Nghiên cứu bào chế hỗn dịch tiêm triamcinolon acetonid

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay, thuốc tiêm hỗn dịch được sử dụng phổ biến trong nước và
trên thế giới. Dạng thuốc tiêm hỗn dịch chứa các dược chất kháng viêm có
hang trăm số đăng ký lưu hành còn hiệu lực tại Việt Nam, trong đó hỗn dịch
tiêm Triamcinolon acetonid có hơn 10 số đăng ký thuốc nước ngoài và 01 số
đăng ký thuốc trong nước. Tuy nhiên, tiờu chuẩn chất lượng về các chỉ tiêu
vật lý và hóa lý của dạng hỗn dịch thuốc tiêm chưa được xây dựng đầy đủ và
trang thiết bị kiểm nghiệm chất lượng còn lạc hậu chưa đảm bảo kiểm soát
chặt chẽ chất lượng các thuốc lưu hành trên thị trường.
Hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid đã được cấp số đăng ký và được
sản xuất tại một cơ sở dược phẩm trong nước nhưng chất lượng thuốc chưa ổn
định về độ bền trạng thái tập hợp. Chế phẩm trong nước có hiện tượng các
tiểu phân tập hợp kết tụ thành các tiểu phõn lớn hơn, làm hỗn dịch bị tách lớp
và sa lắng nhanh, khả năng tái phân tán chậm, không đảm bảo chất lượng về
mặt vật lý, hoá lý khi tiêm. Hiện tại, tiờu chuẩn vật lý, hóa lý trong tiêu chuẩn
chất lượng của thuốc tiêm hỗn dịch Triamcinolon acetonid: hình thức cảm
quan, pH và thể tích mà chưa đưa ra chỉ tiêu như: phõn bố kích thước tiểu
phân, độ nhớt, tốc độ sa lắng, khả năng tái phân tán…
Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào
chế hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid” với các mục tiêu sau:
1. Ứng dụng phương pháp xác định và đánh giá một số chỉ tiêu vật lý, hoá
lý trong nghiên cứu bào chế hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid.
Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng, quy trình bào chế và theo dõi độ ổn
định hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid.
1
Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. Triamcinolon acetonid.
1.1.1. Công thức hoá học.
Triamcinolon Acetonid
C
24

H
31
FO
6
, 434.51, 76-25-5
Pregna-1,4-dien-3,20-dion,
9-fluoro11,21-dihydroxy-16,
17-
[(1methylethyliden)bis(oxy)],
(11b,16a) 9-Fluoro-11b,16a,17,21-tetrahydroxypregna-1,4-diene-3,20-dion
cyclic 16,17-acetal.
Hoạt tính: dạng corticosteroid
Dạng dùng: dạng kem, dạng tiêm, dạng thuốc mỡ và trong thuốc đánh răng.
Xác định:
Triamcinolon Acetonid chứa C
24
H
31
FO
6
từ 97.0 % đến 102.0 % ở dạng khan.
Đặc tính: bột tinh thể màu trắng ở dạng vô định hình hoặc nhiều dạng kết tinh
khác nhau, không tan trong nước, rất ít tan trong alcohol, ether.
Định tính: Theo các dược điển hiện hành.
Góc quay cực riêng: Từ +118° tới +130° (dung dịch đo: 5 mg / mL, trong
dimethylformamid).
Định lượng: theo các dược điển hiện hành
2
Đóng gói và bảo quản: Trong hộp kín, tránh ánh sáng. [35, 38, 39 40, 41, 42]
3

1.1.2. Các đặc tính lâm sàng.
a. Chỉ định:
Tiêm bắp: cho các chỉ định điều trị corticosteroid toàn thõn ngắn hoặc
dài hạn trong khoa phổi, dị ứng và khớp.
Dùng tại chỗ: Tiên trong khớp hoặc màng ngoài khớp trong khoa
xương khớp hoặc tiêm trong sẹo để chữa sẹo lồi. [2, 17, 37]
b. Liều lượng và cách dùng:
Tiêm bắp:
Người lớn: liều tối đa 100mg/lần, tiêm bắp sõu vào cơ mông 40
mg/lần.
Trẻ em 6- 12 tuổi: 0,03- 0,2 mg/kg/lần, cách 1 ngày đến 7 ngày tiêm
một lần.
Tiêm trong khớp: Tuỳ theo khớp to hay nhỏ mà liều sẽ thay đổi
Người lớn: 2,5- 40 mg/lần.
Trẻ em 6- 12 tuổi: 2,5- 15 mg/lần.
Tiêm trong vùng tổn thương, trong da (sẹo lồi):
Tiêm từ 1- 3 mg cho mỗi vị trí, không vượt quá 5 mg cho mỗi vị trí,
mỗi vị trí cách nhau trên 1 cm và tổng liều không lớn hơn 30 mg. [2, 17, 37]
c. Chống chỉ định:
Quá mẫn với thuốc, nhiễm nấm toàn thõn, nhiễm khuẩn nặng cấp tớnh
chưa điều trị bằng kháng sinh thích hợp.
Khi dùng vắc xin sống hoặc vắc xin giảm độc lực ở bệnh nhõn dùng
các liều corticoid gõy suy giảm miễn dịch.
Không dùng cho phụ nữ có thai trừ khi thực sự cần thiết. Triamcinolon
bài tiết qua sữa, không nuôi con bằng sữa khi dùng thuốc. [2, 17, 37]
d. Thận trọng:
Khi dùng corticoid, có thể giảm sức đề kháng và có thể che lấp một số
4
dấu hiệu nhiễm khuẩn. Khi tăng liều corticoid thì nguy cơ biến chứng nhiễm
khuẩn có thể tăng lên.

Thận trọng với các bệnh nhõn viêm loét đại tràng không đặc hiệu có
thể gõy thủng hoặc áp xe hay nhiễm khuẩn sinh mủ; các bệnh nhõn mới nối
ruột, viêm ruột thừa, hoặc tiềm tàng suy thận, tăng huyết áp, loóng xương
hoặc nhược cơ. [2, 17, 37]
e. Tương tác thuốc:
Barbiturat, phenytoin, rifampicin, rifabutin, carbamazepin, primidon và
aminoglutethimid làm tăng chuyển zepin, primidon và aminoglutethimid làm
tăng chuyển hoá, thanh thải corticoid, gõy giảm tác dụng điều trị.
C Corticoid đối kháng tác dụng của các thuốc hạ đường huyết (cả
insulin), thuốc hạ huyết áp và lợi tiểu. Tác dụng giảm kali mỏu của các thuốc
sau đõy tăng: acetazolamid, lợi tiểu thiazid, carbenoxolon.
Làm tăng tác dụng của các thuốc chống đông mỏu cumarin, và làm
tăng sự thanh thải của các thuốc salicylat. [2, 17, 37]
1.1.3. Tác dụng ngoại ý (ADR):
Hầu hết ADR là do tác dụng ức chế trục dưới đồi- tuyến yên- tuyến
thượng thận, bao gồm tăng huyết áp, phù, tim to, suy tim sung huyết, thiếu
hụt K
+
, nhiễm kiềm, giảm kali mỏu.
Thường gặp, ADR > 1/100:
Chuyển hoá: giảm K
+
mỏu, giữ Na
+
, phù, tăng huyết áp.
Cơ xương: Yếu cơ, teo cơ.
Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100:
Mỏu: huyết khối.
Thần kinh: rối loạn tõm thần kốm theo các triệu chứng cảm xúc.
Nội tiết: suy vỏ thượng thận, triệu chứng giả Cushing, cõn bằng protein

giảm, trẻ chậm lớn, đái tháo đường, khả năng đề kháng giảm, bộc phát các
5
bệnh tiềm tàng như bệnh lao, đái tháo đường.
Cơ xương: loóng xương, teo da, teo cơ, khó liền vết thương.
Mắt: glôcôm, đục nhõn mắt dưới bao phớa sau (nếu dùng kéo dài).
Hiếm gặp, ADR < 1/1000:
Thần kinh: tăng áp lực nội sọ.
C Các ADR khác: viêm mạch hoại tử, viêm tắc tĩnh mạch, tình trạng
nhiễm trùng nặng thêm, mất ngủ, ngất, choáng phản vệ.
Dùng thuốc ở liều điều trị gõy ức chế bài tiết hormon hướng vỏ thượng
thận. Ngừng hoặc giảm liều đột ngột, tăng nhu cầu corticosteroid do stress,
nhiễm trùng, chấn thương, phẫu thuật có thể thúc đẩy suy thượng thận cấp.
Một số trường hợp, ngừng thuốc lại kích thích bệnh cũ tái phát.
Một số trường hợp khác: tăng áp lực nội sọ lành tớnh kốm theo nôn,
đau đầu, phù gai thị do phù nóo. Viêm mũi hoặc eczema tiềm tàng có thể bộc
phát. [2, 17, 37]
1.1.4. Các đặc tính dược lý.
a. Đặc tính dược lực học:
Triamcinolon là glucocorticoid tổng hợp có chứa flour, được dùng dưới
dạng alcol hoặc ester dạng uống, tiêm bắp hoặc tiêm tại chỗ, hít và bôi ngoài
da để điều trị các rối loạn cần dùng corticoid: chống viêm, ức chế miến dịch,
chống dị ứng. Triamcinolon không có tác dụng của các corticoid điều hoà
chất khoáng nên thuốc không dùng đơn độc để điều trị suy thượng thận. Tác
dụng giữ nước và muối yếu nhưng tác dụng khác của glucocorticoid lại mạnh
và kéo dỡa hơn prednisolon. Tác dụng của triamcinolon và các hoạt chất khác
được thống kê tại bảng 1.1.4.
Về tác dụng chống viêm và tác dụng giữ Na
+
:
Cortisol : 1 và 1; Prednisolon : 4 và 0,8 và Triamcinolon là 5 và 0.

Về thời gian tác dụng và liều tương ứng:
6
Cortisol: 12 giờ/20mg; Prednisolon: 24-36/5mg; Triamcinolon: 24-36/4mg.
7
Bảng 1.1.4. So sánh các thuốc corticosteroid. [17]
Hoạt chất
Hoạt tính
Liều
lượng
Dạng dùng
Kháng
viêm
TD tại
chỗ
Giữ
muối
Hydrocortisone 1 1 1 20 Uống, tiêm, tại chỗ
Cortisone 0.8 0 0.8 25 Uống, tiêm, tại chỗ
Prednisone 4 0 0.3 5 Uống
Prednisolone 5 4 0.3 5 Uống, tiêm, tại chỗ
Methylprednisolone 5 5 0 4 Uống, tiêm, tại chỗ
Meprednisone 5 0 4 Uống, tiêm
Triamcinolone 5 5 0 4 Uống, tiêm, tại chỗ
Paramethasone 10 0 2 Uống, tiêm
Fluprednisolone 15 7 0 1.5 Uống
Betamethasone 25-40 10 0 0.6 Uống, tiêm, tại chỗ
Dexamethasone 30 10 0 0.75 Uống, tiêm, tại chỗ
Fludrocortisone 10 10 250 2 Uống, tiêm, tại chỗ
Deoxycorticosteron
e

0 0 20 Tiêm
Với liều cao, dùng toàn thõn, triamcinolon có tác dụng ức chế bài tiết
hormon hướng vỏ thượng thận (ACTH) từ tuyến yên (gõy suy vỏ thượng thận
thứ phát), vỏ thượng thận ngừng tiết corticosteroid. Thời gian tác dụng chống
viêm tương đương thời gian ức chế tác dụng chống viêm và thời gian ức chế
trục HPA (dưới đồi - tuyến yên - thượng thận). Sau một liều uống 40 mg, thời
gian tác dụng là 54 giờ và sau khi tiờm bắp liều 40 mg thời gian đó là 2- 4
tuần. [4, 10, 17, 37]
b. Đặc tính dược động học:
Triamcinolon được phân bố vào tất cả cỏc mụ trong cơ thể (cơ, gan, da,
ruột, thận ). Thuốc qua được hàng rào nhau thai và tiết vào sữa một lượng
nhỏ. Triamcinolon chuyển hoá chủ yếu ở gan, một phần ở thận và bài xuất
qua nước tiểu. Nửa đời sinh học của triamcinolon khoảng 2 tới 5 giờ, liên kết
được với albumin huyết tương. Dạng acetonid, diacetat, và hexaacetonid của
triamcinolon hấp thu rất chậm tại vị trớ tiêm. [37]
8
1.1.5. Các dạng bào chế thuốc tiêm Triamcinolon cú trờn thị trường.
Hiện nay, tại Việt Nam, dạng hỗn dịch tiêm chứa hoạt chất
triamcinolone acetonid cú cỏc số đăng ký lưu hành được thống kê ở bảng
1.1.5 sau:
Bảng 1.1.5. Một số chế phẩm chứa Triamcinolon.
Tên Thuốc Hàm lượng Công ty SX Nước Bào Chế
Triamvirgi 80mg/2ml Fisiopharma SRL
Italy
Hỗn dịch
tiêm MR
Ogecort 40 mg/ml
Ying Yuan Chemical
Pharmaceutical Co., Ltd.
Taiwan

Hỗn dịch
tiêm
Pharmacort 40 mg/1ml Pharmatex Italia s.r.l.
Italy
Hỗn dịch
tiêm
Pharmacort 80 mg/2ml Pharmatex Italia s.r.l.
Italy
Hỗn dịch
tiêm
Triamcinolone
Acetonide USP-
Radium farma
80mg/2ml
Fisiopharma S.r.l Nucleo
Industriale
Italy
Hỗn dịch
tiêm
K-Cort 80mg/2ml
Medisca Farmaceutical
SRL
Italy
Hỗn dịch
tiêm
Lisanolona 80mg Lisapharma S.p.A.
Italy
Hỗn dịch
tiêm
Sivkort Retard 80mg/2ml

Siu Guan Chem Ind Co.,
Ltd.
Taiwan
Dung dịch
tiêm
Triamcinolone
Acetonide
injection
80mg/2ml
Tianjin Jinyao Amino
Acid Co., Ltd.
China
Hỗn dịch
tiêm
Triamcinolone
retard 80mg
80mg/2ml
Rotexmedica GmbH
Arzneimittelwerk
Germany
Hỗn dịch
tiêm
Ciamlone
Injection
Suspension
80mg
Shijiazhuang
Pharmaceutical Group
Ouyi Pharma Co., Ltd.
China

Hỗn dịch
tiêm
Fortancefe 40mg/ml
Star Drugs & Research
Labs Ltd.
India
hỗn dịch
tiêm
Ogecort
Suspended
40mg/ml Ying Yuan Chemical
Pharmaceutical Co., Ltd.
Taiwan
Dịch treo
tiêm
9
Injection YY
Rabeolone 40mg/ml Brawn Laboratories Ltd
India
Hỗn dịch
tiêm
(Nguồn Cục Quản lý dược- Bộ Y tế)
10
1.2. Độ ổn định vật lý, hóa lý của hỗn dịch thuốc.
Hỗn dịch thuốc được đánh giá có độ ổn định vật lý khi các chỉ tiêu chất
lượng của thuốc như độ nhớt, phân bố kích thước tiểu phân, khả năng tái phân
tán tiểu phân trong hỗn dịch, thể tích sa lắng, pH… giữ được trong giới hạn
tiêu chuẩn đề ra trong thời gian bảo quản.
Các chỉ tiêu trên ảnh hưởng đến độ hoà tan, độ hấp thu thuốc, độ đồng
đều hàm lượng của thuốc, từ đó ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của thuốc.

Đặc biệt với hỗn dịch tiờm cũn ảnh hưởng đến khả năng tiêm và tính tương
thích của thuốc tại vị trớ tiờm. [3, 13, 18, 19, 24, 25, 26, 28]
1.2.1. Kích thước tiểu phân trong hỗn dịch.
Hỗn dịch thuốc là hệ phân tán chứa các tiểu phân dược chất rắn trong
môi trường lỏng, thường là môi trường nước và các tiểu phõn cú kích thước
lớn hơn tiểu phân keo. Các tiểu phân trong hỗn dịch có thể có các hình dạng
khác nhau như mô tả trong hình 1.1.2.1. Các dược chất rắn không tan thân
nước có thể phân tán vào môi trường nước không cần sự trợ giúp của các chất
hoạt động bề mặt.
Sphere: hình cầu
Rod: hình que
Fiber: hình sợi
Granular: hình hột
Cubical: lập phương
Condensation floc :
hình chuỗi
Aggregate: khối tập hợp
Aggregate: khối tập hợp
11
Hình 1.2.1.1. Các kiểu hình dạng của tiểu phân.
Phân bố kích thước tiểu phân dược chất trong hỗn dịch là một yếu tố
quan trọng quyết định hình thức cảm quan, tốc độ sa lắng, độ hoà tan, độ hấp
thu in vivo của hỗn dịch thuốc, khả năng tái phân tán hỗn dịch ban đầu sau
bảo quản. Các tiểu phân trong hỗn dịch có thể có các kiểu phõn bú khác nhau
như hình 1.1.2.2.
Hình a. phân bố GauseHỡnh Hình b. Phân bố khác
Hình 1.2.1.2. Các kiểu phân bố kích thước tiểu phân
Hỗn dịch thuốc chứa các dược chất rắn ít tan có thể có sự tăng kích
thước tiểu phân kết tinh trong thời gian bảo quản theo một số cơ chế sau:
- Kết tinh lên bề mặt tiểu phân do hạ thấp nhiệt độ.

- Dạng vô định hình chuyển dần sang dạng kết tinh bền hơn.
- Tăng kích thước tiểu phân theo chiều hướng tự diễn biến làm giảm
diện tích bề mặt tiếp xúc trong hệ làm giảm năng lượng tự do của hệ.
Để hạn chế sự tăng kích thước tiêu phân trung bình và sự thay đổi phân
bố kích thước tiểu phõn cỏc biện pháp kỹ thuật có thể được áp dụng như sau:
- Tạo ra hỗn dịch với sự lựa chọn phân bố kích thước tiểu phân trong
vùng hẹp, các vi tinh thể trong khoảng 1 mcm đến 10 mcm.
- Chọn dạng kết tinh bền, thường dạng này có độ tan trong nước thấp,
nhiệt độ nóng chảy cao.
12
- Chọn biện pháp kết tinh tạo vi tinh thể thay biện pháp xay nghiền với
năng lượng cao.
- Sử dụng chất gây thấm làm giảm sức căng bề mặt giữa các tiểu phân
dược chất rắn và môi trường phân tán.
- Sử dụng chất bảo vệ keo (như gelatin, gôm, dẫn chất cellulose) tạo
hàng rào bảo vệ xung quanh tiểu phân, hạn chế sự hoà tan và kết tinh.
- Bảo quản hỗn dịch ở điều kiện nhiệt độ ổn định (trong phũng cú mỏy
điều hoà nhiệt độ). [13, 15, 18, 23, 27, 37]
1.2.2. Trạng thái tập hợp của các tiểu phân trong hỗn dịch.
Tỷ lệ thể tích lớp tiểu phân sa lắng (V
S
) so với tổng thể tích của hỗn
dịch (V
T
) là R được dùng làm thước đo sự sa lắng của các tiểu phân trong hỗn
dịch. Ta có biểu thức (1.2.2)
Trong đó h
o
là chiều cao ban đầu của hỗn dịch trong ống đong, là
chiều cao lớp tiểu phân sa lắng ở trạng thái đã sa lắng tối đa.

Hỗn dịch có chiều cao sa lắng lớn (R
sl
lớn) thì các tiểu phân càng được
treo tốt, phân tán tốt trong hỗn dịch và càng dễ dàng tái phân tán lại hỗn dịch
đồng nhất ban đầu sau bảo quản. Vì theo thời gian bảo quản, dưới tác dụng
của trọng trường các tiểu phõn cú tỉ trọng lớn hơn tỷ trọng môi trường phân
tán sẽ lắng xuống đáy đồ bao gói (chai, lọ, ống…).
Biện pháp tăng độ nhớt và giảm nhỏ kích thước tiểu phân có tác dụng
làm chậm quá trình sa lắng. Các tiểu phân nhỏ mịn trong môi trường phân tán
có độ nhớt cao có thể sa lắng chậm hơn các tiểu phõn cú kích thước lớn
nhưng sau khi sa lắng chúng tạo khối lắng kết (đúng bánh) tạo sự liên kết chặt
chẽ khó phân tán trở lại hỗn dịch mịn ban đầu. Trạng thái tập hợp có sự liên
kết chặt chẽ các tiểu phân trong hỗn dịch được gọi là trạng thái đúng bỏnh.
Ngược lại với trạng thái sa lắng đúng bỏnh là trạng thái tập hợp tơi xốp của
13
các tiểu phân, khi sa lắng hoặc khi tập hợp lại gần nhau các tiểu phân rời rạc,
không liên kết hoặc liên kết nhau một cách lỏng lẻo, dễ dàng phân tán trở lại
thành các tiểu phân riêng biệt khi lắc nhẹ 1 – 2 phút. [15, 18, 30]
1.2.3. Điều kiện bền vững trạng thái tập hợp của hỗn dịch thuốc.
Độ ổn định vật lý của hỗn dịch, xét về cấu trúc hóa lý của một hệ phân
tán được gọi là độ bền trạng thái tập hợp, là khả năng hệ giữ được phân bố
kích thước các tiểu phân phân tán như trạng thái ban đầu, hạn chế được sự tập
hợp các tiểu phân nhỏ thành các tiểu phân lớn. [13, 18]
Có thể áp dụng lý thuyết khoa học về hệ phân tán keo để chỉ ra điều
kiện bền vững của hỗn dịch phụ thuộc vào 5 yếu tố như sau:
+ Lực hút Van der Waals
+ Lực đẩy tĩnh điện
+ Lực solvate hóa
+ Sự giảm của lớp điện kép
+ Cầu nối polymer

Trong hệ phân tán xác suất cho thấy chủ yếu có sự tương tác giữa hai
tiểu phân ở gần nhau theo hình 1.1.3.1 sau:
Hình 1.2.3.1. Mô hình tương tác
giữa hai tiểu phân hình cầu.
R: khoảng cách hai tâm tiểu phân
H: khoảng cách hai mép tiểu phân
a: bán kính tiểu phân
R = H + 2a
Theo thuyết về về độ bền của hệ keo của các nhà khoa học Deryagin,
Landau, Verway và Ovebeek (thuyết DLVO) thì lực tương tác giữa hai tiểu
14
R
H
a
a
phân (F
T
) bằng tổng hợp của lực đẩy (F
R
) và lực hút (F
A
):
F
T
= F
R
+ F
A
(1.2.3.1)
Lực đẩy tĩnh điện được tính theo công thức sau:

F
R
= 2π.εε
o
.aφ
o
2
.e
-kH
. (1.2.3.2)
Trong đó: ε, ε
o
là hằng số điện môi tuyệt đối và tương đối của môi
trường; φ
o
là điện thế bề mặt tiểu phân; a là bán kính tiểu phân, H là khoảng
hai mép tiểu phân; k là nghịch đảo của bề dày lớp điện kép .
Khi H rất nhỏ so với a, tức là các tiểu phân ở rất gần nhau thì ta có thể
rút gọn thành công thức:
F
R
= 2π.εε
o
.aφ
o
2
.e
-kH
(1.2.3.3)
Lực hút giữa các tiểu phân là lực Van der Waals, theo Hamaker được

tính theo công thức sau:
F
A
= (1.2.3.4)
Trong đó A là hằng số phụ thuộc vào tính chất của tiểu phân và môi
trường phân tán. Khi hai tiểu phân ở gần sát nhau H/a nhỏ, biểu thức của F
A
có thể rút gọn thành:
F
A
= (1.2.3.5)
Lực tương tác giữa hai tiểu phân được mô tả trên đồ thị 1.1.3.2
Hình 1.2.3.2
Đồ thị biểu diễn lực tương
tác giữa hai tiểu phân trong
trường hợp hệ có trạng thái
tập hợp bền vững. (F
T
> 0).
15
d
F
R
F
F
A
F
T
O
16

Bề mặt rắn của tiểu phân trong hỗn dịch có thể tích điện do các nguyên
nhân: Sự hoà tan các ion từ bề mặt do solvat hoá, sự phân ly các phân tử trên
bề mặt, sự hấp phụ các ion từ môi trường phân tán lên bề mặt. Kết quả tạo ra
lớp điện kộp trờn bề mặt tiểu phân bao gồm lớp hấp phụ và lớp khuyếch tán.
Khi di chuyển tiểu phõn luụn kéo theo lớp hấp phụ, lớp hấp phụ được di
chuyển tr] ợt trên bề mặt phân cách của lớp này với lớp khuyếch tán. Lớp hấp
phụ mang điện tích trái dấu với điện thế trên bề mặt trung hoà 1 phần điện
tích bề mặt tạo nên 1 điện thế trên bề mặt trượt. Lớp khuyếch tán bao gồm các
ion trung hoà phần còn lại của điện tích bề mặt. Điện thế trên bề mặt trượt
được gọi là thế điện động zeta vỡ nó quyết định tốc độ di chuyển của tiểu
phân trong điện trường. Cấu tạo lớp điện kộp trờn bề mặt tiểu phân được mô
tả trên hình 1.1.3.3. [13, 16, 18, 22, 29, 30, 43, 45]
Hình 1.2.3.3. Cấu tạo lớp điện kộp trờn bề mặt tiểu phân tích điện
17
Điện thế zeta càng lớn lực đẩy tĩnh điện giữa các tiểu phân càng mạnh,
không có điều kiện để kết dính nhau để gây ra hiện tượng kết tụ đụng vón,
tăng kích thước tiểu phân. Lực đẩy tĩnh điện giúp cho các tiểu phân trong hỗn
dịch ở trạng thái tập hợp tơi xốp, thể tích lớp sa lắng lớn thì dễ dàng phân tán
trở trở lại hỗn dịch ban đầu sau thời gian bảo quản. Hỗn dịch tương đối bền
vững khi giá trị tuyệt đối của thế zeta đo được từ 30 mV đến 60 mV. Hỗn
dịch rất bền vững về trạng thái tập hợp khi giá trị tuyệt đối của thế zeta đo
được từ 60 mV đến 100 mV. [13, 18, 22, 29, 30, 43]
Vậy khi xột cỏc lực tương tác trên cho thấy điều kiện bền vững trạng
thái tập hợp của hỗn dịch như sau:
+ Kích thước tiểu phân phân tán trung bình (a) phải đủ nhỏ để động
năng của tiểu phân chưa đủ lớn thắng được lực tương tác đẩy tĩnh điện giữa
các tiểu phân.
+ Điện thế φ
o
và điện thế ζ phải đủ lớn để tạo ra lực đẩy tĩnh điện F

R
đủ
lớn để các tiểu phân không có khả năng tiếp xúc nhau gây ra sự tập hợp kết
vón cỏc tiểu phân.
+ Bề dày lớp khuếch tán (thường tỷ lẹ thuận với điện thế φ
o
và điện thế
ζ) cần đủ lớn để từ khoảng cách xa các tiểu phõn đó bị lực đẩy tác động, đồng
thời lực đẩy tĩnh điện (quyết định bởi điện thế ζ) cũng phải đủ lớn.
1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ bền trạng thái tập hợp của hỗn dịch
thuốc tiêm.
1.3.1. Phân bố kích thước tiểu phân.
KTTP nhỏ và độ nhớt của môi trường cao giúp cho tiểu phân trong hỗn
dịch sa lắng chậm. Thể tích lớp sa lắng là chỉ tiêu quan trọng hơn tốc độ sa
lắng, hỗn dịch có thể tích sa lắng nhỏ sẽ khó phân tán trở lại hơn hỗn dịch sa
lắng nhanh nhưng thể tích sa lắng lớn. Trạng thái tập hợp tơi xốp liên kết lỏng
lẻo của các tiểu phân tạo ra thể tích sa lắng lớn, là yếu tố quyết định khả năng
18
dễ dàng phân tán tạo lại hỗn dịch ban đầu sau bảo quản. [13, 18]
19
1.3.2. Tá dược ổn định hỗn dịch.
Các chất điện ly thêm vào hỗn dịch có thể làm tăng hay giảm thế điện
động zeta của tiểu phân từ đó làm tăng hay giảm độ bền trạng thái tập hợp của
hỗn dịch.
Các chất diện hoạt sử dụng trong hỗn dịch có tác dụng gây thấm gây
phân tán tạo điều kiện giảm nhỏ KTTP dược chất. Khi hấp phụ lên bề mặt tiểu
phân tạo lớp áo bảo vệ chất diện hoạt ion hoá có thể tích điện làm tăng lực
đẩy tĩnh điện (tăng thế zeta) làm tăng độ bền trạng thái tập hợp của hỗn dịch.
Việc sử dụng chất diện hoạt thích hợp còn có tác dụng chống lại sự bỏm dớnh
của các tiểu phân vào bề mặt của bao bì (lọ đựng) một trong cỏc cỏc nguyên

nhân gây kết vón trong hỗn dịch.
Các chất polyme sử dụng trong hỗn dịch làm tăng độ nhớt của môi
trường phân tán, tạo ra lớp áo bảo vệ thân nước, lớp áo bảo vệ này tạo nên sự
cản trở không gian giúp cho các tiểu phân khi sa lắng sẽ tập hợp tơi xốp, thể
tích sa lắng lớn. Sử dụng các dung môi có độ phân cực kém làm giảm độ phân
ly của các phân tử trên bề mặt và thế zeta có thể làm giảm độ bền trạng thái
tập hợp của hỗn dịch. Mối tương quan giữa lượng hấp thụ lên bề mặt các tiểu
phân và nồng độ tá dược được mô tả tại hình 1.3.2. [18, 31, 45]
Hình 1.3.2. Mối tương quan giữa lượng hấp thụ và nồng độ chất ổn định.
20
1.3.3. Nhiệt độ
Nhiệt độ cao khi tiệt khuẩn cũng như trong bảo quản làm tăng động
năng của các tiểu phân dễ gây ra sự tập hợp kết vón cỏc tiểu phân.
Nhiệt độ tăng có ảnh hưởng tới sự tích điện của bề mặt rắn (tăng quá
trình phản hấp phụ các ion tạo điện thế bề mặt), làm giảm độ nhít môi trường.
Nhiệt độ ảnh hưởng lên lượng hấp phụ của các chất lên bề mặt tiểu phân theo
phương trình:
(1.3.3)
Trong đó: q
1
, q
2
là lượng chất hấp phụ lên bề mặt của 1 g tiểu phân tại nhiệt
độ T
1
và T
2
. ΔH
ads
là nhiệt hấp phụ, R là hằng số.

Cả 3 mặt ảnh hưởng này dẫn đến giảm độ bền của hỗn dịch. Điều này
giải thích vì sao trên nhãn các chế phẩm thuốc hỗn dịch thường có chú thích
"Để nơi mát, tránh nhiệt độ cao" [18]
1.3.4. Dung môi và độ nhớt của hỗn dịch.
Dung môi cã ảnh hưởng trực tiếp tới quá trình điện ly của các tiểu
phân, ảnh hưởng tới sự tích điện bề mặt của tiểu phân và thế điện động học ζ.
Các hỗn dịch trong dung môi nước thường bền vững hơn trong dung môi kém
phân cực có hằng số diện môi nhá nh dung môi hữu cơ. Thêm dung môi kém
phân cực hơn nh cồn, aceton vào hỗn dịch sẽ làm giảm độ bền trạng thái tập
hợp của hỗn dịch.
Ảnh hưởng của môi trường còn thể hiện ở độ nhít η: Khi độ nhít tăng
tốc độ chuyển động của các tiểu phân chậm đi, năng lượng va chạm giảm, các
tiểu phân khó sát nhập với nhau, độ bền của hệ tăng lên. Độ nhít của hỗn dịch
luôn lớn hơn độ nhít của môi trường phân tán. [14, 22, 31]
Theo Smolukhosky độ nhít của hỗn dịch có tiểu phân mang điện cao
hơn độ nhít của hỗn dịch có tiểu phân không mang điện. Sự tăng độ nhít nh
21
thế là kết quả của sự tồn tại líp điện kép trên bề mặt đã gây ra hiệu ứng điện
nhít. Smolukhosky đã đưa ra phương trình
(
(1.3.4)
η
0
-độ nhít của môi trường phân tán
λ-độ dẫn điện riêng
r-bán kính tiểu phân
ε-độ thẩm điện môi của môi trường.
ζ là thế điện động học của hệ keo
1.3.5. pH
Hỗn dịch tồn tại bền vững trong hỗn dịch nước ở một khoảng giá trị pH

thích hợp. Khi pH thay đổi làm thay đổi tỷ lệ nồng độ các ion trong dung dịch
dẫn đến ảnh hưởng đến điện thế bề mặt, bề dày líp khuếch tán và thế zeta. ảnh
hưởng của pH lên F
T
được mô tả ở hình 1.3.5.

Hình 1.3.5. Mối tương quan giữa pH và F
T
22
Do đó cần phải duy trì pH của thuốc tiêm hỗn dịch ở giá trị thích hợp
nào đó bằng cách dùng các hệ đệm thích hợp.
Đối với hỗn dịch Triamcinolon acetonid sự tập kết tiểu phân mạnh nhất
ở pH khoảng 3,4. Sự tập kết tiểu phân giảm mạnh tại pH khoảng 5,5, khi pH >
7 thì lại tăng sự tập kết tiểu phân. Sự tập kết tiểu phân ảnh hưởng trực tiếp bởi
nồng độ đệm phosphate, sự tập kết tiểu phân giảm khi lực ion tăng (thế zeta
tăng). [13, 18, 38]
1.4.Thiết kế hỗn dịch thuốc và tiêu chuẩn chất lượng của hỗn dịch tiêm
Trong thiết kế dạng bào chế hỗn dịch và phần lớn các hỗn dịch thuốc
được điều chế bằng phương pháp phân tán. Việc lựa chọn công thức thuốc
được tiến hành có thể dựa trên thực nghiệm đánh giá cỏc yờu stố làm tăng độ
ổn định vật lý của hỗn dịch như đã nêu trên. Thành phần quan trọng của hỗn
dịch cần lựa chọn là các tác nhân gây thấm gây phân tán và các tác nhân bảo
vệ keo, tăng độ nhớt. Ngaũi ra hỗn dịch còn có thể cần có một số chất trong
pha ngoại (môi trường phân tán) như các chất đệm PH, điều chỉnh PH, chất
đẳng trương, các chất bảo quản, chất màu, chất điều vị, điều hương
Để tạo độ nhớt 10 cP ở 25 C nồng độ các chất gây phân tán và tăng độ
nhớt thường sử dụng trong hỗn dịch như sau: 0,1% Carbomer 941, 0,2%
Carbomer 934, 2% CMC, 2% gôm Xanthan, 3,5% alginat, 5% gôm
Tragancanth, 5% HPMC
Các chất diện hoạt gây thấm thường dùng trong hỗn dịch có chỉ số

HLB trong khoảng từ 7 đến 12, thường dùng chất diện hoạt anionic như natri
docusat, natri lauryl sulfat. Chất diện hoạt không ion hoá như polyoxy alkyl
ethers, polyoxy alkyl phenyl ether, polyoxy sorbitan ester và sorbitan ester.
Độ nhớt và tính chất lưu biến của hỗn dịch thuốc là một trong những
đối tượng được quan tâm nghiên cứu khi thiết kế dạng bào chế hỗn dịch
thuốc. Các đặc tính lưu biến quan trọng đối với hỗn dịch tiêm nhằm đảm bảo
23
thuốc dễ dàng hút vào xylanh cũng như đẩy ra khi tiêm. Hỗn dịch cần có đặc
tính biến đổi thuận nghịch về độ nhớt trong một chu trình khi nâng cao nhiệt
độ rồi hạ thấp nhiệt độ. Độ nhớt của hỗn dịch còn giữ được giá trị tiêu chuẩn
chất lượng đặt ra trong quá trình bảo quản. Hỗn dịch tiêm là dạng thuốc lỏng
chứa các tiểu phân dược chất rắn kích thước nhỏ hơn 100 mcm được phân tán
trong chất dẫn là thân nước hoặc thân dầu. Thông thường các dược chất rắn
có thành phần từ 0,5% đến 50% (kl/kl) trong hỗn dịch tiêm, thường dùng tiêm
bắp, tiêm dưới da. Hỗn dịch tiêm pha ngoại là nước có thể tiêm vào ổ khớp.
Bũa chế thuốc dưới dạng hỗn dịch tiêm là dạng bào chế lý tưởng cho việc giải
phóng thuốc kéo dài. Hỗn dịch tiêm và hỗn dịch nhỏ mắt cần đảm bảo độ vô
khuẩn. Các biện pháp tiệt khuẩn và vô khuẩn thông thường được áp dụng
riêng cho dược chất, dung môi, tá dược, đồ bao gói và bán thành phẩm trong
các giai đoạn bào chế tiếp theo để tạo ra thành phẩm hỗn dịch cần được thực
hiện trong điều kiện vô khuẩn. [11, 18, 19, 24, 26, 28, 29, 36, 37, 44, 45]
Các chỉ tiêu chất lượng đối với hỗn dịch tiêm được nêu trong dược điển
như sau :
- Hình thức cảm quan, màu sắc, mùi vị.
- Thể tích lớp sa lắng và khả năng tái phân tán tạo lại hỗn dịch đồng nhất
- Độ nhớt, tỷ trọng, pH
- Độ đồng đều hàm lượng dược chất và kích thước tiểu phân
- Độ đẳng trương
- Độ vô khuẩn
1.5. Quy hoạch thực nghiệm trong thiết kế công thức và quy trình bào

chế thuốc.
Các bước quy hoạch thực nghiệm :
− Nhận biết vấn đề
24
− Chọn yếu tố đầu vào, mức và khoảng biến thiên
− Chọn yếu tố đầu ra
− Chọn mô hình thí nghiệm
− Tiến hành thí nghiệm
− Phân tích thống kê dữ liệu
− Kết luận và đánh giá. [5, 6, 7, 8, 9, 20]
1.5.1. Chọn thông số nghiên cứu
Giai đoạn này bao gồm việc phân loại các yếu tố ảnh hưởng lên đối
tượng thành các nhóm Z (kiểm tra được), nhóm E (không kiểm tra được,
không điều khiển được). Người nghiên cứu một mặt đưa ra những biệc pháp
tích cực để hạn chế tác động của các nhóm yếu tố T, E; mặt khác phải phân
tích để chọn từ Z những yếu tố ảnh hưởng chính, loại bớt những yếu tố không
cần thiết nhằm đảm bảo tính khả thi và tính hiệu quả của thực nghiệm.
Bên cạnh đó cần lùa chọn chỉ tiêu (mục tiêu) đánh giá đối tượng, sao
cho các chỉ tiêu này vừa đáp ứng các yêu cầu của phương pháp quy hoạch
thực nghiệm, vừa đại diện nhất cho các tối ưu của đối tượng nghiên cứu [33,
47]
1.5.2. Lập kế hoạch thực nghiệm
Chọn được dạng kế hoạch thực nghiệm phù hợp với điều kiện tiến hành
thí nghiệm và với đặc điểm các yếu tố của đối tượng. Mỗi dạng kế hoạch đặc
trưng bởi chuẩn tối ưu và tính chất khác nhau, mà không phải bao giê cũng có
thể phân tích, đối chứng một cách rạch ròi. Vì vậy ở đây quan tâm nhiều đến
điều kiện thí nghiệm và đặc điểm đo đạc giá trị của hàm mục tiêu. [33, 47]
1.5.3. Tiến hành thí nghiệm nhận thông tin
Việc xử lý nhanh các thông tin ngay trong quá trình có tác dụng tích
cực, giúp xác minh kịp thời những thí nghiệm cần bổ sung khi điều kiện thực

25