 huyết thanh có hiệu quả trong việc giảm tỷ
lệ mắc QKBT. Nồng độ E2 huyết thanh 3000pg/ml là một lựa chọn an toàn để
dùng hCG [57].
1.4.3.9. Số nang noãn ngày hCG
Nhiều nghiên cứu nhận thấy có nhiều nang noãn ngày hCG là một yếu
tố nguy cơ của QKBT. Người ta quan sát thấy trong IVF, bệnh nhân QKBT
có nhiều nang > 15mm [54]. Một số tác giả thấy nguy cơ QKBT buồng trứng
ở các chu kỳ IVF gặp ở bệnh nhân có nhiều nang noãn 12-14 mm hoặc < 18
mm [33], [58]. Vì thế nguy cơ QKBT thường liên quan đến tổng số của nang


16

noãn phát triển và số lượng nang được tuyển chọn (90% nang nhìn thấy) [49].
Trong nghiên cứu sau đó, không có bệnh nhân nào phát triển thành QKBT
nặng nếu thu thập được < 20 nang, 1,4% bệnh nhân có 20-29 nang và 22,7%
bệnh nhân có > 30 nang phát triển hội chứng này. Thu hồi trên 30 nang cho
với độ nhậy 83% và độ đặc hiệu 67% với QKBT nhưng giá trị dương tính chỉ
là 23%. Một nhóm nghiên cứu khác đã kiểm tra tỷ lệ mắc QKBT theo số nang
người cho noãn và bệnh nhân IVF cổ điển có > 30 nang [50]. Chỉ có 6,5%
QKBT trong nhóm cho noãn và IVF cổ điển.
Nếu tính các chu kỳ dùng GnRN antagonist, > 13 nang lớn hơn 11 mm
ngày HCG dự báo QKBT với độ nhậy 100%, độ đặc hiệu 70% với LR 0,01 [59].
1.4.3.10. Phối hợp E2 và số nang noãn ngày hCG
Nồng độ E2 huyết thanh và số nang noãn thường được dùng kết hợp để
dự báo QKBT. Theo một nhóm nghiên cứu bệnh nhân có nồng độ E2 huyết
thanh > 6000pg/ml và tổng số nang noãn > 30 nang thì nguy cơ QKBT nặng
là 80% [49].
Morris và cộng sự [50] đã báo cáo tỷ lệ 20% QKBT khi họ chỉ làm IVF
cổ điển và loại trừ những trường hợp hiến trứng. Hơn nữa, nồng độ E2 tăng
cao rõ rệt và hoặc số nang noãn nhiều có thể dẫn đến nhưng chưa đủ phát
triển thành QKBT. Một số trường hợp hiến noãn đã không phát triển hội
chứng QkBT mặc dù nồng độ E2 tăng cao (lớn nhất là 9590pg/ ml) và có số
nang noãn nhiều (nhất là 58 nang) đã được ghi nhận.
Theo một điều tra QKBT sớm được dự báo bởi E2 và số nang thu được
trong khi QKBT muộn liên quan đến số túi ối thấy được khi siêu âm [60].


17

1.4.3.11. Tăng FSH
Agrawal và cộng sự [61] nhận thấy FSH kích thích sản xuất VEGF là

yếu tố tăng trưởng nôi mạch, một yếu tố có vai trò quan trọng trong sinh bệnh
học của QKBT. Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của nồng độ FSH trong
sinh bệnh học của QKBT. Điều này phù hợp với kết quả của một nghiên cứu
cho thấy nồng độ FSH trong máu trong những ngày trước hCG cao hơn nhiều
ở bệnh nhân không rụng trứng được điều trị bằng FSH [62]. Người ta cũng
quan sát thấy giảm liều FSH trong kích thích buồng trứng của IVF làm giảm
bớt nguy cơ QKBT mặc dù liều khởi đầu kích thích cao hơn. Giảm nồng độ
FSH trong máu có thể thông qua costing làm giảm nguy cơ QKBT.
1.4.3.12. Có thai sau KTBT và sử dụng hCG hỗ trợ giai đoạn hoàng thể
Sau khi chuyển phôi nếu thai làm tổ và phát triển thì sẽ tăng sản xuất
hCG do rau thai bài tiết. Đặc biệt khi dùng hCG để hỗ trợ pha hoàng thể thì
QKBT dễ chuyển sang hình thái nặng hơn [63].
1.5. SINH BỆNH HỌC CỦA QKBT

Hội chứng QKBT đặc trưng bởi sự gia tăng kích thức buồng trứng, với
sự xuất hiện của nhiều nang noãn, và bởi gia tăng tính thấm thành mạch của
động mạch buồng trứng gây ra dịch cổ chướng, tràn dịch màng phổi hoặc đôi
khi tràn dịch màng tim. QKBT nặng cũng đi kèm với rối loạn điện giải, cũng
như rối loạn tim, gạn, thận và huyết động học gây ra nguy cơ huyết khối tắc
mạch. Biểu hiện rõ ràng là sự gia tăng nhiều nang ở hai buồng trứng nhìn
thấy trên siêu âm. Xét nghiệm mô học có nhiều hoàng thể, nhiều nang noãn
và phù nề nhiều ở chất đệm buồng trứng.
Thí nghiệm trên động vật đã chỉ ra rằng điểm chính trong bệnh học của
QKBT là tăng tính thấm thành mạch. Hơn nữa sự hình thành mạch cũng được
tăng lên trong QKBT. Dịch tiết từ nội mạch vào khoang màng bụng phụ thuộc


18

vào sự có mặt của buồng trứng. Do đó, để xuất hiện hội chứng QKBT cần có

các yếu tố sau: một là có sự hiện diện của buồng trứng là bắt buộc, hai là các
chất trung gian vận mạch tiết ra từ buồng trứng sau kích thích buồng trứng
đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển hội chứng QKBT. Các chất này
có thể tiết vào khoang phúc mạc, giải phóng vào hệ tuần hoàn và gây ra tác
động của mình [64],[65].
Một số nghiên cứu đặt giả thiết dịch cổ trướng ở phụ nữ QKBT chứa
các sản phẩm hóa học của buồng trứng chịu trách nhiệm về QKBT. Giả thiết
này đã được chứng minh trong thí nghiệm sử dụng dịch nang trứng và cổ
chướng của bệnh nhân QKBT [66]. Sau đó nhiều nghiên cứu đã hướng tới
việc xác định chất trung gian hóa học này ở trong máu hoặc trong dịch cổ
chướng của bệnh nhân QKBT[67].
1.5.1. Các chất trung gian hóa học tiềm tàng.
Estrogene là hormone của buồng trứng nhưng không phải là tác nhân
gây QKBT được chứng minh kể từ khi dùng estrogene không gây QKBT.
Một số tác giả gợi ý một số tác nhân khác như prolactine, prostaglandin
nhưng không có bằng chứng trực tiếp chứng minh cho đến ngày nay [67].
1.5.2. Hoạt động của hệ prorenin- renin- angiotensin (RAS).
Vai trò của RAS trong QKBT đã được chứng minh. Một số yếu tố của
RAS được thành lập bởi buồng trứng và RAS có thể bị ảnh hưởng bởi một số
yếu tố nguy cơ đã được biết rõ của QKBT như là hCG. Hoạt động của RAS
làm rối loạn huyết động.
1.5.3. Cytokine
Hoạt động của cytokine bị ảnh hưởng bởi tình trạng chức năng của thụ
thể cytokine và sự hiện diện của chất ức chế cytokine, thụ thể hòa tan và
proteine liên kết. Tuy nhiên, hầu hết các dữ liệu cho thấy rằng có hiện diện
của các chất điều khiển giai đoạn đầu của viêm (inteleukine (IL) IL-I, IL- 2,


19

IL-6, IL-8, IL-18), yếu tố hoại tử khối u (TNF) và yếu tố tăng trưởng nội
mạch (VEGF) được tăng lên trong giai đoạn đầu của QKBT. Ức chế miễn
dịch và chống viêm cytokine (IL-10) có xu hướng thấp trong bệnh nhân
QKBT trước điều trị. Ngườị ta đưa ra giả thuyết những bệnh nhân có hội
chứng QKBT bị thiếu hụt một yếu tố nào đó trong phản ứng miễn dịch.
1.5.4. Cytokine dị ứng và histamin
Vì những thay đổi bệnh lý của QKBT giống như một phản ứng viêm
quá mức, đáp ứng quá mức của tế bào mast buồng trứng đã được ghi nhận.
Histamin và kháng histamin đã được nghiên cứu: Kháng histamin đã được
dùng để ngăn chặn xuất hiện QKBT trên thỏ. Tuy nhiên QKBT trên thỏ
không liên quan đến phức hợp kháng nguyên - kháng thể. Ngăn chặn kháng
histamin có thể diễn ra trực tiếp ở buồng trứng. Những nghiên cứu khác trên
thỏ không thấy sự khác biệt về histamin hoặc tế bào mast tại buồng trứng
giữa bệnh nhân QKBT và nhóm chứng. Kết quả đối lập nhận được do sự ức
chế hình thành dịch ascite và buồng trứng to ra sử dụng chẹn thụ thể H-1 [67].
1.5.5. Yếu tố tăng trưởng nội mạch
Tính thấm thành mạch và dịch ascite được cho là gây ra bởi nang chứa
dịch. Buồng trứng sản xuất VEGF được chứng minh bởi thực tế là nồng độ
của nó trong dịch nang trứng cao hơn trong huyết thanh. Nhiều nghiên cứu
báo cáo sự gia tăng nồng độ VEGF huyết thanh trong QKBT ở thời điểm rụng
trứng. Ngoài ra, tiêm hCG tăng cường mRNA thông tin của VEGF bởi tế bào
hạt, điều đó giải thích việc sử dụng hCG trong thụ tinh ống nghiệm là một
bước quan trọng trong phát triển hội chứng QKBT. Tăng VEGF mRNA được
mô tả ở phụ nữ BTĐN và người có nguy cơ cao QKBT.
Tuy nhiên nhiều câu hỏi về sản xuất buồng trứng và hoạt động của
VEGF vẫn chưa được trả lời và một số quan sát mâu thuẫn nhau.


20

1.6. TRIỆU CHỨNG

1.6.1. Lâm sàng
- Cảm giác chướng bụng
- Buồng trứng to, kích thước > 5cm, có thể > 12 cm.
- Nôn hoặc buồn nôn
- Khó thở và suy thở do dịch ổ bụng và cơ hoành bị đẩy lên cao.
- Ỉa chảy
- Tăng cân nhanh, thường tăng cân > 5 kg, trường hợp nặng có thể tăng
15-20 kg.
Trường hợp nặng có thể có các triệu chứng:
- Cổ chướng
- Hạ huyết áp
- Dịch màng phổi
- Tràn dịch màng tim
- Hội chứng suy hô hấp
- Thiểu niệu hoặc vô niệu
- Suy đa tạng
- Tử vong(1/500000 chu kỳ)

Hình 1.1. Tràn dịch màng phổi

Hình 1.2. Buồng trứng to và nhiều nang


21

1.6.2. Cận lâm sàng
- Điện giải đồ: Giảm Natri máu< 136 mmol/l, tăng Kali máu> 5 mmol/l
- Giảm thể tích tuần hoàn

- Tăng cô đặc máu (hematocrit> 0,45)
- BC > 15000/m m³.
- Độ thanh thải Creatinine < 50 ml/phút, Creatinine huyết thanh > 1,2 mg/dl
- Tăng men gan
- Tăng đông máu
- Giảm proteine máu và giảm Albumine máu (< 30 mg/l)
1.6.3. Các biến chứng thêm vào
- Xoắn buồng trứng: Xảy ra đột ngột, đau bụng dữ dội, nôn. Tỷ lệ 1/
5000 chu kỳ kích thích buồng trứng, nhưng tăng hơn ở bệnh nhân có QKBT
kèm có thai [68]. Mashiach và cộng sự ghi nhận trên bệnh nhân có thai là
16% so với 2,3% bệnh nhân không có thai.
- Chảy máu buồng trứng: Nguyên nhân do nứt buồng trứng hoặc chảy
máu trong buồng trứng. Đây là nguyên nhân gây chảy máu nặng (hạ huyết
áp, nôn, giảm hematocrite đột ngột).
- Triệu chứng tắc mạch: Tắc mạch ở cả tĩnh mạch (65,7%) và động
mạch đã được mô tả, 83% gặp ở cổ, tay và tĩnh mạch đầu (60%). Tắc mạch
cũng gặp ở tĩnh mạch và động mạch vùng thấp của cơ thể [69], 4-12% tắc
mạch xảy ra ở phổi [70], tắc mạch cũng được mô tả ở tĩnh mạch cánh tay, tĩnh
mạch dưới đòn, tĩnh mạch cảnh trong, ở động mạch dưới đòn, động mạch trụ,
động mạch cảnh trong, động mạch não giữa và động mạch vành.


22

Hình 1.3. Xoắn buồng trứng
1.7. ĐIỀU TRỊ

Theo hướng dẫn của Jan Geris [71] thì điều trị QKBT thực hiện như sau
1.7.1. Tiêu chuẩn nằm viện:
- Hematocrite > 45%

- Có các biểu hiện nặng của QKBT.
1.7.2. Theo dõi bệnh nhân ngoaị trú
- Theo dõi cân bằng dịch hàng ngày
- Theo dõi cân nặng hàng ngày
- Theo dõi chu vi bụng đo qua rốn
- Hướng dẫn liên hệ trung tâm khi có các dấu hiệu tăng lên
- Ngoài theo dõi bệnh nhân làm xét nghiệm máu và siêu âm mỗi 48-72h.


23

1.7.3. Theo dõi tại bệnh viện
- Nhịp tim
- Huyết áp
- Cân bằng dịch
- Siêu âm: Thể tích dịch cổ chướng, kích thước buồng trứng
- Chụp XQ lồng ngực: Nếu có tràn dịch màng phổi
- Điện tâm đồ: Nếu có tràn dịch màng tim
- Xét nghiệm máu: Hematocrite, số lượng hồng cầu, bạch cầu, chức
năng thận, men gan, Proteine toàn phần và Albumine máu, đông máu.
1.7.4. Chiến lược điều trị
Duy trì lượng nước tiểu
Quản lý lượng dịch
- Truyền tĩnh mạch Ringerlactate
- Trong 24h đầu: Truyền 1500-3000 ml. Một số trung tâm hạn chế
lượng dịch (kể cả đường uống) dưới 1500ml tránh nguy cơ thừa dịch.
- Những ngày tiếp theo: Khối lượng dịch phụ thuộc chức năng cân bằng dịch.
- Phối hợp Ringerlactate + Dextro 5% hoặc Nacl 0,9% + Dextro 5%.
Bổ sung Plasma:
- HES: dung dịch 6% trong NaCl đẳng trương

- Liều tối đa hàng ngày: 33 ml/kg cân nặng trong 250-500 ml, truyền
chậm, theo dõi sát tránh phù phổi.
Bổ sung Albumine: Chỉ bắt đầu khi Albumine < 28 mg/l vì nguy cơ viêm
gan, quá liều và nguy cơ rối loạn chức năng thận, giá cao. Nên bắt đầu khi
dẫn lưu dịch cổ chướng vì việc này gây mất rất nhiều proteine.


24

Thuốc chống đông máu
Chuẩn bị heparine trọng lượng phân tử thấp là tốt nhất, dùng trong các
trường hợp QKBT nặng nhập viện, nhưng chắc chắn dùng nếu :
- Có triệu chứng lâm sàng của biến chứng thuyên tắc huyết khối.
- Tiền sử tăng đông máu hoặc huyết khối.
- Chưa điều chỉnh được đông máu sau 48 h điều trị đường tĩnh mạch.
Để dự phòng huyết khối, đối với các trường hợp béo phì hoặc có nguy
cơ khác cần dùng Asperin liều thấp.
Dẫn lưu dịch cổ chướng
Có thể dẫn lưu qua đường bụng hoặc đường âm đạo [72] nhưng đều
dưới hướng dẫn của siêu âm. Chỉ định trong trường hợp bệnh nhân khó chịu ở
bụng, khó thở. Dẫn lưu được thực hiện từng bước: tối đa là 4l/ 12h. việc dẫn
lưu làm mất lượng lớn Albumine, nên cần truyền Albumine thay thế để đảm
bảo lượng Albumine huyết thanh 30-50 g/l. Một số trường hợp rất nặng cần
tính đến khả năng đình chỉ thai nghén.
Mang thai sau QKBT
Thường tỷ lệ có thai sau QKBT cao hơn trung bình. Điều này chủ yếu
do bệnh nhân trẻ tuổi, trong chu kỳ kích thích phóng noãn đầu tiên, bệnh nhân
có nhiều noãn và phôi tốt. Một số tác giả báo cáo tăng tỷ lệ sảy thai sớm ở
bệnh nhân QKBT [73],[74].

25

Chương 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn:
 Tiêu chuẩn chọn mẫu:
- Nhóm nghiên cứu: Là các bệnh nhân được KTBT, chọc hút noãn và làm
IVF chuyển phôi tươi tại Trung tâm hỗ trợ sinh sản- Bệnh viện Phụ sản Trung
ương bị QKBT nằm điều trị nội trú tại bệnh viện.
- Nhóm đối chứng: Là các bệnh nhân được KTBT, chọc hút noãn và làm
IVF chuyển phôi tươi tại trung tâm hỗ trợ sinh sản- Bệnh viện Phụ sản Trung
ương nhưng không bị QKBT.
 Tiêu chuẩn loại trừ: Các phụ nữ được làm IVF chuyển phôi đông
lạnh, những bệnh nhân chỉ KTBT để hiến tặng noãn, các bệnh nhân đã
bị phẫu thuật ở buồng trứng hoặc bệnh nhân không có đầy đủ thông
tin nghiên cứu cần thiết
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu:
Là nghiên cứu mô tả có so sánh.
2.2.2. Cỡ mẫu
Công thức tính cỡ mẫu: n =

σ 2 (Z1− α/2 + Z1−β ) 2
(μ 0 − μ a ) 2

σ2: Độ lệch chuẩn. Lấy σ2 = 15 theo nghiên cứu của Trần Thùy Anh [48].
Z1−α/2 : Hệ số tin cậy
Z1−β : Lực mẫu 1- β = 90

µ0: Nồng độ AMH trung bình nhóm không QKBT µ0 = 2,5