Phân tích tình hình sử dụng imatinib trên bệnh nhân u mô đệm tiêu hóa tại bệnh viện k tw

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

PHẠM THỊ THU TRANG

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
IMATINIB TRÊN BỆNH NHÂN U MÔ
ĐỆM TIÊU HÓA TẠI BỆNH VIỆN K
TRUNG ƢƠNG
LUẬN VĂN THẠC SỸ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI 2015


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

PHẠM THỊ THU TRANG

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
IMATINIB TRÊN BỆNH NHÂN U MÔ ĐỆM
TIÊU HÓA TẠI BỆNH VIỆN K TRUNG
ƢƠNG
LUẬN VĂN THẠC SỸ DƢỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ- DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 60720405

Người hướng dẫn khoa học: Tiến sĩ: Đỗ Anh Tú
Thạc sĩ: Nguyễn Thị Hiền

HÀ NỘI 2015


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận văn này tôi đã nhận được sự giúp đỡ rất nhiều của
thầy cô, bạn bè và người thân.
Trước tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS. Đỗ Anh Tú và
ThS. Nguyễn Thị Hiền những người thầy cô đã luôn quan tâm, giúp đỡ,
hướng dẫn và động viên tôi trong suốt quá trình hoàn thành đề tài này.
Xin chân thành cảm ơn các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên bộ môn Y
học cơ sở đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình
nghiên cứu và thực hiện đề tài.
Xin chân thành cảm ơn các anh chị bác sĩ, điều dưỡng tại khoa Nội 3bệnh viện K trung ương đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi thu thập bệnh án và các
kiến thức liên quan đến đề tài.
Tôi xin cảm ơn Ban giám hiệu, các cán bộ phòng đào tạo sau đại học và
các phòng ban khác, các thầy cô giáo và cán bộ nhân viên trường đại học
Dược Hà Nội – những người đã dạy bảo và trang bị cho tôi những kiến thức
khoa học nền tảng suốt những năm học dưới mái trường này.
Lời cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn gia đình, bạn bè đã luôn ở bên
động viên, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thiện luận văn.

Hà Nội, ngày 29 tháng 8 năm 2014
Học Viên

Phạm Thị Thu Trang

MỤC LỤC
Danh mục chữ viết tắt
Danh mục bảng/hình
Đặt vấn đề .................................................................................................... 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN ........................................................................... 3
1.1. Tổng quan về bệnh u mô đệm tiêu hóa .................................................. 3
1.1.1. Khái quát và dịch tễ học ...................................................................... 3
1.1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của u mô đệm tiêu hóa ................. 4
1.1.3. Chẩn đoán và xếp loại mức độ nguy cơi ............................................. 8
1.1.4. Điều trị GIST..................................................................................... 12
1.2. Tổng quan về Imatinib (Glivec) ........................................................... 13
1.2.1. Cấu tạo............................................................................................... 13
1.2.2. Dược lý và cơ chế tác dụng ............................................................... 13
1.2.3. Dược động học .................................................................................. 15
1.2.4. Chỉ định, thận trọng, tác dụng không mong muốn, liều dùng .......... 16
1.2.5. Tương tác thuốc................................................................................. 19
1.2.6 Một số nghiên cứu về việc dùng Imatinib trên bệnh nhân GIST ....... 19
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......... 22
2.1. Đối tượng nghiên cứu .......................................................................... 22
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn .......................................................................... 22
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ............................................................................ 22
2.1.3. Thời gian nghiên cứu ........................................................................ 22
2.2. Phương pháp nghiên cứu ..................................................................... 22
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................... 22
2.2.2. Mẫu nghiên cứu ................................................................................. 22
2.2.3. Phương pháp tiến hành ...................................................................... 23
2.2.4. Nội dung nghiên cứu ......................................................................... 24
2.2.5. Một số quy ước trong nghiên cứu ..................................................... 25

2.2.6. Phương pháp xử lý số liệu................................................................. 28
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................... 29
3.1. Đặc điểm của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu........................... 29
3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới của bệnh nhân ........................................... 29
3.1.2. Đặc điểm về thể trạng bệnh nhân khi vào viện ................................. 30
3.1.3. Đặc điểm về tiền sử bệnh đường tiêu hóa ......................................... 31
3.1.4. Đặc điểm về vị trí khối u ................................................................... 32
3.1.5. Đặc điểm về kích thước khối u trước phẫu thuật .............................. 33
3.1.6. Đặc điểm về nguy cơ tái phát theo kết quả giải phẫu bệnh .............. 34
3.1.7. Đặc điểm về triệu chứng lâm sàng .................................................... 35
3.2. Phân tích tình hình sử dụng Imatinib trên bệnh nhân GIST ................ 37
3.2.1. Bước đầu phân tích hiệu quả điều trị ................................................ 37
3.2.2. Ghi nhận các biến cố gặp phải trong quá trình điều trị ..................... 48
Chƣơng 4: BÀN LUẬN ............................................................................. 56
4.1. Về đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ............................. 56
4.1.1. Giới, tuổi ........................................................................................... 56
4.1.2. Thể trạng của bệnh nhân lúc vào viện............................................... 57
4.1.3. Tiền sử bệnh đường tiêu hóa ............................................................. 57
4.1.4. Vị trí khối u ....................................................................................... 57
4.1.5. Kích thước u trước phẫu thuật .......................................................... 58
4.1.6. Nguy cơ tái phát theo kết quả giải phẫu bệnh ................................... 58
4.1.7. Triệu chứng lâm sàng ........................................................................ 59
4.2. Về tình hình sử dụng Imatinib trên bệnh nhân GIST ........................... 60
4.2.1. Hiệu quả điều trị ................................................................................ 60
4.2.2. Các biến cố gặp phải trong quá trình điều trị .................................... 65
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ..................................................................... 69

TÀI LIỆU THAM KHẢO
Phụ lục 1: Phiếu thu thập thông tin
Phụ lục 2: Thang điểm đánh giá toàn trạng theo WHO


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

BN

: bệnh nhân

BT

: bình thường

CEA

: carcinoembryonic antigent

CML

: Chronic Myeloid Leukemia

CT-can

: Computerized tomography scan

GIST

: Gastrointestinal Stomatch Tumor

ICC

: Interstitaial cell of Cajal

NCCN

:National Comprehensive Cancer Network

NIH

: National Institutes of Health

PDGFRA : Phatelet-derived growth factor receptor – Alpha type
PET-CT

: Positron Emission Tomography computer tomography

RECIST

: ResponseEvaluationCriteriain Solid Tumors

TDKMM : Tác dụng không mong muốn
WHO

: World Health Organization


DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang

Bảng 1.1: Bảng phân loại mức độ nguy cơ tái phát GIST của viện sức khỏe
Hoa Kỳ .......................................................................................................... 11
Bảng 2.1: Phân độ độc tính của thuốc với hệ thống tạo máu theo WHO .... 27
Bảng 2.2: Phân độ độc tính của thuốc với gan, thận theo WHO ................. 27
Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới............................................ 29
Bảng 3.2: Đặc điểm về thể trạng bệnh nhân (theo thang điểm đánh giá toàn
trạng của WHO) ............................................................................................ 30
Bảng 3.3: Tiền sử bệnh đường tiêu hóa của bệnh nhân ............................... 31
Bảng 3.4: Phân loại khối u theo vị trí ........................................................... 32
Bảng 3.5: Kích thước khối u ........................................................................ 33
Bảng 3.6: Phân loại khối u theo nguy cơ tái phát......................................... 34
Bảng 3.7: Triệu chứng của các bệnh nhân ................................................... 35
Bảng 3.8: Đáp ứng điều trị qua đánh giá kích thước u................................. 37
Bảng 3.9: Đánh giá kích thước khối u trước và sau điều trị ........................ 38
Bảng 3.10: Ảnh hưởng của tuổi đến hiệu quả điều trị .................................. 42
Bảng 3.11: Ảnh hưởng của giới tính đến hiệu quả điều trị .......................... 43
Bảng 3.12: Ảnh hưởng của thể trạng đến hiệu quả điều trị.......................... 44
Bảng 3.13: Ảnh hưởng của kích thước u trước phẫu thuật đến hiệu quả điều
trị ................................................................................................................... 45
Bảng 3.14: Ảnh hưởng của nguy cơ tái phát đến hiệu quả điều trị ............. 46
Bảng 3.15: Các TDKMM gặp phải trên hệ tạo máu của nhóm điều trị bổ trợ
....................................................................................................................... 48
Bảng 3.16: Các TDKMM gặp phải trên hệ tạo máu của nhóm giai đoạn muộn
....................................................................................................................... 49


Bảng 3.17: Các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ gặp TDKMM trên hệ tạo máu
....................................................................................................................... 50
Bảng 3.18: Các TDKMM trên gan, thận của nhóm điều trị bổ trợ .............. 51
Bảng 3.19: Các TDKMM trên gan, thận của nhóm giai đoạn muộn ........... 51

Bảng 3.20: Các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ gặp TDKMM trên gan, thận52
Bảng 3.21: Các TDKMM trên cơ quan khác của nhóm điều trị bổ trợ........ 53
Bảng 3.22: Các TDKMM trên cơ quan khác của nhóm giai đoạn muộn..... 53
Bảng 3.23: Các tương tác của Imatinib và thuốc dùng cùng trong quá trình
điều trị ........................................................................................................... 54


DANH MỤC CÁC HÌNH
Trang
Hình 1.1: Các đột biến gây hoạt hóa kit ......................................................... 5
Hình 1.2: Một số loại đột biến trên exon 11 của C-kit................................... 6
Hình 1.3: Đột biến ở exon 9 trên c-kit ........................................................... 7
Hình 1.4: Đột biến ở exon 12 trên PDGFRA ................................................. 8
Hình 1.5: Cấu tạo của Imatinib .................................................................... 13
Hình 1.6: Imatinib gắn vào enzyme tyrosinkinase....................................... 14
Hình 1.7: Imatinib cạnh tranh với cơ chất, gắn mạnh vào tyrosinkinase .... 14
Hình 3.1: Đồ thị tỷ lệ tái phát, di căn ở nhóm điều trị bổ trợ....................... 39
Hình 3.2: Đồ thị Kaplan Meier về thời gian sống không bệnh của nhóm bổ
trợ .................................................................................................................. 40
Hình 3.3: Đồ thị Kaplan Meier về thời gian sống không tiến triển bệnh của
nhóm giai đoạn muộn .................................................................................... 41
Hình 3.4: Đồ thị Kaplan- Meier về sự ảnh hưởng của tuổi đến hiệu quả điều
trị ................................................................................................................... 42
Hình 3.5: Đồ thị Kaplan- Meier về sự ảnh hưởng của giới tính đến hiệu quả
điều trị ........................................................................................................... 43
Hình 3.6: Đồ thị Kaplan- Meier về sự ảnh hưởng của thể trạng đến hiệu quả
điều trị ........................................................................................................... 44
Hình 3.7: Đồ thị Kaplan- Meier về sự ảnh hưởng của kích thước u trước phẫu
thuật đến hiệu quả điều trị ............................................................................. 45
Hình 3.8: Đồ thị Kaplan- Meier về sự ảnh hưởng của nguy cơ tái phát đến

hiệu quả điều trị ............................................................................................. 46


ĐẶT VẤN ĐỀ
U mô đệm tiêu hóa (Gastrointestinal stromal tumor - GIST) là loại u
thường gặp nhất trong các loại u trung mô đường tiêu hóa. Các khối u này
xuất phát từ các mô hỗ trợ các mô liên kết kiểm soát nhu động của ống tiêu
hóa. GIST chiếm tỷ lệ 1-3% tất cả các u ác tính đường tiêu hóa [22]. Theo kết
quả nghiên cứu của viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ, tần số mắc là 620/1.000.000 dân [29], [34], [40]. Hầu hết các khối u này xuất hiện ở dạ dày,
tiếp theo là ở ruột non và hiếm gặp ở đại tràng, thực quản. Ở Việt Nam, hiện
chưa có số liệu thống kê cụ thể, tuy nhiên đây là một bệnh lý thường gặp ở hệ
tiêu hóa.
Các bệnh nhân GIST ở giai đoạn đầu thường không có biểu hiện lâm
sàng nào, do đó GIST giai đoạn này thường được phát hiện một cách tình cờ
khi bệnh nhân đi khám sức khỏe hay khám một bệnh khác. Ở giai đoạn muộn,
bệnh thường có một số triệu chứng không đặc trưng, xuất hiện ở rất nhiều
bệnh đường tiêu hóa khác. Trước đây GIST thường được chẩn đoán nhầm là u
cơ trơn do hình thái mô bệnh học giống nhau. Gần đây, nhờ tiến bộ của giải
phẫu bệnh cũng như sự phát triển của sinh học phân tử, xác định các đột biến
gen gây ung thư, GIST được chẩn đoán xác định nhờ vào kết quả hóa mô
miễn dịch (CD117 dương) và do đột biến gen c-Kit hoặc PDGFRA là hai thụ
thể tyrosinekinase.
Các khối u mô đệm thường đề kháng với các phương pháp hóa trị và xạ
trị kinh điển, vì thế phẫu thuật là phương pháp điều trị chính. Nhưng sau đó
bệnh thường nhanh chóng tái phát - di căn, thời gian sống trung bình của bệnh
nhân tiến triển và không còn chỉ định phẫu thuật chỉ từ 12 đến 19 tháng, tỷ lệ
sống 5 năm là 11-30% [4].
Ngày nay, nhờ tiến bộ của các ngành khoa học cơ bản và đặc biệt là
sinh học phân tử, di truyền, việc nghiên cứu phát triển thuốc mới đã có bước
phát triển vượt bậc: thiết kế thuốc theo mục tiêu phân tử, và điều trị nhắm

1


đích (targeting therapy) đã đem lại những kết quả đầy triển vọng trong điều
trị ung thư. Trong đó có Imatinib, một chất ức chế chọn lọc tyrosine kinase
hiện đang được sử dụng trong điều trị GIST với kết quả đầy hứa hẹn, mang lại
hy vọng cho các bệnh nhân.
Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu chứng minh được tác dụng của
Imatinib (Glivec), giúp ngăn ngừa tái phát, di căn sau phẫu thuật và kéo dài
thời gian sống của bệnh nhân. Tỷ lệ bệnh nhân GIST điều trị bổ trợ bằng
Imatinib có thời gian sống trên 3 năm lên tới trên 90 % và sau 5 năm là trên
80% [33]. Bệnh viện K trung ương là bệnh viện tuyến cuối, hàng năm số
lượng bệnh nhân GIST đến điều trị khá đông. Imatinib được sử dụng để điều
trị bổ trợ cho các bệnh nhân GIST sau phẫu thuật triệt căn và điều trị tái phát
– di căn cho các bệnh nhân giai đoạn muộn. Song việc đánh giá hiệu quả của
Imatinib trên các bệnh nhân GIST chưa được nhiều tác giả quan tâm. Xuất
phát từ lý do trên, chúng tôi thực hiện đề tài: “Phân tích tình hình sử dụng
Imatinib trên bệnh nhân u mô đệm tiêu hóa tại bệnh viện K trung ƣơng”
với các mục tiêu sau:
1.

Khảo sát đặc điểm mẫu nghiên cứu các bệnh nhân GIST được

điều trị bằng Imatinib tại bệnh viện K trung ương.
2.

Phân tích tình hình sử dụng Imatinib trên bệnh nhân u mô đệm

tiêu hóa tại bệnh viện K trung ương

2


Chƣơng 1: TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về bệnh u mô đệm tiêu hóa
1.1.1. Khái quát và dịch tễ học
1.1.1.1.

Khái niệm

Tên gọi u mô đệm đường tiêu hóa (GIST) được đề nghị năm 1983 bởi
hai nhà giải phẫu bệnh học người Mỹ Mazur và Clark [24]. Năm 1998 khi
Hirota và cộng sự báo cáo về bằng chứng hóa mô miễn dịch cho thấy rằng u
phát xuất từ tế bào kẽ Cajal [20].
GIST là loại sarcoma phổ biến nhất phát sinh trong đường tiêu hóa và
thường được phân biệt với sacoma khác bởi sự biểu hiện của thụ thể tyrosine
kinase (C-kit). Kinase này không chỉ là một dấu hiệu chẩn đoán cho GIST, mà
còn là một gen gây ung thư chính trong khoảng 80% các khối u bằng cách
kích hoạt các đột biến của gen KIT ( gen mã hóa cho protein kit một thụ thể
tyrosine kinase) [14]. Đa số các bệnh nhân GIST có đột biến gen C-kit (7585%) hoặc PDGFRA (5-10%) [19].
U mô đệm tiêu hóa thường xuất hiện ở dưới niêm mạc, chúng có thể ở
bất kỳ phần nào của ống tiêu hóa. U thường xuất hiện ở dạ dày (trên 50%),
đoạn đầu ruột non-tá tràng (30%), trực tràng (5%), đại tràng (2%) và các vị trí
khác như mạc nối, mạc treo, và phúc mạc tỷ lệ rất thấp [26], [33].
1.1.1.2.

Dịch tễ học u mô đệm tiêu hóa

- Tình hình u mô đệm tiêu hóa trên thế giới
U mô đệm tiêu hóa là loại ung thư không biểu mô phổ biến nhất, chiếm

1-3 % ung thư ở đường tiêu hóa [27], [28]. Kết quả nghiên cứu dịch tễ của
viện nghiên cứu quốc gia Hoa Kỳ cho thấy lúc đầu rất khó để giải thích định
nghĩa “GIST ác tính” khi GIST chưa được nghiên cứu cơ chế phân tử [36].
Kết quả từ các nghiên cứu dịch tễ cho thấy tỷ lệ mắc GIST hàng năm ở
Hoa Kỳ là 7 đến 20/1.000.000 dân [35], [40], ở Thụy Điển là 14,5/1.000.000
dân [31], ở Iceland là 11/1.000.000 dân [36].
3


Tỷ lệ GIST ở Nhật Bản là 2/100000 dân, đồng thời tỷ lệ tái phát rất cao
(30-40%) [6]. Các tác giả cho rằng tỷ lệ GIST trên lâm sàng được đưa ra hàng
năm vẫn thấp hơn thực tế. Các dữ liệu gần đây cho thấy tỷ lệ tình cờ phát hiện
GIST ở dạ dày có thể cao hơn dự kiến rất nhiều [25].
GIST thường xuất hiện ở người trung niên, người già, ít gặp ở người
dưới 40 tuổi, tuổi trung bình mắc GIST ở Hoa Kỳ là 63, ở châu Âu là 66-69
theo kết quả của 2 nghiên cứu về dân số [31], [36].
- Tình hình u mô đệm tiêu hóa ở Việt Nam
Hiện nay ở Việt Nam chưa có số liệu thống kê về tỷ lệ mắc GIST, tuy
nhiên số trường hợp phát hiện được ngày càng tăng. Mỗi năm bệnh viện K
trung ương tiếp nhận khoảng 200 bệnh nhân GIST mới. Theo y văn, u chiếm
5-10% tất cả các sarcoma, chiếm khoảng 1-3% u ở dạ dày, ruột, trong đó 30%
là ác tính, thường gặp ở người trên 40 tuổi ở cả nam và nữ [16].
1.1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của u mô đệm tiêu hóa
Hiện nay chưa xác định được nguyên nhân chính xác gây u mô đệm
tiêu hóa là gì. Trong những năm gần đây, khoa học đã có bước phát triển lớn,
thay đổi cách nhìn nhận về những khác biệt trong gen gây ung thư. Hầu hết
các đột biến gen liên quan đến GIST không được di truyền. Các tế bào ung
thư của trên 80% các bệnh nhân GIST có sự khác thường trong một gen gây
ung thư gọi là c-kit. Các gen c-kit có trong tất cả các tế bào của cơ thể, nó chỉ
đạo tế bào tổng hợp protein kit, làm tế bào phát triển và phân chia. Bình

thường gen c-kit không hoạt động, nó chỉ hoạt động khi có kích thích của tế
bào kẽ Cajal (ICC). Trong hầu hết các trường hợp GIST, gen c-kit đột biến
luôn được kích hoạt làm tế bào phát triển và phân chia quá mức. Khoảng 510% các trường hợp GIST có đột biến ở một gen khác là PDGFRA (yếu tố
tăng trưởng thụ thể alpha có nguồn gốc tiểu cầu), nó có vai trò tương tự như
kit trong tế bào [29], [32].
4


Hình 1.1: Các đột biến gây hoạt hóa kit
Đa số các bệnh nhân GIST có đột biến một trong hai gen c-kit hoặc
PDGFRA nhưng không phải cả hai. Một số ít trường hợp cả hai gen này
không bị đột biến, chúng được cho là có đột biến V600E (thay amino acid ở
vị trí 600 từ Valin thành acid Glutamic) trên gen BRAF [3].
Khoảng 95% GIST là có đột biến KIT hoặc PDGFRA tyrosin kinase.
Đột biến này có vai trò rất quan trọng trong bệnh sinh của GIST. Cả KIT và
PDGFRA đều thuộc nhóm tyrosinkinase 3. Đột biến làm kích hoạt hình thành
tyrosinkinase hoặc gây hoạt hóa thụ thể. Trong nghiên cứu của Corless và
Heinrich [9] đã thu được kết quả là có tổng số 86% đột biến, trong đó có
78,5% đột biến c-KIT (9% ở exon 9, 67% ở exon 11, 1% ở exon 13 và 1% ở
exon 17) và 7,5% đột biến PDGFRA ( 2% ở exon 2, 5,5% ở exon 18, đột biến
ở exon 14 là rất hiếm). Các đột biến trên c-kit và PDGFRA thường là thay thế
một nucleoitid này bằng một nucleotid khác, thêm một nucleotid hay mất một
nucleotid. Ở exon 11 thì đột biến thường là xóa nucleotid, nếu nucleotid ở
cuối exon (codon 562–579) thì ảnh hưởng đến mức độ ác tính của GIST nhiều
hơn ở đầu (codon 550–561) [21].
5


Hình 1.2: Một số loại đột biến trên exon 11 của C-kit: bên trái là dạng
wild-type, bên phải là dạng đột biến. A: gấp đôi 54 amino acid (codon

574_591); B: xóa 15 aminoacid (codon 550_554); C: xóa 6 amino acid (codon
557_558); D: thay thế amino acid ở codon 557 làm tryptophan chuyển thành
arginin [21]
6


Trong tế bào bình thường, sự hoạt hóa tyrosinkinase của thụ thể kit
được điều hòa bởi liên kết của các phối tử nội sinh và thụ thể [4]. Đa số các
đột biến gen kit (khoảng 75% các trường hợp GIST) xuất hiện ở exon 11 (vị
trí mã hóa cho miền giáp màng tế bào ở nội bào), kết quả là làm kích hoạt thụ
thể. Tuy nhiên, trong các trường hợp đột biến C-Kit còn lại, đột biến kit xuất
hiện ở exon 9 (khoảng 10%), đột biến đôi khi xuất hiện ở exon 13 và 17 với
một cơ chế khác làm tín hiệu C-Kit mất kiểm soát. Các đột biến phát hiện
được chủ yếu là xóa bỏ. Trong các bệnh nhân có đột biến ở exon 11 thì đa số
trường hợp là xóa bỏ, một số bệnh nhân có đột biến thay thế Valin là amino
acid số 560 thành acid Aspatic. Các trường hợp đột biến ở exon 9 là lặp lại 2
lần giống hệt nhau: lặp 2 lần 6 nucleotid ở vị trí 1525_1530 GCCTAT dẫn
đến tạo thành hai lần Alanin_Tyrosin là amino acid số 502_503 ở protein sản
phẩm. Đột biến c-KIT ở exon 13 là sự thay thế acid amin xảy ra ở codon 642
(thay Lysin thành Threonin). Đột biến c-KIT ở exon 11 cũng là thay thế
nicleotid ở vị trí nucleotid số 1697 T thành C (hay amino acid 559 là Valin
thành Alanin hoặc aminoacid Tryptophan ở vị trí 557 thành Arginin và exon
17 là aminoacis Aspatic ở vị trí 820 thành Tyrosin [7].

Hình 1.3: Đột biến ở exon 9 trên c-kit: gấp đôi các amino acid ở vị trí
502, 503

7

Đột biến PDGFRA chiếm 5-10% các trường hợp GIST, đột biến loại
này gây hoạt hóa thụ thể tyrosinkinase quá mức [11]. Đột biến PDGFRA xảy
ra ở exon 10, 12, 14, 18, trong đó phần lớn là đột biến ở exon 18 [8]. Đột biến
ở exon 12 của PDGFRA thuộc loại xóa nucleotid làm mất các amino acid
Arginin – Isoleucin ở vị trí558-562 ở protein.

Hình 1.4: Đột biến ở exon 12 trên PDGFRA: xóa các amino acid ở vị trí
557_562
1.1.3. Chẩn đoán và xếp loại mức độ nguy cơ
1.1.3.1.

Chẩn đoán

U mô đệm đường tiêu hoá có triệu chứng lâm sàng không đặc hiệu,
phát hiện chủ yếu bằng hình ảnh học như chụp cắt lớp vi tính, siêu âm qua nội
soi đường tiêu hóa, siêu âm, X quang… Chẩn đoán xác định cuối cùng phải
dựa vào giải phẫu bệnh, đặc biệt là hóa mô miễn dịch.
a. Triệu chứng lâm sàng
 Triệu chứng cơ năng

-

Khó chịu hoặc đau bụng

-

Xuất huyết tiêu hóa: triệu chứng thường gặp nhất ở GIST dạ dày,

ruột non, đại tràng
8

-

Khó nuốt: biểu hiện thường gặp ở GIST thực quản

-

Buồn nôn, nôn

-

Sút cân

-

Chướng bụng hoặc tắc ruột

-

Sờ thấy u

-

Viêm phúc mạc do thủng ruột

 Triệu chứng thực thể

-

Thiếu máu (do chảy máu)

-

Khám thấy u

b. Cận lâm sàng


Các xét nghiệm hóa sinh, công thức máu: không đặc hiệu cho



Chẩn đoán hình ảnh:

bệnh
 Nội soi thực quản, dạ dày, đại trực tràng: có giá trị chẩn đoán vị trí,
hình thái khối u, có thể sinh thiết chẩn đoán giải phẫu bệnh.
 Siêu âm nội soi: đánh giá sự xâm lấn của khối u ra tổ chức xung quanh,
tình trạng hạch ổ bụng.
 Chụp cắt lớp vi tính (CT-Scan) có cản quang và chụp cộng hưởng từ:
cho biết vị trí u, hình thái, kích thước và cấu trúc, mật độ, mức độ xâm lấn các
cơ quan lân cận. CT-Scanner là phương thức hình ảnh học được chọn cho
những bệnh nhân nghi ngờ có khối u ổ bụng hoặc GIST xác định qua sinh
thiết. MRI mang lại thông tin tốt hơn so với CT-Scanner, đặc biệt đối với khối
u ở trực tràng.
 PET: đây là phương thức hình ảnh học đo hoạt tính chuyển hóa của các
tế bào để xác định ác tính bằng cách phát hiện sự thu bắt một chất đánh dấu
có hoạt tính phóng xạ (dẫn xuất glucose). Chụp PET được khuyến cáo khi cần
phát hiện sớm đáp ứng của u với Imatinib, kiểm chứng nghi ngờ di căn. Tuy

9


nhiên đây là một kỹ thuật chẩn đoán chưa được áp dụng rộng rãi do chi phí
đắt tiền và chỉ có một số cơ sở y tế có chụp PET.
 Sinh thiết u qua nội soi, siêu âm nội soi, dưới hướng dẫn của CTScanner: xác định đặc tính mô bệnh học của GIST, và nhuộm hóa mô miễn
dịch với xét nghiệm sinh học phân tử xác định đột biến KIT, PDGFRA. Tuy
nhiên sinh thiết qua nội soi thường không lấy đủ mô cho chẩn đoán xác định.
c. Giải phẫu bệnh và hóa mô miễn dịch

- Về mô học, u mô đệm có 3 loại tế bào khác nhau: tế bào hình thoi
(70%), tế bào biểu mô (10%), và loại hỗn hợp (20%);

- Loại hỗn hợp có thể là loại tế bào trung gian hoặc bao gồm 2 vùng
riêng biệt của 2 loại tế bào khác nhau.

- Đặc điểm giải phẫu bệnh:
+ Kích thước u trung bình 5,5 ± 2,9cm.
+ Tỉ lệ phân bào: >5PB/50VTL (34,6%), ≤ 5PB/50VTL (65,4%).

- Hóa mô miễn dịch: CD117 dương tính (95 %), CD34 dương tính (60%)
[16], [27].
1.1.3.2.

Phân mức độ nguy cơ

GIST được cho là phát sinh từ các tế bào kẽ Cajal (ICC), một thành
phần của hệ thần kinh tự chủ ở ruột non. Năm 1998, Hirota và đồng nghiệp đã
chứng minh được vai trò của gen gây ung thư C-Kit trong đại đa số các

trường hợp GIST. Sự hiện diện của kháng nguyên CD117 (95%) là đặc trưng
của hầu hết các GIST. Đồng thời sự xuất hiện của CD-34 cũng được báo cáo
trong 60-80% GIST, tuy nhiên CD34 không đặc trưng cho GIST [17].
Năm 2002, Fletcher và cộng sự đã công bố bảng phân loại nguy cơ tái
phát, di căn của GIST. Bảng phân loại này chỉ dựa vào kích thước khối u và
mức độ phân bào [22]. Sau đó nhiều tác giả cho rằng tỷ lệ tái phát, di căn còn
phụ thuộc vào vị trí lâm sàng của khối u. GIST ở dạ dày ít tái phát hơn các vị
trí khác, đặc biệt là ruột non. Năm 2006, Miettinen và Lasota đã công bố bảng
10


phân loại nguy cơ tái phát, di căn dựa trên kích thước u, tỷ lệ phân bào và vị
trí khối u [23].
Năm 2007, National Comprehensive Cancer Network (NCCN) đã
thông qua bảng phân loại nguy cơ GIST của Miettinen và Lasota. Năm 2010,
NCCN kết hợp với hướng dẫn thực hành lâm sàng đưa ra bảng phân loại
GIST [15]. Bảng phân loại của NCCN được coi là tốt nhất hiện nay để xác
định nguy cơ tái phát GIST. Đây cũng là cách phân loại của viện nghiên cứu
sức khỏe Hoa Kỳ (NIH- National Institutes of Health)
Hiện nay, việc đánh giá nguy cơ tái phát trên các bệnh nhân GIST ở
Việt Nam được thực hiện theo bảng phân loại mức độ nguy cơ tái phát GIST
của Viện nghiên cứu sức khỏe Hoa Kỳ
Bảng 1.1: Bảng phân loại mức độ nguy cơ tái phát GIST của viện
nghiên cứu sức khỏe Hoa Kỳ
Phân mức nguy
cơ
Nguy cơ rất thấp
Nguy cơ thấp
Nguy cơ trung
gian

Nguy cơ cao

Kích thƣớc khối u
(cm)
<2,0
2,1-5,0
2,1-5,0
<5,0
5,1-10
Tất cả các kích
thước
>10

Số nhân chia/50
vi trƣờng
≤5
≤5
>5
6-10
≤5
Tất cả các chỉ số
nhân chia
Tất cả các chỉ số
nhân chia
Tất cả các kích >10
thước
> 5,0
>5
2,1-5,0
>5

≤5

5,1-10
11

Vị trí u nguyên
phát
Tất cả các vị trí
Tất cả các vị trí
Dạ dày
Tất cả các vị trí
Dạ dày
Khối u phá vỡ
vỏ
Tất cả các vị trí
Tất cả các vị trí
Tất cả các vị trí
Không phải dạ
dày
Không phải dạ
dày


1.1.4. Điều trị GIST
1.1.4.1. Phẫu thuật
- Phẫu thuật thường là sự lựa chọn đầu tiên của điều trị GIST. Các bác
sĩ phẫu thuật loại bỏ khối u cùng với một số mô khỏe mạnh xung quanh, nếu
khối u đã bắt đầu phát triển sang các mô khác gần đó. Mục đích là để đảm bảo
tất cả các tế bào GIST đã bị lấy mất.
- Nếu GIST ở ruột non của bệnh nhân, bác sĩ có thể phải phẫu thuật để

loại bỏ một phần của ruột non.
- Nếu GIST ở dạ dày của bệnh nhân, bác sĩ có thể cắt bỏ một phần dạ
dày của bệnh nhân.
1.1.4.2. Hóa trị và xạ trị
Hầu hết u mô đệm tiêu hóa đề kháng với xạ trị và hóa trị liệu kinh điển
với thời gian sống trung bình chỉ từ 12 đến 19 tháng ở những bệnh tiến triển
và không cắt bỏ được u. Khoảng 50 % bệnh tái phát hoặc di căn sau phẫu
thuật lấy bỏ u nguyên phát sau không đến 2 năm và những bệnh này đề kháng
với hóa trị và xạ trị. Hiện nay hóa trị không còn được chỉ định để điều trị
GIST.
1.1.4.3. Điều trị đích
Thuốc ức chế tyrosine kinase là nhóm thuốc mới trong liệu pháp kháng
ung thư và những thuốc này cho thấy vai trò rất quan trọng trong điều trị. Hai
thuốc nhóm này đang được sử dụng là imatinib và sunitinib. Trong đó
imatinib là lựa chọn hàng đầu cho các bệnh nhân GIST để dự phòng sau phẫu
thuật hoặc phẫu thuật không loại bỏ hoàn toàn khối u hoặc khối u đã lan rộng.
Sunitinib được sử dụng khi imatinib không hiệu quả hoặc không có tác dụng.

12


1.2. Tổng quan về Imatinib (Glivec)
1.2.1. Cấu tạo [37]

Hình 1.5: Cấu tạo của Imatinib
- Iamtinib được dùng dưới dạng Imatinib mesilate
- Tên hóa học: α-(4-Methyl-1-pip-erazinyl)-3′-{[4-(3-pyridyl)-2pyrimidinyl ]amino}-p-tolu-p-toluid-ide methanesulfonate.
1.2.2. Dƣợc lý và cơ chế tác dụng [37]
Imatinib (INN) là một sản phẩm của Novatis có tên biệt dược là
Gleevec (ở Canada, Nam Phi và Hoa Kỳ) hay Glivec (ở Úc, châu Âu, Mỹ

Latin, Việt Nam) là một chất ức chế tyrosinkinase được sử dụng để điều trị
nhiều loại ung thư, nhất là ung thư bạch cầu tủy mạn (CML) và GIST
Imatinib là một dẫn xuất 2-phenyl amino pyrimidine có chức năng ức
chế chọn lọc một số enzyme tyrosinkinase do nó gắn vào vị trí hoạt động của
enzyme làm bất hoạt enzyme.
Có nhiều loại tyrosinkinase trong cơ thể nhưng Imatinib chỉ gắn chọn
lọc với miền bvr-abl của tyrosinkinase, c-kit và PDGFRA

13


Hình 1.6: Imatinib gắn vào enzyme tyrosinkinase
Các vị trí hoạt động của tyrosinkinase gắn với ATP, enzyme này xúc
tác vận chuyển nhóm phosphate từ ATP để gắn vào cơ chất. Imatinib gắn
mạnh vào vị trí liên kết ATP làm khóa enzyme dẫn đến cơ chất không được
phosphoryl hóa dẫn đến tế bào khối u không nhận được tín hiệu, không phân
chia và chết đi

Hình 1.7: Imatinib cạnh tranh với cơ chất, gắn mạnh vào tyrosinkinase
14


1.2.3. Dƣợc động học [37]
 Hấp thu
Imatinib hấp thu tốt sau khi uống. Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình
đối với imatinib là 98%. Thời gian để đạt nồng độ đỉnh là 2-4 giờ. Hệ số biến
thiên diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC) của imatinib trong huyết
tương ở mức 40% đến 60% sau khi dùng một liều uống. Khi ăn bữa ăn có
nhiều chất béo, tỷ lệ hấp thu imatinib giảm so với khi đói.
 Phân bố

Ở các nồng độ imatinib trên lâm sàng, tỷ lệ gắn với protein huyết tương
khoảng 95% trên cơ sở các thực nghiệm in vitro, hầu hết gắn với albumin và
alpha-acid-glycoprotein, gắn ít với lipoprotein.


Chuyển hóa

Imatinib chủ yếu được chuyển hóa ở gan bởi một số isozyme của hệ
thống cytochrome P450, chuyển hóa mạnh nhất bởi CYP3A4, ngoài ra còn
được chuyển hóa một phần bởi CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19.
Chất chuyển hóa chính lưu thông ở người là chất dẫn xuất N-demethylated
piperazine mà in vitro cho thấy hiệu lực tương tự như chất gốc.
Thời gian bán thải của Imatinib và các chất chuyển hóa lần lượt là 18
và 40 giờ
 Thải trừ
Khoảng 81% liều được thải trừ trong vòng 7 ngày trong phân (68%
liều) và nước tiểu (13% liều). Lượng imatinib không bị chuyển hóa chiếm
25% liều, phần còn lại là các chất chuyển hóa.

15