Tổng quan về độc tính của chì và thuốc giải độc

BỘ Y TÊ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC

Dược HÀ NỘI

LÊ THỊ NHUNG

TổlMG QUAN V Ề Đ Ộ C TÍNH C Ủ A CH Ì
V À THUỐ C G IẢ I Đ Ộ C
■

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ KHÓA 1997 - 2002

Người hướng dẫn

: PGS. TS. Lẽ Thành Phước

Nơi thực hiện

: Bộ môn Vô cơ - Hóa lý

Thời gian thực hiện

: 03. 2002 -ỉ- 05. 2002

A. iở. o^~ Ịị\

HÀ NỘI - 5/2002

• '’ữ í ú ị
\ 1U.&Ớ4-. ^

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành được khóa luận này, tôi đã nhận được nhiều sự giúp đỡ nhiệt
tình và quý báu của các nhà khoa học, các anh chị cùng trường và người thân.
Bằng cả tấm lòng, tôi muốn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc của mình tới:
Các thầy giáo, cô giáo đã tận tình giảng dạy, diu dắt tôi trong suốt quá trình
học tập, nghiên cứu. Đặc biệt tôi vô cùng biết ơn PGS.TS Lê Thành Phước, người
thầy trực tiếp hướng dẫn tôi trong quá trình xây dựng để cương, thực hiện và hoàn
thành khóa luận
Các thầy giáo, cô giáo và cán bộ trong bộ môn Hóa vô cơ - Hóa lý trường
Đại Học Dược Hà nội đã giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện khóa luận này.
Các cán bộ Viện Y Học Lao Động và Vệ Sinh Môi Trường, Viện Vệ Sinh *
Dịch Tễ, các bác sĩ bệnh viện Bạch Mai, Hai Bà Trưng, bệnh viện Bưu Điện,
Viện quân y 103, các cán bộ của của thư viện trường ĐH Dược, thư viện Khoa
Học Kỹ Thuật Trung Ương đã quan tâm giúp đỡ tạo điều kiện cho tôi hoàn thành
khóa luận đúng thời hạn.
Và cuối cùng, con xin dâng hạnh phúc này tối Cha, Mẹ và những người thân
để đáp đền một phần nhỏ công sinh thành, giáo dưỡng.

Hà nội ngày 20. 5. 02
Sinh viên: Lê Thị Nhung


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN Đ Ể ............................................ ................................... ............................ 1
PHẦN 1 . ĐỘC TÍNH CỦA C H Ì........................................................................... 2
1.1 Đặc tính lý - hoá học của c h ì.......................................................... 2
1.2 Chì trong đời sống và kỹ thuật.................... ...................................3

1.3 Sự thâm nhiễm chì ở người ............................................................4
1.4 Dược động học của chì trong cơ thể...............................................6
1.4.1

Hấp th u .......................................................................................8

1.4.2

Phân bố, tích lũy ........................................................................ 9

1.4.3

Thải trừ ...................................................................................10

1.5 Cơ chế gây độc và tác hại của c h ì................................................. 11
1.5.1

Chì gây độc cho quá trình sinh tổng hợp Hem....................... 11

1.5.2

Chì gia tăng gốc tự do và gây hại
cho hệ thống chống oxyd hoá của cơ th ể ........................ ......17

1.6 Bệnh nhiễm độc chì ................................................... .................... 19
1.6.1

Nhiễm độc cấp..........................................................................19

1.6.2

Nhiễm độc mãn........................................................................ 19

1.6.3

Các xét nghệm cận lâm sàng
để chẩn đoán thấm nhiễm chì, nhiễmđộc chì..........................21

PHẦN 2 . THUỐC TRONG ĐIỂU TRỊ NHIÊM ĐỘC CHÌ ........................ 24
2.1 Thuốc đào thải chì và chống gốc tự d o ........................................ 24
2.1.1 Thuốc đào thải chì theo cơ chế tạo phức

............................ 24

2.1.2 Thuốc tác dụng theo cơ chế chống
gốc tự do và tạo phức................................................................27
2.2. Điều trị nhiễm độc c h ì.................................................................. 30


2.2.1 Các phương pháp điều trị..........................................................30
2.2.2 Phác đồ điều t r ị ............................. ........................................... 31
PHẦN 3 . KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT................................................................ 36

í


CÄC C H Ü V IET TAT

5ALA

:

Delta Amino Levulinic Acid

ALAD

: Aminolevulinic Acid Dehydratase

DNA

: Desoxy Ribonucleic Acid

GAB A : Gamma Amino Butyric Acid
GPx

: Glutathion Peroxydase

GR

: Glutathion Reductase

Hb

: Hemoglobin

KDa

: Don vi Kilo Dalton

NAD+

: Nicotinamid Adenin Dinucleotid

NADP+ :

Nicotinamid Adenin Dinucleotid Phosphat

ppm

: Parts Per Millium

SOD

: Superoxid Dismutase


ĐẶT VẤN ĐỂ

í Chì là kim loại được con người biết đến và sử dụng từ nhiều nghìn năm
trước. Ngày nay, và ở tương lai xa nữa, chì vẫn sẽ có mặt phổ biến trong các
ngành kỹ thuật phục vụ đời sống. Mặt trái sự lợi ích của chì là độc tính của nó
đối vói sức khỏe cộng đồng. Chì từ các nguồn ô nhiễm xâm nhập vào cơ thể,
gây nguy hại trên hệ tim mạch, tạo huyết, thần kinh, gan và thận, ảnh hưởng
đến cả sự phát triển trí tuệ của thế hệ trẻ. Người ta ngày nay biết rõ hơn các cơ
chế gây độc của chì trong cơ thể. Từ đó, có những định hướng mới về thuốc
điều trị và phòng chống. Thâm nhiễm chì, nhiễm độc chì và thuốc điều trị
hoặc dự phòng luôn là vấn đề thời sự trong trách nhiệm của y tế quốc gia.
Để cập nhật thông tin về phương diện y tế của chì, chúng tôi được giao
thực hiện đề tài khoá luận : "Tổng quan về độc tính của chì và thuốc điều
trị", nhằm đạt được hai mục tiêu :

1. Tổng kết về dược động học và các cơ chế gây độc của chì trong
cơ thể (đến thông tin gần nhất có t h ể ).
2. Điểm lại những thuốc đang sử dụng hiện nay và định hướng
mới về thuốc trong điều trị và phòng chống nhiễm độc chì.

1


PHẦN 1 - ĐỘC TÍNH CỦA CHÌ

1.1 Đặc tính lý - hoá học của chì [9], [7]
Ký hiệu hoá học của c h ì: Pb
Tên quốc tế

: Plumbum

Số thứ tự trong bảng tuần hoàn các nguyên tố hoá học : 82
Nguyên tử lượng

: 207,21

Công thức electron

: [Xe] 4fl45d106s26p2

Mức oxy hoá

: 2+, 4+

Bán kính nguyên tử (A°) : 1,54

Bán kính ion (A°)

: 1,20 (2+); 0,91(4+)

Thế ion hoá (eV)

: 7,38

Độ âm điện

: 1,87

Nhiệt độ nóng chảy

: 327 °c

Nhiệt độ sôi

: 1751°c

Phần trăm trong vỏ trái đ ấ t: 1.103
Các vạch phổ hấp thụ đặc trưng (n m ): 217; 283,30; 216,40; 368,40 trong
đó vạch 217 là nhạy nhất.
Ở 550 - 600 °c chì đã bay hơi. Khi tiếp xúc với không khí, hơi chì biến
thành chì oxyd rất độc. Trong không khí chì kim loại bị oxy hoá tạo ra lớp
màng oxyd bảo vệ, trong nước tạo ra lớp hydroxyd .
Các muối chì dễ tan : Nitrat, Acetat. Khó tan : muối Halogenid , Sulfid.
Không tan : Sulfat, Cromat. Chì tan trong acid H N 03, CH3COOH.
Các hợp chất chì alkyl dễ tan trong dung môi hữu cơ, mỡ.

2


1.2 Chì trong đời sống và kỹ thuật
Chì là nguyên tố có độc tính cao, lại được sử dụng nhiều trong đời sống
và sản xuất. Trong các kim loại màu, chì có sản lượng khai thác hiện nay chỉ
kém nhôm , đồng và kẽm. Hàng trăm ngành nghề khác nhau cần dùng đến chì
và hợp chất của nó. Chì kim loại có ý nghĩa đặc biệt trong kỹ thuật quân s ự ,
dùng làm các đầu đạn. Trong kỹ thuật điện chì được dùng làm vỏ bọc, que
hàn, cầu bảo hiểm ... riêng ngành sản xuất acqui tiêu thụ 1/3 lượng chì khai
thác hàng năm. Chì được lót mặt trong các buồng và tháp sản xuất acid
sulfuric, các ống và các bể điện phân. Cùng VỚỊ antimon (Sb) và thiếc (Sn) chì
tham gia vào hởp kim để đúc các bộ chữ in.
Một đặc tính quan trọng của chì là "không trong suốt " đối với tất cả các
dạng tia phóng xạ và tia X, do đó nó được dùng để bảo vệ con người làm việc
trong các nghành kỹ thuật phóng xạ, nguyên tử và hạt nhân.
Chì silicat, chì Sulfid (PbS), chì II oxyd (PbO) dùng cho sản xuất thuỷ tinh,
đồ gốm, nhựa mattit. Các oxyd và một số muối chì làm các loại xi, sơn và
thuốc màu bền đẹp: Chì plumbat ( Pb30 4) cho màu đỏ; chì II oxyd cho màu
vàng hoa mơ; carbonat chì kiềm 2PbC03 , Pb(OH)2 có tính giữ màu tốt và là
một trong các màu trắng nổi tiếng; chì cromat Pb(Cr04), chì antimonat
Pb3(Sb04)2 cho màu vàng tươi ... chì (IV) oxyd (Pbơ2) có tính oxy hoá mạnh
để làm diêm .Chì asenat Pb3(A s04)2 làm thuốc trừ sâu.
Trong giao thông vận tải, chì được dùng dưới dạng tetraethyl - Pb trong
xăng để làm chất kìm nổ, tăng chỉ số octan.
Trong sinh hoạt hằng ngày chì cũng gặp ở các đồ bao gói bằng thiếc, đồ
chơi trẻ em, các ống dẫn nước làm bằng chì ... đó là những nguồn có thể gây
nhiễm độc.

I

3


Trong y dược có sử dụng các hợp chất của chì làm chất dính, thuốc giảm
đau , thuốc săn khô chống viêm. Một số thuốc dưỡng da, thuốc nhuộm tóc rất
hay dùng hiện nay cũng có chứa chì, vì vậy cần phải cẩn thận khi dùng .
1.3 . Sự thâm nhiễm chì ở người [1], [6], [11], [13], [10], [3]
Có nhiều con đường có thể đưa chì từ môi trường xung quanh vào cơ thể con
người. Sơ đồ 1 cho biết những con đường xâm nhập ấy.

Sơ đồ 1 : Các con đường xâm nhập của chì vào cơ thể
Chì khó bị phân huỷ, ít bị rửa trôi (không giống như các hoá chất bảo vệ
thực vật khác) nên nó có thể lắng đọng đâu đó trong môi trường sống, nhưng
vẫn tiềm ẩn khả năng trở lại tiếp xúc và xâm nhập vào cơ thể con người.
Các hoạt động trong công-nghiệp, nông nghiệp, giao thông .... là những yếu
tố nguy cơ gây ô nhiễm chì trong cuộc sống. Đời sống của con người luôn
luôn gắn liền với môi trường thông qua không khí, đất, nước, thực phẩm. Vì
vậy môi trường bị ô nhiễm sẽ ảnh hưởng đến sức khoẻ. Những người luôn tiếp

4


xúc với chì và hợp chất có chì trong quá trình lao động sản xuất có thể bị
nhiễm chì. Các ngành nghề có sự tiếp xúc trực tiếp với chì ở mức độ cao là :
thợ acqui, công nhân sửa chữa đồng thau, thợ đồng thiếc, thợ nấu chì, thợ mài
đốt tinh chế kim loại, thợ sơn, thợ in, thợ hàn .
Ở Việt Nam, theo Trần Hữu Bình (1977) trong số công nhân được điều tra
có 47% nhiễm chì, gặp nhiều nhất là ở công nhân luyện chì, chế tạo bột chì
của nhà máy acqui Hải Phòng. Hầu hết các công nhân có nghề nghiệp lâu năm

tiếp xúc với xăng dầu đều giảm sút sức khoẻ do bị nhiễm chì.
Trong 5 năm (1989 - 1993) theo thống kê của viện y học lao động, có 1766
luợt người tới khám nhiễm độc chì. Kết quả điều tra cho thấy tỉ lệ người có
nghề nghiệp lâu năm tiếp xúc với xăng pha chì có nguy cơ nhiễm chì vào
khoảng 12 - 20% .
Trong không khí chì tồn tại dưới dạng hơi và bụi. Hàm lượng Pb được thấy
cao nhất trong không khí ở nơi có mật độ giao thông lớn, đặc biệt trong thành
phố giờ cao điểm. Ở Việt Nam, theo điều tra của Nguyễn Quốc Anh (1999),
hàm lượng Pb trung bình trong không khí ở Hà Nội là 2,94 ± 2,62 |J.g/m3 ,
mức độ chì này cao hơn hẳn tiêu chuẩn hàm lượng tối đa trong không khí ở
khu vực dân cư của WHO (1978) (1 |!g/m3) và cao hơn nhiều lần tiêu chuẩn
năm 1993 (0,7-1 |ig/m3) cho phép tại khu vực dân cư ở Việt Nam.Theo thống
kê của Thanh Xuân (6-2001) mỗi năm lượng chì thải ra từ xăng pha chì trên
cả nước là 200 tấn, riêng Hà Nội đã chiếm tớ i 1/4 .
Chì trong đất là hậu quả của chì trong không khí lắng xuống và một phần
chất thải công nghiệp tồn lưu. Hoạt động giao thông gây ra một phần quan
trọng trong ô nhiễm chì đất, lượng chì này giảm dần theo khoảng cách so vói
đường giao thông. Kết quả xác định hàm lượng chì trong đất của Weitzman và
cộng sự (1993) tại các thành phố lớn của Mỹ cho thấy hàm lượng chì trung
bình là 2075ppm.

5


Sự liên quan của hàm lượng chì trong bụi, không khí, đất, nước và lượng chì
ở máu của trẻ em đã được nhiều người nghiên cứu. Tại Việt Nam còn ít các
nghiên cứu về mức độ ô nhiễm trong đất. Theo Phạm Bình Quyền (1994)
lượng chì trong đất ở nhà máy phân lân là 17,44 ppm; hàm lượng này không
nhiều nhưng cũng đặt ra vấn đề cần nghiên cứu là sự tồn lưu chì trong đất ở
nước t a .

Nước bị ô nhiễm chì thường liên quan đến dụng cụ đựng nước, đặc biệt là
đường ống dẫn nước có chì. Lượng chì trong nước xâm nhập vào cơ thể
thường kín đáo và dễ bị bỏ qua vì hàm lượng nhỏ và liên tục hằng ngày.
Hàm lượng chì trong thực phẩm và đồ uống dao động nhiều, phần lớn thực
phẩm bị nhiễm chì do chế biến và bảo quản, do uống nước giải khát chua
(nước hoa quả ) chứa trong những vại bằng sành, sứ, gốm làm bằng hoá chất
có chứa chì. Một vài chế phẩm sữa cho trẻ em có thể chứa tới lmg chì trong
một lít. Các loại rau thân mềm ngắn ngày có lượng chì cao hơn, tiếp theo là
các loại củ. Chì có trong thịt, cá, trứng với một hàm lượng đáng kể. Theo
Phạm Bình Quyền (1994), hàm lượng kim loại có trong rau xanh ở xung
quanh nhà máy phân lân cao gấp 2 lần so với những nơi khác. Theo Elreen,
quá trình tích luỹ chì trong đất, nước, thực phẩm biến đổi theo điều kiện của
vùng địa lý.
1.4 Dược động học của chì trong cơ thể
Sự hấp thu, phân bố, tích luỹ và thải trừ của chì trong cơ thể được thể hiện
khái quát qua sơ đồ 2 và sơ đồ 3 :

6


Sơ đồ 2 : Tích lũy và thải trừ của chì trong cơ thể

Hấp thu

Hấp thu

Hấp thu

Sơ đồ 3 : Tổng quát về đường xâm nhập, phân bố
tích luỹ, thải trừ của chì trong cơ thể

7


1.4.1 Hấp thu
Chì trong không khí ờ dạng hơi, bụi cho nên sự xâm nhập của chì qua con
đường hô hấp xảy ra dễ dàng. Khả năng xâm nhập của chì phụ thuộc vào sự
khuyếch tán của nó qua niêm mạc đường hố hấp. Tại phổi, chì được hấp thu
toàn bộ qua các màng phế nang để đi trực tiếp vào máu, do đó hấp thu chì qua
đường hô hấp là nguy hiểm n h ấ t.
Chì vào cơ thể theo đường tiêu hoá qua thức ăn, đồ uống và liên quan đến
thói quen vệ sinh trước khi ăn, thói quen hút thuốc. Chì được hấp thu ở đường
tiêu hoá ít hơn so với đường hô hấp và khả năng hấp thu phụ thuộc vào khả
năng hoà tan của các hợp chất chì. Lượng chì qua đường tiêu hoá thường thấp,
khoảng 10% bị hấp thu, còn 90% được thải ra ngoài. Mức độ hấp thu và độc
tính của chì phụ thuộc vào độ acid của dịch vị. Dịch vị có khả năng hoà tan
các hợp chất chứa chì và tạo thành phức clorid dễ hấp thu và làm tăng độc tính
của chì. Sự hấp thu chì ở đường tiêu hoá còn chịu tác dụng của dịch mật. Chu
kỳ gan - ruột làm tăng vòng luân chuyển của chì. Muối mật cũng hoà tan chì
tạo điều kiện cho hấp thu chì tăng. Ngoài ra sự hấp thu chì ở đường tiêu hoá bị
ảnh hưởng bởi chế độ ăn. Nếu nuốt phải Pb lúc no thì khoảng 6% tổng lượng
Pb được hấp thu, khi đói khoảng 60 - 80%. Bình thường người lớn khoảng
10% Ghì được hấp thu qua đường tiêu hoá, nhưng trẻ em là khoảng 40 - 45% .
Tỉ lệ hấp thu còn phụ thuộc vào nồng độ các ion khác có trong ruột, đặc biệt là
sắt và calci. Nồng độ chì máu tăng khi thiếu calci và sắt.
Nếu lượng chì trong thức ăn ít nhưng được ăn liên tục kéo dài có thể ảnh
hưởng tới chức năng khử độc của gan. Suy giảm chức năng cố định và thải trừ
Pb của gan dẫn đến tăng hàm lượng chì trong máu. Chế độ ăn ít Vitamin D có
thể làm tăng Pb trong xương, trong khi chế độ ăn ít Vitamin c lại làm tăng Pb
trong máu. Hàm lượng Pb cao trong các trường hợp tiền mãn kinh, mang thai,

cho con bú, và hút thuốc lá .

8


Việc sử dụng các thuốc uống có chứa chì có thể dẫn đến nhiễm độc chì, điều
này đã được minh chứng trên thực tế. Ví dụ : Tại bệnh viện Bưu Điện Hà Nội
(12 - 2000) tiếp nhận một ca thiếu máu nặng và cao huyết áp. Kết quả xét
nghiệm cho thấy : nồng độ chì máu là 155,8 |ig%. Khi khai thác tiền sử bệnh
nhân thì được biết lang y đã cho uống thuốc có chứa bột chì để điều trị cao
huyết áp. Kết quả là trong vòng 3 tháng bệnh nhân rơi vào tình trạng nhiễm
độc cấp tính do chì bị hấp thu qua đường uống.
Chì hấp thu qua da và niêm mạc không lớn, chỉ xảy ra khi da bị tổn thương.
1.4.2 Phân bợ, tích luỹ [23], [14]
Trong cơ thể chì được phân bố ở ba khu vực chính: xương, mô mềm và máu.
Người ta thấy gan chứa trung bình 2,2fig chì/g; thận chứa 2,Ong chì/g; phổi
chứa 0,8|ig chì/g và tuỷ chứa 0,29|ig chì/g. Như vậy gan thận chứa nhiều hơn
các mô mềm khác. Điều này có thể liên quan đến chức năng khử độc và bài ,
tiết của hai cơ quan này.
Chì được hấp thu, vận chuyển trong máu đến các cơ quan. Khoảng 95% chì
máu chứa trong hồng cầu. Chì vào hồng cầu kết hợp với 4 loại protein khác
nhau. Khả năng chì gắn nhiều nhất là các enzym ô-aminolevulinic dehydrase
(35- 85%). Người ta chứng minh rằng khả năng gắn kết tối đa của enzym này
với chì ở nồng độ chì máu 850|ig/l. Protein có khối lượng phân tử là 45 kda
gắn 12 -26% chì trong máu, protein có khối lượng phân tử nhỏ hơn 10 kda
gắn dưới 10%. Loại protein thứ tư gắn chì không phân giải chiếm 2 - 45%.
Không tìm thấy Hemoglobin gắn c h ì.
Một phần chì trong huyết tương tồn tại dưới dạng Albumin-Pb để vận
chuyển và phân bố đến các cơ quan như gan, lách, thận, não, tinh hoàn (các
mô mềm) và đặc biệt là đến xương (mô cứng).

Theo nhiều tác giả, có 9 0 -9 5 % lượng chì vào cơ thể sẽ được tích luỹ trong
xương, trong đó khoảng 3/4 ở dạng không hoà tan, ít độc và 1/4 ở tuỷ xương

9


I

gây độc. Quá trình lắng đọng chì ở xương phụ thuộc vào chuyển hoá calci và
Vitamin D. Chì được gắn vào xương dưới dạng Triphosphat-Pb không tan.
Nếu nhiễm độc thường xuyên và lâu dài, chì có thể dần dần thay thế calci
trong xương. Dạng chì nằm im này có thể hoà tan vào máu dưới dạng chi (II)
Hydrophosphat dễ tan (PbHP04) khi cơ thể có những biến đổi bất thường (ví
dụ: tăng độ acid máu).
Như vậy chì tích luỹ trong cơ thể gồm phần ở mô mềm có thể gây độc trực
tiếp, và phần ở trong xương - có thể coi như kho cất giữ nhưng lại có thể giải
phóng chì vào máu gây nhiễm độc .
1.4.3 Thải trừ [1]
Sau khi vào cơ thể qua đường tiêu hoá, một phần nhỏ chì được hấp thu vào
máu, phần lớn còn lại được đào thải ra ngoài theo phân.
Chì được đào thải chủ yếu qua đường niệu, khoảng 75 - 80% lượng chì hấp
thu vào máu sẽ được đào thải theo đường này. Chì trong máu tăng sẽ làm tăng
chì niệu (nếu như thận hoạt động bình thường).
Chì đào thải qua tuyến nước bọt đọng lại ở niêm mạc miệng, tạo thành
đường viền Burton do chì kết hợp với H2S tạo thành PbS nên xuất hiện màu
xanh xám ở bờ lợi. Chì cũng được đào thải qua tuyến mồ hôi với hàm lượng ít
Tóc được coi là một trong những con đường đào thải tự nhiên của chì. Khi
nghiên cứu ở những người tiếp xúc nghề nghiệp với kim loại độc đã thấy có sự
tương quan chặt chẽ giữa chì máu và chì tóc. Nguyễn Quốc Anh (1999) qua
nghiên cứu đã kết luận : hàm lượng chì trong tóc trẻ em ở nội thành Hà Nội

cao hơn trẻ em ở khu vực đối chứng, điều đó thể hiện tăng " gánh nặng chì " ô
nhiễm môi trường chủ yếu do khí thải giao thông.
Các con đường đào thải chì có tác dụng tránh độc hại do chì gây ra cho cơ
thể. Trường hợp tăng hấp thu, tăng tích luỹ, các mô sẽ bị chì tác động dần dần
và những rối loạn đầu tiên sẽ xuất hiện .

10


1.5 Cơ chế gây độc và tác hại của chì
Bởi vì chì gây độc tính ở hầu hết các tổ chức hoặc các hệ thống trong cơ thể,
nên người ta xem chì đã tham gia vào các quá trình sinh hoá cơ bản.
1.5.1 Chì gây độc cho quá trình sinh tổng hợp Hem [22], [4]
Cơ chế gây độc cốt lõi nhất là chì đã tấn công làm suy giảm sinh tổng hợp
Hem của cơ thể. Như đã biết, Hem được tổng hợp trong các tế bào từ hai tiền
chất là Succinyl CoA và Glycin để ban đầu tạo Porphyrin. Như vậy, Hem là
Protoporphyrin kết hợp với Fe2+. Hem là thành phần cấu tạo của Hemoglobin,
Myoglobin và nhiều enzym chứa Porphyrin (như các Cytocrom, Catalase,
Peroxydase ...), và kể cả Chlorophyl ở thực v ậ t.
Rối loạn tổng hợp Hem, suy giảm kho Hem do tác dụng của chì sẽ dẫn tới
nhiều hậu quả và hệ quả, như được thể hiện ở sơ đồ 4

11


Pb
Làm giảm kho
hem của cơ thể
Ảnh hưởng
tới sự tạo hồng cầu

Giảm tổng
hợp
hemoglobin

Ảnh hưởng tới
thân kinh
^

Giảm lượng
hemoprotein

Loạn
chức năng
tim mạch
và hiệu
ứng thiếu
oxi

Thiếu máu
làm giảm
vận chuỵển
o2 tói mọi
mọi tổ chức

Tác hại tới neron sợi trục, các tế
bào Schwaw
Sai lệch sự tạo myelin và dẫn
truyền thần kinh
Sai lệch sự phát triển của hệ thần

kinh

Ảnh hưởng hoạt

---------------- >
động nội tiết thận

Giảm
1,25 (OH)2
vitaminD

Rối loạn
vai trò
điều hoà
miễn dịch
của canxi

/
/

Rối loạn
* chuyển
hoá canxi

'ị,

Ảnh hưởng
tơi gan

4

Phá vỡ cân
bằng nội
môi các
khoáng

Rối loạn
vai trò
kiểm soát
phát triển
khối u

Hỏng sự
giải độc
của gan
đối với
các chất
dị sinh

Rối loạn
..
►
vai trò tín
\
\
hiệu thứ hai
\\
của canxi

(■

\
\

Rối loạn
canxi trong
chuyển hoá
nucleotit

Làm hỏng quá trình giải
độc độc tố của mổi trường
Làm hỏng quá trình giải độc thuốc

Hỏng
quá
trình
chuyển
hoá các
chất nội
sinh chủ
vận

Làm tăng
trytophan
serotenin
trong não
Làm hỏng quá trình phân
huỷ hydroxyl hoa
cortisol

Làm giảm
chức năng
dẫn truyền
thần kinh
của
Indolamin

Sơ đồ 4 : Những hậu quả do làm suy giảm kho Hem bởi tác động của chì

12


Chì có ái lực cao với nhóm SH của nhiều enzym, nên nó phong bế và làm
mất hoạt tính của các enzym này theo cơ chế tạo phức :
E -S H
/S H
E
+
XSH

+

P b 2+--------------------------- ► [E - s —» P b ]2+

H
P b 2+---------- + E = S

+ [Pb <- s - H]+ + H+

Từ cơ chế gây độc cốt lõi nêu trên, người ta có thể nhận thấy các tác hại cụ

thể của chì trên các cơ quan và tổ chức.
1.5.1.1 Trên hệ tạo máu [11]
I

Đã chứng minh đầy đủ và rõ ràng: chì ức chế sinh tổng hợp Hemoglobin
bằng cách ức chế 3 enzym quan trọng của quá trình tổng hợp Hem, đó là
ALA- Synthetase, ALA - dehydratase và Ferrochelatase (Sơ đồ 5)

13


Chu trình Krebs

ị
Chẹn nhóm SH, ức
chế gián tiếp

Succinyl-Coenzym A + Glyxin
-----------ALA - Synthetase

Acid Ô aminolevulinic (ALA)
Chẹn nhóm SH biến đổi
cấu trúc tạo phức Pb-ALA dehydratase (ALAD)
ALAD
Porphobi inogen
Porphobilinogen deaminase Uroporphyrinogen
decarboxylase
Pb

Coproporphyrinogen III
Coproporphyrinogen oxydase

Protoporphyrinogen IX
Protoporphyrinogen oxydase

Tác động trên quá
trình

Protoporphyrin IX
Ferrochelatase
■*"
(Gắn Fe2+ vào Hem)

vận chuyển

Fe vào nội bào
HEM
Globin

HEMOGLOBIN
Sơ đồ 5 : Chì kìm hãm sinh tổng hợp Hemoglobin

14


I

Chì còn vô hiệu hoá hoạt động của enzym pyrimidin-5 -nucleotidase mà tạo
ra nhiều hồng cầu hạt kiềm do ứ đọng Pyrimidin nucleotid.

Ngoài ra, chì cũng ức chế enzym Na+/ K+- ATPase ở màng tế bào, làm đảo
lộn cân bằng ion trong và ngoài hồng cầu, nên hồng cầu bị chết non.
Hậu quả là, nhiễm độc chì gây ra thiếu máu, chất lượng máu rất kém, quá
trình sản xuất hồng cầu ở tủy xương theo thời gian trở nên sai lệch.
1.5.1.2 Trên hệ tim mạch [9], [22]
Chì gây cao huyết áp bởi hai phương thức tác dụng :
• Một là, chì làm mất tác dụng của các chất ức chế enzym chuyển của hệ
Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAA) trong máu là hệ có vai trò điều hòa
trương lực mạch máu-tức là điều hoà huyết áp. Do enzym chuyển không bị ức
chế nên Angiotensin I tự do chuyển thành Angiotensin II là chất gây co mạch
rất mạnh (mạnh hơn 40 lần Nor-adrenalin); Angiotensin II cũng kích thích vỏ
thượng thận tiết ra Aldosteron làm tăng tái hấp thu nước và natri ở ống thận,
kích thích hệ giao cảm tăng tiết Catecholamin, kích thích vùng dưới đồi-yên
tiết ra Arginin-Vasopressin là hormon chống lợi niệu, vì vậy gây ra tăng huyết
áp. Angiotensin II còn làm tăng sinh các sợi cơ trơn và các chất Collagen làm
phì đại thất trái và thành mạch máu. Tóm lại, chì làm tăng Angiotensin II nên
làm tăng huyết áp, làm phì đại tâm thất và thành mạch máu.
• Hai là, chì ngăn cản tác dụng các chất điều hòa ức chế calci, làm cho phức
hợp Calciprotein là Ca2+-Calmodulin luôn hoạt hoá MLCK (Myosin-LightChain-Kinase) do đó Myosin được Phosphoryl hoá trở nên hoạt động và kết
hợp được với Actin làm co các sợi cơ thành mạch. Hậu quả là tăng huyết áp,
không giãn được mạch vành, co thắt mạch, tăng tiêu thụ oxy của cơ trơn. Có
thể nói tóm t ắ t : chì đã " bắt trước " calci trong việc hoạt hoá Calmodulin mà
gây ra các tác hại trên hệ tim mạch (giống như chì đã " bắt trước " calci để
thay thế calci trong xương).

15


1.5.1.3 Trên hệ thần kinh [22]
Chì gây độc trên hệ thần kinh do tác động trên những cơ c h ế :

• Ghì xâm nhập vào tế bào thần kinh qua chính các kênh của ion Ca2+, sau
đó chì thay thế calci như là chất truyền tin thứ hai trong Nơron. Hậu quả là
dòng calci và điện áp của kênh calci bị cản trở, tăng giải phóng chất dẫn
truyền thần kinh tự phát, do đó ức chế và gây rối quá trình truyền tin ở Synap.
Điều này ảnh hưởng lâu dài tới sự phát triển mạng lưới thần kinh ở trẻ nhỏ và
suy giảm trí nhớ ở các độ tuổi.
• Chì ức chế quá trình tổng hợp Hem làm tăng ALA trong máu (Sơ đồ 5).
ALA (HOOC-CH2 -CH2 -CO-CH2 -NH2 ) tự nó có thể gây độc thần kinh thông
qua ức chế chất điều hoà GABA (Gama-amino-butyric acid=HOOC-CH2-CH2CH2-NH2) là chất có cấu trúc tương tự ALA. Do GABA bị ức chế nên tuần
hoàn não kém, tăng huyết áp chung và huyết áp thận, rối loạn chức năng vận
động, có thể liệt, chậm phát triển tâm sinh lý và ngôn ngữ.
• Hệ thống thần kinh cũng bị ảnh hưởng do ức chế tổng hợp Hem của chì,
bởi vì điều đó dẫn đến sự suy giảm Cytochrom P-450 và các Cytochrom khác
trong ti thể của các tế bào thần kinh. Hậu quả là thiếu hụt năng lượng hoạt
động cho tế bào, nhiều chuyển hoá khác trong hệ thần kinh bị rối loạn .
1.5.1.4 Trên thận và các cơ quan khác [23], [22]
• Chì ảnh hưởng đến khả năng giải phóng Renin của thận qua việc ảnh
hưởng tới giải phóng Ca2+ của tế bào cầu thận, do đó làm tăng Angiotensin II,
cũng có nghĩa là tăng huyết áp và các bệnh tim (như đã thảo luận ở mục
1.5.1.2). Chì liên kết với Metallothionin làm thay đổi khả năng thấm của màng
là nguyên nhân của tổn thương ống lượn gần, suy giảm chức năng thận, tăng
ure máu, giảm độ thanh lọc Creatinin ...
• Chì được cố định trong gan và thải trừ dần .Vì vậy khi tích luỹ trong gan
chì phát huy độc tính của nó đối với các tế bào gan . Chì tác động tới hệ thống

16


Cytocrom P450 của gan, do đó ảnh hưởng tới chuyển hoá thuốc cũng như các
chất Xenobiotic. Chì gây tổn thương tế bào gan và làm giảm chức năng gan

thể hiện qua sự giảm hoạt độ Cholinesterase, giảm Albumin và tăng hoạt độ
GOT, GPT huyết thanh .
• Ở cơ xương : Chì gây yếu cơ chuột rút, đau khớp. Trong trường hợp ngộ
độc, chì thay thế calci trong xương, l,25(OH)2 - Vitamim D bị suy kiệt, chức
năng tín hiệu thứ 2 của calci bị rối loạn nên xương răng phát triển bất bình
thường.
• Ở m ắ t: Tổn thương trên mắt gặp tương đối sớm. Các chấm ở võng mạc là
dấu hiệu sớm của nhiễm độc chì gây tổn thương thần k in h thị giác .
1.5.2 Chì gia tăng gốc tự do và gây hại cho hệ thống chống oxy hoá của
cơ thể [23], [19], [20]
Trong chu trình Krebs chì ức chế ALAD, dẫn đến ứ đọng ALA. ALA ứ
đọng nhanh chóng enol hoá, sau đó oxy hoá bởi 0 2qua carbon trung tâm. Đây
chính là hiện tượng tự oxy hoá của ALA, kết quả của chuỗi phản ứng trên dẫn
đến giải phóng các chất oxyhóa : 0 2*, H20 2, O H \ NH4+ ,ALA\..

o
nh2

*OH
coo - -

-NH2

coo-

coo-

---- ►

lnh2

OH

o

► h2o2
► HO-

h 2o

cooo

<

NH

17


Chì cũng như một số kim loại khác (Zn, Cu, Hg, Fe...) là tác nhân xúc tác
sản sinh ra các dạng oxy hoạt động qua nhiều loại phản ứng.
Chì khơi mào phản ứng sinh gốc tự do từ quá trình tự oxy hoá Hemoglobin
thành Methemoglobin. Nồng độ Methemoglobin tăng ở những trường hợp
nhiễm c h ì.
Ngoài ra, chì ảnh hưởng đến hệ thống chống oxy hóa của cơ thể như sau:
• Trong nhiễm chì, hoạt động enzym thu dọn 0*'2 là SOD bị giảm. Nguyên
nhân do phản ứng tự oxy hóa của ALA làm sản sinh oxy hoạt động, làm tăng
peoxyd hóa acid béo chưa no của huyết thanh và màng tế bào của các mô,
íượng oxy hoạt động giảm dẫn đến hoạt độ SOD giảm.
Sự giảm hoạt độ SOD còn do chì thay thế các ion kim loại như: Cu, Zn, Mn
trong khi các ion kim loại này rất cần cho hoạt động xúc tác của SOD.

• Đồng thời với việc có ái lực cao với nhóm SH của Glutathion chì còn ức
chế enzym glutathion peroxydase (GPX).
P b 2+
íPx
GSH + H20 2

► GSSG

+

2H,0

Sự giảm hoạt độ của GPXlà do giảm Selen máu khi chì máu tăng, trong khi
Selen là thành phần cấu tạo của enzym GPX.
•

Trong qúa trình của tế bào máu chống lại Stress oxy hoá gây ra do chì có

sự tham gia tích cực của enzym G6PD. Chuyển hoá glucose của hồng cầu theo
con đường Hexomonophosphat mà khởi đầu là phản ứng xúc tác của G6PD
nhằm cung cấp NADPH cho các qúa trình chống oxy hóa gây nên do chì. Vì
vậy trong nhiễm độc chì hoạt độ GỔPD tăng lên, bên cạnh đó hoạt độ GR
(glutathion reductase) lại giảm. Hoạt độ GR giảm do thiếu NADPH vì
NADPH phải dùng để trung hoà oxy hoạt động sinh ra bởi sự ứ ALA do c h ì.

18


NADPHH+ + GSSG —^ — ► NADF

+

2GSH

Như vậy sự tạo thành gốc tự do quá nhiều bởi chì sẽ gây rối loạn sự hằng
định nội môi, phá huỷ màng lipid do quá trình POL, và cấu trúc AND của
nhân tế bào, làm hư hại các phân tử sinh học (enzym, hormon, protein) đây là
nguyên nhân căn bản gây ra các độc tính của chì đối với sự sống .
1.6 Bệnh nhiễm độc chì [2], [11]
Trong kỹ thuật và đời sống chủ yếu chỉ sử dụng các hợp chất chì vô cơ. Chất
chì hữu cơ được dùng rất ít, thường gặp là Tetraethyl chì pha vào xăng, nhưng
nay đã bị cấm. Vì vậy, sau đây chỉ đề cập đến nhiễm độc chì vô cơ.
1.6.1 Nhiễm độc cấp
Nhiễm độc cấp do nuốt phải các muối chì dễ tan, hoặc hít phải một lượng
lớ n

hơi chì trong thời gian ngắn, có hội chứng :

Rối loạn tiêu hoá, đau thượng vị, đau bụng nôn mửa...
Tổn thương thận : đái ra albumin, đái ít, rồi vô niệu.
Đôi khi có tổn thương gan.
Co giật và hôn mê dẫn đến chết sau 2-3 ngày.
' 1.6.2 Nhiễm độc mãn
• Giai đoạn thấm nhiễm c h ì:
Đây chưa phải là một bệnh, mà chỉ có dấu hiệu sinh học là chính, cho phép
kết luận là có hiện tượng hấp thu chì quá mức. Ở giai đoạn này (chì huyết dưới
70fig/100ml) có những dấu hiệu chủ quan mơ hồ (như đau dạ dày- ruột, mệt
mỏi, thay đổi tính tình, đau cơ, khớp và thực hiện một số test tâm lý vận động
giảm ). Có một tỷ lệ cao viền lợi chì hay viền Burton là những đường lấm tấm
màu xanh sẫm nằm trong lợi ở cách bờ lợi lmm; đường này xuất hiện ở chỗ

19

>


không có răng. Hiện tượng này do kết tủa chì Sulfid (PbS) gây ra bởi tác dụng
của H2S trên các muối chì lưu động .
• Giai đoạn nhiễm độc chì thật sự.
- Rối loạn toàn thân :
Nhức đầu, ăn kém ngon, gầy xọp, da tái nhợt, mệt mỏi, thường hay đau cơ
- Thiếu máu: thiếu máu do nhiễm độc chì thường không nặng lắm, tỷ lệ
huyết sắc tố ít khi tụt quá 60% và hồng cầu dưới 3,5 triêu/lmm3 .
Thiếu máu có thể đẳng sắc hoặc nhược sắc.
- Cơn đau bụng c h ì:
Đây là biểu hiện hay gặp nhất của nhiễm độc chì. Trước khi đau bụng
thường có táo bón vài ngày. Đặc biệt là đau bụng ở quanh rốn dữ dội, làm
bệnh nhân phải cúi gập người làm đôi. Bệnh nhân toát mồ hôi nhiều lần,
thường nôn lúc mới bắt đầu đau bụng, bụng vẫn mềm, có thể kèm theo ỉa
lỏng.
- Viêm đa dây thần kinh vận động :
Thường hay gặp nhất là thể liệt thần kinh quay với triệu chứng tay cổ cò, lúc
đầu ở tay phải, rồi sang cả hai tay. Trước tiên, các cơ duỗi dài ngón giữa và
ngón nhẫn bị liệt, rồi đến các ngón khác và đến các cơ duỗi cổ tay. Nhiễm độc
chì làm liệt cả hai chi dưới, thường liệt các cơ duỗi ngón chân làm bàn chân bị
thõng xuống.
- Cơn cao huyết áp :
Hiện tượng này xảy ra do co thắt các động mach thận, cơn cao huyết áp
thường đi đôi với cơn đau bụng chì.
- Bệnh não do c h ì:

Đây là biểu hiện nặng nhất của nhiễm độc chì. Những triệu chứng cấp tính
có thể thay đổi : hôn mê, co giật, bệnh tâm thần do co giật. Những biểu hiện
mãn tính thường có : giảm khả năng suy nghĩ, trí nhớ kém, đau đầu, điếc, nói
ngọng nhất thời, bán manh và thong manh .

20