Nghiên cứu bào chế hỗn dịch nhỏ mắt nano mangiferin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐÀO VĂN NAM

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
HỖN DỊCH NHỎ MẮT NANO MANGIFERIN
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI - 2015


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐÀO VĂN NAM

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
HỖN DỊCH NHỎ MẮT NANO MANGIFERIN

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH
CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC
MÃ SỐ: 60720402

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Phạm Ngọc Bùng

HÀ NỘI - 2015


LỜI CẢM ƠN
Sau quá trình thực nghiệm, tôi đã hoàn thành các nội dung của Luận văn
tốt nghiệp Thạc sĩ Dược học. Tôi xin chân thành cảm ơn Thầy giáo PGS.TS Phạm
Ngọc Bùng, thầy đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận tình, gợi mở nhiều ý tưởng để
tôi hoàn thành công việc. Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Th.S Võ Quốc Ánh đã quan
tâm sát sao, giúp tôi làm sáng tỏ nhiều vấn đề và luôn động viên tôi trong lúc tôi
gặp khó khăn.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy cô, anh chị trong tổ Hóa lý và Bộ môn
Vật lý - Hóa lý đã tạo nhiều điều kiện thuận lợi để tôi có đủ thời gian, phương tiện
hoàn thành chương trình đào tạo.
Tôi xin cảm ơn Ban Giám hiệu và Nhà trường đã đồng ý, hỗ trợ để tôi tham
dự khóa học; xin cảm ơn các thầy cô giáo, anh chị đồng nghiệp tại Bộ môn Bào chế,
Bộ môn Công nghiệp Dược, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia, Phòng Sau Đại
học, Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ương đã giúp đỡ tôi để tôi tiến hành thực
nghiệm và hoàn thành khóa học.
Trong suốt khóa học Thạc sĩ tại trường Đại học Dược Hà Nội, tôi đã nhận
được rất nhiều sự quan tâm về nhân lực, vật chất và thời gian của các thế hệ thầy cô,
đồng nghiệp, bạn bè, các bạn sinh viên; sự động viên, nuôi dưỡng và tình cảm của
gia đình. Tôi xin trân trọng cảm ơn tất cả sự chân tình và lòng nhiệt thành ấy.

Hà Nội, tháng 10 năm 2015
Học viên

Đào Văn Nam

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN .........................................................................................2
1.1. MANGIFERIN .................................................................................................2
1.1.1. Nguồn gốc ..................................................................................................2
1.1.2. Cấu tạo hóa học, tính chất lý hóa ...............................................................2
1.1.3. Tác dụng kháng virus .................................................................................2
1.1.4. Một số tác dụng sinh học khác ...................................................................4
1.1.5. Một số nghiên cứu về mangiferin...............................................................5
1.2. HỖN DỊCH NHỎ MẮT NANO .......................................................................6
1.2.1. Đặc điểm, thành phần .................................................................................6
1.2.2. Các yếu tố ảnh hƣởng và biện pháp đảm bảo độ ổn định ..........................6
1.3. PHƢƠNG PHÁP KẾT TỦA DO THAY ĐỔI DUNG MÔI ..........................11
1.3.1. Động học quá trình kết tủa .......................................................................11
1.3.2. Các yếu tố ảnh hƣởng tới kích thƣớc tiểu phân........................................11
1.3.3. Một số kĩ thuật kết tủa để bào chế tiểu phân nano ...................................13
Chƣơng 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
...................................................................................................................................16
2.1. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ ...........................................................................16
2.1.1. Hóa chất, nguyên liệu ...............................................................................16
2.1.2. Thiết bị, dụng cụ .......................................................................................17
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................................................................18
2.2.1. Phƣơng pháp bào chế tiểu phân nano MGF bằng cách thay đổi dung môi
............................................................................................................................18


2.2.2. Phƣơng pháp xây dựng công thức và phƣơng pháp bào chế tiểu phân
nano MGF ...........................................................................................................18

2.2.3. Phƣơng pháp xây dựng công thức hỗn dịch nhỏ mắt nano MGF ............18
2.2.4. Phƣơng pháp đông khô .............................................................................19
2.2.5. Phƣơng pháp định lƣợng mangiferin........................................................19
2.2.6. Phƣơng pháp xác định độ tan của MGF ...................................................20
2.2.7. Phƣơng pháp xác định hàm lƣợng nƣớc bằng chuẩn độ Karl Fisher .......20
2.2.8. Phƣơng pháp xác định phân bố KTTP, thế zeta .......................................21
2.2.9. Phƣơng pháp phân tích nhiễu xạ tia X .....................................................21
2.2.10. Phƣơng pháp quét nhiệt lƣợng vi sai ......................................................21
2.2.11. Phƣơng pháp đo độ nhớt ........................................................................22
2.2.12. Phƣơng pháp đánh giá kích ứng trên mắt thỏ.........................................22
Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................................25
3.1. XÂY DỰNG ĐƢỜNG CHUẨN ĐỂ ĐỊNH LƢỢNG MANGIFERIN .........25
3.1.1. Phƣơng pháp quang phổ UV ....................................................................25
3.1.2. Phƣơng pháp HPLC .................................................................................26
3.2. XÂY DỰNG PHƢƠNG PHÁP BÀO CHẾ TIỂU PHÂN NANO
MANGIFERIN ......................................................................................................27
3.2.1. Xác định độ tan của mangiferin trong một số dung môi ..........................27
3.2.2. Xây dựng phƣơng pháp kết tủa MGF do thay đổi dung môi ...................28
3.2.3. Xây dựng công thức bào chế tiểu phân nano mangiferin .........................34
3.3. XÂY DỰNG CÔNG THỨC HỖN DỊCH NHỎ MẮT NANO ......................38
3.3.1. Lựa chọn nồng độ .....................................................................................38
3.3.2. Khảo sát kĩ thuật đông khô .......................................................................38
3.3.3. Lựa chọn môi trƣờng phân tán .................................................................42


3.4. ĐỀ XUẤT QUY TRÌNH BÀO CHẾ..............................................................49
3.4.1. Quy trình bào chế .....................................................................................49
3.4.2. Mô tả quy trình .........................................................................................50
3.5. ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ ĐẶC TÍNH HỖN DỊCH NHỎ MẮT NANO
MANGIFERIN ......................................................................................................51

3.5.1. Dạng thù hình của tiểu phân nano MGF ..................................................51
3.5.2. Độ tan của tiểu phân MGF .......................................................................55
3.5.3. Độ nhớt hỗn dịch ......................................................................................55
3.5.4. Đặc điểm, độ ổn định của bột đông khô ...................................................56
3.5.5. Đặc tính của hỗn dịch sau khi pha lại.......................................................57
3.5.6. Đánh giá đặc tính kích ứng của hỗn dịch bào chế đƣợc ...........................57
Chƣơng 4. BÀN LUẬN ...........................................................................................59
4.1. VỀ PHƢƠNG PHÁP KẾT TỦA DO THAY ĐỔI DUNG MÔI ...................59
4.1.1. Ảnh hƣởng của nồng độ ...........................................................................59
4.1.2. Ảnh hƣởng của dung môi DMSO ............................................................59
4.1.3. Ảnh hƣởng của yếu tố khác ......................................................................60
4.2. VỀ ẢNH HƢỞNG CỦA THÀNH PHẦN TRONG CÔNG THỨC ĐẾN ĐỘ
BỀN CỦA HỖN DỊCH .........................................................................................60
4.3. VỀ TÍNH KÍCH ỨNG MẮT CỦA HỖN DỊCH BÀO CHẾ ĐƢỢC .............62
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................63
KẾT LUẬN............................................................................................................63
KIẾN NGHỊ ...........................................................................................................64
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
ADN

Acid desoxyribonucleic

ARN

Acid ribonucleic

BP

Dƣợc điển Anh (British Pharmacopoeia)

C.EL

Cremophor EL

CDH

Chất diện hoạt

CT

Công thức

DCM

Dicloromethan

DMSO

Dimethyl sulfoxid

ĐK

Đông khô

H.K15

HPMC K 15M

HPC

Hydroxypropyl cellulose

HPMC

Hydroxypropyl methylcellulose

HSV

Herpes simplex virus

KT

Kích thƣớc

KTTB

Kích thƣớc trung bình

KTTP

Kích thƣớc tiểu phân

KTTPTB

Kích thƣớc tiểu phân trung bình

Man.

Mannitol

MGF

Mangiferin

NaCMC

Natri carboxymethyl cellulose

NSX

Nhà sản xuất

P407

Poloxame 407

PDI

Chỉ số đa phân tán (Polydispersity index)


PEG

Polyethylen glycol

PLM

Polyme

PTFE

Polytetrafluoroethylen

PVA

Polyvinyl acohol

PVP

Polyvinylpyrrolidon

SD

Độ lệch chuẩn (Standard deviation)

SFCO2

CO2 siêu tới hạn (Supercritical Fluids CO2)

T20

Tween 20

T40

Tween 40

TB

Trung bình

Tr.P

Transcutol P

USP

Dƣợc điển Mỹ (United States Pharmacopeia)


DANH MỤC CÁC BẢNG
STT

Tên bảng

Trang

1

Bảng 3.1: Độ hấp thụ của các dung dịch MGF nồng độ khác nhau

25

2

Bảng 3.2: Diện tích píc ở các mẫu có nồng độ MGF khác nhau

27

3

Bảng 3.3. Độ tan của MGF trong một số dung môi

28

4

Bảng 3.4: Đặc điểm hỗn dịch khi bào chế với nồng độ MGF khác
nhau

28

5

Bảng 3.5: Kích thƣớc tiểu phân các mẫu sau khi phân tán lại
trong nƣớc

29

6

Bảng 3.6: Đặc điểm hỗn dịch khi sử dụng thiết bị bào chế khác
nhau (n = 3)

31

7

Bảng 3.7: KTTP và nồng độ MGF trong dịch lọc khi tác động lực
phân tán trong khoảng thời gian khác nhau

32

8

Bảng 3.8: Ảnh hƣởng của tốc độ ly tâm (n = 3)

33

9

Bảng 3.9: Ảnh hƣởng các chất diện hoạt đến tiểu phân MGF

35

10

Bảng 3.10: KTTP hỗn dịch với công thức bào chế khác nhau

36

11

Bảng 3.11: Kết quả đánh giá độ lặp lại của phƣơng pháp bào chế

38

12

Bảng 3.12: Đặc tính bánh đông khô với cách thức làm lạnh trong
giai đoạn tiền đông khác nhau

39

13

Bảng 3.13: KTTP MGF khi phối hợp với tá dƣợc tạo khung khác
nhau

40

14

Bảng 3.14: Sản phẩm đông khô sử dụng mannitol, tỉ lệ thành phần
các chất thay đổi

41

15

Bảng 3.15: Ảnh hƣởng của PVA và HPMC K15M tới hỗn dịch
MGF

43

16

Bảng 3.16: Ảnh hƣởng của chất diện hoạt và NaCl tới KTTP hỗn
dịch MGF

44

17

Bảng 3.17: Sự phân hủy của MGF ở pH khác nhau

46

18

Bảng 3.18: Đặc tính hỗn dịch khi thay đổi cách điều chỉnh pH

47


19

Bảng 3.19: Kết quả đo độ nhớt hỗn dịch (nhiệt độ 20±0,1oC)

55

20

Bảng 3.20: Đặc tính bánh đông khô khi bảo quản 1 tháng (n = 3)

56

21

Bảng 3.21: Đặc tính của hỗn dịch sau khi pha lại (n = 3)

57


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
STT

Tên hình vẽ

Trang

1

Hình 1.1: Cấu trúc không gian của chất ổn định khi tƣơng tác với
bề mặt tiểu phân (a) trải dài, (b) tạo thành cuộn, (c) tƣơng tác tạo
vòng

7

2

Hình 1.2: Sơ đồ các yếu tố ảnh hƣởng đến quá trình kết tủa và
KTTP

12

3

Hình 1.3: (a) Thiết bị vi hóa lỏng, (b) thiết bị ly tâm cao tốc

14

4

Hình 3.1: Tƣơng quan giữa độ hấp thụ và nồng độ MGF trong
dung dịch

25

5

Hình 3.2: Sắc kí đồ của (a) mẫu chuẩn, (b) mẫu thử

26

6

Hình 3.3: Tƣơng quan giữa diện tích píc và nồng độ MGF trong
dung dịch

27

7

Hình 3.4: a. Nguyên liệu MGF quan sát trên kính hiển vi quang
học vật kính 40; b. Tủa bông MGF quan sát trên kính hiển vi

quang học vật kính 100

29

8

Hình 3.5: KTTB của hỗn dịch sử dụng NaCl và chất diện hoạt
khác nhau

44

9

Hình 3.6: Sơ đồ quy trình bào chế thuốc bột đông khô chứa tiểu
phân nano MGF

49

10

Hình 3.7: Sơ đồ quy trình bào chế lọ chứa dung dịch để pha hỗn
dịch

50

11

Hình 3.8: Tiểu phân nano MGF quan sát trên kính hiển vi điện tử
quét

52

12

Hình 3.9: Tiểu phân nano MGF quan sát trên kính hiển vi điện tử
truyền qua

52

13

Hình 3.10: Giản đồ phân tích nhiệt lƣợng vi sai của (a) mẫu
nguyên liệu MGF; (b) mẫu tiểu phân nano MGF

53

14

Hình 3.11: Phổ nhiễu xạ tia X của (a) mẫu nguyên liệu MGF, (b)
mẫu tiểu phân nano MGF

54


ĐẶT VẤN ĐỀ
Herpes simplex là virus thuộc nhóm có nhân ADN, có thể gây các bệnh
ngoài da hoặc gây viêm các tổ chức nhƣ mắt, miệng, cơ quan sinh dục. Herpes mắt
thƣờng biểu hiện bởi các triệu chứng: nhìn không rõ, sợ ánh sáng, chảy nƣớc mắt,
đỏ mắt. Nếu không chữa trị kịp thời, bệnh nhân có thể bị biến chứng nặng, dẫn tới
mù mắt. Để điều trị herpes mắt, y học thƣờng dùng các dẫn chất guanin (acyclovir,

ganciclovir) hoặc dẫn chất kiểu nucleosid (idoxuridin, trifluridin) dùng tại chỗ, có
thể kết hợp với đƣờng toàn thân. Tuy nhiên các chế phẩm này có đặc tính chung là
nhiều tác dụng phụ, sinh khả dụng thấp, gây bất tiện khi sử dụng [58].
Mangiferin là một flavonoid đƣợc chiết xuất từ nhiều loài thực vật, trong đó
có cây xoài Mangifera indica L., Anacardiaceae đƣợc trồng phổ biến ở Việt Nam.
Các công trình nghiên cứu cho thấy mangiferin có nhiều tác dụng sinh học nổi bật
nhƣ kháng virus, chống oxy hóa, hạ đƣờng huyết, hạ lipid máu. Hiện nay
mangiferin đã đƣợc chiết xuất thành nguyên liệu làm thuốc, các dạng bào chế đang
lƣu hành và nghiên cứu ở Việt Nam là viên nang, kem bôi da, mỡ tra mắt, hỗn dịch
tra mắt [6]. Tuy nhiên trong quá trình sử dụng và bảo quản, dạng kem không ổn
định, mangiferin dễ bị oxy hóa làm thuốc biến màu và giảm nhanh hàm lƣợng. Bên
cạnh đó, kết quả nghiên cứu đã công bố cho thấy hỗn dịch gây kích ứng khi thử
nghiệm trên mắt thỏ [6].
Nhằm đảm bảo độ ổn định của mangiferin trong chế phẩm và tăng sinh khả
dụng của thuốc, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế hỗn dịch nhỏ mắt
nano mangiferin” với mục tiêu:
1. Xây dựng đƣợc công thức và phƣơng pháp bào chế hỗn dịch nhỏ mắt nano
mangiferin.
2. Đánh giá đƣợc một số đặc tính của hỗn dịch bào chế đƣợc.

1


Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1.1. MANGIFERIN
1.1.1. Nguồn gốc
Mangiferin đƣợc phát hiện có nhiều trong các loài nhƣ Mangifera indica L.,
Anacardiaceae;

Mangifera

sylvatica,

Anacardiaceae;

Curcuma

amada,

Zingiberaceae [28],[47]. Dƣợc liệu sau khi thu hái và xử lý đƣợc chiết trong bình
soxhlet, dịch chiết thu đƣợc đem bay hơi và sử dụng sắc ký hấp phụ để tinh chế
hoặc dùng các hệ dung môi khác để kết tinh [38],[40].
1.1.2. Cấu tạo hóa học, tính chất lý hóa
1.1.2.1. Công thức, tên khoa học

CTPT: C19H18O11

Khối lƣợng phân tử: 422,34.

Tên khoa học: 2-C-β-D-glucopyranozido-1,3,6,7-tetrahydroxyxanthon [4].
1.1.2.2. Tính chất
- Trạng thái tồn tại: bột kết tinh mịn, màu vàng ánh lục, gần nhƣ không mùi.
- Độ tan: hơi tan trong hỗn hợp aceton - nƣớc (1:1), thực tế không tan trong
nƣớc, ethanol 96% và cloroform [4].
- Mangiferin là một đa acid yếu, giá trị pKa là 6,52; 7,97; 9,44; 12,10 [23].
1.1.3. Tác dụng kháng virus
Tác dụng ức chế sự phát triển HSV týp 1 và 2 của MGF đã đƣợc nghiên cứu
trên lâm sàng vào cuối những năm 90 của thế kỷ trƣớc. Khi bệnh nhân sử dụng
MGF dƣới dạng thuốc uống và/ hoặc thuốc mỡ bôi ngoài da ở nồng độ 2% và 5%,

2


các bệnh do HSV gây ra nhƣ herpes sinh dục, herpes ngoài da, herpes miệng, herpes
đƣờng hô hấp trên thuyên giảm đáng kể. Bệnh nhân dung nạp tốt, không có hoặc ít
có tác dụng phụ, tỉ lệ kháng thuốc thấp. Theo các tác giả, cơ chế là do MGF có khả
năng ức chế quá trình sao chép ngƣợc của HSV, bên cạnh đó còn có tác dụng kích
thích sinh interferon γ [66],[67].
Ngoài HSV, MGF ức chế đƣợc sự phát triển của một số loài virus khác nhƣ
Zoster virus, HIV. Theo Wang R.R. và cộng sự [56], MGF có 4 trung tâm tạo đƣợc
liên kết hydro với HIV - 1 protease, giúp MGF có khả năng ức chế enzym này của
HIV. Tác giả cũng nhận định, MGF có thể có tác dụng khác biệt khi so sánh với các
thuốc đang lƣu hành thuộc nhóm ức chế protease.
Năm 2002, Công ty Dƣợc Trung ƣơng Huế đã thực hiện đề tài nghiên cứu
khoa học cấp Bộ “Nghiên cứu kỹ thuật bào chế mỡ tra mắt và kem bôi da chứa hoạt
chất Mangiferin để điều trị các bệnh do virus Herpes simplex gây ra ở mắt và da” và
đã sản xuất thành công thuốc mỡ tra mắt 2% [6]. Mặc dù đã đƣợc đƣa vào điều trị
song thuốc mỡ tra mắt gây nhiều bất tiện cho ngƣời dùng, do vậy các dạng bào chế
khác vẫn tiếp tục đƣợc nghiên cứu để sử dụng trong trƣờng hợp herpes mắt.
Dược động học
Khi cho chuột cống uống 1 liều duy nhất ở nồng độ 50 - 1000 mg/ kg, MGF
đƣợc phát hiện với nồng độ thấp trong huyết tƣơng. Các thông số dƣợc động học
thay đổi theo tình trạng cơ thể và dạng thuốc đƣa vào cơ thể. Ở mức liều 400 mg/
kg, Cmax tăng từ 715,04 ng/ ml trên chuột khỏe mạnh lên 1995,52 ng/ ml trên chuột
tiểu đƣờng do streptozotocin [32]. Nồng độ Cmax trong huyết tƣơng có thể đạt ở mức
24,75; 56,77; 200,77 µg/ ml khi tiêm tĩnh mạch dung dịch MGF trong DMSO với
nồng độ 10; 25 và 50 mg/ kg tƣơng ứng. Đặc biệt, ở liều tiêm tĩnh mạch 50 mg/ kg,
MGF có thể qua đƣợc hàng rào máu mắt đạt nồng độ 5,69 µg/ ml ở võng mạc [26].
MGF phân bố ở nhiều mô trong cơ thể, qua đƣợc hàng rào máu não, gan, tinh hoàn,
lách [30].

3


Chỉ định
Hiện nay, MGF đƣợc dùng với chỉ định chính là điều trị các bệnh Herpes cấp
tính và tái phát, thủy đậu, eczema Caposi và các bệnh ở miệng do virus gây ra [5].
1.1.4. Một số tác dụng sinh học khác
Tác dụng chống oxy hóa
Do có các nhóm hydroxy thơm liền kề, MGF có tính khử mạnh, có thể phản
ứng với các gốc tự do trong cơ thể. Việc sử dụng MGF làm giảm nồng độ enzym
lipid peroxidase, ngoài ra MGF có thể tạo phức chelat với các ion kim loại nhƣ
Fe2+, Fe3+, làm mất vai trò xúc tác của Fe2+ với phản ứng peroxid hóa lipid
[13],[55]. Nghiên cứu của Pal P.B. và đồng nghiệp [40] cho thấy, MGF có tác dụng
phục hồi tổn thƣơng gan khi cho chuột uống chì (II) nitrat.
Tác dụng điều trị ung thư
MGF thể hiện rõ tác dụng kháng tế bào ung thƣ trên các mô hình thử nghiệm
nhƣ ung thƣ bạch cầu in vitro [62], ung thƣ ruột kết in vivo [64]. Nhiều nghiên cứu
cho rằng, cơ chế tác dụng là do MGF làm giảm sự vận chuyển electron qua một số
kênh protein, quá trình này vốn xảy ra rất mạnh ở các tế bào ung thƣ [45] hoặc do
sự ức chế pha G2/ M trong quá trình phát triển của tế bào [62].
Tác dụng hạ đường huyết, tác dụng hạ lipid máu
Các kết quả nghiên cứu đã công bố cho thấy MGF làm giảm đƣờng huyết
trên chuột bị tiểu đƣờng do streptozotocin [25],[38]. Theo các tác giả, MGF có khả
năng ức chế một số enzym hoạt hóa thoái phân đƣờng nhƣ sucrase, isomaltase,
maltase [63] hoặc enzym tham gia cơ chế bệnh sinh tiểu đƣờng nhƣ protein tyrosin
phosphatase 1B (PTP1B) [44].
Trên cùng mô hình động vật nghiên cứu [38], nhóm tác giả Muruganandan S.
và đồng nghiệp công bố MGF làm giảm nồng độ lipid máu và tăng nồng độ HDLcholesterol. Cơ chế có thể do MGF làm giảm sự tổng hợp acid béo tự do và
triglycerid ở gan thông qua con đƣờng AMPK [39], hoặc do thay đổi biểu hiện của

4


các ARN thông tin mã hóa cho các enzym tham gia tổng hợp và chuyển hóa lipid ở
gan và cơ, dẫn đến tác dụng hạ lipid máu [24].
Ngoài các tác dụng kể trên, MGF còn có nhiều tác dụng sinh học khác nhƣ
tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm, tác dụng trên hệ miễn dịch, chống phóng xạ, bảo
vệ tuần hoàn,…[22],[47],[50].
1.1.5. Một số nghiên cứu về mangiferin
Mặc dù có nhiều tác dụng sinh học nổi trội, MGF có nhƣợc điểm là độ tan
thấp và tính thấm kém, do vậy các nghiên cứu đƣợc tiến hành theo hƣớng thay đổi
dạng bào chế, sử dụng tá dƣợc phù hợp làm thay đổi đặc tính, tăng sinh khả dụng.
Năm 2012, Liu R. và cộng sự [34] đã bào chế hệ nano lipid rắn chứa MGF
bằng phƣơng pháp siêu âm, thu đƣợc tiểu phân có KTTB dƣới 100 nm, thế zeta
khoảng -30 mV. Đặc biệt, tính thấm qua giác mạc của MGF đƣợc tăng lên 4,31 lần.
Tá dƣợc lipid đƣợc sử dụng là glyceryl monostearat, Gelucire 44/ 14, Miglyol 812;
các chất diện hoạt thân nƣớc gồm Tween 80 và Labrasol. Khi đem đông khô với
mannitol, hệ lipid rắn có thể ổn định trong 3 tháng.
β-cyclodextrin và các dẫn chất đƣợc biết đến là những tá dƣợc có tác dụng
tăng độ tan mạnh do khả năng tạo phức lồng với tiểu phân dƣợc chất. Theo hƣớng
này, tác giả Yang X. [61] đã tạo ra đƣợc các phức hợp với MGF có độ tan, tính
thấm qua hàng rào sinh học và sinh khả dụng tăng lên nhiều lần so với nguyên liệu.
Sau đó, năm 2013, Wang X. và cộng sự [57] nhận thấy natri deoxycholat hoặc
carbopol 974P đều làm tăng sinh khả dụng đƣờng uống của MGF trên chuột lên 4
và 7 lần tƣơng ứng. Các kết quả nghiên cứu đối với chất gây thấm khác nhƣ
Labrasol và Solutol HS 15 ở nồng độ phù hợp đều làm tăng hệ số thấm của
mangiferin [33].
Biện pháp tạo muối với anion hoặc cation vô cơ cũng có tác dụng cải thiện
độ tan cho MGF. Muối canxi mangiferin bào chế đƣợc làm tăng sinh khả dụng của

mangiferin khi thử nghiệm trên chuột, bên cạnh đó các muối chứa gốc sulfat, đặc
biệt là mangiferin heptasulfat có độ ổn định cao, khả năng hòa tan tốt [18],[52].

5


1.2. HỖN DỊCH NHỎ MẮT NANO
1.2.1. Đặc điểm, thành phần
Hỗn dịch nano là hệ phân tán dị thể của chất rắn trong chất lỏng, trong đó
tiểu phân phân tán có kích thƣớc 1 - 1000 nm. Hỗn dịch nhỏ mắt nano là chế phẩm
vô khuẩn đƣợc dùng để nhỏ vào mắt.
Hỗn dịch gồm các thành phần cơ bản nhƣ sau:
- Dƣợc chất ở dạng rắn hoặc tan một phần trong môi trƣờng phân tán.
- Dung môi: thƣờng dùng là nƣớc pha tiêm, có thể có đồng dung môi.
- Các chất gây thấm, chất tạo độ nhớt, chất tăng thế zeta.
- Chất điều chỉnh đẳng trƣơng, pH, chất bảo quản [3],[7].
1.2.2. Các yếu tố ảnh hƣởng và biện pháp đảm bảo độ ổn định
1.2.2.1. Độ ổn định vật lý
a. Sự sa lắng và kết tụ
Theo phƣơng trình Stokes, hiện tƣợng hỗn dịch sa lắng xảy ra khi tỉ trọng
của tiểu phân lớn hơn tỉ trọng môi trƣờng phân tán. Có 2 kiểu sa lắng gồm: (1) sa
lắng chậm, trong đó tiểu phân sẽ tạo thành “bánh” ở đáy chai lọ, và (2) kết bông,
trạng thái các tiểu phân kết tụ thành đám và sa lắng rất nhanh, hệ dễ phân tán lại
nhƣng KTTP khó duy trì nhƣ ban đầu. Kết tụ là hiện tƣợng các tiểu phân trong hỗn
dịch tƣơng tác hấp dẫn với nhau, làm tăng kích thƣớc. Ngoài ra, các tiểu phân còn
tăng kích thƣớc do sự kết tụ Oswald hoặc do quá trình kết tinh. Sự chênh lệch về
nồng độ dƣợc chất bão hòa ở lớp khuếch tán của các tiểu phân có kích thƣớc khác
nhau khiến tiểu phân nhỏ hơn dần bị hòa tan, tiểu phân lớn sẽ tăng thêm KT. Hai
hiện tƣợng kết tụ và sa lắng thƣờng xảy ra đồng thời [14],[49].
Để giảm hiện tƣợng trên, có thể sử dụng các chất ổn định gồm polyme và

chất diện hoạt. Khi phối hợp, chất ổn định làm giảm sức căng bề mặt, tạo cấu trúc
không gian cồng kềnh quanh tiểu phân, thay đổi điện thế zeta của tiểu phân và tăng
độ nhớt của hệ, kết quả là giảm tƣơng tác giữa các tiểu phân [54]. Ngoài ra, tá dƣợc

6


lipid hoặc một số chất có thể trộn lẫn với tiểu phân nhƣng không thân với môi
trƣờng sẽ ngăn đƣợc quá trình kết tụ Oswald, ví dụ miglyol và 1 - decanol có tác
dụng bảo vệ tiểu phân của các dƣợc chất felodipin, nifedipin, bicalutamid [31].
Vai trò của chất ổn định đến việc tạo cấu trúc không gian bảo vệ tiểu phân
đƣợc thể hiện qua hình 1.1 [41]. Hỗn dịch bền nhất ở trƣờng hợp (c), chất ổn định
liên kết với tiểu phân tại một số vùng tƣơng tác đủ mạnh, phần còn lại hƣớng ra môi
trƣờng, tạo cấu trúc không gian cồng kềnh bảo vệ tiểu phân.

a

b

c

Hình 1.1: Cấu trúc không gian của chất ổn định khi tương tác với bề mặt tiểu phân
(a) trải dài, (b) tạo thành cuộn, (c) tương tác tạo vòng
Trong các tá dƣợc ổn định HPC, PVP K30, Pluronic F127 và F68, PEG,
natri lauryl sulfat và benzethoinum clorid [29], Pluronic F68 thể hiện vai trò tốt nhất
do phân tử có những nhóm thân dầu polypropylen glycol có khả năng hấp phụ mạnh
lên bề mặt tiểu phân dƣợc chất. Trong 2 loại Pluronic kể trên, khối lƣợng phân tử
của F127 lớn hơn khiến khả năng hấp phụ lên cùng một diện tích bề mặt tiểu phân
giảm đi so với F68, dẫn đến tác dụng ổn định hỗn dịch kém hơn. Sự khác nhau về
số đơn vị monome giữa PVP K17 và PVP K12 dẫn tới vai trò ổn định khác nhau

cũng đƣợc ghi nhận trong nghiên cứu của Pongpeerapat và đồng nghiệp [43]. Hiện
nay các polyme ổn định đều có cấu trúc hỗn tạp nhằm tăng tƣơng tác với cả tiểu
phân và môi trƣờng phân tán [42]. Một số cặp phối hợp polyme và dƣợc chất cho
tác dụng tốt, không phụ thuộc nhiều vào chất diện hoạt là HPC/ ibuprofen, PEG/
glimepirid, HPC/ hydrocortison acetat, HPC/ paclitaxel, PVP/ nifedipin, PVP/
hydrocortison acetat, và F127/ hydrocortison acetat [29].
Để thay đổi lực đẩy tĩnh điện giữa các tiểu phân, có thể sử dụng các chất ổn
định có độ phân ly cao hoặc có khả năng solvat hóa. Khi phối hợp các chất diện
hoạt hoặc polyme anion làm tăng độ lớn điện thế zeta, qua đó làm tăng độ bền của
tiểu phân [1],[11],[17]. Tuy nhiên, việc tạo điện tích dƣơng cho hệ nano tinh thể đa

7


phần ít gặp, các tá dƣợc benzethonium clorid hay benzalkonium clorid không tăng
tác dụng bảo vệ hệ nano so với trƣớc khi phối hợp [59]. Ngoài ra, các polyme ion
phân ly mạnh do đó độ tan trong nƣớc lớn, có thể giảm hấp phụ lên tiểu phân [21].
Trong thực tế, các nhà nghiên cứu thƣờng sử dụng nhiều chất ổn định để kết
hợp cả 2 cơ chế độ bền tĩnh điện hoặc cấu trúc không gian [11]. Tuy nhiên sự có
mặt của chất diện hoạt ở nồng độ cao có thể làm tăng quá trình phản hấp phụ
polyme khiến cấu trúc không gian bảo vệ tiểu phân bị phá vỡ, hệ kém bền [29].
Ngoài ra, nếu polyme hấp phụ quá mạnh lên bề mặt hoặc độ nhớt của hệ lớn có thể
làm giảm điện thế zeta đo đƣợc, nhƣng tùy từng trƣờng hợp hệ có thể vẫn duy trì
đƣợc trạng thái bền về động học [35].
Bên cạnh việc dùng các tá dƣợc ổn định, thay đổi tỉ trọng tiểu phân có thể
duy trì khá hiệu quả độ bền hỗn dịch trong quá trình bảo quản. Sử dụng phƣơng
pháp thích hợp, nhóm tác giả Tam J. M. và cộng sự [51] đã bào chế đƣợc hỗn dịch
xông hít định liều itraconazol có độ ổn định KTTP trong 2 năm. Các thanh nano
(nanorods) đƣợc tạo ra có độ xốp lớn, tỉ trọng thấp, khi có mặt HFA
(hydrofluoroalkan), tƣơng tác Van der Waals giữa các tiểu phân rất mạnh khiến các

tiểu phân không có sự sa lắng hay kết tụ lại. Tác giả Dellamary L.A. cũng đạt đƣợc
kết quả tƣơng tự cho việc chế tạo hỗn dịch thuốc xông hít có độ bền động học cao
bằng cách thay đổi tỉ trọng tiểu phân phân tán [20]. Tuy nhiên phƣơng pháp này khá
hạn chế ứng dụng cho hỗn dịch nano tinh thể do để tạo cấu trúc có độ xốp cao
thƣờng phải có điều kiện đặc biệt về dƣợc chất và môi trƣờng phân tán.
b. Sự chuyển dạng thù hình
Tùy thuộc vào công thức và kĩ thuật bào chế mà các tiểu phân trong hỗn dịch
nano tồn tại ở dạng cấu trúc khác nhau. Thông thƣờng, phƣơng pháp phân tán sử
dụng năng lƣợng lớn sẽ tạo ra một phần tiểu phân ở dạng đa hình hoặc vô định hình;
phƣơng pháp kết tụ cho sản phẩm có cấu trúc phụ thuộc vào tốc độ kết tủa và sự có
mặt của tinh thể trong hệ. Các dạng vô định hình hay đa hình có năng lƣợng lớn,
thƣờng chuyển dần thành dạng tinh thể có mức năng lƣợng thấp, khiến cho hệ
không ổn định về mặt động học [59].

8


Việc kiểm soát các thông số kĩ thuật và công thức bào chế, đặc biệt là những
chất ổn định ở nồng độ tạo micell, giúp kiểm soát cấu trúc tiểu phân tạo ra từ đó hạn
chế sự chuyển dạng thù hình [48]. Theo Lindfors L. và đồng nghiệp, một số tá dƣợc
không tan trong nƣớc có thể làm giảm hiện tƣợng kết tụ Oswald dẫn tới giảm hiện
tƣợng chuyển dạng cấu trúc [31]. Ngoài ra, điều kiện bảo quản thích hợp có thể hạn
chế quá trình trên, ví dụ hỗn dịch acid all - trans retinoic ở dạng vô định hình ổn
định trên 6 tháng ở nhiệt độ 4oC [65].
c. Sự ổn định trong trạng thái hóa rắn
Độ bền của hỗn dịch có thể đƣợc cải thiện nếu hỗn dịch đƣợc loại nƣớc sau
khi bào chế. Có thể dùng biện pháp đông khô, phun sấy, tạo pellet hoặc vi nang
nhằm đạt đƣợc mục đích trên [53]. Một số sản phẩm rắn hóa từ hỗn dịch nano đang
đƣợc lƣu hành nhƣ Danazol, Loviride (đông khô), Nifedipine (phun sấy).
Đông khô

Đông khô là biện pháp hay đƣợc dùng để ổn định KTTP của các hệ tiểu phân
nano nói chung. Do sự khác nhau về bản chất hệ phân tán, quá trình đông khô hỗn
dịch có những điều kiện khác với đông khô dung dịch.
Ở quá trình đông lạnh, trong mẫu xảy ra sự tách pha giữa tinh thể nƣớc đá
với pha chứa tiểu phân, mật độ tiểu phân tăng lên khiến hiện tƣợng kết tụ dễ xảy ra.
Do vậy nồng độ tiểu phân, tá dƣợc tạo khung và các thành phần khác ảnh hƣởng
trực tiếp đến sự tăng KTTP. Nhìn chung, công thức với nồng độ dƣợc chất nhỏ và
nồng độ tá dƣợc đông khô lớn sẽ ổn định tốt KTTP [9]. Bên cạnh đó, điều kiện làm
lạnh cũng có tác động mạnh đến sự kết tụ tiểu phân. Ở đa số các hệ nano, nếu làm
lạnh ở tốc độ nhanh sẽ tạo ra các tinh thể nƣớc đá nhỏ, quá trình thăng hoa sẽ giảm
đáng kể lực tác động lên tiểu phân, giảm kết tụ [10].
Trong quá trình làm khô mẫu, nƣớc có thể tái hòa tan làm tăng hiện tƣợng
kết tụ, do đó cần sử dụng thêm tá dƣợc bảo vệ nhằm tạo nhiều liên kết hydro với
tiểu phân, giúp ổn định tiểu phân. Tiểu phân có cấu trúc vô định hình có khả năng
liên kết với chất bảo vệ tốt hơn [9]. Các chất bảo vệ đƣợc dùng là polyme và chất
diện hoạt, trong đó PVA và Poloxamer đƣợc dùng nhiều hơn cả. Tuy nhiên, một số

9


công thức không cần sử dụng thêm tá dƣợc tạo khung cũng nhƣ tá dƣợc bảo vệ, nhƣ
hỗn dịch nano tinh thể naproxen có arginin hydroclorid và HPC, KTTP sau đông
khô ở khoảng 300 - 600 nm ít thay đổi so với ban đầu [11].
Nhiệt độ sấy sơ cấp và sấy thứ cấp đều ảnh hƣởng đến độ bền của hệ thông
qua ảnh hƣởng đến cấu trúc của bánh và lƣợng nƣớc hấp phụ. Thông số này đƣợc
điều chỉnh tƣơng tự nhƣ việc đông khô dung dịch, trong đó nhiệt độ mẫu ở giai
đoạn sấy sơ cấp phải nhỏ hơn nhiệt độ phá vỡ (Tcollapse) hoặc nhiệt độ eutecti (Teutecti)
của hệ. Thời gian và nhiệt độ sấy thứ cấp đủ để giảm tối đa hàm ẩm trong sản phẩm.
1.2.2.2. Độ ổn định hóa học
Độ bền hóa học gồm có độ ổn định của dƣợc chất và tƣơng kị hóa học giữa

các thành phần trong công thức. Các dƣợc chất không ổn định hóa học thƣờng phải
dùng các biện pháp khác nhau, tùy thuộc vào phản ứng phân hủy của dƣợc chất khi
bảo quản [3].
Sự phân hủy dược chất trong hỗn dịch
Thông thƣờng, quá trình phân hủy dƣợc chất trong hỗn dịch là động học giả
bậc không, diễn ra chủ yếu ở pha dung dịch. Lƣợng dƣợc chất M còn lại ở thời điểm
t đƣợc biểu thị bởi phƣơng trình: M  M 0  k1VCS t
Trong đó, k1: hằng số tốc độ phân hủy dƣợc chất trong dung dịch, M0: lƣợng
dƣợc chất ban đầu, CS: độ tan của dƣợc chất, V: thể tích của hỗn dịch [2].
Trong thực tế, nếu dƣợc chất có độ tan kém (< 1 mg/ ml) hoặc nồng độ thuốc
đƣa vào hỗn dịch đủ lớn thì sự phân hủy trong hỗn dịch xảy ra chậm. Dung dịch
trong methanol của paclitaxel phân hủy chỉ sau 48 giờ, tuy nhiên hỗn dịch nano sử
dụng Pluronic F68 bền về mặt hóa học trong 4 năm khi bảo quản ở 4oC - 8oC [36].
Đối với các hỗn dịch đã đƣợc loại nƣớc thì độ ổn định đƣợc duy trì tốt trong thời
gian bảo quản ở dạng rắn [59].

10


1.3. PHƢƠNG PHÁP KẾT TỦA DO THAY ĐỔI DUNG MÔI
1.3.1. Động học quá trình kết tủa
Quá trình kết tủa chất tan từ dung dịch quá bão hòa đƣợc mô tả gồm các
bƣớc: tạo mầm, khuếch tán chất tan và phát triển mầm. Tốc độ các quá trình đƣợc
tính nhƣ sau [15]:



dN
 K n . Ci  C *
dt



a



dm
 K d .C  Ci 
dt

dl
 K g . Ci  C *
dt



b

Trong đó các cặp giá trị dN/dt và Kn, dm/dt và Kd, dl/dt và Kg lần lƣợt là tốc
độ và hằng số tốc độ các quá trình tạo mầm, khuếch tán và phát triển mầm; Ci, C*, C
là nồng độ chất tan trên bề mặt tiểu phân, nồng độ chất tan bão hòa và nồng độ chất
tan trong hệ tƣơng ứng. a và b là các hệ số với khoảng dao động tƣơng ứng là 5 - 18
và 1 - 3, giá trị b tăng khi tăng nhiệt độ.
Đối với quá trình kết tinh, khi dung dịch ở trạng thái quá bão hòa, các phân
tử chất tan dần kết tụ tạo mầm, tới khi đạt đƣợc kích thƣớc nhất định cân bằng với
sự hòa tan thì dừng lại. Tốc độ tạo mầm B có thể đƣợc tính bởi công thức sau:
B  K1.eGcr / kT 

Gcr 

16 3 2
2
3k 2T 2 ln( S r )

Trong đó: K1 là hằng số, k là hằng số Bonzman, T là nhiệt độ tuyệt đối, ΔGcr
là năng lƣợng tự do tới hạn của quá trình tạo mầm, υ là thể tích phân tử trong mầm,
γ là năng lƣợng liên bề mặt tiểu phân - dung dịch, Sr là mức độ quá bão hòa đƣợc
tính bằng tỉ số giữa nồng độ dƣợc chất với độ tan của dƣợc chất trong hệ [19].
1.3.2. Các yếu tố ảnh hƣởng tới kích thƣớc tiểu phân
Để có kích thƣớc tiểu phân đủ nhỏ, cần tăng tốc độ tạo mầm và giảm tốc độ
phát triển mầm. Các yếu tố thuộc về công thức, kĩ thuật bào chế đều ảnh hƣởng tới
2 quá trình trên, do đó tác động tới KTTP tạo ra [8],[48],[60]. Hình 1.2 minh họa
ảnh hƣởng của các yếu tố trong các giai đoạn khác nhau.

11


Hình 1.2: Sơ đồ các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình kết tủa và KTTP
Phƣơng pháp kết tủa do thay đổi dung môi thƣờng đƣợc tiến hành với pha
phân tán là dung dịch dƣợc chất trong dung môi (solvent), môi trƣờng phân tán là
nƣớc (antisolvent). Để giảm KTTP tạo ra, có thể sử dụng các biện pháp sau:
Tăng độ quá bão hòa
- Giảm độ tan trong hệ bằng cách: tăng tỉ lệ pha nƣớc/ pha dung môi, giảm
độ phân cực của dƣợc chất (tạo tiền thuốc, phức hoặc cặp ion), giảm nhiệt độ pha
nƣớc. Nếu hạ nhiệt độ quá thấp, độ nhớt của hệ thay đổi mạnh làm giảm linh độ của
tiểu phân chất tan, tốc độ tạo mầm giảm.
- Tăng nồng độ dƣợc chất trong hệ bằng cách: tăng nồng độ dƣợc chất trong
dung môi hoặc tăng thể tích pha dung môi. Tuy nhiên khi số lƣợng mầm đủ lớn, sự
có mặt của nhiều chất tan sẽ làm tăng tốc độ phát triển mầm, KTTP tăng.

- Tạo độ quá bão hòa đồng nhất trong hệ bằng cách: phối hợp 2 pha với tốc
độ nhanh, sử dụng thiết bị làm tăng khuấy trộn ở mức micro. Cần chú ý tốc độ
khuấy trộn cao quá ngƣỡng có thể gây tăng KTTP.
- Thay đổi tốc độ khuếch tán chất tan bằng cách: thay đổi tốc độ khuấy trộn
hoặc thay đổi độ phân cực của dung môi.

12


- Sử dụng thiết bị năng lƣợng cao, ví dụ máy siêu âm cầm tay tạo nhiệt độ và
áp suất cục bộ tới 5000 K và 500 atm, làm thay đổi độ quá bão hòa cục bộ, tăng tốc
độ tạo mầm, tăng khuấy trộn.
Giảm sức căng bề mặt
- Sử dụng các chất ổn định có hoạt tính diện hoạt. Khi sức căng bề mặt giảm
dẫn tới giảm hiện tƣợng kết tụ và phát triển mầm.
- Phối hợp chất diện hoạt vào pha dung môi làm tăng hiệu quả giảm sức căng
bề mặt.
Giảm kết tụ
- Sử dụng chất ổn định với cơ chế tƣơng tự đã trình bày ở mục 1.2.2.1. Tuy
nhiên khi dùng chất ổn định ở nồng độ cao sẽ tăng độ tan, hiện tƣợng kết tụ Oswald
xảy ra mạnh hơn. Ngoài ra sử dụng các chất này làm độ nhớt của hệ thay đổi, ảnh
hƣởng đến quá trình tạo mầm và phát triển mầm.
1.3.3. Một số kĩ thuật kết tủa để bào chế tiểu phân nano
1.3.3.1. Phương pháp thay đổi dung môi
Đây là kĩ thuật kết tủa đơn giản nhất, trong đó pha dung môi chứa dƣợc chất
đƣợc phối hợp vào môi trƣờng phân tán, sử dụng thiết bị khuấy trộn phù hợp. Dung
môi có thể đƣợc loại đi bằng nhiều cách nhƣ khuấy từ, nâng nhiệt độ pha nƣớc khi
phối hợp hoặc bay hơi trong chân không.
Siêu âm
Lực siêu âm giúp phân tán đều 2 pha, tăng tốc độ tạo mầm. Có thể sử dụng

thiết bị siêu âm đầu dò hoặc siêu âm bể phối hợp với khuấy trộn.
Một số thiết bị cải tiến
Các thiết bị này tạo ra sự tiếp xúc giữa pha dung môi và pha nƣớc ở mức
micro, tiểu phân sinh ra có kích thƣớc nhỏ.
Thiết bị vi hóa lỏng (hình 1.3a) 2 pha chất lỏng đƣợc đƣa vào qua 2 nhánh
của thiết bị, có thể điều chỉnh đƣợc góc tạo bởi 2 nhánh, đƣờng kính lòng nhánh và

13


tốc độ phối hợp của từng pha. Tiểu phân hình thành ở lớp khuếch tán giữa 2 chất
lỏng trong lòng thiết bị. Với phƣơng pháp này, tác giả Ali H.S.M và cộng sự [12] đã
bào chế đƣợc hỗn dịch hydrocortison với KTTP khoảng 300 nm.

(a)

(b)

Hình 1.3: (a) Thiết bị vi hóa lỏng, (b) thiết bị ly tâm cao tốc
Thiết bị ly tâm cao tốc (hình 1.3b): pha nƣớc và pha dung môi đƣợc đƣa vào
thiết bị theo 2 đƣờng dẫn khác nhau và đƣợc đẩy qua các vòi phun. Dịch phun dƣới
tác động của lực ly tâm sẽ tạo ra lớp màng mỏng, tại đó xảy ra quá trình kết tủa. Tốc
độ quay lớn làm tiểu phân sinh ra có kích thƣớc nhỏ và ly tâm ra xa. Thiết bị này đã
đƣợc dùng để bào chế acid benzoic kích thƣớc dƣới 50 nm từ natri benzoat và acid
hydro cloric.
Thiết bị vòi phun có cấu tạo gồm 2 vòi chảy ngƣợc hƣớng, dòng chất lỏng
bắn trực tiếp vào nhau. Tốc độ phun dịch, thể tích phun đều ảnh hƣởng đến KTTP
tạo ra [15].
1.3.3.2. Phương pháp kết tủa với dung môi siêu tới hạn
Chất lỏng CO2 siêu tới hạn (supercritical fluid CO2 - SFCO2) đƣợc sử dụng

với vai trò là dung môi hòa tan hay môi trƣờng phân tán phụ thuộc vào độ tan của
dƣợc chất trong SFCO2. Nếu dƣợc chất tan trong SFCO2 (có thể thêm đồng dung
môi), thay đổi áp suất khi đƣa dung dịch qua vòi phun sẽ tạo đƣợc tiểu phân kết tủa.

14