Nghiên cứu bào chế pellet diltiazem giải phóng theo nhịp

Tạp chí NGHIÊN cứu Dược VÀ THÔNG TIN THUỐC

S ố 2 năm 2010

NGHIÊN CỨU BÀO CH Ế P ELLET DILTIAZEM G IẢ I PHÓNG THEO NHỊP
Võ X u â n M ình, N g u yễn D u y Thư
Trường Đ ại h ọ c D ược Hà N ội
Summary
In this research, pulsed release pellets containing diltiazem have been initially studied. DHtiazem
pulsed release pellets were made by loading diltiazem H O on inert pellets, followed b y coating
Eudragit RS100 polym er using a fiuidized bed, bottom spray method. The results showed that the
tag time before drug release were influenced by membrane's thickness, membrane's components
such a s type o f polym er and plasticizer. Among these factors, the amount o f Eudragit RS100 was the
m ost influential and Eudragit R S I 00 polym er was chosen as a release controlled membrane for
diltiazem pulsed release pellets which had a lag time o f 1 to 8 hours.
Phương pháp bào ch ếp ellet GPTN

ĐẶTVẤNĐỀ

Pellet diltiazem GPTN được bào chế bằng
phương pháp bồi dần trong thiết bị tầng sôi qua
2 giai đoạn:

Thuốc giải phóng theo nhỊp (GPTN) lả một
trong các dạng thuốc mới đã và đang thu hút
được sự quan tâm của các nhả nghiên cứu, với
khả năng tri hoãn giải phóng thuốc sau một
khoảng thởl gian tiềm tảng, giúp ta có thế lựa
chọn thởl điếm giải phóng thuốc phù hợp đế làm
giảm triệu chứng của các bệnh có tính chu kỳ
(như các bệnh tim mạch, cao huyễt áp, hen phế

quản, viêm khớp dạng thấp), do đó nâng cao
hiệu quả điều trị, giảm tác dụng phụ và tránh
được thời điểm sử dụng thuốc bất tiện. Diltiazem
là thuốc được sử dụng phổ biến trong điều trị
bệnh đau thắt ngực và bệnh tăng huyết áp và đã
được nghiên cứu khá nhiều về dạng GPTN. Đê’
góp phần vào việc nghiên cứu dạng thuốc giải
phóng theo nhịp của diltiazem, chúng tôi đưa ra
mục tiêu "Bước đầu lựa chọn công thức bào chế
peilet diltiazem GPTN".

Bào chế pellet diltiazem: Cho nhân trơ vào
buồng bao của máy bao tầng sôi, sấy nóng trong
10 phút. Phun hỗn hợp dịch bao, gồm dược chất
và các tác dược lên nhân trơ. Pellet thu được sấy
khô ở 40°c đến độ ẩm khoảng 3-5%. Rây lấy
pellet có kích thước 0,6 - l,0mm. Hiệu suất bào
chế pellet được tính theo phương pháp thông
thường. Mỗi mẻ lOOg nhân trơ.
Bao màng kiểm soát giải phóng: Lớp màng
bao kiểm soát giải phóng được bao 'ên pellet
diltiazem theo phương pháp trên. Mỗi mẻ 100 g
pellet.
Các thông số quá trình bào chế pellet
diltiazem và bao màng kiểm soát giải phóng như
sau:

NGUYÊN LIỆU, TH IẾT B Ị VÀ PHƯƠNG
PHÁP NGHIÊN CỨU
Nguyên Hậu: Diltiazem.HCl, Avicel PH101

(cellulose vi tinh thể), lactose, HPMC E6
(hydroxypropyl
m ethyl
Cellulose),
PVP K30
(polyvinyl pyrolidon), Eudragit RS100, EC (ethyl
cellülose), TEC (triethyl Citrat), DBP (dibutyl phtalat): đạt tiêu chuẩn dược dụng. Các hóa chất
khác: đạt tiêu chuẩn tinh khiết phân tích.

Tốc độ phun dịch:

2,0 ml/phút

Áp suất phun:

1,0 bar

Nhiệt độ khí thổi vào:

40°c

Góc mở:

75°

Thử nghiệm hòa tan:
Máy cánh khuấy, tốc độ 100 vòng/phút.

Thiết b ị nghiên cứu: Máy bao tầng sôi UNIGLATT (Đức), máy thử độ hòa tan VANKEL
VARIAN VK7010 (Mỹ), máy đo độ chảy ERWEKA

GWF (Đức), máy quang phổ UV-VIS Cary 50
(Mỹ), máy xác định độ mài mòn ERWEKA TA10
(Đức) và các thiết bị bào chế khác.

Môi trường hòa tan: 900 ml nước cất.
Nhiệt độ môi trường: 37± 0 ,5 °c.
Xác định lượng diltiazem.HCI hòa tan theo
phương pháp đo quang tại bước sóng 278 nm.
Thời gian tiềm tàng (Tịag)1
. s ử dụng T io (g iờ ),
là khoảng thời gian dược chất giải phóng được

Phương pháp nghiên cứu
46


Tạp chí NGHIÊN cứu Dược VÀ THÔNG TIN THUỐC
10% tính từ lúc thử.

S Ô 2 năm 2010

Ảnh hưởng của loại polym e:
Cố định tỷ lệ polyme (15% so với pellet diltiazem) và cố định tỳ lệ các thành phần khác
trong màng bao so với lượng polyme (20% TEC,
1% T i0 2, 20% talc, ethanol vừa đủ), thay đổi
loại polyme: Eudragit RS100 (CT1), Eudragit
RL100 (CT2), Eudragit RS/RL (CT3), Eudragit
L100 (CT4), EC (CT5), thu được kết quả về khả
năng giải phóng ở hình 1.

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
MÔ hình bào chế pellet diltiazem GPTN được
lựa chọn trong nghiên cứu là bao màng kiểm
soát giải phóng cho pellet diltiazem. Sau một
khoảng thời gian tiềm tàng được kiểm soát bởi
màng bao, nước thấm vào bên trong hòa tan và
làm trương nở các tá dược, tạo ra áp lực phá vỡ
màng và giải phóng dược chất (DC).

Pellet có màng bao từ Eudragit RS100 (CT1)
và EC (CT5) có khả năng kiểm soát giải phóng
tốt nhất và có pha tiềm tàng dài hơn 1 giờ, CT1
(Tio = 85,6 phút) và CT5 (T |0 = 64,4 phút). Như
vậy, Eudragit RS100 cho Tiag dài hơn và sau pha
tiềm tàng tốc độ giải phóng dược chất từ pellet
nhanh hơn (hình 1).

Bào chê pellet diltiazem
Đê’ đánh giá ảnh hưởng của loại tá dược dính
tới tính chất bề mặt pellet và hiệu suất bào chế,
chúng tôi lựa chọn công thức cơ bản cho pellet
diltiazem như sau:
Diltiazem

50%

Nhân trơ (Avicel 60%, lactose 40%)

50%

Dung dịch tá dược dính

vừa đủ

Ảnh hưởng của lượng polym e
Cố định thành phần màng bao như trên, chỉ
thay đổi lượng Eudragit RS100 từ 15% (CT6),
20% (CT7), 30% (CT8), 40% (CT9), 60%
(CT10). Kết quả đánh giá khả năng giải phóng
được trình bày ở hình 2.

Cố định thể tích tá dược dính là 300 ml, thay
đổi loại và IƯỢng tá dược dính thu được kết quả
ở bảng 1.

Khi tăng lượng Eudragit RS100, thời gian tiềm
tàng tăng tỷ lệ thuận với lượng polyme tương
ứng (hình 2). Khi tăng lượng polyme, tốc độ giải
phóng dược chất có xu hướng giảm dần, biểu
hiện ở thời gian giải phóng dược chất hoàn toàn
(khoảng 80%, hình 2) sau pha tiềm tàng có xu
hướng tăng dần.

Bảng 1 : Ảnh hưởng của loại và lượng tá dược
dính
Công thức
(CT)

Tá dược dính

Hiệu suất (% )

AI

PVP 3%/

85,13

A2

HPMC 3%/nước

88,78

A3

HPMC 4%/nước

90,45

A4

HPMC 5%/nước

72,60

Ảnh hưởng của loại chất hóa dẻo
Cố định các thành phần màng bao như trên
và tỷ lệ chất hóa dẻo (20% so với polyme), thay
đổi loại chất hóa dẻo la TEC (CT11), DBP (CT12),

PEG400 (CT13), glycerin (CT14) và PEG4000
(CT15). Kết quả đánh giá khả năng giải phóng
được trình bày ở hình 3.
Loại chất hóa dẻo khác nhau có ảnh hưởng
khác nhau tới thời gian tiềm tàng và khả năng
giải phóng DC từ pellet bao. với các màng bao
sử dụng chất hóa dẻo là DBP (CT12), PEG400
(CT13), glycerin (CT14) và PEG4000 (CT15), tốc
độ giải phóng dược chất từ pellet nhanh và hầu
như không có pha tiềm tàng. Pellet CT11 hầu
như không có sự giải phóng dược chất từ pellet
trong hơn 1 giờ đầu và thời gian tiềm tàng T 10
1,25 giờ, lượng diltiazem giải phóng gần như
hoàn toàn chi sau 2 giờ sau pha tiềm tàng.

Ở CTA2 (HPMC 3% ), pellet cầu đều hơn và
hiệu suất cao hơn so với pellet từ CTA1 (PVP
3%). CTA4 (HPMC 5%) cho hiệu suất thấp nhất,
nhiều pellet dính vào nhau tạo cục vón. với CTA2
(HPMC 3%) và CTA3 (HPMC 4% ), hiệu suất cao
và chênh lệch không đáng kể. Pellet bào chế từ
CTA3 có hiệu suất cao nhất và có hình thức tốt
nhất, pellet cầu đều, bề mặt nhẵn, do đó chúng
tôi chọn nồng độ HPMC 4% để tiếp tục khảo sát.

Khảo sát ảnh hưởng của màng bao đến
thời gian tiềm tàng và tốc độ giải phóng
dược chất

Ảnh hưởng của tá dược trơn

Cố định tỷ lệ các thành phần khác trong
47


Tạp chí NGHIÊN c ứ u D ư ợ c VÀ THÔNG TIN THUỐC

Sô '2 năm 2010

bao ở CT17 (Tio
0,63 giờ) (magnesi stearat).
Khi giảm lượng talc từ 20% (CT16) xuống 10%
(CT18), thời gian tiềm tàng giảm từ 1,25 giờ
(CT16) xuống 0,75 giờ và đồng thời tốc độ giải
phóng dược chất sau pha tiềm tàng tăng. Do vậy
chúng tôi chọn tỷ lệ talc 20% so với Eudragit
RS100.

màng bao, thay đổi loại tá dược trơn: 20% talc
(CT16), 20% magnesi stearat (CT17), 10% talc
(CT18), kết quả thử hòa tan được trình bày ở
hinh 4.
Cùng tý lệ 20% tá dược trơn so với lượng
Eudragit RS100, pellet bao ở CT16 (talc) có pha
tiềm tàng dài hơn (T 10 1,25 giờ) so với pellet

100%

100%

T hò i gian (già’)

Thời gian (giờ)
—

CT1

—■— CT2

—A— CT3

—e— CT4

—* _ C T 6 —■— CT7 —*— CT8 —

-# -C T 5

CT9 —8— CT10

Hình 2 : % diltiazem giải phóng khi thay đổi
lượng polyme.

Hình 1 : % diltiazem giải phóng khi thay đổi
loại polyme

100%

Thòi gian (giờ)
_*_C T 1 1

—

CT12 —

—

CT13 —e— CT14 _ * - C T 1 5

Thòi gian (già’)
CT16 —<•— CT17

CT18

Hình 4 : % diltiazem giải phóng khi thay đổi tá
dược trơn

Hình 3 : % diltiazem giải phóng khi thay đổi
loại chất hóa dẻo.
Bàn luận

phóng giảm dần. Kết quả này phù hợp với kết
quả nghiên cứu trước đây [1,2].

Kết quả nghiên cứu cho thấy tất cả các thành
phần màng bao đều ảnh hưởng đến thời gian
tiềm tàng và tốc độ giải phóng dược chất sau
pha tiềm tàng. Tỷ lệ màng bao và độ dày màng
bao có ảnh hưởng nhiều nhất tới thời gian tiềm
tàng và thực nghiệm cho thấy có sự tương quan
chặt chẽ giữa lượng Eudragit RS100 và T|0. Khi
tăng độ dày màng bao, tăng tỷ lệ Eudragit

RS100, thời gian tiềm tàng tăng và tốc độ giải

Loại chất hóa dẻo cũng ảnh hưởng tới thời
gian tiềm tàng và tốc độ giải phóng dược chất.
Kết quả nghiên cứu cho thấy với các chất hóa
dẻo như DBP, glycerin, PEG400, PEG4000, thì
thời gian tiềm tàng rất ngắn và có thể coi như
không có pha tiềm tàng và tốc độ giải phóng
dược chất từ pellet rất nhanh. Khi sử dụng chất

48


Tạp chí NGHIÊN c ứ u D ư ợ c VÀ THÔNG TIN THUỐC

S ở 2 năm 2010

hóa dẻo TEC, thời gian tiềm tàng tăng lên đáng
kê’ và tốc độ giải phóng dược chất cũng chậm
hơn.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. C. c. Kao et al. (1997), "Lag time method to
delay drug release to various sites in the
gastrointestinal tract", J. Control. Release, 44,
p. 263-270.

KẾT LUẬN
Từ kết quả nghiên cứu ở trên chúng tôi đã
lựa chọn công thức pellet diltiazem GPTN,với

polyme chính đê’ tạo màng là Eudragit RS100, có
thời gian tiềm tàng từ 1 giờ đến 8 giờ theo cơ
chế trưởng nở nút vỡ màng bao kiểm soát giải
phóng.

2. R. Bodmeier et al. (1996), "The influence of
buffer species and strength on Diltiazem HCl
release from beads coated with the Aqueous
Cationic Polymer Dispersions Eudragit RS, RL
30D", Pharm. R es., Vol 13, No. 1, p. 52-56.

NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CHÔNG VIÊM CỦA CAO LỎNG TH ỊT QUẢ ĐÀO TIÊN
( CRESCEN TIA C U JET EL.) TRÊN TH ựC NGHIỆM
Nguyễn Thị Bích Hằng*, Phạm Thanh K y , Phạm Thị vân Anh**, Nguyễn Trọng Thông **
Trân Ngân Hà*, Nguyễn Thế cường*,
*Trường Đại học Dược Hà Nội,
**Trường Đại học Y Hà Nội.
Sum m ary
The liquid extract o f the fru its o f the plant Crescentia cujete L. in doses o f 2 g and 4 .5 g p er kg
body w eight on rats has provoked acute anti-inflam m atory effect through inhibiting carrageenin
induced edema in hind paw. Crescent/a cujete L. in doses o f 4 .5 g p er kg body show s stronger anti­
inflam m atory effect o f aspirin 150 mg/kg but no difference. Crescent/a cujete L in doses o f 9g p er
kg body weight on m ice had a chronic anti-inflam m atory e ffe ct The chronic anti-inflam m atory effect
is equivalent to that o f prednisolon 5 mg/kg body weight on m ice.
Từ khóa: Đào tiên, Crescent/a cujete L .,...
Cao lỏng nước thịt quả Đào tiên

ĐẶT VẤN ĐÊ

Các hóa chất prednisolon, carrageenin, formaldehyd, natri clorid, aspirin... đạt tiêu chuẩn

thí nghiệm.

Đào tiên là một cây thuốc gần đây mới được
biết đến nhiều ở Việt Nam. Quả Đào tiên được sử
dụng làm thuốc theo kinh nghiệm của người dân
địa phương với nhiều tác dụng như thuốc bổ,
điều trị long đờm, chống ho, nhuận tràng, tiêu
hóa kém ...[l], [4], [5], Đê’ góp phần làm sáng tỏ
kinh nghiệm sử dụng của nhân dân, nghiên cứu
đã tiến hành thử tác dụng chống viêm cấp và
viêm mạn của quả Đào tiên.
NGUYÊN LIỆU
NGHIÊN CỨU

VÀ

PHƯƠNG

Dụng cụ th ínghiệm
Phù kế Plethysmometer No 7250 của hãng
Ugo - Basile (Italy).
Động vật thí nghiệm
Chuột nhắt trắng, chủng Swiss, cả hai giống,
khỏe mạnh, cân nặng 20 ± 2g do Viện vệ sinh
dịch tễ Trung ương cung cấp.

PHÁP

Chuột cống trẳng, cả hai giống, khỏe mạnh,
cân nặng 120 ± 20 g đạt tiêu chuẩn thí nghiệm.

Nguyên liệu nghiên cứu
Thuốc và hóa chất

Các súc vật được nuôi trong điều kiện phòng
thí nghiệm với đầy đủ thức ăn và nước uống tại
Bộ môn Dược lý - Trường Đại học Y Hà Nội.

Quả Đào tiên được lấy tại xã Vĩnh Thịnh,
huyện Vĩnh Lộc, tỉnh Thanh Hóa vào tháng 04
năm 2010. Mẩu nghiên cứu đã được định tên
khoa học là Crescentia cụ/ete L., họ Núc nác
(Bignoniaceae).

Phưdng pháp nghiên cứu
-

49

Thử tác dụng ứ c chê'viêm cấp