KHĂO sát TÌNH HÌNH sử DỤNG THUỐC đièư TRỊ rối LOẠN LIPID

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI NGUYỄN THỊ MAI

KHĂO SÁT TÌNH HÌNH sử DỤNG THUỐC ĐIÈƯ TRỊ RỐI LOẠN LIPID
•»
MÁU CHO BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 TẠI KHOA NỘI TIẾT VÀ ĐÁI
THÁO ĐƯỜNG BỆNH VIỆN BẠCH MAI * * •

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ
•
m
m

Ngirò’i hiróng dẫn:

1. ThS. Lê Phan Tuấn
2. BS.CKII. Phạm Thị Mồng Hoa Noi
thục hiện:

1. Bộ môn dưọ c lựợ tru ỏ ng ĐH Dưọc IIN
2. Khoa nội tiết và đái tháo đuòng bệnh
viện Bạch Mai

HÀ NỘI - 2010

V tíitl1'/
LÒÌ CẢM ƠN

Đầu tiẻn em xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới Ths. Lê Phan Tuấn, thầy
đã trực tiếp dạy dỗ và hướng dẫn em trong suốt thời gian qua. Được sự dạy đỗ của thầy,

em đã trưởng thành hơn và học được rất nhiều điều.
Em cùng xin gửi lời cảm ơn tới BSCKII. Phạm Thị Hằng Hoa — Trưởng khoa nội
tiết và Đái tháo đường, Bệnh viện Bạch Mai, người đã giúp đỡ và tạo điều kiện đê
em hoàn thành luận vãn này.
Em xin gửi lởỉ

cảm ơn các thầy, các cô trong bộ môn

Dược lực

và

Dược lâm sàng đã dạy dỗ em và truyền đạt cho em nhũng bài học quí báu.
Đồng thời em xin gửi lời cảm ơn đến quỷ lãnh đạo và cán bộ cõng nhân viên Viên
Bạch Mai nói chung cũng như cán bộ nhân viên phòng kê hoạch tồng hợp, khoa nội tiết và
Đái tháo đường đă giúp đờ và tạo mọĩ điều kiện thuận lợi cho ẹm.
Cuối cùng cho em được gửĩ lòng biết ơn sâu sắc nhất tới gia đình, cha mẹ, em trai
và bạn bè

đà luôn ở bên và giúp đờ em trong lúc

em gặp nhiêu

khó khăn nhất, đã tiếp

sức mạnh chọ ẹm để hoàn thành khóa luận này.

Sinh viên thực hiện đề tài

Nguyễn TJtị Maỉ
MỤC LỤC

Trang


DANH MUC CHỮ VIÉT TẲT
ACEI :
ATP III

Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor: ức chế men chuyên
:

Adult Treatment Pane] III: Điều trị cho người

lớn
CL

:

HDL

:High Density Lipoproterin: Lipoprotein tỷ

HDL — c

:High Density Lipoproterin - Cholesterol

LDL

:Low Density Lipoproterin: Lipoprotein tỷ

LDL - c

:Low Density Lipoproterin - Cholesterol,

IDL

Cholesterol.
trọng cao.

trọng thấp.

: Intermediary Density Lipoprotein: Lipoprotein tỷ trọng
trung bình.

IDL- c
VLDL

NCEP

: Intermediary Density Lipoprotein - Cholesterol.
:

Very

Low

Density

Lipoprotein

tỷ trọng rất thấp.

:

National

Program:

Chương trình giáo

Cholesterol

Lipoprotein;

Education

dục Cholesterol quôc gia TG
:

Triglycerid.

TC

:

Total cholesterol: Cholesterol toàn phần.

ASAT

:

Alanine Amino transferase;

ALAT

:

Aspartate Amino transferase.

RLLM

:

Rối loạn ỉipid máu.

ĐTĐ

:

Đái tháo đường.

BN

:

Bệnh nhản.

XV ĐM

:

Xơ vửa động mạch.

Bảng 1.2:

Phân loại các rối loạn chuyến hoá lipid máu theo Fredrickson

Bảng 1.3:

Khuyến cảo thành phân dinh duửngcho bừa ăn của bệnh nhân RLLM


DANH MUC CHỮ VIÉT TẲT
Bảng 1.4:

So sánh một số hoạt chất điều trị RLLM máu

Bảng 1.5:

Hướng dẫn lụa chọn thuốc điều trị RLLM

Bảng 1.6:

Hướng dẫn ỉựa chọn thuốc điểu trị RLLM

Bảng 2.1:

Phân loại thể trạng theo BMI của WHO

Bảng 2.2:

Các chỉ tiêu đánh giá mức độ kiểm soát glucose máu và lipid máu

Bảng 2.3:

Đánh giá các mức độ rối loạn lipid máu

Bảng 2.4:

Các chỉ tiêu đánh giá các chỉ số phản ánh chức năng gan, thận của
BN

Bảng 3.1»

Phân bố bệnh nhân theo giới tính và tuổi

Bảng 3.2:

Đặc điểm về thể trạng bệnh nhân trước điều trị

Bảng 3.3.

Các chỉ số hoá sinh máu cơ bản của bệnh nhân

trưởc

khi nhập

viện
Bảng 3.4:

Phân loại bệnh nhân theo chỉ số lỉpíd máu trước khi nhập viện

Bảng 3.5:

Phân loại tình trạngRLLM của BN trước khi nhập viện

Bảng 3.6.

Phân loại bệnh nhân theo chỉ sô Glucose máu truớc khi

Bảng 3.7:

Tình trạng gan, thận của BN trước khi nhập viện

Bảng 3.8,

Danh mục hoạt chất và biệt dược điều trị rối loạn lỉpid máu

Bảng 3.9:

Các Ihuổc được sử dụng theo phân loại RLLM

Bảng 3,10:

Liều dùng thuốc điều trị rối loạn lipid máu

Bảng 3,11;

Các chỉ số Glucose máu của BN sau khi điều trị

nhập

Bảng 3.12: Đánh giá sự thay đải nồng độ glucose máu trước và sau khi điều tộ
Bảng 3.13. Phân loại mức độ kiểm soát lipid máu của BN sau khi điêu trị
Bảng 3.14;

Tổng hợp đánh giá sự thay đối chỉ số lipid máu sau

khi điềư trị

viện


DANH MUC CHỮ VIÉT TẲT
Bảng 3.15:

Sự thay đổi các chỉ số liên quan đến chức năng gan, thận

sau điều

tri
Bảng 3.16: Đánh giá thay đối các chỉ sô phản ánh chức năng gan thận sau khi điêu trị

DANH MỤC CÁC ĐÒ THỊ
Hình 1

:

Biểu

đồ thểhiệntỷ lệ các hoạt chất được sử dụng


6
6
Hình 2
:
Biểu đồ
thể
với phân loại RLLMĐẶT VẮN ĐỀ

hỉện

tương, quan giữa chọn thuốc

Thế ki XXI là thế kỉ của các “bệnh nội tiết và rối loạn chuyển hoa" Dự
báo này là của các chuyên gia y tế từ những năm 90 của thê kỷ truớc đã trở
thành hiện thực.Trong số các bệnh nội tiết và rối loạn chuyển hoá, ĐTĐ nhất
lả ĐTĐ type 2 đã và đang là mối quan tâm của không chỉ những người làm
công tác y tế mà cả những người Sàm công tác quản lý xã hội,
Năm 2000, theo điều tra của tổ chức y tế thế giới: Toàn cầu có khoảng
171 triệu người mác bệnh ĐTĐ chiếm 2.8% dân số thế giới [31]. Năm 2008
khoảng 24 triệu người dân Mỹ mắc bệnh ĐTĐ [32]. Tính đến nay Việt Nam
có gần 5 triệu người mắc bệnh ĐTĐ, tỷ lệ này tăng từ 8-20% mãi năm theo
GS.VS Phạm Song, Chủ tịch Tổng Hội y học Việt Nam cho biết tại hội thảo
Cóng bố dự án xã hội hoá hoạt động truyền thông chương trình mục tiêu quoc gia

phòng, chong bệnh đái tháo đường diễn ra sáng ngảy (27/8/2008) tại Hả Nội.
Việt Nam nằm trong nhóm nước có tỷ lệ ĐTĐ tăng nhanh nhất thế giới
[3l],Trong số BN ĐTĐ của Việt Nam thì có tới 91,8% ià ĐTĐ type 2, chỉ có
7,3% là ĐTĐ type 1 [31]. Đặc điểm nổi bật của ĐTĐ type 2 là suy giảm chức
năng tế bào beta của tụy phối hợp với hiện tượng kháng Insulin ở ngoại vi,
dẫn tớỉ hậu quả là tăng đường huyết. ĐTĐ type 2 thường phối hợp chặt chẽ
với các rối loạn chuyển hoá khác như: rối loạn lipid, máu béo phi đặc biệt béo
nội tạng, tăng huyết áp. Do đó nguy cơ biến chứng về tim và mạch máu lởn
đặc biệt là bệnh mạch vành (BMV), Trong các yếu tố nguy cơ đối với BMV
nổi trên, rối loạn lipid máu đóng vai trò then chốt.
Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài này nhàm hai mục tiêu:

1. Khảo sát tình hình sử dụng thuốc điều trị RL lipid máu ở BN ĐTĐ
type

1 điều trị tại khoa nội tiết và ĐTĐ bệnh viện Bạch Mai.


7
7
2. Sơ lược đánh giá hiệu quả điều trị RLLM trên BN ĐTĐ type 2.
CHIT
ƠNG I
TỎNG
QUAN

1.1. Bệnh đái tháo điròng
1.1.1. Định nghĩa ĐTĐ
Đái tháo đường (ĐTĐ) là một bệnh mạn tính gây ra bởi sự thiêu hụt
tương đối hoặc tuyệt đối insulin, dẫn đến các rối loạn chuyển hoá hydrat

carbon. Bệnh được đặc trung bởi tinh trạng tăng đường huyết mạn tính và các
rối loạn chuyền hoá [8], [2].

1.1.2. Chẩn đoánĐTĐ
Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ (theoWHO 1998) [8]

- Mầu đường huyết bẩt kỳ > 1 1.1 mmol/1 (lOOmg/dl), kèm theo các
triệu chứng lâm sảng.

- Đường huyết lúc đói > 7 mmol/1 (126 mg/dỉ).
- Đường huyết 2h sau khi uổng 15g glucose: >11.1 mmol/I

(2Q0mmol/dl)

1.1.3. Phân loaiĐTĐ
a

- ĐTĐ type 1
- ĐTĐ type 2
- ĐTĐ thai kỳ:


8
8
- Các type ĐTĐ đặc biệt khác
+ Một số thể ĐTĐ khác do tụy ngoại tiết: viêm tụy, xơ sỏi tụy,
nang tụy,
+ Bệnh lý do đột biến gen: Down, loạn dưỡng cơ.*.
+ Bệnh lý các tuyến nội tiết khác: Cushing, to đằu chi, cưòng
giáp, u tiết glucagon.

+ Bệnh lý do nhiễm khuẩn, thuốc hoặc hoá chất: T3, T4...

1.1.4. Biến chung bệnh ĐTĐ
* Biến chửng cấp tính
- Nhiễm toan ceton ỏ BN ĐTĐ type 1.
- Hôn mê do tăng áp lực thẩm thấu máu ở BN ĐT Đ tỵpe 2.
* Biến chứng mạn tính
- Biến chứng ở các mạch máu lớn: Động mạch ngoại vi, thiếu máu cơ
tim cục bộ, đột quỵ não...

- Biển chứng mạch máu nhỏ: Ở mắt, thần kinh, thận...
* Các biến chứng khác: Nhiễm khuẩn, tản thương đa, tồn thương khớp...
1.1.5. Đái tháo đường type 2
Cơ chế bệnh sinh cửa ĐTĐ type 2 là kháng insulin và rối loạn bài tiết
insulin, cả 2 quả trình tương trợ lẫn nhau dẫn đen suy kiệt tể bào beta [8], [7].
Tiết insuiin có sự rối loạn cả về số lượng và chất lượng, trong dó có
tăng pro-insưlin trong máu.


9
9
- Tuổi khỏi phát > 40 tuổi, thể trạng béo hoặc bình thường, insulin máu
bình thường hoặc cao, thường, có tiên sử ĐT Đ trong gia đình [2].

- Triệu chứng: khởi phát và tiến triển âm thầm, khồng bộc lộ các triệu
chứng lâm sàng, ceton niệu (-) [2], [8], [7], [14].
1.2. Rốỉ loan chuyền hoá lipỉd máu ở bệnh nhân ĐTĐ

1.2.1. Khái niệm về ỉỉpkl máu
Các lipid chính trong huyết tương gồm; cholesterol, triglycerid,

phospholipids và các acid béo tự do.

- Cholesterol: Là tiền chất của hormon steroid, acid mật, là thành phần
cơ bản của màng tế bào, CL được hấp thu ở ruột non, gắn vào chylomycron
và được vận chuyển tới gan. CL có tác dụng ngược đỉều hoả sự tong hợp
chính nó bằng cách ức chế men HMG.CoA reductase.

- Triglycerid: là ester của gỉycerol và 3 acid béo. TG được tổng hợp ở
gan và mô mỡ qua con đường glycerolphosphat, 90% TG trong huyết tương
có nguồn gổc ngoại sinh.

- Phosphoỉipids: Được tổng hợp ở hầu hết mò, chủ yếu !à gan, phần
còn lại được hấp thu ở ruột (từ thức ăn, muối mật). Phospholipids là thành
phần co bản của màng tế bào, góp phẩn tạo nên vở bọc của lìpoprotein.

- Acid béo tự do: Gẳn kết với albumin, là nguồn gốc năng lượng chính
của nhiều cơ quan (tim, não, các mô), gồm các acid béo no và acid béo không
no.

1.2.2. Lỉpoprotein (LP)
Lipid không hòa tan trong nước nên đế di chuyển được tái các mô,
lipid phải được vận chuyển trong dòng máu bởi phức hợp hòa tan trong nước
gọi là LP.


10
10
LP được phân loại dựa theo sự khác nhau về kích thước, tỷ trọng và
tốc độ di chuyên khi điện di trên thạch. Có 5 loại LP chỉnh.
Bả tig Ị. 1: Đặc điểm các LP xếp theo ĐK

tỷ trọng tãng (tần ) /72/
Apoprotein
Lipid
Tỷ trong ( g/cm
LP
(nm)
nhiều
nhất

Nguồ
n
Ẩ
gôc

trong
Chylomycron

50500

VLDL

50100

IDL

LDL
HDL

1.019-1.006
25-30

1.063-1.019
n.5
7.510.5

lội
TG

E, AI, AII,AIV

TG

Gan,
ruột

CLester
,
TG
CLester
CLester
AI, AH,C, E, D

1.2,3» Đai cuo'ng về rối loan lipid máu

* Tăng lipid máu theo nguyên nhản gôm:
- Tăng lipid mảu nguyên phát; có tính chất gia đình, thường do đột
biến gen hoặc do thiếu hụt các enzym cần cho chuyến hóa bình thường của
LP nhiĩ LP lipase...

- Tăng lipid thử phát: thường gặp trong ĐTĐ, giam dung nạp

glucose, suy giáp, hội chứng thận hư, suy thận, tắc mật, nghiện rượu, dùng
thuốc corticoid, thuốc chẹn beta giao cảm, lợi tiểu.

* Phân loại rối loạn lipid máu

Ruột

VLDL

VLDL
Gan,
ruột


11
11
Năm 1965, Fredickson dựa vào các tiến bộ kỹ thuật điện di và
siêu ly tâm đă phân tách được các thảnh phần của LP nên đề nghị
phân biệt rối loạn các thành phần LP máư theo 5 type.Từ năm 1970,
bảng này đã trở thành bảng phân loại quốc tế cho phép nhận biết các
type rối loạn hay gây xa vữa động mạch.
Bảng 1,2: Phân loại các rỏi ioạnTypei
chuyên hoả lipỉd máuType
theo Fre(ỉrickson
Lipid
Type
lia
huyết
II b

Type

Type

IV

V

tương
Triglycerid
Cholesterol

t

Lipoprotein

Chylomycron

TB

ÎT

tî

tt

tt

TB/t

LDL

LDL

tăng

VLDL

VLDL
chylom ycronChylomycron

và

tàn

chylomycron

BT: nồng độ bình thường; t: tăng nhẹ ; TT : tảng vừa; TTT: tăng nhiều
Trong 5 type trên, type lia, IIb và type III gây xơ vữa mạnh.
Type IV vả type V cũng gây xơ vữa nhưng nhẹ han.
Theo Turpin, 99% các rối loạn Iipid máu nằm trong 3 type Lia,
type lib và type IV [13].

1,2.4. Rối loạn lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ type 2
•

Đặc điểm rối loạn lipid máu
Rối loạn lipid máu điến hình là tăng TG máu toản phần, tăng VLDL và

dư

12
12
giảm HDL cholesterol. [18], [20]
Tăng TG máu và giảm HDL-C thường kết hợp với tãng TC, tăng
insulin máu, tăng acid uric máu, tăng LDL- c

* Cơ chế rối loạn LP trong ĐTĐ type 2
Tình trạng kháng insulin, rối loạn bài tiết insulin có vai trò quan trọng
trong cơ chế rối loạn chuyến hóa lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ type 2.

-

Cơ chê tăng VLDL trong huyết tương :
+ Tăng tồng hợp VLDL tại gan;
Binh thường, tại mô mỡ insulin có vai trò tăng tống hợp TG trong tế

bào mờ, tăng vận chuyển glucose tới tế bào và ức chế phân hủy TG trong tế
bào bằng cách ức ché men lipase nội bào. ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 do tình
trạng thiểu hụt hay đề kháng insulin, hoạt tính men lipase nội bào tăng, dẫn
đến tăng phân hủy TG trong tế bào mỡ. Các acid béo không ester hóa được
vặn chuyển đến gan nhiều hơn, do đó tăng sản xuất VLDL tại gan và tăng bàĩ
tiết VLDL vào mẩn hoàn. Các VLDL này ít có khả năng giáng hóa thành LDL
trong tuần hoàn. [19]
+ Giảm thanh thải VLDL tại huyết tương: đo giảm hoạt động của men
LP lipase, là enzyme phụ thuộc insulin, có tác dụng thủy phân TG trong
VLDL do đó gây tích tụ VLDL trong huyết tương. [19]
- Cơ chể giảm HDL - C:
+ Giảm hình thành HDL - C: Do hoạt động của men LP lìpase giảm, do

đó quá trình trao đổi các thành phẩn» apoprotein trong quả trình chuyên hóa
của các LP giàu TG { VLDL, Chyiomycron )cho các phân tử HDL giâm, dẫn
đến giảm hình thành HDL[19].
+ Tăng giáng hóa HDL - c.


13
13
1.3. Điêù trị rối loạn chuyển hoá lỉpid máu
1.3.1. Chế độ ăn và vận động
Chế độ ăn là phương pháp quan trọng nhất điều trị tăng lipỉd máu mặc
dù trong một số trường hợp chĩ dùng phương pháp này thôi là không đủ. Khi
bẳt buộc phải đùng thuốc điều trị, vẫn đòi hỏi phâi kết hợp với chế độ ăn để
đạt được hiệu quả điều trị cao nhất. Đặc biệt điềư chỉnh chế độ ăn là việc
luôn phải làm đối với bệnh nhân ĐTĐ tvpe 2. Một chế độ ăn thích hợp có thể
làm giảm đường huyết và mỡ máu.
Điều chinh chế độ ản trong vòng 2-3 tháng, không vội vàng dùng thuốc
trong trường hợp chỉ bằng chể độ ăn hợp lý nhẩt là rối loạn ở mức nhẹ vừa
kểt hợp với gỉảm cân nếu béo thì các trị số CL, TG, LDL-C đều giảm rõ rệt.
Khi chế độ ăn không đủ hiệu lực CL vẫn lớn hơn 6.5mmol/l và / hoặc TG >
2.3mmol/l thì mới dùng thuốc. Trong khi dùng thuôc vẫn phải duy trì chê độ
ăn hợp lý từ 2 - 3 tháng 1 lần phải làm xét nghiêm lại các thông số.
Chế độ vận động hợp lý: thể dục vừa sức, đi bộ, hoạt động thể lực sẽ
làm tãng HDL - c. Phải tập ít nhất 30 phút mỗi ngày, tập đều hàng tháng hoặc
ít nhất 3 lần mồi tuần, nếu ngưng tập những kết quả tốt sẽ mất ngay.

BỏngL 3: Khuyến cáo thành phần dinh
dưỡng cho bữa ăn của bệnh nhân
RLLM f2ỉ/, [22]

14
14
Thành phần dinh dương

Yêu cầu lượng thức án đưa vào

Chất béo bão hoả

< 7% tổng nãng lượng bữa ăn

Chất béo chưa bão hòa đa phân tử

< 10% tòng năng lượng bừa ăn

Chất béo chưa bão hòa đơn phân tử

< 20% tổng năng lượng bừa ăn

Tổng lượng chất béo

25 - 35% tổng năng lượng bừa ăn

Carbonhydrat

50 - 60% tổng năng lượng bữa ăn

Chat xơ

20 - 30% tòng năng lượng bừa ăn

Protein

15% tổng năng iượng bữa ãn

Cholesterol

<200 mg/ ngày

Tổng nãng lượng bữa ăn đảm bảo nãng lượng đưa vào và năng lượng tiêu hao.

1.3.2. Các thuốc điều tri rối loạn lipid máu
1.3.2.1.

Các loại thuốc điều trị rối loạn lipid máu:

-

Nhóm statin gồm: lovastatin, simvastatin, atovastatin...

-

Nhóm fibrat: clofibric, berafibrat, fenofibrat...

-

Các resin chelat hoá: cholestyramin ...

-

Acid nicotinic và dẫn chất.

-

Các thuốc hạ TC và TG khác...

▲ Nhỏm Statin.
Statin là nhóm các hợp chất có một phần cấu trúc tương tự HMG CoÀ nên ức chế cạnh tranh với enzym náy [5], [3], [11].
Các statin chia làm 3 thế hệ:


15
15
- Thế hệ 1: Do lên men hoặc bán tổng hựp, gồm; lovastatin,
simvastatin, pravastatin.

- Thế hệ 2: Do tồng hợp racemic, gồm: fluvastatin.
- Thế hệ 3: Do tổng hợp đối quang, gồm: Cerivastatiĩi (đà ngừng lưu
hành), atovastatin, rosuvastatin [11].

•

Tác dụng:
Statin làm giảm mạnh CL và LDL, tăng nhẹ HDL? làm hạ TG, VLDL,

tỷ lệ thuận với mức TG ban đàu và với hiệu lực làm giảm LDL của thuốc.

•

Co* chế:

Statin ức chế đặc hiệu và cạnh tranh tác dụng của enzym HMG CoÀ

reductase, làm ngăn cản chuyển HMG - CoA thành mevalonat (tiền chất của
cholesterol) nên làm giảm lượng CL.Tất cả các statin đều lam giảm nồng độ
LDL - c rất hiệu quả [5], [3], [11], [29]. Nhóm thuốc này làm hạ LDL - c từ
25% - 45% tuỳ theo liều [3], riêng atorvastatin và rosuvastatin có thể hạ LDL

- c trẽn 50%. Statin làm giảm tổng hợp và bài tiết VLDL. Những statin hạ
LDL - c và TG tốt thỉ cũng cỏ tác dụng tốt trên HDL - c. Các statin được xếp
theo thứ tự sau: rosuvastatin > atorvastatin > pravastatin > lovastatin >
fluvastatin (theo khả năng làm tăng HDL — C) [1 1].
•

Duọ*c động; học:
I ếơ •

Các thuốc hấp thu nhanh, nhiều qua đường tiêu hoá (40 - 75%). Chuyển hoá
qua gan lần đầu nhờ cytochorome P450 với isoenzym CYP3A4, ngoại trừ
rosuvastatin. Nồng độ đỉnh cỏ hoạt tính từ 1 - 4 giờ với mọi statin, Một số qua
chuyển hoá trở thành dạng p-hydroxy acid hoạt động. Đảo thải chủ yếu qua
phân, khoảng 5 -20 % thải trừ qua thận


16
.Tác dụng không mong muốn (TDKMM);
Đau, tiêu cơ vân do tăng phân giải ca dồn tới myoglobulin niệu. Bệnh cơ ( kết hợp yểu
cơ và tăng hàm lượng creatin phosphokinase ).Các két quả thử nghiệm chửc năng gan tăng
hơn gắp 3 lẩn giới hạn trên của bình thường, ở 2% người bệnh, nhưng phần lớn ỉà không có
triệu chứng và hồi pliục khi ngừng thuốc [5].
Các TDKMM khác (ít gặp) của statin là: chóng mặt, rỏi loạn tiêu hoá, ngứa, nổi mẩn,

dị cảm, vú to ở đản ông, tăng đáng kể bệnh đa thần kinh tự phát, gan to, xơ gan, rối loạn thị
giác, bất lực và rối loạn tĩnh dục, ảnh hưởng giấc ngủ.,. [5], [3], [11]

•

Tiroìig tác thuốc:
Statỉn khi đùng phối hợp với cyclosporin, cỉiltiazem, kháng sinh nhóm macrolid,

nefazolon? thuốc chống nấm azol, thuốc ức chế protease, mibeíradil, íìbrat và niacin làm tăng
nguy cơ bệnh CO' [6], [11]. Tuy nhiên, phối hợp fenofibrat với simvastatin hay pravastatin ơ
liều thấp vẫn an toàn. Các statin chuyển hoá hoặc không chuyển hoá qua CYP P450 đã được
dùng an toàn với liều thấp phối hợp vởi cyclosporine ở người ghép tim [11].

•

Chống chỉ định [3]:
Mần cảm với thuốc, người mang thai và thời kỳ cho con bu, trẻ em dưới 18 tuổi.Suy

gan, thận, tăng cao transaminase.

* Chỉ đinh và liều dùng:
•

Chi định:
Rối loạn lipid máy type Ila, Ilb (CL máu cao và tăng lipid máu hỗn hợp). Dự phòng

tiên phát biến cố mạch vành nhằm giảm nguy cơ nhoi máu cơ tim [5].

•

Liều khuyến cáo :
Simvastatin

: 10-20mg/ngày

Atorvastatin ; lQmg/ngày

Lovastatin

: 10 - 20mg/neày

Fluvastatin : 20 - 40mg/ngày


17
Pravastatin

: 10 - 40mg/ngày

Rosuvasstatin: 5 - lOmg/ngày

Ban đầu thường dùng theo liều khuyến cáo, có thể tăng lên liều tối đa 80mg/ngày với
các statin, riêng rosuvastatin lả 4Qmg/ngày[lìị Điều chỉnh liều lượng statin theo nhu cầu và
đáp ứng của từng người bằng cách tăng liều từng đợt cách nhau không dưới 4 tuần.Vì tổng
hợp CL ở gan xảy ra chủ yếu vào ban đêm, dùng thuốc vào buổi tối sẽ làm tăng hiệu lực [5],

ột số statin có thể uống ỏ mức liều tối thiểu với dẫn xuất của acid nicotinic, họặc nhựa gắn acid mât,
ẹzẹtimib$ để giảm liều, giảm TDKMM và nâng cao tác dụng [11], [5].

* 1 số chế phẩm

- Lovastatin (Mevacor, Lochol, Recol...): Hấp thu giảm 1/3 khi uống vào lức đói. Thời
gian đạt nồng độ đỉnh là 2 - 4 giờ. Chú ý ở người bệnh đang điều trị ức chế miễn dịch* nên
bất đầu dùng với liều 10 mg/ngày và không vượt quá 20 mg/ngày[ 5].

- Simvastatin (Zocor, Simvahexal, Zosivas...): Thời gian đạt nồng độ đỉnh là 1,3 đến
2,4 giờ. Liều duy trì từ 5 đến 40 mg, một làn mỗi ngày vào buồi tối [5],

- Atovastatin (Lipitor, Lipiget.Thời gian đạt nồng độ đỉnh 1 - 2 giờ.
- Rosuvastatin (Crestor,-.): Thời gian đạt nồng độ đĩnh sau 5 giờ, sinh khả dụng là 20
%.

▲ Nhóm Fibrat:
Các fibrat ỉà những dẫn chất của acid fibric.

• Tác dung:
Các fibrat giảm mạnh TG máu, giảm TC yếu hơn và lảtn tăng HDL - c [22].

• Cơ chế:
Hạ lipid máu chủ yếu bằng cách ức chế quá trình sinh tống hợp CL ở gan thông qua việc
ức chế enzyme HMG - CoÀ reductase trong tể bào, làm giảm các thành phần gây xa vừa
(VLDL, LDL - C) và tăng sản xuất HDL - c. Fibrat làm tăng hoạt tính cua ỉipase trong té


18
bào, đặc biệt là tế bào cơ do đó tăng thuỷ phân TG và tăng thoái hoả VLDL [3].

* Dime động học:
Các thuốc thuộc nhỏm được bắp thu tốt qua đường tiêu hoá khi uống trong bừa ản, hấp
thu kém khi đói. Các fibrat được chuyến thành cổc acid fibric là chất chuyển hoá có hoạt tính.
Acid fibric liên kết mạnh với protein huyết tưomg (95% - 98%) [11], [5], [3]. Thải trừ chủ

yểu qua thân, khoảng 70% dưới dạng liên hợp glucuronic, một phần nhỏ qua phân. Thởi gian
bán thải thường tử 7h - 20h,

♦ Tác dụng không mong in uốn:
Tác dụng không mong muốn hay gặp là rối loạn tiêu hoá: chán ăn, đầy bụng, buồn
nôn...Rối loạn thần kinh trung ương như: đau đầu, chóng mặt, mệt mỏi, loạn nhịp tim. Rối
loạn về máu; thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính, mất bạch cầu hạt.. [5], [3],Tăng
transaminase huyểt thanh, Gây đau nhức cơ, hiếm gặp tiêu cơ.
• Tương tác thuốc:
Các fibrat phối hợp vói các thuốc ức chế HMG — CoA reductase nhóm statin
(Lovastatin, pravastatin), với cyclosporine làm tăng nguy ca tôn thưang cơ và viêm tụy cấp
[3], [25], [22].
Các fibrat phối hợp với các thuốc chống đòng đương uống làm tăng tác dụng chống
đông, tăng nguy cơ xuất huyết. Nên giảm liều thuốc chong đông khi dùng cùng fibrat [3],[II],
Fibrat có thể thế chỗ một số thuốc ở protein huyết tương gây tăng độc tính các thuốc như;
cyelosporin, tolbutamid, sulfonylure, phenytoin, thuốc lợi tiểu furosemid...
Fibrat phối hợp với các thuốc độc với gan (thuốc ức chế MAO, perhexilin...) tăng độc
tính của thuốc.


19
•

•

Chống chỉ định |3|, [11], |5|:

-

ỈChi có suy gan, suy thận nặng, sỏi mật.

-

Không dùng cho trẻ em dưới 10 tuổi.
Phụ nừ có thai và thời kỳ chơn con bú.

Chỉ định:
Các íìbrat được dùng làm giảm CL và TG trong các tỵpe tầng lỉpid máu Ila, ílb, IV và

ở bệnh nhân đái tháo đường có tăng lipid máu (do giảm đường hấp thu nhanh và cải thiện sự
tăng đưởng huyết ở nhừng bệnh nhãn bị đái tháo đường type 2).

•

Liều dùng hàng ngày:

Clofibrat : 0.5 -lg chia 2 lần
Ciprofibrat : 100- 200mg
Benzafibrat : 600mg
Fenofibrat : Ban đầu 300mg vào buổi sáng, duy trì: lOOmg X 2 lần
Uống thuốc ngay sau bữa ăn, riêng Gemfibrozil cần được uống 30 phút trước bừa an.
Clofibrat nên dùng liều tăng dần, rỉêng Lipanthyl (fenofibrat) loại vi hạt 200M chỉ uống một
lần. Định kỳ 2 - 3 tháng kiềm tra lại các thông số lípid. Khi TG và CL máu đã trở lại mức
bình thường thì giảm liều và tiếp tục dùng thuốc duy trì.

* 1 số chế phẩm fibrat
- Fenofibrat (Lipanthyl, Secalip): Thuốc có thể ỉàm giảm 20 -25% cholesterol toàn
phần và 40 - 45 % TG trong máu [3], [5], [11], [4].

- Benzafibrat (Bezalip, Befizal, Cedur).

20
- Ciprofibrat (Lipanor).
Gemfibrozil (Lopid, Lipur): Thuốc làmTác
giảm
dụng
TG máu
tren tớỉ
lỉpid
50%
máu
hoặc hơn, tăng HDL —
Liều
thuôc
sử dụng khi
c máu 15 -25% đặc biệt trên BN tăng lipoprotein máu kết hợp có
tínhdùng
gia đình,
giảm
kết tập Tiểu cầu nên giảm nguy cơ huyết
khối. ThuốcHDL
chọn- lọc
hợp
LDL-C
TGtrị các trường
c điểu
so sánh
tăng lipoprotein máu đông họp tử apo E2/apo E2 (type III) [3].Bảng 1.4: So sảnh một
so hoạt chất điều trị RLLM máu J24J

Iloạt chất
Fibrat
Fenofibrat
'ịr
tít
Statin

Simvastatin

t

Atorvastatin

um

t

Ro Suva
statin

ịịịịịị

ít

5 -wlOmg/ngày

5 “u 10rng/ngày

A Các resin chelat ho á

•

Tác dụng: Làm giảm CL và LDL máu, có thể làm tăng nhẹ HDL.

•

Co’chế tác dụng:
Các thuôc nhóm này tạo chelat với aciđ mật, cản trớ việc nhu hoả các lipid ở ruột dẫn

đến giảm hấp thu và tăng thải trừ các lipid qua phân. Hoạt động của receptor LDL của gan
tăng lên, nồng độ LDL huyết tương giảm.
Mặt khác các thuốc thuộc nhóm còn làm tăng hoạt tính cua enzyme hydroxylase (là
enzyme xủc tác cho quá trinh tổng hợp hợp acid mật từ CLvà ức chế chu kỳ gan ruột của acid
mật Do đó làm tăng tông hợp acid mật từ CL -> hạCL máu [3], [11], [29].

•

Tác dụng không mong muốn:


21
21

Rối loạn tiêu hoá: đầy bụng ợ hơi, buồn nôn7 táo bon nhắt lầ đôi với người già.
• Tuong tác thuốc:
Làm giảm hấp thu và dễ gây rối loạn hẩp thu một sổ thuốc hoặc 1 sổ chất đi
qua ruột như: Các vitamin hoà tan trong lipid (A, D, K), acid folic, một số thuốc
kháng vitamin K, digitalis, hormon tuyến giáp, barbituric, hypothiazid, thyroxin..,[3],
[5],

• Chống chỉ định: íChi có tắc hoàn toàn đường dẫn mật và suy gan, nhiễm canxi
thận, cường tuyến cận giáp, ít gặp táo bón.
•

Chí đinii:
Rối loạn lipid máu type lia. Các thuôcs thuộc nhỏm dùng đơn độc nên được

chi định cho các trường hợp tăng nhẹ LDL - c, đặc biệt là trẻ em» phụ nữ tăng LDL c đang mang thai.

•

Liều dùng:
Thuốc

Lièu dùng/ ngày

Cholestyramin

Liều tối đa/ngày

4-Ióg

24 g

4.4 g

colestipol
colesvelam

5~20g

30

g,

2.6 - 3.8 g

Nếu phối họp vói các thuốc khác như statin có thế giảm liều Cholestyramin [51 [22].
Uống thuốc trước các bữa ăn, các thuốc ịch ác cần uống trước cholestyramin
và colestipol 1 giờ hoặc uọng sau 4 giở [4], [5].


22
22

A Acid nicotin và dẫn xuất;

* Tác dụng: Làm giảm lipoprotein máu rõ, giảm TG 20 -80 %, làm tăng HDL c, giảm LDL- c. Làm giảm lipoprotein và fibrinogen huyết
I M. I I II C - 1 H
\*1
tương

• Co’ chế: Do giảm sản xuất và tăng thải trừ VLDL, giảm cung cấp acid béo cho
gan, giảm tổng hợp TG? giảm vận chuyển TG, VLDL và giâm sản xuât LDL.

• Dirọc động học;
Acid nicotinic và các dẫn chất được hấp thu tốt qua đường tiêu hoá và được
đào thải trong nước tiểu. Thời gian bán thảỉ ngắn; 2 giờ [11].

• Tác dung không mong muốn (TDKMM):

-

Tăng enzym gan, rối loạn chức năng gan.

-

Rối loạn tiêu hóa: nóng rát dạ dày, buồn nôn, nôn, ỉa lỏng,chán ăn.

-

Bừng nóng mặt, đỏ da, ngứa, hạ huyêt áp, mạch nhanh, tăng acid uric

huyết, giảm dung nạp glucQse.

• TU'0'ng tác thuổc:
Niacin có tương tác với thuốc chừa gout, rượu và aspìrìn liều cao [6].

• Chống chí định:
-

Suy gan? suy thận, loét dạ dày tá tràng đang tiến triển, viêm ruột

-

Bênh guot7 ĐTĐ, Eczema.

-

Phụ nữ có thai và cho con bú.

• Chỉ định: Acid nicotinic được chỉ định trong các type Ilb, III, IV, V.
• Liều dùng;
Nên cho liều nhỏ và tăng dần để tránh tác dụng phụ và uống sau bữa ăn. Lỉều
có tác dụng: Dỉlexpal viên 500mg, thông thường uống viên chia 3 lần trong ngày [4],


23
23

[5], Mỗi tháng uống 20 ngày, khỉ đạt kết quả thì giảm liều.
Có thề uống liều thấp aspirin 30 phút trước liều buổi sáng của acid nicotinic đế
tránh TDKMM đỏ mặt của thuốc.
A Ezetimibe;

• Tác dụng:
Ezetimibe làm giảm TC, LDL - c, TG, apo B, Lipoproteỉn( a), tăng
HDL.

• Co* chế:
Ezetimibe ức chế có chọn lọc sự hấp thu CL ở biếu mô ruột.Ezetimibe còn làm
giảm nồng độ trong huyết tương của các sterol không phải CL. Ezetimibe phối hợp
với statin theo cơ chế hấp thu CL ở ruột (ezetimibe) và cản trở tổng hợp CL tại gan
(statin). Trên thị trưởng đã lưu hành viên phối hợp ezetimibe và simvastatin,
lovastatin [11 ], [5].

• Dirọc động học:
Ezetimibe hấp thu nhanh sau khi uổng. Ezetimibe thải mạnh qua phân, một
phần qua nước tiểu. Thuốc sẽ nằm tại nỉêm mạc ruột sau khi hấp thu lần đầu và
glucuro liên hợp tại gan.

• Tiroìig tác thuốc:
Ezetimibe không cỏ tương tác với các thuốc chuyển hoá qua CYT P450 ở gan
[6].
Không phôi hợp ezetimibe với cholestyramin, cyclosporin. [11]

• Chí’ định:
Chỉ định trong tãng CL máu nguyên phát, tăng CL máu đồng hợp tử cở tính gia
đình, tăng "sterol không phải CL" máu dồng hợp tử [5],


24
24

• Liều dùng:
Đơn liều: ỈOmg/ngày
Thường dùng ezetimibe + liều thấp nhất cua 1 statin,
Khi phối hợp với statin, cần tuân thủ các chống chi định và thận trọng cũng
như khi dùng riêng statin [11].

1.3.2,2. Các cách lựa chọn thuốc điều trị rối loạn lipid máu
Bung 1,5: Hướng dẫn lựa chọn thuốc điều trị RLLM¡22J
Type RLLM
Lựa chọn thuốc
Tăng CL đơn thuần
hoặc phổi hợp: 1 Statin + Ezetimibe
hoặc phối hợp: 1 Statin + 1 Resin (liều cua Resin < 20g để tránh
tác TDKMM)
Tăng cả CL + TG

Statín nếu nồng độ TG huyết tương < 4,5mmol/l

Pibrat + Statin nếu tăng liều Statin mà không đạt hiệu quả điều trị
(phối hợp này cần có sự quyết định của các nhà
chuyên môn )

Tăng TG đơn thuần
Điều chỉnh lái sống (giảm cân, hạn chế uống rượu.,,) Kiểm soát
ĐTĐ.
Nếu tất cả biện pháp trên chưa đạt được hiệu quả điêu trị thì sử
dụng thưôc. Lựa chọn Fibrat
Bàng Lổ: Hưởng dẫn lựa chẹn thuốc
Lựa chọn
điều trị
ban
RLLM
đầu Ị28Ị
chưa đạt mục đích điều trị
Loại rối loạn
Tãng CL máu

Statin

Thêm thuốc ức chế hấp thu CL, resin gẳn a.mật hoặc
a.nicotinic


25
25

Tăng TG

Fi brat

Tăng lipid máu hon hạp

Statin

a.nicotinic hoặc a.béo 0)3
Thay

the

hoặc

thêm

Fibrat

(tránh

phốỉ

hợp

gemfibrozil + statin)
Statin

HDL- c thấp

Thay thế hoặc thêm Fibrat hoặc a.nicotin

Kiểm tra chức năng gan trước và sau 1 tháng dùng statin
Kiểm tra chức năng thận trước và sau 1 tháng dùng ííbrat
Kiểm tra creatinkinase (C1C) chỉ khi có đau cơ xảy ra trong quá trình sử
dụng statin.
Theo hướng dẫn của NCEP ATP III: statin lựa chọn hàng đầu dể điều trị RLLM vi tính
an toàn, hiệu quả và dung nạp tốt, thông thường ở liều thấp.CHƯƠNG II ĐÓI
TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu
2.1. Thỏi gian và đia điểm nghiên cứu
Thời gian nghiên cứu: từ tháng 01/2010 đến 05/2010.
Địa điềm nghiên cứu; Tại khoa Nội tiết và đái tháo đường bệnh viện Bạch Mai.

2.2. Đối tưong nghiên cửu
2.2.1. Tiêu chuẩn lưa chon
• •

- Bệnh án của bệnh nhân nam điều tri nội trụ ở khoa nội tiết và ĐTĐ bệnh viện
Bạch Mai, mắc bệnh ĐTĐ type 2 5CÓ sử dụng thuốc điều trị RLLM và số ngày điều
trị của bệnh nhân > 7 ngày.
2.2.2« Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân không đủ những tỉêu chuân lựa chọn trên.
- Bệnh nhân đã dùng thuốc điều trị RLLM trược khi nhập viện nhưng kết quả
xét nghiệm ĩipid máu bình thường.

- Bệnh nhân ĐTĐ type 2 có rối loạn lipid máu và bệnh mắc kèm như: suy giáp,
hội chứng thận hư, xơ gan tác mật...