khảo sát sự kháng kháng sinh của staphylococcus aureus và các chủng staphylococcus spp tại bệnh viện nhân dân gia định

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH

Trần Thị Quyên

KHẢO SÁT SỰ KHÁNG KHÁNG SINH
CỦA STAPHYLOCOCCUS AUREUS VÀ
CÁC CHỦNG STAPHYLOCOCCUS SPP.
TẠI BỆNH VIỆN NHÂN DÂN GIA ĐỊNH

LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC

Thành phố Hồ Chí Minh – 2012


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH

Trần Thị Quyên

KHẢO SÁT SỰ KHÁNG KHÁNG SINH
CỦA STAPHYLOCOCCUS AUREUS VÀ
CÁC CHỦNG STAPHYLOCOCCUS SPP.
TẠI BỆNH VIỆN NHÂN DÂN GIA ĐỊNH
Chuyên ngành : Vi sinh vật học
Mã số

: 60 42 40

LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC

PGS.TS. CAO MINH NGA

Thành phố Hồ Chí Minh – 2012


LỜI CẢM ƠN

Tôi xin chân thành cảm ơn Thầy, Cô giảng viên Khoa Sinh học, cùng
Anh, Chị công tác tại phòng Đào tạo sau đại học, trường Đại học Sư Phạm
TP.HCM đã nhiệt tình giảng dạy, hướng dẫn và giúp đỡ các thủ tục trong thời
gian tôi theo học tại trường.
Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS. Cao Minh Nga đã nhiệt tình hướng
dẫn, giúp đỡ tơi trong thời gian học tập cũng như thực hiện đề tài này.
Tôi xin chân thành cảm ơn ThS.BS. Nguyễn Sử Minh Tuyết, Trưởng
khoa Vi sinh, bệnh viện Nhân dân Gia Định cùng toàn thể các anh, chị, em
trong khoa đã nhiệt tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong thời gian tôi thực tập tại
bệnh viện.
Trân trọng biết ơn.


LỜI CAM ĐOAN

Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số
liệu và kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai cơng bố
trong bất kỳ cơng trình nào khác.

Tác giả luận văn

Trần Thị Quyên

MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cảm ơn
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình, biểu đồ
MỞ ĐẦU ............................................................................................................. 1
1.Tính cấp thiết của đề tài ................................................................................. 1
2.Mục đích đề tài .............................................................................................. 2
3.Đối tượng, phạm vi nghiên cứu ..................................................................... 2
4.Nhiệm vụ của đề tài ....................................................................................... 2
5.Thời gian và địa điểm thực hiện đề tài .......................................................... 2
Chương 1: TỔNG QUAN VỀ TÀI LIỆU ........................................................ 3
1.1. Nhiễm khuẩn ....................................................................................... 3
1.1.1. Khái niệm nhiễm khuẩn ................................................................. 3
1.1.2. Phân loại nhiễm khuẩn ................................................................... 3
1.1.3. Các vi khuẩn gây bệnh thường gặp ................................................ 5
1.2. Tình hình đề kháng kháng sinh ......................................................... 6
1.2.1. Kháng sinh...................................................................................... 6
1.2.1.1. Khái niệm .................................................................................. 6
1.2.1.2. Phân loại .................................................................................... 6
1.2.1.3. Cơ chế tác động của kháng sinh ................................................ 9
1.2.2. Sự đề kháng của vi khuẩn với kháng sinh .................................... 14
1.2.2.1. Hình thức đề kháng kháng sinh .............................................. 14
1.2.2.2. Cơ chế đề kháng kháng sinh .................................................... 17
1.2.2.3. Sự lan truyền gene đề kháng ................................................... 21
1.2.2.3.1. Nguồn gốc gene đề kháng ................................................. 21

1.2.2.3.2. Sự lan truyền gene đề kháng ............................................. 21
1.2.2.4. Đa kháng thuốc của vi khuẩn gây nhiễm khuẩn bệnh viện ..... 22
1.2.3. Biện pháp hạn chế nguy cơ kháng thuốc kháng sinh ................... 23
1.3. Staphylococcus spp. ........................................................................... 24
1.3.1. Đặc tính và phân loại .................................................................... 24
1.3.2. Khả năng gây bệnh ....................................................................... 25
1.3.3. Mức độ kháng thuốc ..................................................................... 26


1.3.4. Staphylococcus aureus ................................................................. 27
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 30
2.1. Đối tượng ............................................................................................. 30
2.1.1. Đối tượng ....................................................................................... 30
2.1.2. Tiêu chuẩn chọn mẫu ..................................................................... 30
2.2. Phương pháp nghiên cứu .................................................................. 30
2.2.1. Vật liệu ........................................................................................... 30
2.2.2. Phương pháp thực hiện: ................................................................. 32
Chương 3. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ...................................................... 40
3.1. Tỷ lệ Staphylococcus spp. phân lập được.......................................... 40
3.1.1. Tỷ lệ Staphylococcus spp. phân lập được ......................................... 40
3.1.2. Tỷ lệ staphylococci coagulase dương phân lập được ........................ 41
3.1.3. Tỷ lệ staphylococci coagulase âm phân lập được ............................. 42
3.1.4. Tỷ lệ staphylococci coagulase âm và staphylococci coagulase
dương phân lập được trong các loại bệnh phẩm ................................. 43
3.2. Khảo sát tỷ lệ kháng kháng sinh ....................................................... 45
3.2.1. Tỷ lệ kháng kháng sinh của Staphylococcus spp. ............................. 45
3.2.2. Tỷ lệ kháng kháng sinh của staphylococci coagulase dương ............ 47
3.2.2.1. Tỷ lệ kháng kháng sinh của Staphylococcus aureus ...................... 50
3.2.2.2. Tỷ lệ kháng kháng sinh của Staphylococcus aureus kháng
methicillin (MRSA) và Staphylococcus aureus nhạy methicillin

(MSSA) ............................................................................................... 52
3.2.2.3. Tỷ lệ kháng kháng sinh của Staphylococcus intermedius .............. 56
3.2.3. Tỷ lệ kháng kháng sinh của staphylococci coagulase âm ................. 58
3.2.3.1. Tỷ lệ kháng kháng sinh của Staphylococcus epidermidis .............. 60
3.2.3.2. Tỷ lệ kháng kháng sinh của Staphylococcus haemolyticus ............ 62
3.2.3.3. Tỷ lệ kháng kháng sinh của Staphylococcus lugdunensis .............. 64
3.2.3.4. Tỷ lệ kháng kháng sinh của Staphylococcus saprophyticus .......... 66
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ......................................................................... 74
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
CDC

Centers for Diseasa Control and Prevention

Cf

Cefoperazone

CFU

Colony Forming Unit

CLI

Clindamycin

CMP

Chloramphenicol

Cp

Cephalexine

CTX

Cefotaxime

Cx

Ceftriaxone

CXM

Cefuroxime

Dx

Doxycyclin

ERY

Erythromycin

FUC

Fusidic acid

FUR

Nitrofurantoin

GEN

Gentamycin

LVX

Levofloxacin

MIN

Minocyclin

MRSA

Methicilin Resistant Staphylococcus aureus

MSSA

Methicilin Susceptible Staphylococcus aureus

NCCLS

National committe for Clinical Laboratory Standards

Ng

Acid nalidicid

NOR

Norfloxacin

Of

Ofloxacin (T)

OXA

Oxacillin

Pf

Pefloxacin

PEN

Penicilline

QDA

Quinupristin-dalfopristin

RFA

Rifampicin

TEC

Teicoplanin

VAN

Vancomycin


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Các chất ức chế việc tổng hợp protein [29] ..................................... 13
Bảng 1.2. Phổ kháng khuẩn tự nhiên của một số tác nhân gây bệnh ............... 15
Bảng 2.1. Quy trình định danh staphylococci tại bệnh viện Nhân dân Gia Định
.......................................................................................................................... 32
Bảng 3.1. Tỷ lệ Staphylococcus spp. phân lập được (n = 417) ........................ 40
Bảng 3.2. Tỷ lệ staphylococci coagulase dương phân lập được (n = 167) ...... 41
Bảng 3.3. Tỷ lệ staphylococci coagulase âm phân lập được (n = 250) ........... 42
Bảng 3.4. Tỷ lệ staphylococci coagulase âm và staphylococci coagulase dương
phân lập được trong các loại bệnh phẩm.......................................................... 43
Bảng 3.5. Kết quả kháng sinh đồ của Staphylococcus spp. ............................. 45
Bảng 3.6. Tỷ lệ kháng kháng sinh của Staphylococcus spp. theo các tác giả .. 47
Bảng 3.7. Kết quả kháng sinh đồ của staphylococci coagulase dương............ 47
Bảng 3.8. Kết quả kháng sinh đồ của S. aureus ............................................... 50
Bảng 3.9. Tỷ lệ kháng kháng sinh của S. aureus theo các tác giả ................... 52
Bảng 3.10. Tỷ lệ nhạy kháng sinh của S. aureus theo các tác giả ................... 52
Bảng 3.11. Kết quả kháng sinh đồ của MRSA ................................................ 53
Bảng 3.12. Kết quả kháng sinh đồ của MSSA ................................................. 53
Bảng 3.13. Tỷ lệ kháng kháng sinh của MRSA và MSSA theo các tác giả .... 55
Bảng 3.14. Kết quả kháng sinh đồ của S. intermedius ..................................... 56

Bảng 3.15. Kết quả kháng sinh đồ của staphylococci coagulase âm ............... 58
Bảng 3.16. Tỷ lệ nhạy cảm kháng sinh của staphylococci coagulase âm tại
bệnh viện Nhân dân Gia Định theo các tác giả ................................................ 60
Bảng 3.17. Kết quả kháng sinh đồ của S. epidermidis ..................................... 60
Bảng 3.18. Kết quả kháng sinh đồ của S. haemolyticus................................... 62
Bảng 3.19. Kết quả kháng sinh đồ của S. lugdunensis..................................... 64
Bảng 3.20. Kết quả kháng sinh đồ của S. saprophyticus ................................. 66
Bảng 3.21. Kết quả kháng sinh đồ của 3 loài S. haemolyticus, S. lugdunensis,
S. epidermidis ................................................................................................... 68
Bảng 3.22. Tỷ lệ kháng kháng sinh của các nhóm staphylococci .................... 70


DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ
Hình 1.1: Cơ chế tác dụng của kháng sinh....................................................... 10
Hình 1.2: Vị trí tác dụng của kháng sinh ức chế tổng hợp protein .................. 12
Hình 1.3: Cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn ....................................... 17
Hình 2.1: Thử nghiệm catalase ........................................................................ 33
Hình 2.2. Thử nghiệm oxidase ......................................................................... 34
Hình 2.3: Thử nghiệm coagulase ..................................................................... 35
Hình 2.4: Kháng sinh đồ bằng ATB Staph ...................................................... 39
Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ Staphylococcus spp. phân lập ............................................. 40
Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ staphylococci coagulase dương .......................................... 41
Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ staphylococci coagulase âm ............................................... 43
Biểu đồ 3.4. Sự phân bố staphylococci coagulase âm và staphylococci
coagulase dương trong các loại bệnh phẩm ..................................................... 44
Biểu đồ 3.5. Tỷ lệ kháng kháng sinh của Staphylococcus spp. ....................... 46
Biểu đồ 3.6. Tỷ lệ kháng kháng sinh của staphylococci coagulase dương ...... 49
Biểu đồ 3.7. Tỷ lệ kháng kháng sinh của S. aureus ......................................... 51
Biểu đồ 3.8. Tỷ lệ kháng kháng sinh của MRSA và MSSA ............................ 54
Biểu đồ 3.9. Tỷ lệ kháng kháng sinh của S. intermedius ................................. 57

Biểu đồ 3.10. Tỷ lệ kháng kháng sinh của staphylococci coagulase âm ......... 59
Biểu đồ 3.11. Tỷ lệ kháng kháng sinh của S. epidermidis ............................... 62
Biểu đồ 3.12. Tỷ lệ kháng kháng sinh của S. haemolyticus ............................. 63
Biểu đồ 3.13. Tỷ lệ kháng kháng sinh của S. lugdunensis ............................... 65
Biểu đồ 3.14. Tỷ lệ kháng kháng sinh của S. saprophyticus ........................... 67
Biểu đồ 3.15. Tỷ lệ kháng kháng sinh của S. haemolyticus, S. lugdunensis, S.
epidermidis đối với kháng sinh nhóm β-lactam ............................................... 69
Biểu đồ 3.16. Tỷ lệ kháng kháng sinh của S. haemolyticus, S. lugdunensis, S.
epidermidis đối với các nhóm kháng sinh khác ............................................... 70
Biểu đồ 3.17. Tỷ lệ kháng kháng sinh nhóm β-lactam của staphylococci ....... 71
Biểu đồ 3.18. Tỷ lệ kháng các nhóm kháng sinh khác của staphylococci ....... 72


MỞ ĐẦU
1. Tính cấp thiết của đề tài
Từ khi nhà sinh học Alexander Fleming (1881-1955) phát minh penicillin
vào năm 1928 và bào chế thành thuốc kháng sinh năm 1943, "kỷ ngun kháng
sinh" được mở ra bởi đây chính là cơng cụ hiệu quả giúp con người chống lại vi
khuẩn. Tiếp sau Fleming, nhiều nhà khoa học cũng nghiên cứu, tìm tịi các chủng
loại kháng sinh khác và đã có nhiều phát minh được cơng bố. Từ đó đến nay, con số
kháng sinh được nghiên cứu đã lên tới trên 5.000 và đã có gần 1.000 loại kháng sinh
bán ra trên thị trường thế giới.
Tuy nhiên, theo quy luật đấu tranh sinh tồn thì cùng với việc phát hiện và sản
xuất thành công các loại kháng sinh mới là sự ra đời của các chủng vi khuẩn có khả
năng đề kháng lại các loại kháng sinh. Chỉ 3 năm sau khi penicilin được đưa vào
điều trị các bệnh do nhiễm khuẩn thì người ta đã phát hiện loại vi khuẩn có tên là
Staphylococcus aureus (S. aureus) có khả năng kháng lại penicillin. Vấn đề kháng
kháng sinh của các loại vi khuẩn dẫn đến nhiều hệ lụy không chỉ cho bệnh nhân mà
cả bệnh viện, gây nhiều trở ngại cho công tác điều trị, làm tăng tỉ lệ nhiễm khuẩn
bệnh viện, tăng thời gian nằm viện, tăng tỉ lệ tử vong, tăng chi phí khám chữa bệnh

đối với bệnh nhân và gia đình.
Tụ cầu Staphylococcus spp., đặc biệt là S. aureus có thể nói là một trong
những vi khuẩn được chú ý nhiều nhất: được các nhà vi khuẩn học hàng đầu quan
tâm nghiên cứu ngay từ thời kỳ đầu của lịch sử ngành vi sinh vật học như Robert
Koch, Louis Pasteur, Alexander Ogston, … tỉ lệ gây bệnh rất cao, có khả năng gây
nhiều bệnh nặng cũng như đề kháng kháng sinh rất mạnh, nhất là chủng S. aureus
kháng methicillin (MRSA) là chủng khó điều trị, là thách thức lớn đối với bác sĩ.
Methicillin cũng là kháng sinh được dùng cho điều trị các nhiễm trùng do
Staphylococcus spp. Tuy nhiên, việc kháng methicillin của chủng vi khuẩn này đã


được ghinhận vào năm 1961 tại Anh, và tình trạng đề kháng này bắt đầu ngày càng
gia tăng, đến năm 1993 có 51 ca tử vong liên quan đến MRSA, năm 2005 có 1.629
ca tử vong, năm 2006 có 1.652 ca tử vong, tỷ lệ tử vong liên quan đến MRSA
chiếm đến 50% [42].
Sau đó, vancomycin là kháng sinh được chọn lựa để điều trị S. aureus kháng
methicillin (MRSA), đến năm 1997 đã phát hiện MRSA kháng vancomycin tại Nhật
. Chính vì vậy, để cập nhật tình hình kháng kháng sinh của các chủng staphylococci,
chúng tôi thực hiện đề tài “Khảo sát sự kháng kháng sinh của Staphylococcus
aureus và các chủng Staphylococcus spp. tại bệnh viện Nhân dân Gia Định”.
2. Mục đích đề tài
-

Khảo sát sự đề kháng kháng sinh của Staphylococcus aureus và các chủng
Staphylococcus spp. phân lập được nhằm giúp cho bác sĩ lâm sàng có thể
chọn lựa kháng sinh thích hợp để điều trị hiệu quả nhất.

3. Đối tượng, phạm vi nghiên cứu
Các chủng staphylococci phân lập được từ các bệnh phẩm khác nhau tại bệnh
viện Nhân dân Gia Định, từ tháng 1 đến tháng 6 năm 2011.

4. Nhiệm vụ của đề tài
-

Phân lập và định danh các chủng staphylococci.

-

Khảo sát tỉ lệ kháng kháng sinh của Staphylococcus aureus, trong đó có
MRSA, MSSA.

-

Khảo sát tỉ lệ kháng kháng sinh của các chủng Staphylococcus spp. khác
phân lập được.

5. Thời gian và địa điểm thực hiện đề tài
- Thời gian: từ tháng 1/2011 đến tháng 6/2011
-

Địa điểm thực hiện đề tài: Khoa Vi sinh, bệnh viện Nhân dân Gia Định.


Chương 1: TỔNG QUAN VỀ TÀI LIỆU
1.1.

Nhiễm khuẩn

1.1.1. Khái niệm nhiễm khuẩn
Một vi khuẩn có khả năng gây nhiễm khuẩn được gọi là tác nhân gây bệnh
(pathogen).

Nhiễm khuẩn là tình trạng tác nhân gây bệnh tăng sinh trong cơ thể ký chủ.
Sự tăng sinh của vi sinh vật thường trú (normal flora) trong cơ thể tại vị trí thơng
thường của nó khơng được coi là nhiễm khuẩn. Nhưng sự tăng sinh của vi khuẩn
gây bệnh trong cơ thể dù rằng khơng có triệu chứng bệnh biểu hiện vẫn được coi là
nhiễm khuẩn. Mức độ tổn hại do vi khuẩn gây ra cho vật chủ bị nhiễm gọi là độc
lực (virulence). Vi khuẩn độc lực là vi khuẩn có thể gây bệnh dù xâm nhập vào cơ
thể với số lượng nhỏ.
Đáp ứng nhiễm khuẩn có thể khu trú tại vị trí nhiễm khuẩn hoặc lan rộng cả
hệ thống. Đáp ứng tại chỗ với nhiễm khuẩn tạo thành sự viêm nhiễm – là một sự
thay đổi bất thường các tổ chức hoặc cơ quan bị tổn thương hoặc là sự phá hủy tổ
chức [47].
1.1.2. Phân loại nhiễm khuẩn
Nhiễm khuẩn bệnh viện:
Theo CDC, một nhiễm khuẩn được kết luận là nhiễm khuẩn bệnh viện nếu
như nó khơng ủ bệnh hay hiện diện ở thời điểm bệnh nhân nhập viện. Như vậy nhìn
chung một nhiễm khuẩn xuất hiện 48-72 giờ sau nhập viện được gọi là nhiễm khuẩn
bệnh viện [43]. Khung thời gian này sẽ được thay đổi đối với những nhiễm trùng có
thời gian ủ bệnh ngắn hơn 48-72 giờ (như viêm dạ dày ruột do Norwalk virus) hoặc
lâu hơn 10 ngày (như viêm gan siêu vi A) [1]. Một nhiễm khuẩn xuất hiện sớm hơn
được cho là nhiễm khuẩn trước khi nhập viện mặc dù điều này không luôn luôn
đúng. Những bệnh nhân có thời gian nằm viện ngắn cũng có thể có nhiễm khuẩn
bệnh viện sau khi ra viện. Ngồi ra nhiễm khuẩn bệnh viện cũng được xác định nếu
như nhiễm khuẩn đó liên quan đến thủ thuật, đến điều trị hay những biến cố xảy ra


sau khi bệnh nhân đã ra viện trong vòng 2 tuần trước đó hoặc liên quan đến việc cấy
ghép mơ cơ quan xảy ra sau khi bệnh nhân ra viện. Ví dụ: nhiễm khuẩn tiết niệu
liên quan đến ống thơng tiểu, viêm phổi liên quan đến thở máy,… [8].
Các vi khuẩn Gram âm và vi khuẩn Gram dương kháng kháng sinh đều được
báo cáo như là những tác nhân quan trọng gây nhiễm khuẩn mắc phải ở bệnh viện.

Trong nhiều trường hợp, đặc biệt các tụ cầu vàng kháng methicillin và vancomycin
và các vi khuẩn Gram âm sinh men β-lactamase phổ rộng kháng với nhiều kháng
sinh khác, rất ít kháng sinh còn hiệu quả điều trị. Các bệnh viện thường có tỷ lệ
nhiễm khuẩn bệnh viện cao. Điều này là hiển nhiên vì một số lý do sau: bệnh viện là
nơi tập trung nhiều người bệnh, nhiều người trong số họ có hệ thống miễn dịch bị
suy giảm và nhiều nhân viên y tế tiếp xúc với họ mỗi ngày. Các nhiễm khuẩn bệnh
viện có thể do hít phải các mầm bệnh trong các giọt nhỏ trong khơng khí hoặc lây
qua tiếp xúc trực tiếp bằng tay từ nhân viên bệnh viện hoặc người thăm nuôi. Hầu
hết các nhiễm khuẩn bệnh viện đều ảnh hưởng đến những bệnh nhân có đáp ứng
miễn dịch giảm do tuổi, bệnh nặng, một số thuốc hoặc mới qua phẫu thuật [19],
[34], [35], [36], [40]. Theo Nguyễn Thị Thanh Hà và nhóm nghiên cứu trên 6 bệnh
viện, tỉ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện là 5,8% [10].
Theo báo cáo chọn lựa kháng sinh ban đầu trong điều trị nhiễm khuẩn bệnh
viện tại một số bệnh viện TP.HCM năm 2011 các loại nhiễm khuẩn bệnh viện được
hầu hết các tác giả trong và ngoài nước đề cập đến là: nhiễm khuẩn hô hấp, nhiễm
khuẩn đường tiểu, nhiễm khuẩn vết mổ và nhiễm khuẩn máu [7].
Nhiễm khuẩn từ cộng đồng:
Là nhiễm khuẩn có thời gian ủ bệnh từ trước khi bệnh nhân nhập viện [3],
[43]. Tuy nhiên các nhiễm khuẩn mắc phải từ cộng đồng được đưa vào bệnh viện có
thể sau đó sẽ trở thành nguồn gây nhiễm khuẩn bệnh viện cho các bệnh nhân khác
và cho nhân viên y tế [1].
Nhiễm khuẩn từ cộng đồng thường xảy ra trên bệnh nhân có suy giảm sức đề
kháng nhẹ hoặc vừa như các bệnh nhân nhỏ tuổi, người già, bị chấn thương nhẹ, có
những bất thường về sinh lý hoặc các rối loạn về chuyển hóa [1].


Theo nghiên cứu của Nguyễn Minh Trí tại bệnh viện Chợ Rẫy năm 2000, vi
khuẩn gây nhiễm khuẩn cộng đồng chủ yếu là E. coli, kế đến là Klebsilla,
Enterobacter, S. aureus. Các chủng vi khuẩn này có tỉ lệ kháng thuốc thấp hơn so
với các chủng gây nhiễm khuẩn bệnh viện [22].

1.1.3. Các vi khuẩn gây bệnh thường gặp
Theo một số báo cáo trong các hội thảo khoa học, luận văn thạc sĩ, tiến sĩ
như sau:
-

Báo cáo Hội nghị tổng kết công tác hội đồng thuốc và điều trị, hoạt động
theo dõi sự kháng thuốc của vi khuẩn gây bệnh thường gặp năm 2005 [4],
nghiên cứu trên 5 bệnh viện cho kết quả như sau: S. aureus 10,7%,
Klebsiella 9,8%, P. aeruginosa 15,9%, Acinetobacter spp. 10,3%, E. coli
16,7%,…

-

Báo cáo kháng kháng sinh của các vi khuẩn gây nhiễm khuẩn bệnh viện tại
bệnh viện Thống Nhất từ 15/10/2004 đến 30/6/2005 của Vũ Thị Kim Cương
năm 2007 [8], cho thấy: P. aeruginosa (29,5%), K. pneumonia (18,2%),
S.aureus (13,3%), E. coli (13,3%),…

-

Báo cáo kháng kháng sinh của vi khuẩn gây viêm phổi bệnh viện trên người
lớn tuổi tại bệnh viện Thống Nhất của Th.S Lê Thị Kim Nhung năm 2007
[16], cho thấy: P. aeruginosa (55,44%), K. pneumonia (55,44%), S. aureus
(15,84%), Acinetobacter spp. (14,58%),…

-

Báo cáo trong việc lựa chọn kháng sinh ban đầu trong điều trị nhiễm khuẩn
bệnh viện tại một số bệnh viện ở TP. HCM từ tháng 8/2009 đến tháng 8/2010
của GS.TS. Nguyễn Thanh Bảo và PGS.TS. Cao Minh Nga năm 2011 [7],

cho thấy có 6 loại vi khuẩn thường gặp nhất trong tất cả các loại nhiễm
khuẩn bệnh viện và chiếm đến 86,06% là: Klebsiella spp. (25,39%), E. coli
(16,23%), Acinetobacter spp. (17,8%), Pseudomonas spp. (9,95%),
staphylococci coagulase âm (9,03%) và S. aureus (7,66%).
Qua một số báo cáo về tình hình đề kháng kháng sinh của các tác giả trên cho

thấy tỷ lệ Staphylococcus spp. phân lập được ngày càng cao và chiếm từ 10,7 đến
16,69%.


1.2.

Tình hình đề kháng kháng sinh

1.2.1. Kháng sinh
1.2.1.1. Khái niệm
Kháng sinh là những chất có tác động chống lại sự sống của vi khuẩn, ngăn
vi khuẩn nhân lên bằng cách tác động ở mức độ phân tử, hoặc tác động vào một hay
nhiều giai đoạn chuyển hóa cần thiết của đời sống vi khuẩn hoặc tác động vào sự
cân bằng lý hóa.
Kháng sinh có tác dụng đặc hiệu nghĩa là một loại kháng sinh sẽ tác động lên
một vi khuẩn hay một nhóm vi khuẩn nhất định. Như vậy thuốc kháng sinh khơng
có cùng một hoạt tính như nhau đối với tất cả các loại vi khuẩn. Một số kháng sinh
có hoạt phổ rộng, nghĩa là chúng có hoạt tính đối với nhiều loại vi khuẩn gây bệnh
khác nhau, một số có hoạt phổ hẹp thì chỉ có hoạt tính đối với một hay một số ít loại
vi khuẩn [46].
Sau khi kháng sinh đầu tiên được mô tả và đưa vào điều trị thì những nghiên
cứu về chất kháng sinh được phát triển rất nhiều. Ngày nay, số lượng và chủng loại
kháng sinh rất nhiều và đa dạng.
Có nhiều loại thuốc kháng sinh có cấu trúc hóa học giống nhau, do đó chúng

có chung cơ chế tác động và hoạt phổ tương tự nhau.
1.2.1.2. Phân loại
Dựa trên cơ sở của tính đặc hiệu dược lý người ta có thể xếp kháng sinh theo
các họ như sau [1], [23]:
-

β – lactamins:
Gọi là β – lactamins vì phân tử của chúng có một chu trình β – lactam. Cơ

chế tác động chung là ức chế tổng hợp vách của các tế bào vi khuẩn. Họ này gồm có
Penicillins và Cephalosporins.
Penicillins gồm:


•

Penicillin nhóm G: penicillin G, penicillin V

•

Penicillin nhóm M: methicillin, oxacillin, cloxacillin

•

Penicillin nhóm amino-penicilin: ampicillin, amoxicillin.

•

Penicillin nhóm carboxy-penicilin: carbenicillin, ticarcillin.

•

Penicillin nhóm ureido-penicillin: azlocillin, mezlocillin.

Cephalosporins gồm:

-

•

Thế hệ thứ 1: cephalexin, cefalothin, cefaclor

•

Thế hệ thứ 2: cefuroxim, cefoxitin, cefamandol.

•

Thế hệ thứ 3: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim.

•

Thế hệ thứ 4: cefepim, cefpirom…

Aminoglycosides: streptomycin, gentamicin, kanamycin, neomycin…
Cơ chế tác động là ức chế tổng hợp protein, do thuốc gắn vào tiểu đơn vị 30S

của ribosome và ức chế nhiệm vụ của tiểu đơn vị này. Aminoglycosides được sử
dụng rộng rãi để điều trị những trường hợp do trực khuẩn đường ruột Gram âm.
-

Tetracyclines: tetracycline, oxytetracycline, chlotetracycline, doxycycline…
Cơ chế tác động: các tetracyclines gắn vào tiểu đơn vị 30S của ribosome, gây

ức chế quá trình tổng hợp protein.
-

Macrolides và các thuốc lân cận: erythomycin, spiramycin, lincomycin,…
Cơ chế tác động: các kháng sinh này đều gắn vào tiểu đơn vị 50S của

ribosome, ức chế tổng hợp protein. Hoạt phổ của các thuốc này có giới hạn, chỉ tác
dụng với cầu khuẩn Gram dương, cầu khuẩn Gram âm, trực khuẩn Gram dương và
Haemophilus, hồn tồn khơng có tác dụng với trực khuẩn đường ruột và
Pseudomonas.
-

Polypeptides: bacitracin, polymycin…


Cơ chế tác động: chúng gắn vào màng bào tương của vi khuẩn, gây rối loạn
quá trình thẩm thấu, các hợp chất bên trong thốt ra ngồi, làm vi khuẩn chết.
Một số kháng sinh trong nhóm được dùng là: các polymyxins (polymyxin B
và polymyxin E (colistin)), bacitracin, tyrothricin. polymyxins có hoạt tính diệt
khuẩn mạnh đối với trực khuẩn Gram âm, kể cả Pseudomonas đã kháng với các
kháng sinh khác. Bacitracin, tyrothricin chỉ có tác dụng đối với vi khuẩn Gram
dương.
-

Chloramphenicol
Là thuốc có nguồn gốc từ nấm Streptomyces venezuelae.

Cơ chế tác động: Chloramphenicol gắn vào tiểu đơn vị 50S của ribosome,

làm ức chế quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn.
-

Rifamycin
Hai kháng sinh của nhóm được dùng trong chữa bệnh là rifamycin SV và

rifampicin. Các rifamycin ức chế sự tổng hợp ARN do phong bế các ARN
polymerase mà ADN phụ thuộc.
-

Sulfonamides: sulfaguanidin, sulfamethoxazole, sulfacetamid…
Cơ chế tác động của thuốc là do thuốc có cấu trúc giống chất chuyển hóa

cần thiết của vi khuẩn (PABA) nên gây ra hiện tượng ức chế cạnh tranh làm cho vi
khuẩn không tổng hợp được những nguyên liệu cần thiết. Ngày nay phần lớn các
loại vi khuẩn kháng sulfonamides.
-

Một số nhóm khác: vancomycin, ristocetin, novobiocin, fusidic acid,
nitrofurans, quinolon… và một số thuốc chống lao, chống vi nấm, chống
virus.
Vancomycin và ristocein chỉ tác động trên vi khuẩn Gram dương, chúng ức

chế một trong các giai đoạn của quá trình tổng hợp vách tế bào.


Novobiocin: có hoạt tính giới hạn đối với vi khuẩn Gram dương, đặc biệt là
với tụ cầu, còn liên cầu ít nhạy cảm. Novobiocin ức chế tổng hợp ADN và ARN.

Quinolon có nhiều loại: nalidixic acid, oxolinic acid, norfloxacin, ofloxacin,
ciprofloxacin… Các quinolon thuộc thế hệ mới như norfloxacin, ciprofloxacin,…
được gọi là các flouroquinolon, là những thuốc có phạm vi cơng hiệu rất rộng, được
sử dụng trong các trường hợp nhiễm khuẩn toàn thân khác nhau. Cơ chế tác động là
ức chế sự tổng hợp ADN của vi khuẩn.
1.2.1.3. Cơ chế tác động của kháng sinh
Phân loại theo cơ chế tác động của kháng sinh, có thể chia làm 4 loại cơ chế
[1], [29], [46]:
-

Ức chế quá trình tổng hợp vách tế bào:
Khác với tế bào động vật, vi khuẩn có một lớp vỏ cứng bên ngoài gọi là vách

tế bào, có nhiệm vụ giữ hình dạng tế bào được ngun vẹn trước áp lực thẩm thấu
cao ở bên trong tế bào. Áp lực nội bào ở vi khuẩn Gram dương lớn hơn ở vi khuẩn
Gram âm từ 3-5 lần. Khi sự tổng hợp vách tế bào bị ức chế do tác dụng kháng sinh,
các vi khuẩn Gram dương biến thành dạng hình cầu khơng có vách (protoplast) và
các vi khuẩn Gram âm có vách khơng hồn chỉnh (spheroplast). Những hình thức
này làm tế bào dễ bị vỡ ở môi trường có trương lực bình thường.
Gồm các kháng sinh như: penicillins, cephalosporins, bacitracin, vancomycin,
cyscloserine, …
Vỏ khuẩn Gram dương dày có đến 50-100 lớp murein (hay còn gọi là
peptidoglycan), vỏ khuẩn Gram âm mỏng hơn, chỉ có 1-2 lớp murein nhưng lại bọc
ngoài bởi 2 lớp phospholipids.
Tất cả các loại thuốc penicillins và cephalosporins đều là những chất ức chế
sự tổng hợp vách tế bào của vi khuẩn. Để có được tác dụng, các β lactam phải đạt
được các yêu cầu sau:


Hình 1.1: Cơ chế tác dụng của kháng sinh

- Tiếp xúc được với màng sinh chất: các β lactam thấm dễ dàng qua lớp
murein để tiếp xúc với màng sinh chất nên thuốc có hiệu lực với khuẩn Gram
dương. Chúng không thấm qua màng bọc phospholipid của khuẩn Gram âm, chúng
chỉ vào được nhờ các kênh thân nước porin. Các chất thân nước như ampicillin,
amoxicillin, cefalodsporin thấm qua vỏ Gram âm tốt hơn penicillin [23].
- Gắn vào các thụ thể PBPs (Penicillin-binding proteins) của tế bào. Có
khoảng 3-6 thụ thể PBP, trong đó một số thụ thể là những enzyme transpeptidase.
Sau khi gắn vào một hay nhiều thụ thể thuốc sẽ phong bế transpeptidase, làm ngăn
chặn việc tổng hợp peptidoglycan, một thành phần quan trọng của vách tế bào. Cơ
chế của việc phong bế transpeptidase có lẽ do enzyme này gắn vào penicillins hoặc
cephalosporins có nhân cấu trúc tương tự với acyl-D-alanyl-D-alanyl, một phân tử
mà enzyme bình thường vẫn tác động, nên tác động của enzyme bị phong bế. Giai
đoạn tiếp theo có liên quan đến việc hoạt hóa các enzyme tự tiêu (autolytic
enzymes) gây ra sự ly giải của tế bào ở môi trường đẳng trương. Trong môi trường


ưu trương những tế bào bị biến đổi thành protoblast hay spheroblat chỉ được bao
bọc bởi một màng tế bào nên rất dễ vỡ.
Một số thuốc khác như bacitracin, vancomycin, novobiocin ức chế giai đoạn
đầu của việc tổng hợp peptidoglycan. Bacitracin ngăn cản việc dephosphoryl hóa
phospholipid cần thiết cho tổng hợp chuỗi peptidoglycan. Vancomycin ngăn cản sự
di chuyển đường pentapeptide thành chuỗi đa phân tử bên ngoài màng tế bào. Do
việc tổng hợp ở giai đoạn đầu này xảy ra ở bên trong màng tế bào chất nên thuốc
phải được ngấm vào bên trong màng mới có tác dụng.
-

Ức chế chức năng màng tế bào:
Tế bào chất của tất cả tế bào sống đều được bao bọc bởi một màng tế bào

chất. Màng này được xem như là một hàng rào có khả năng thẩm thấu chọn lọc,

điều hịa sự trao đổi với mơi trường bên ngồi. Nếu sự tồn vẹn chức năng màng tế
bào bị phá vỡ thì những đại phân tử và những ion sẽ thoát khỏi tế bào làm tế bào
chết. Màng tế bào chất của vi khuẩn có cấu trúc khác với màng tế bào chất của động
vật và dễ dàng bị phân hủy bởi một số tác nhân. Tế bào động vật và tế bào vi khuẩn
đều có các yếu tố như protein, lipid, nhưng màng tế bào của vi khuẩn có cấu trúc
khác với màng tế bào của động vật là lipid của vi khuẩn là phospholipids.
Gồm các kháng sinh thuộc nhóm polypeptide (colistin, polymycin,…), chỉ tác
dụng lên vi khuẩn Gram âm. Kháng sinh này gắn kết trên các chất hóa học riêng
biệt làm xáo trộn chức năng thẩm thấu, làm cho các chất trong bào tương như Mg2+,
K+, Ca2+ thốt ra ngồi.
-

Ức chế tổng hợp acid nucleic:
Gồm các kháng sinh như: Actinomycin, Novobiocin, Rifampin, Nalidixic

acid, Mitomycin, Sulfonamides, Trimethoprim, …
Actinomycin gắn vào ADN tạo nên một phức hợp, phức hợp này ức chế các
polymerase tổng hợp các ARN tương ứng, đặc biệt là mARN. Actinomycin cũng ức
chế việc sao chép ADN của virus. Mitomycin gắn vào 2 chuỗi ADN ngăn cản 2


chuỗi tách rời và như vậy ADN không được sao chép. Tuy nhiên actinomycin và
mitomycin đều ức chế tế bào vi khuẩn lẫn tế bào động vật nên ít được dùng trong
điều trị.
Nalidixic acid và oxolinic ức chế sự tái tạo ADN do ức chế hoạt động của
enzyme ADN gyrase là enzyme nối các ADN trong quá trình tổng hợp và tạo thành
các vòng xoắn.
Rifampin ức chế sự tổng hợp ARN do ức chế ARN polymerase
Sulfonamides: là một nhóm phân tử có cấu trúc tương tự với acid para-aminobenzoic (PABA – là một chất biến dưỡng cần thiết, được dùng như là một tiền chất
để tổng hợp acid folic, cần thiết cho việc tạo ra các purin và pyrimidin, một giai

đoạn quan trọng để tổng hợp acid nucleic). Các sulfonamide có tác dụng cạnh tranh
vị trí hoạt động với PABA, tạo ra những chất tương tự acid folic nhưng không có
chức năng dẫn đến việc cản trở sự phát triển của vi khuẩn.
-

Ức chế sự tổng hợp protein
Gồm các loại kháng sinh như: chloramphenicol, erythromycin, lincomycin,

tetracyclin, aminoglycoside, …

Hình 1.2: Vị trí tác dụng của kháng sinh ức chế tổng hợp protein


(1). Ức chế tạo cầu peptid (Cloramphenicol)
(2). Ngăn cản chuyển động chuyển đoạn của ribosom theo mARN (erythromycin)
(3). Ngăn cản sự gắn kết của tARN vào phức hợp ribosom mARN (tetracyclin)
(4). Làm thay đổi hình dạng 30S mã hóa trên mARN nên đọc nhầm (streptomycin)
Bảng 1.1. Các chất ức chế việc tổng hợp protein [29]
Tác nhân
Kháng khuẩn
Aminoglycoside

Tetracycline
Chloramhenicol
Lincosamide
Macrolide

Acid fusidic

Phản ứng tại đích bị ức chế

↓
liên kết formylmethionyl-tARN khi tạo phức khởi đầu tiên
trên ribosome 70S (tiểu đơn vị 30S)
↓
chuyển vị trí liên kết formylmethionyl-tARN từ chỗ nhận (A)
sang chỗ cho (P)
↓
Liên kết aminoacyl-tARN mới tại chỗ nhận
↓
tạo các liên kết peptid, xúc tác bởi peptidyl transferase
↓
Chuyển vị trí peptidyl-tARN
↓
Liên kết aminoacyl-tARN
↓
tạo peptide, kéo dài chuỗi peptide
↓
↓
chuyển vị trí peptidyl-tARN (n) làm lộ ra mã cuối
↓
Kết thúc và nhả chuỗi peptide

Aminoglycosid ức chế và diệt các vi sinh vật bằng cách cố định lên ribosome
70S (tiểu đơn vị 30S) và ngăn cản quá trình tổng hợp protein: giai đoạn đầu thuốc
gắn vào một loại protein là thụ thể chuyên biệt ở trên tiểu đơn vị 30S của ribosome
vi khuẩn. Giai đoạn thứ hai, thuốc phong bế hoạt tính của phức hợp đầu tiên của quá
trình thành lập chuỗi peptide. Giai đoạn thứ ba, thông tin mARN bị đọc sai ở vùng
nhận diện của ribosome, kết quả là một acid amin không phù hợp được đưa vào
chuỗi peptide, tạo một protein khơng có chức năng. Giai đoạn thứ tư, sự gắn của
thuốc làm vỡ các polysomes thành các monosomes khơng có khả năng tổng hợp

protein.


Tetracylin gắn vào phần tiểu đơn vị 30S, ngăn chặn các amino acids mới nối
vào chuỗi peptide mới thành lập.
Chloramphenicol gắn vào tiểu đơn vị 50S của ribosome ức chế enzyme
peptidyl transferase, ngăn chặn các amino acids mới gắn vào chuỗi peptid mới
thành lập.
Erythromycin gắn vào tiểu đơn vị 50S của ribosome và ngăn cản việc chuyển
vị trí trong quá trình tổng hợp protein.
Lincosamid gắn lên tiểu đơn vị 50S của ribosome và ngăn cản việc tạo ra các
peptid cần thiết cho việc tổng hợp protein.
Ngoài các cơ chế trên, cịn có một số cơ chế khác như [23]:
-

Ức chế tổng hợp glucid: nitrofurazon, nitrofurantoin ức chế acetyl –
coenzym A, làm ảnh hưởng đến chu trình chuyển hóa glucid của vi khuẩn.

-

Ức chế tổng hợp lipid: isoniazid, cycloserin ức chế tổng hợp acid mycolic
(là một chất lipid).

1.2.2. Sự đề kháng của vi khuẩn với kháng sinh
Kháng sinh phải đủ để tác động trên đích mới có hiệu quả. Muốn vậy, kháng
sinh phải qua được màng (bằng kênh porin), không bị bơm ngược ra và phải thoát
được các men phá hủy hay biến đổi kháng sinh. Bất cứ một thay đổi nào trên các
yếu tố trên đều dẫn đến kháng kháng sinh [13].
1.2.2.1. Hình thức đề kháng kháng sinh
Đề kháng kháng sinh có thể chia làm hai loại: đề kháng tự nhiên và đề kháng

thu được.
Đề kháng tự nhiên:
Đề kháng tự nhiên là tình trạng giống hoặc lồi vi khuẩn nào đó khơng nhạy
cảm với tác nhân diệt khuẩn (kháng sinh). Nguyên nhân: do vi khuẩn thiếu cấu trúc


đích cho tác động của kháng sinh, (chẳng hạn, vi khuẩn khơng có thành tế bào như
Mycoplasma thì đề kháng tự nhiên với kháng sinh nhóm β-lactam), do thành tế bào
không cho kháng sinh thấm qua (vi khuẩn Gram âm đề kháng tự nhiên với
glycopeptide vì phân tử thuốc quá lớn, khơng qua màng vi khuẩn).
Mỗi lồi hoặc mỗi giống vi khuẩn được đặc trưng và phác họa phổ hoạt động
kháng sinh riêng. Sau đây là phổ kháng khuẩn có hiệu quả của một số tác nhân
kháng khuẩn thường được sử dụng nhất [58]:

Vi khuẩn Gram dương
S. aureus
S. pyogenes
Streptococcus khác
Enterococci
Clostridium spp.
Vi khuẩn Gram âm
E. coli
Enterobacteriaceae khác
P. aeruginosa
H. influenzae
Neisseria spp.
Bacteroides spp.
Các vi sinh vật khác
Mycobacteria
Chlamydia

Mycoplasma
Nấm

Glycopeptides

Metronidazole

Trimethoprime

Sulfonamides

Quinolones

Chloramphenicol

Macrolides

Tetracyclines

Penicillin

Cephalothins

VI SINH VẬT

Aminoglycosides

Bảng 1.2. Phổ kháng khuẩn tự nhiên của một số tác nhân gây bệnh

V

S
V
S
S

S
S
S
R
S

(S)
R
R
R
R

(S)
(S)
(S)
(S)
S

(S)
S
S
S
S

S

S
S
S
S

V
V
V
V
R

(S)
(S)
(S)
(S)
(S)

(S)
S
S
(S)
R

R
R
R
R
S

S

S
S
(S)
S

V
V
V
V
V
R

V
V
V
V
S
V

(S)
(S)
V
R
R
R

(S)
(S)
R
(S)

(S)
(S)

R
R
R
S
S
S

(S)
(S)
R
S
S
S

S
S
S
S
S
R

(S)
(S)
R
(S)
(S)
(S)

(S)
(S)
R
(S)
R
R

R
R
R
R
R
S

R
R
R
R
R
R

R
R
R
R

R
R
R

R

V
R
R
R

R
S
S
R

R
S
S
R

R
S
S
R

S
S
S
R

R
S
R

R

R
R
R
R

R
R
R
R

R
R
R
R

S thường được xem là nhạy
R: thường được xem là kháng

(S): các chủng thay đổi vê độ nhạy
V: thay đổi theo thuốc và/hay chủng


Đề kháng thu được
Sự đề kháng với tác nhân kháng khuẩn có thể là do thay đổi thơng tin di
truyền “nội sinh” bởi biến đổi nhiễm sắc thể, hoặc là do thu nhận một vật liệu di
truyền “ngoại sinh” như các plasmid và/hay transposon.
Biến dị: Một số kháng sinh có thể bị đề kháng do vị trí tác dụng (đích vi
khuẩn) bị ảnh hưởng bởi biến đổi nhiễm sắc thể như: β-lactamin, chloramphenicol,

quinolon, erythromycin, rifampicin,…
Plasmid: đó là những phân tử ADN mạch kép, đóng vịng, ngồi nhiễm sắc
thể, có thể tự sao chép, chuyển giao ổn định qua các thế hệ và thường không thiết
yếu cho những chức năng sinh tồn của vi khuẩn. Chúng là nguyên nhân của sự đề
kháng với một hay nhiều kháng sinh thuộc những họ khác nhau. Việc thu nhận vật
liệu di truyền mới này dẫn đến việc tổng hợp các protein mới và việc đề kháng có
thể là do nhiều cơ chế sinh học. Cuối cùng, các cơ chế khác nhau có thể phối hợp:
nhiều plasmid khác nhau có thể trùng hợp trong cùng một vi khuẩn và phối hợp với
một sự đề kháng nội tại, dẫn đến đa đề kháng. Một số kháng sinh, người ta chưa
phát hiện ra plasmid đề kháng nào: novobiocin, quinolon, rifampicin,…
Transposon: Các plasmid đề kháng có thể tiến triển in vitro do tiếp thu hay
mất đi lần lượt những đặc tính đề kháng, hệ quả của tính chất chuyển giao được của
phần lớn các gen. Các transposon là hệ quả của ADN có thể đổi chỗ các replicon lẫn
nhau (chuyển vị nội phân tử) hay tại một nơi khác của cùng một replicon (chuyển vị
ngoại phân tử), mặc dù khơng có sự tương đồng giữa các ADN mà chúng tác dụng
[29].
Sự kháng chéo: vi khuẩn kháng một loại thuốc nào đó cũng có thể kháng với
những thuốc khác có cùng cơ chế tác động. Mối liên hệ như vậy thường gặp ở
những thuốc có thành phần hóa học gần giống nhau (ví dụ polymycin B – colistin,
erythromycin – oleandomycin, neomycin – kanamycin) nhưng cũng có thể thấy
giữa những thuốc khơng liên hệ hóa học (ví dụ erythromycin – lincomycin) [46].