Đánh giá tình hình sử dụng thuốc trong điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp thiếu niên tại khoa nhi, bệnh viện bạch mai

MỤC LỤC
Trang


3.1.

Khảo sát đặc điểm bệnh nhân VKDTTN tại khoa Nhi bệnh

4.1.
4.2.
4.3.

Khảo sát tình hình sừ dung thuốc trong điều tri bênh VKDTTN .50
Đánh giá hiệu quá chống viêm, giảm đau của các thuốc NSAID,

TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC



NHŨNG CHỦ VIÉT TAT
AN A

Kháng thê kháng nhân (Anti Nuclear Antibody)

CCP

Cyclic Citrullinatcd Peptide

COX

Enzym cyclo-oxygenase

CRP

Protein c phản ứng (C Reactive Protein)

DMARD: Thuốc chống thấp khớp làm thay đổi bệnh (Disease Modifying
Anti Rheumatis Drug)
HLA : Kháng nguyên bạch cầu người (Human Leukocyte Antigen) ỈLAR :
Hội thấp khớp học quốc tế (the International League of Associations for
Rheumatology)
IL-1 : Interleukin 1
JRA
: Juvenile Rheumatoid Arthritis
KTKN
MRI
NK
NSAID

: Kháng thẻ kháng nhân
: Chụp cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging)
: Tế bào diệt tự nhiên (Natural Killer)
: Thuốc chống viêm không steroid

OR

(Nonsteroidal Anti-inflamatory Drug)
: tỷ số chênh (Odds ratio)

PG
RF

: Prostaglandin
: Yếu tố dạng thấp (Rheumatoid Factor)

RNA
SAARD

: Ribonucleic acid
: Thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm(Slow Acting Anti

Rheumatis Drug)
TDKMM: Tác dụng không mong muốn
TNF : Yểu tố hoại tử khối u (Tumor Necrosis Factor)
TSGĐ : Tiền sứ gia đình
VKDTTN : Viêm khớp dạng thấp thiếu niên


DẶT VÁN ĐÈ
Tổn thương xương khớp tuổi thiếu niên hiện nay là nhóm bệnh thường gặp trong
thực tế lâm sàng, diễn biến phức tạp, khó nhận biết và nhìn chung vẫn còn gây rất
nhiều khó khăn cho các bác sĩ lâm sàng nói chung và các bác sĩ nhi khoa nói riêng
trong chấn đoán, điều trị, theo dõi và tiên lượng bệnh. Trong đó viêm khớp dạng
thấp thiếu niên (VKDTTN) là một trong những nhóm bệnh hay gặp nhất [32]. Đó là
một bệnh lý về khớp mạn tính khá phổ biến ở trẻ em dưới 16 tuổi. Nếu không được
chẩn đoán và điều trị kịp thời bệnh sẽ dề lại những di chứng nặng nề như teo cơ,
cứng khớp, viêm mong mẳt, gây tàn tật suốt dời cho trẻ [5], là gánh nặng cho gia
dinh và xã hội. Hơn nữa nguyên nhân gày bệnh và cơ chế bệnh sinh của VKDTTN
còn chưa rõ ràng [6], [32], do đó việc diều trị bệnh không hề đơn gián. Thuốc điều
trị bệnh VKDTTN bao gồm 3 nhóm thuốc chính: thuốc chổng viêm không steroid
(NSAID), thuốc chống viêm corticoid và các thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm

(DMARD) [6], [37]. Cả ba nhóm này đều là những thuốc có nhiều tác dụng không
mong muốn (TDKMM) [14]. Trong đó NSAID dứng hàng thứ 2 và corticoid đứng
hàng thứ 4 về tỷ lệ gâv ra TDKMM trong các nhóm thuốc dược sử dụng tại bệnh
viện Bạch Mai [11], với các TDKMM thường gặp là: xuất huyết tiêu hóa, viêm loét dạ
dày- tá tràng, loãng xương, nguy cơ nhiễm trùng....Các TDKMM này làm giảm chất
lượng cuộc sống của bệnh nhi, nhất là khi phải điều tri trong thời gian dài và là một
trong những vấn dề quan tâm của thầy thuốc khi kê đơn. Ớ nước ta, bệnh vicm
khớp dạng thấp ở người lớn dã được nghiên cứu nhiều, trong khi đó bệnh VKDTTN
ở trẻ em thì chưa được quan tâm nhiều, thậm chí có nhiều bác sĩ còn nhầm lần
bệnh VKDTTN với các dạng bệnh tổn thương xương khớp khác. Theo các tài liệu
mà chúng tôi thu thập được, cho đên nay vẫn chưa có một thông kê dịch tề nào ỡ
Việt


Nam khảo sát về tỷ lệ mẳc bệnh, cũng như chưa có một nghiên cứu nào đánh giá
hiệu quả điều trị bệnh. Đe góp phàn dưa ra một số liệu xác thực nhất về thực trạng
bệnh VKDTTN ớ Việt Nam, tìm hiếu về việc sứ dụng thuốc trong điều trị
VKDTTN nhàm góp phần nâng cao hiệu quả điều trị, giảm thiểu những biến
chứng ảnh hướng xấu dến việc học tập, sinh hoạt cùa bệnh nhi và hạn chế tối đa
nhừng TDKMM của các thuốc chừa bệnh VKDTTN, chúng tôi tiến hành thực
hiện đề tài “Đánh giá tình hình sử dụng thuốc trong diều trị bệnh viêm khớp
dạng thắp thiếu niên tại khoa Nhi bệnh viện Bạch Maĩ\ với các mục tiêu cụ thể
sau:
1. Khảo sát tình hình sử dụng thuốc trong điều trị bệnh VKDTTN.
2. Đánh giá hiệu quả chống viêm, giám dau cùa các thuốc chống viêm không
steroid (NSA1D), corticoid và DMARD trong điều trị bệnh VKDTTN.
Qua đó đề xuất nhừng kiên nghị nham góp phần nâng cao tính hợp lý, an toàn,
hiệu quả trong điều trị bệnh VKDTTN.

6

CHƯƠNG I
TỐNG QUAN
1.1.

Tổng quan về bệnh viêm khớp dạng thấp thiếu niên

Viêm khớp dạng thấp thiếu niên (VKDTTN) là danh từ dược thống nhất
dùng dể chỉ tất cả những bệnh viêm khớp mạn tính ờ trẻ em dưới 16 tuổi. Đây là
bệnh viêm bao hoạt dịch không sinh mù màn tính, kết hợp với một số biểu hiện
ngoài khớp. Bệnh còn dược gọi là viêm khớp mạn tính thiếu niên, bệnh Still,
Chauffard- Still, viêm khớp thiếu niên, về bản chất, VKDTTN giống VKDT
người lớn nhưng khác ở biểu hiện lâm sàng [4], [6].
/. 1.1. Dich tễ học
VKDTTN là một trong nhừng nhóm bệnh hay gặp nhất trong các loại tổn
thương xương khớp tuồi thiếu niên hiện nay. Tỳ lệ mắc bệnh dao động từ 0,822,6/100 000 trẻ em [32]. Lý do chính của sự khác nhau về tỷ lệ mắc bệnh là do
sự khác nhau về thiết kế nghiên cứu, cò mẫu nghiên cứu và các cách phân loại
bệnh khác nhau. Ngoài ra tỷ lệ mẳc bệnh còn phụ thuộc vào yểu tổ địa lý, yếu tố
môi trường hoặc yếu tố gen.
Theo Moe và Rygg (1998), tỷ lệ mắc bệnh VK.DTTN ở Norway là
22,6/100 000 trẻ. Một nghiên cứu gần đây (2003) của Bemtson cho thấy tỷ lệ inẳc
bệnh cao nhất dược phát hiện ờ Phần Lan là 21/100 000 và ở hai vùng cùa Na Uy
là 19 và 23/100 000.
Bệnh VKDTTN ảnh hường trên tré gái nhiều hơn trẻ trai, nhưng sự phân bổ về giới
cũng khác nhau giừa các thể lâm sàng. Theo Schaller (1997), thể viêm vài khớp khởi
bệnh sớm trội hơn ớ trẻ gái, còn thế khởi phát muộn trội hơn ở trẻ trai. Trong thể
viêm vài khớp tỷ lệ giữa nam/nừ là 1/5; trong thế viêm nhiều khớp và viêm khớp hệ
thống tỷ lệ này là 1/3 và 1/1 tương ứng. Trong một nghiên cứu về dịch tề học phần
trăm số trẻ gái trong toàn bộ

nghiên cứu là 57,8- 63,3%- HLA B27 dương tính muộn ở thể viêm vài
khớp thì phổ biẻn hơn ờ trẻ trai [6],
/. 1.2. Nguyên nhân gây bệnh vả cơ chế bệnh sinh
ỉ. 1.2. ỉ. Nguyên nhân gây bệnh
Cho đến nay những hiểu biết rõ ràng có liên quan với sự khởi đầu cùa bệnh
cùng như sự tồn tại của tình trạng viêm khớp mạn tính vẫn còn chưa rõ, nhưng
người ta biết đây là một bệnh tự miễn với đặc trưng ờ một nhóm gen. Có nhiều
yếu tố đóng vai trò quan trọng trong nguyên nhân gây bệnh VKJDTTN.
- Yểu tố miễn dich
Vai trò của tế bào T: các tế bào T đóng vai trò quan trọng trong sự tồn tại
của quá trình viêm. Các tế bào T được tìm thấy trong dịch khớp hoạt động mạnh
diễn tả sự tăng đáp ứng nhanh và sự tồn tại của các thụ thê miền dịch (CD4+,
CD8+). Điều này cho thấy sự nhận biết của phức hợp hòa hợp mô bời các tế bào
lympho T, có một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của VKDTTN.
Vai trò của tế bào B: chưa rõ nhưng có một thực tế là nhừng tể bào này
điều hòa hoạt động miễn dịch dịch thể để sán xuất ra các kháng thể mà các kháng
thể này chẳc chẳn có trong huyết thanh bệnh nhân VKDTTN- kháng thể kháng
ANA, kháng thê kháng CCP, đã chứng tỏ hoạt động của tê bào lympho B.
- Nhiễm trùng
yếu tố nhiễm trùng có thể đóng vai trò phát động sự khởi dầu của
VKDTTN. Đã có nhừng nghiên cứu đưa ra vai trò của Parvovirus B19,
Mycoplasma pneumoniae và Chlamydia trachomatis trong bệnh VKDTTN.
- Chẩn thương thực thẻ
Chấn thương ớ ngọn chi có thể là yếu tổ phát dộng viêm khớp hoặc gây
nhừng ánh hưởng đến khớp đà viêm.
- Yếu tố hormon

8

Tỷ lệ trẻ gái mắc bệnh VKDTTN trội hưn so với trẻ trai, đó có thể là do
mức androgen ở trẻ gái thấp, vì androgen có khá năng bao vệ chông lại sự phá hủy
sụn khứp. Ngoài ra prolactin máu tăng cũng dược phát hiện ở các trẻ gái
VKDTTN với kháng thể kháng ANA (+).
- Yếu tổ gia đình, yểu tố gen
Cũng có liên quan đến sinh lý bệnh VK.DTTN. Người ta nhận thấy
VKDTTN thế nhiều khớp có yếu tố dạng thấp dương tính và thể ít khớp nhóm 1
thường xảy ra ở anh em ruột nhiều hơn là ờ các trẻ không cùng huvểt thong.
VK.DTTN thể ít khớp nhóm II thường gặp ở trẻ có hệ HLA B27, trong khi thể ít
khớp nhóm I hay gặp ở trẻ có hệ HLA DR8 và thể nhiều khớp có yếu tố dạng thấp
dương tính thường thấy ờ trẻ có hệ HLA DR4 [4], [6].
/. 1.2.2. Cơ chế hênh sinh
Cơ chế bệnh sinh cùa VKDTTN cũng còn chưa rõ. Viêm màng hoạt dịch
mạn tính đặc trưng bời sự xâm nhiễm và lan tóa tế bào B. Sự xâm lấn của dại thực
bào và tế bào T kết hợp với quá trình giải phóng ra các cytokin dã dần tới sự tăng
sinh màng hoạt dịch. Tê bào màng hoạt dịch có chứa RNA truyền tin đối với yếu
tổ phát triển nội mạch, angiopoietin 1, các cơ quan thụ cảm tiếp nhận các yeu tổ
này. Điều này gợi ý quá trình tăng sinh mạch gây nên bới sự thâm nhiềm lympho
bào có thể là nguyên nhân khiến bệnh kéo dài. Hậu quả là màng máu màng hoạt
dịch dày, là nguyên nhân gây hủy khớp, ơ rất nhiều bệnh nhân, các cytokin chiếm
ưu thế kết hợp với tổ chức bị phá hủy, bao gồm interleukin- 6 và TNF gợi ý khả
năng đáp ứng đối với các tác nhân đích đặc hiệu của các yếu tổ này.

về mô bệnh học, VKDTTN đặc trưng bởi sự thâm nhiễm các tê bào
lympho ở màng hoạt dịch. Viêm mạn tính bắt đầu bởi sự xâm nhập của kháng
nguyên làm kích thích tế bào T (chù yếu là TCD4) tăng sinh và tập trung nhiều ờ
các khớp. Các tế bào T được kích hoạt, tăng sinh và tiết ra các cytokin. Các
cytokin có vai trò hoạt hóa dại thực bào. Chúng kích thích các dại thực bào sàn

9


xuất ra các cytokin khác gây kích thích các tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn,
nguyên bào xơ... tăng sinh, xâm lấn vào sụn tạo thành màng máu màng hoạt dịch.
Màng máu màng hoạt dịch chính là màng hoạt dịch tăng sinh, chứa u hạt viêm với
sự xâm nhập nhiều tế bào, các tế bào tăng sinh kiểu đơn dòng xâm lấn và phá húy
sụn, xương. Sự phá hủy sụn khớp còn do các tê bào màng hoạt dịch giái phóng
các enzym như collagenase, stromelysin, elastase... Các enzym này tác dộng trên
nệm collagen và proteoglycan gây phá hủy cấu trúc trung tâm cùa sụn khớp.
Nhiều yểu tổ phá hủy khác bao gồm các cytokin TNF- a và IL-1, chúng kích hoạt
tế bào hủy xương làm tiêu phần xương sát với sụn. Các cvtokin còn hoạt hóa các
tế bào lympho B sán xuât ra yếu tố dạng thấp có bản chất là các immunoglobulin,
từ dó tạo ra các phức hợp miền dịch lắng đọng trong khớp và gây tổn thương
khớp. Các tế bào màng hoạt dịch thực bào phức hợp miễn dịch và giải phóng ra
các enzym tiêu protein, prostaglandin và các ion superoxyd gây viêm và hùy hoại
mô [6], [32].
1.1.3.

Đặc điểm chung của VKDTTN

VKDTTN có những đặc điểm khác biệt với VKDT ở người lớn [6].
1.1.3. ỉ. Các đặc đi êm lảm sàng
- Triệu chừng tại khớp: sưng dau và cứng khớp là những triệu chứng rất
phổ biến của trẻ bị VKDTTN, nhưng có thề trẻ không nhận ra. Tình trạng sưng và
cứng khớp thường biểu hiện rõ về buổi sáng hoặc sau giấc ngú trưa.
Giảm vận động vì sưng đau và cứng khớp, giam biên độ hoạt động cùa
khớp do dó trẻ thường yếu và giám hoạt dộng sinh lý binh thường của khớp.
Đi lại khập khiễng gặp trong những trường hợp viêm khớp mức độ nặng

nhưng cần loại trừ nguyên nhân chấn thương. Biến dạng khóp thường không đổi
xứng và gây ra biến dạng chi.
- Triệu chứng toàn thán: sút cân là triệu chứng phố biến gặp ờ trẻ mẳc
bệnh VKDTTN là do trẻ ốm mệt không ăn dược hoặc do trẻ bị tiêu chảy.

1
0


- Chậm phát triển: tré bị VKDTTN thường phát triển chậm hơn trẻ khác.
Đặc biệt ở chi có khớp viêm thì do quá trình viêm mạn tính hoặc do diều trị bằng
corticoid có sự rối loạn phát triển dẫn đến một tay hoặc một chân dài hoặc ngẳn
hơn bên đối diện.
- Các biển chimg: biến chứng mẳt thường gặp nhất, là hậu quả cùa viêm
màng bồ dào mạn tính âm thầm [51. Viêm màng bồ dào mạn tính thường không
triệu chứng, biểu hiện ờ cá hai mắt. Thường gặp ờ các trẻ gái viêm vài khớp có
kháng thế kháng nhân dương tính, và một số ít các trường hợp viêm nhiều khớp.
Thẻ hệ thống hiếm gặp viêm màng bồ đào. Viêm màng bồ dào trước cấp tính gặp
ở các trẻ trai (trước hoặc ờ tuổi trương thành), thường có kháng thể kháng nhân
âm tính. Ngoài ra, biến chứng do dùng thuốc cùng rất phổ biến. Thường gặp nhất
là biến chứng do dùng các thuốc chống viêm (không steroid và steroid) đổi với
quá trinh phát triển của trẻ [6].
1.1.3.2. Các đặc diêm xét nghiêm
- Các xét nghiệm biêu hiện phàn ứng viêm
+ Tốc độ máu lắng tăng.
+ Protein c phản ứng (CRP) tăng.
+ Điện di protein: albumin giảm, globulin tăng.
- Các xét nghiệm miễn dịch trong huyết thanh
+ Yếu tổ dạng thấp dương tính.
+ Kháng thê kháng nhân (ANA) dương tính.

- Cúc xét nghiệm dịch khớp

+ về đại thể: dịch khớp tăng khối lượng, thường màu vàng nhạt, giảm độ
nhớt, lượng mucin giám rõ rệt.

+ về tế bào học: số lượng bạch cầu trong dịch khớp tăng cao, chú yếu là
bạch cầu đa nhân trung tính, không có te bào thoái hóa.

1
1


+ về miền dịch học: có thể thấy tể bào hình nho ờ hơn 10% trường hợp.
Dây dược coi là những bằng chứng thực bào các phức hợp miễn dịch tại màng
hoạt dịch. Yếu tổ dạng thấp trong dịch khớp dương tính với tỷ lệ cao và sớm hơn
trong huyết thanh.
- Hình ảnh Xquang quy ước: với mục dích chẩn đoán xác dịnh, chụp
Xquang khớp chỉ giúp loại trừ nguyên nhân chấn thương hoặc u xương. Những
thay dổi sớm trên Xquang ở bệnh nhân VK.DTTN bao gồm sưng nề mô mềm
quanh khớp (phổ biến nhất trong thể viêm ít khớp) và sự mớ rộng khe khớp do
dịch trong ô khớp tăng lên, sự phì dại của màng hoạt dịch, sự phát triển không
bình thường của xương trong thể viêm nhiều khớp.
Giai doạn muộn hơn có hình ảnh hẹp khe khớp, bào mòn khớp, sai khớp
nhẹ và cứng khớp. Hình anh bào mòn khớp thường không dược phát hiện ra trong
hai năm đầu của bệnh và thường được phát hiện trong thê viêm nhiều khớp và
viêm khớp hệ thống. Có thể trẻ em có sụn khớp dày hơn, quá trình sửa chữa
những tổn thương viêm tốt hơn cùng với sự phát triển cùa một trẻ đana lớn đóng
góp vai trò gây hủy khớp ít hơn so với người lớn. Sự cứng khớp ớ trẻ em xảy ra
sớm hơn người lớn và điển hình ớ khớp cổ tay, cồ chân và khớp cột sống.
- Siêu âm: là phương pháp tốt nhất để phát hiện dịch trong khớp và sự phì

đại của màng hoạt dịch.
- Cộng hưởng từ (MRỈ): có vai trò quan trọng đê phát hiện những tôn
thương ở giai đoạn sớm khi triệu chứng lâm sàng còn nghèo nàn, Xquang chưa
phát hiện dược tổn thương. Chụp cộng hường từ cho biết hình ảnh của sụn khớp,
hiện tượng phù tủy xương, sự phì đại của màng hoạt dịch, sự tưới máu của vỏ
xương, tùy xương, cấu trúc các xơ sụn đặc biệt có ý nghĩa phát hiện sớm sự bào
mòn nhò ờ khớp. Ngoài ra, các thông tin cung cấp bời cộng hướng từ khớp tổn
thưưng cho phép đánh giá dáp ứng diều trị tại chồ (dặc biệt với corticoid) và phát
hiện nhũng biến chứng [6], [34].

1
2


1.1.4.

Các thể bệnh trong VKDTTN

1.1.4.1. Thế hệ thống
Tuổi khởi phát thường gặp nhất là 2 tuổi, tý lệ trẻ trai và gái như nhau. Sốt
kéo dài ít nhất 2 tuần, trong đó có 3 ngày liên tục. Kèm theo có ban hình cánh
bướm, tôn thưong nội tạng (gan lách to, viêm màng ngoài tim hoặc viêm các
thanh mạc khác) và viêm khớp (một hoặc vài khớp) thành đợt, ít nhất tồn tại trong
2 tuần, sau đó thường biến mất. Xét nghiệm có hội chứng viêm (tốc dộ máu lẳng
cao, ferritin máu cao) và dáp ứng với diều trị. Yểu tố dạng thấp, kháng thể kháng
nhân thường âm tính. Một sổ trẻ có biều hiện hệ thống vài tháng tới vài năm, một
số khác luôn luôn biểu hiện hệ thống. Các thế biểu hiện vài khớp lành tính hom
biểu hiện nhiều khớp [10], [37].
1.1.4.2. Thê viêm nhiều khớp RF âm tính hoặc dương tính
- Loại RF dương tỉnh: (ít nhất hai lần xét nghiệm trong vòng 3 tháng cho

kết quả dương tính). Thường gặp ở các trẻ gái với thể VKDT điển hình như ờ
người lớn. Một số trường hợp tiến triển nặng, gặp ờ các khớp nhỏ với hình bào
mòn. Thê nhiều khớp thường tiên lượng nặng.
- Loại RF âm tính: có ít nhất 5 khớp tổn thương trong vòng 6 tháng đầu.
Có thể gặp ở mọi lứa tuổi, song có hai lứa tuổi có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất là 2 tuổi
và trước khi trường thành; nam giới chiếm da số. Viêm màng bồ đào mạn tính
chiếm 5-10% số trẻ này. Kháng thổ kháng nhân thường âm tính [4], [10], [37].
1.1.4.3. Thể viêm một vài khớp
Còn gọi là thể ít khớp [4]. Đặc trưng bởi khởi phát với tổn thương dưới 4
khớp. Thể điển hình thường xuất hiện ờ các trẻ gái từ 2- 5 tuổi (3 tuổi chiếm tỷ lộ
cao nhất). Kháng thế kháng nhân có thế âm tính hoặc dương tính. Loại kháng thể
kháng nhân dương tính thường cỏ nguy cơ viêm màng bồ đào mạn tính cao (1020%). Tổn thương khớp điển hình là khớp gối. Thể này có hai loại: loại cố địnhchỉ ton thương ờ dưới 4 khớp; và loại lan tòa- trong vòng 6 tháng dầu, xuất hiện

1
3


thêm tồn thương trên 4 khớp. Loại tổn thương lan tỏa có tiên lượng như thê nhiều
khớp. Loại vài khớp tiên lượng tôt, thường thuyên giám sau 4- 5 năm.
Các trẻ có tiền sử gia đình bị vẩy nến, ycu tố dạng thấp (RF) dương tính
hoặc viêm các điểm bám tận được loại khỏi nhóm bệnh này [4], [10], [37].
1.1.4.4. Viêm khớp có viêm điém bám tận
Thường gặp ở trẻ trai 6 tuổi, viêm khớp không đối xứng ờ chi dưới có kèm
viêm điếm bám tận của các gân, nơi bám vào xương. Tv lệ HI.A-B27 cao, có viêm
màng bồ đào mạn tính. Tiến triển giống viêm cột sống dính khớp ở người lớn
[10], [37]. ỉ. 1.4.5. Viêm khớp vấy nến ờ thiếu niên
Được định nghĩa là viêm khớp mạn tính xuất hiện trước 16 tuôi, có trước hoặc kèm
theo hoặc theo sau vây nến. Chân đoán dựa trên viêm khớp và tổn thương vẩy nến
điền hình hoặc 2 trong 3 tiêu chuẩn sau: vẩy nến móng, ngón chi hình khúc dồi và
tiền sử vấy nến ơ gia đình (thế hệ dầu tiên). Lúc đầu, tốn thương khớp không đối

xứng (đối với cả khớp nhỏ và khớp lớn). Đa số các trường hợp, với thời gian, sẽ tiến
triển thành tổn thương nhiều khớp. Viêm khớp vẩy nến nói chung hiếm gặp, tỷ lệ
nữ chiếm ưu thế. Yếu tố dạng thấp (RF) âm tính. Một số trường hợp có RF dương
tính, tôn thương nhiêu khớp có thế tương tự như viêm khớp dạng thấp ứ người lớn
(một số tác giả coi RF dương tính là tiêu chuẩn loại trừ viêm khớp vẩy nến). Một sổ
trường hợp có HLA- B27 tiến triển thành viêm cột sống dính khớp [10], [37].

1
4


1.1.5.

Chân đoán

Tiêu chuấn chẩn đoán cũa ILAR 1997 như sau:
1.1.5.1. Thê viêm ít khớp
- Thể khu trú: chi gảy ảnh hưởng từ 1- 4 khớp trong suốt quá trình của
bệnh.
- Thể lan tỏa: gây ảnh hường từ 1-4 khớp trong suốt 6 tháng đầu cùa bệnh
và sau thời gian đó sổ khớp bị anh hướng sẽ còn tăng hơn.
1.1.5.2. Thể viêm nhiều khớp, với xét nghiệm yếu tổ dạng thắp (-): gây ảnh
hường từ 5 khớp trở lên.
1.1.5.3. Thể viêm nhiều khớp, với xét nghiệm yểu tố dạng thắp (+): gây ảnh
hường từ 5 khớp trở lên, RF (+) ít nhất hai lần trong 3 tháng.
1.1.5.4. Thê viêm khớp hệ thống: viêm khớp kết hợp với sốt hoặc sốt từ trước đó
ít nhất 2 tuần, cùng với ít nhất một dấu hiệu như ban đo dề tan biến không đa
dạng, hạch to, gan- lách to và viêm thanh mạc.
1.1.5.5. Viêm diêm bám tận liên quan với viêm khớp: viêm khớp kêt hợp với
viêm điểm bám tận hoặc viêm khớp; hoặc viêm điểm bám tận dom dộc với ít nhất

2 trong các triệu chứng sau: (a) căng cứng khớp cùng chậu và/hoặc viêm cột sổng;
(b) có mặt HLA- B27, tiền sứ gia dinh có ít nhất 1 hoặc 2 thế hệ có bệnh liên quan
với HLA- B27; (c) viêm màng bồ đào trước gây đau dó mẳt, sợ ánh sáng; (d) khởi
phát viêm khớp ở trẻ trên 8 tuổi.
/. 1.5.6. Viêm khớp váy nến: viêm khớp và bệnh vảy nen hoặc viêm khớp với ít
nhất hai trong các dấu hiệu; (a) viêm ngón; (b) ngón không bình thường: bong
móng hoặc lõm ờ móng; (c) tiền sử gia đình bị bệnh vảy nến trong ít nhất một thế
hệ.
ỉ. 1.5.7. Thẻ viêm khớp khúc: không đủ tiêu chuẩn xếp vào các nhóm trên [6], [37].


1.1.6. Điều trị bệnh VKDTTN
Biếu hiện lâm sàng của VKDTTN rất khác nhau giữa các thê và giữa các
bệnh nhân. Tuy nhiên mục đích điều trị cùa mọi thế đều là nhàm kiểm soát dau
khớp, duy trì vận dộng của khớp và hoạt động chức năng của khớp, tăng cường
sức mạnh cùa cơ giúp cho sự tăng trưởng và phát triển tâm thần thể lực bình
thường của trẻ. Để đạt được kết quà điều trị tốt cho bệnh nhân VKDTTN cần có
sự phoi hợp cùa các bác sĩ nhi chuvên khoa khớp, cùng với các nhà phục hồi chức
năng, các nhà tâm lý học và các bác sĩ nhãn khoa. Vân dề diều trị không nên trì
hoãn và phải phù hợp dể ngăn chặn hoàn toàn quá trình viêm khớp, hạn chế tối đa
sự hủy hoại khớp kéo dài. Điều trị bao gồm các biện pháp không dùng thuốc, điều
trị dùng thuốc và các biện pháp điều trị ngoại khoa [6], [37].
- Các biện pháp không dùng thuốc: Vật lý trị liệu nhàm duy trì dến mức tối
đa tầm vận động cùa khớp, tránh cứng khớp, dính khớp. Có thể dùng các biện
pháp như sóng ngắn, tia hồng ngoại, tắm suối khoáng, tập các bài tập phục hồi
chức năng vận động khớp...[6]. Tuy nhiên, trong thời gian đau nhiều có thê tạm
thời bất động khớp nhưng cân lựa chọn tư thê sao cho giữ được biên độ vận động
lớn nhât.
Cổ gẳng duy trì các sinh hoạt thường ngày cùa trẻ như khuyến khích trẻ
tham gia các hoạt động xã hội, học tập ở trường lớp bình thường như những đứa

trẻ khác. Tuy nhiên trong những đợt tiến triển nên cho trẻ nghỉ ngơi, chế dộ dinh
dưỡng tốt và đặc biệt có giấc ngú đầy đủ.
- Các biện pháp dùng thuốc bao gồm 3 nhóm thuốc chính: thuốc chống
viêm không steroid (NSA1D), thuốc chống viêm steroid (corticoid) vả các thuốc
chống thấp khớp tác dụng chậm (DMARD) [32].
- Các biện pháp điều trị ngoại khoa: như nội soi khớp, rửa khớp, cẳt bỏ
màng hoạt dịch được chi định trong những trường hợp viêm khớp kéo dài, không

16


đáp ứng với các phương pháp điều trị khác đặc biệt là nhừng khớp trung bình và
lớn như khớp gối, khớp vai [6], [37].
1.2. Thuốc điều trị VKDTTN
1.2.1.

Phác đồ điều trị VKDTTN

Sư dụng đơn độc hoặc kết hợp 3 nhóm thuốc điều trị: thuốc chống viêm
không steroid (NSAID), corticoid và thuốc chổng thấp khớp tác dụng chậm
(DMARD).
- Thuốc chổng viêm không steroid (NSAID): là thuốc được lựa chọn đầu
tiên, dùng trong giai đoạn khớp viêm ở mức độ vừa phải. Chi định ngay từ dầu
hoặc sau khi dùng corticoid. Có thể dùng kéo dài nhiều năm khi còn triệu chứng
viêm [6],
- Thuốc chống viêm corticoid: là loại thuốc chổng viêm hiệu quả nhất với
bệnh nhân VKDTTN nhimg tác dụng phụ của thuổc cũng rất đáng kể. Do dó chi
dùng corticoid toàn thân và tĩnh mạch trong các trường hợp bệnh nặng và không
đáp ứng với NSAID. Dùng liều tấn công, ngắn ngày dể tránh hủy khớp và phụ
thuộc thuốc. Đến khi đạt hiệu quà, giảm liều dần, thay thế bàng NSAID [6], [37].

- Thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm (DMARD): là thuốc được lựa
chọn hàng thứ 2 khi khởi đầu điều trị cho nhiều bệnh nhân. Hiệu quả thường dạt
dược sau 1- 2 tháng, do dó thưòng duy trì liêu dã chọn trong 1- 2 tháng sau dó mới
điều chỉnh liều [6], [27].
1.2.2.

Nhỏm thuốc giám đau hạ sốt chống viêm không steroid (NSAỈD)

Ilầu hết tré dáp ứng tổt với nhóm thuốc NSAID như aspirin, ibuprofen,
naproxen, hoặc các thuốc the hệ mới hơn như diclofenac, meloxicam, celecoxib.
Do đó NSA1D là nhóm thuốc rất quan trọng trong lựa chọn diêu trị ban đầu bệnh
VKDTTN [27], [37].
1.2.1. ì. Tác dụng và cơ chế
- Tác dụng giam đau

17


Do ức chế sự tiết các chất trung gian hóa học gây đau tại ngọn sợi cảm giác
ừ ngoại vi, nên các thuốc này có tác dụng giảm dau, nhưng chỉ có tác dụng với
chứng dau nhẹ và trung bình. Tác dụng tốt với các chứng dau do viêm khớp. Khác
với morphin, các thuốc này không gây ngủ và không gày nghiện [3], [ 16].
- Tác dụng chổng viêm
Các NSAID có tác dụng trên hầu hết các loại viêm không kề đến nguyên
nhân, theo các cơ chế sau:
+ ửc chế sinh tồng hợp các protaglandin (thông qua ức chế
cyclooxygenase- COX): có hai loại prostaglandin mà mỗi loại có chức năng khác
nhau: prostaglandin sinh lý và prostaglandin dược sinh ra trong quá trình viêm và
có các enzym đồng dạng của cox là COX- 1 và COX- 2.
COX-1: xúc tác tổng hợp các prostaglandin sinh lý.

COX-2: xúc tác tông hợp các prostaglandin cùa quá trình viêm.
Các NSAID không chọn lọc (các NSAID cũ) ức chế đồng thời cả enzym
COX- 1 và COX- 2: khi ức chế COX- 2 thuốc có tác dụng kiểm soát được các
trường hợp viêm và đau, khi ức chê COX- 1 thuôc sẽ gây ra các tác dụng phụ trên
thận và đường tiêu hóa.
Các NSAID ức chế COX- 2 chọn lọc có tác dụng ức chế sự hình thành các
protaglandin và thromboxan A2 được tạo ra do các phản ứng viêm, đồng thời
cũng ức chế các chất trung gian gây viêm khác như Superoxid, các yếu tố hoạt hóa
tiểu cầu, histamin,...Các thuốc này ít ức chế COX- 1, do đó làm giảm thiểu các tác
dụng phụ trên thận và đường tiêu hóa.
+ Làm bền vừng màng lysosom của dại thực bào, giảm giải phóng các
enzym tiêu thể và các ion superoxvd, là các ion rất độc đối với tổ chức, như vậy
làm giảm quá trình viêm.
+ Ngoài ra còn có một số cơ chế khác như thuốc còn ức chế sự di chuyến
bạch cầu, ức chế sự kết hợp kháng nguyên kháng thể, đối kháng với các chất trung
gian hóa học cùa viêm do tranh chấp với cơ chất của enzym [10], [18], [28].

18


- Tác dụng hạ sốt
Các NSA1D chi làm hạ nhiệt trên những người sốt do bất cứ nguyên nhân
gì ờ liều điều trị, không có tác dụng trên người có thân nhiệt bình thường. Khi vi
khuẩn, nấm, độc tổ,...(gọi chung là các chất gây sổt ngoại lai) xâm nhập vào cơ
thể, sẽ kích thích bạch cầu sàn xuất các chất gây sốt nội tại. Các chất này hoạt hóa
prostaglandin synthetase, làm tăng tổng hợp PG (đặc biệt PGE1, PGE2) từ acid
aracidonic cùa vùng dưới đồi, gây sốt do làm tăng quá trình tạo nhiệt (rung cơ,
tăng hô hấp. tăng chuyển hóa) và làm giám quá trình mất nhiệt (co mạch da). Các
NSAID sẽ ức chế cox, làm giam tổng hợp PG nên có tác dụng hạ sốt do làm táng
quá trình thai nhiệt (làm giàn mạch ngoại biên, ra mồ hôi), lập lại thăng bằng cho

trung tâm điều nhiệt ở vùng dưới đồi. VI không có tác dụng den nguyên nhân gây
sốt nên các thuốc này chỉ có tác dụng chữa triệu chứng, sau khi thuổc bị thài trừ
thi cơ thể sẽ bị sốt trờ lại [3], [ 15].
- Tác dụng chổng ngưng kết tiểu cầu
Tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu của NSA1D liên quan dến ức chế
enzym thromboxan synthetase, làm giảm tổng hợp thromboxan A2 là chất làm
đông vón tiểu cầu [ 10].
1.2.2.2. Các tác dụng không mong muốn
- Trên đường tiêu hóa
Thường gặp nhất là các tác dụng phụ nhẹ như buồn nôn, cảm giác chán ăn,
đau thượng vị, ia chay, táo bón. Có thế gặp các biến chứng nặng nề như loét dạ
dày- tá tràng, thúng đường tiêu hóa. Một số cơ dịa dề có biến chứng tiêu hóa do
NSAID: tiền sử loét cũ, người nghiện rượu, người cao tuổi, bệnh nhân dùng thuốc
chống đông.
Thuốc cũng làm tăng transaminase khi sử dụng lâu dài. Hiêm xay ra các
biến chứng nặng như: viêm gan gây vàng da do cơ chế miền dịch dị ứng, tiến triển
thuận lợi sau khi ngừng thuốc [10], [21], [31].
- Trên thận

19


Thuốc gây viêm thận kẽ có hay không có kèm theo hội chứng thận hư
dường như do nguyên nhân miễn dịch- dị ứng. Có thê gây suy thận câp chức năng
do các prostaglandin gây giãn mạch thận để duy trì thể tích lọc qua thận bị ức chế
[10], [14].
- Trên hệ tạo máu
Độc tế bào gây giảm bạch cầu, suy tùy (dẫn xuất pyrazol) và rối loạn dông
máu (aspirin) do tác dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu cùa thuốc.
- Trên da

NSA1D có thẻ gây nôi mẩn, ban đỏ, phan ứng mề đay ở ngoài da, ngứa rát
giác mạc. Những triệu chứng này xuất hiện có thể là do dị ứng thuốc.
r-Ị-1 A

I « I <• I A

- Trên hệ hô hâp
NSA1D có thể gây các tác dụng phụ trên đường hô hấp như: viêm mùi,
khó thứ, hen phế quàn, phù phổi cấp... Cơ chế có thể là do NSAID làm giảm tổng
hợp các prostaglandin tại phổi.
Các NSA1D có khá năng là yêu tổ kích thích khởi phát cơn hen phế quán
và tỷ lệ những người hen không chịu thuôc là cao vì có thê các NSA1D ức chế
cox nên làm tăng các chất chuyển hóa theo con đường lipooxygenase (tăng
leucotrien).
- Trên thần kinh trung ương
NSAID có thế gây dau đầu, ù tai, lú lẫn, giảm trí nhớ, giám nhận thức, rối
loạn tâm thần.
- Trên hệ tim mạch
NSAID gây tăng suy tim sung huyết và tăng huyết áp [ 10], [17], [24],
[33].

20


1.2.2.

Nhỏm thuốc corticoỉd

Thuốc chổng viêm nhóm corticoid cũng là một nhóm thuoc quan trọng,
thường được chi định trong các đợt tiến triển của bệnh khi sưng đau nhiều khớp

hoặc khi VKDTTN không đáp ứng với NSAID. Thuốc thường được sử dụng trong
thời gian ngẳn, thường là prednisolon hoặc các thuốc cùng nhóm khác, dùng một
lần vào buối sáng, đường uống hoặc tiêm truyền tTnh mạch. Một dạng khác cùa
nhóm corticoid là tiêm vào khớp hoặc phần mềm cạnh khớp, dược chi định trong
thể viêm một hoặc vài khớp hoặc trong các thổ có viêm điểm bám tận mà đáp ứng
kém với điều trị toàn thân [4], [ 13], [26], [27].
1.2.3.1. Tác dụng và cơ chế
- Tác dụng chổng viêm
Corticoid tác dụng trên nhiều giai đoạn khác nhau của quá trình viêm,
không phụ thuộc vào nguyên nhân gây viêm. Cơ chế chổng viêm của các corticoid
tổng hợp: ức chế tạo acid arachidonic, từ đó giảm tổng hợp và giải phóng các chất
gây viêm như prostaglandin, leucotrien,...; ức chế sản xuất các chất trung gian cùa
quá trình viêm, ức chế sự giãn mạch và tăng tính thấm mao mạch ờ tại vùng tôn
thương; ức chê sự di chuyên bạch câu, làm giảm hoạt động thực bào của đại thực
bào, cua bạch cầu đa nhân, giảm sàn xuất các cytokin; ổn định màng tiêu thế của
bạch cầu đa nhân và đại thực bào, do đó ức chế giái phóng enzym tiêu protein, các
ion superoxyd (các gốc tự do), làm giảm hoạt tính của các yếu tố hóa hướng động,
các chất hoạt hóa cùa plasminogen, collagenase, elastase...[2], [7], [10].
- Tác dụng ức chê miên dịch
Corticoid tác dụng chủ yếu trên miễn dịch tẻ bào thông qua cơ chế ức chế
tăng sinh tế bào lympho T, giảm hoạt tính gây độc tế bào cùa các lympho T và các
tế bào diệt tự nhiên (NK) là các tế bào đóng vai
THLí' V I Ệ N
trò quan trọng trong quá trình miễn dịch. Thuốc ẬO tháng . 6... nâm 20/d. SỐ2XC
B . .£^yỊ4ựựỵ£ ££

còn ức chế sản X

21

giảm hoạt tính diệt khuấn, gây độc té bào và nhận dạng kháng nguyên của đại
thực bào [2], [7], [10], [12].
- Tác dụng chống dị ứng
Corticoid có tác dụng chổng dị ứng mạnh. Bang cách ức chế phospholipase

c, corticoid phong tòa sự giải phóng các chất trung gian hóa học cùa phản ứng dị
ứng như histamin, serotonin, leucotrien,... [2], [7], [10].
1.2.3.2. Các tác dụng không mong muốn
- Tiêu hóa: dau thượng vị, loét, cháy máu, thủng dạ dày- tá tràng, viêm
tụy.
- Mất: dục thùy tinh thể sau dưới bao, tăng nhãn áp.
- Da: trứng cá, teo da, tụ máu, dó mặt, chậm liền sẹo, vết rạn da.
- Nội tiết: hội chứng Cuhsing do thuốc (béo mặt và thân...), chậm phát
triển ơ trỏ em.
- Chuyền hóa: tăng dường máu, tiểu đường và các biến chứng (nhiềm toan
ceton, hôn mê tăng áp lực thẩm thấu...), giừ nước, mất kali. Đặc biệt các rối loạn
chuyển hóa đường rất dề xuất hiện ở người lớn tuôi khi dùng corticoid.
- Tim mạch: tăng huyết áp, suy tim mất bù.
- Thần kinh- tâm thần: kích thích hoặc trầm cám.
- Nhiềm khuẩn và giảm miền dịch: tăng nguy cơ nhiễm khuẩn, khới phát
nhiễm khuẩn tiềm tàng.
- Cơ quan vận động: loãng xương, hoại tử đầu xương, bệnh lý về cơ (yếu
cơ, nhược cơ).
- Tai biến do dùng thuốc: cơn suy thượng thận cấp, tái phát đợt tiến triền
cùa bệnh khớp do giảm liều hoặc ngừng thuốc không đúng cách [4], [10], [14],
[20], [29],

22

1.2.3.

Nhỏm thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm (DMARD)

Nhóm thuốc này còn có tên gọi là nhóm thuốc có thể chuyển biến bệnh
(giảm nhẹ các đợt tiến triển cấp, ngừng huy hoại, bào tồn chức năng vận động
khớp). Gọi là thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm là do thuốc không có tác
dụng ngay khi điều trị mà thường chỉ có tác dụng sau vài tuần đến vài tháng. Đối
với bệnh VKDTTN, DMARD được coi là nhóm thuốc được lựa chọn dứng hàng
thứ 2 khi khởi dầu diều trị cho bệnh nhi. Một sổ thuốc trong nhóm hay dùng là
methotrexat, sulfasalasin, chloroquin [10], [27J, [32].
1.2.4.1. Methotrexat
- Cơ chế: methotrexat là một chất kháng acid folic, được dùng trong điều
trị VKDTTN do nó có tác dụng chông viêm và ức chê miễn dịch. Cơ chê ức chế
miễn dịch cùa methotrexat là ức chế cá miền dịch tế bào và miễn dịch dịch thể,
thông qua ức chế sự nhân lên cùa tế bào lympho B và T, đồng thời cũng làm giảm
chức năng cùa các tế bào này [3],
- Chỉ định: hiện nay đây là thuốc DMARD hàng đầu được chi định đối với
VKDT và thấp khớp vẩy nến [1], [22], [36].
- Tác dụng không mong muon: gây tăng men gan, xơ phổi, độc với máu
nên cần bổ sung acid folic. Tổn thương gan, thận có thể nặng nề nên cần phái theo
dõi sát sao [14].
1.2.4.2.

Sulfasalazin

- Cơ chế: ức chế các enzym của tế bào lympho, tác động lên chuyển hóa
prostaglandin, ức chế sản xuất tế bào T, ức chế hoạt hóa tế bào lympho B và ức
chế hoạt hóa các tế bào tiêu diệt tự nhiên, ức chế lympho B tế bào sản xuất các

immunoglobulin (Ig) và yếu tố dạng thấp [6].
- Chỉ định: là lựa chọn ban đẩu trong những trường hợp viêm khớp có
HLA B27 dương tính (VKDTTN thể viêm nhiều điểm bám tận hay thổ vicm cột
sống dính khớp) [6].

23


- Tác dụng không mong muốn: rối loạn tiêu hóa, chán ăn, đau thượng vị,
bọng nước, loét miệng, prolein niệu, hội chứng thận hư, viêm tuyến giáp trạng,
giảm tiểu cầu, bạch càu, huyết tán, hội chứng dạng lupus [6J, [14].
1.2.4.3. Chloroquỉn
- Cơ chế: có xu hướng tác dộng lên các acid nhân, ổn dịnh màng các
lysosome và tác động lên các gốc tự do [6],
- Chi định: viêm khớp dạng thấp, lupus ban đó hệ thống, xơ cứng bì toàn
thế [6], [14].
- Tác dụng không mong muốn: roi loạn tiêu hóa; xạm da, khô da; suy tủy
xương; viêm tổ chức lưới ớ vòng mạc không hồi phục, gây mù. Tuy nhicn với liều
thấp thì tỷ lệ tai biến này không dáng kể, song cần kiểm tra thị lực, soi đáy mẳt
mồi 6 tháng. Nhiễm độc thần kinh trung ương: đau đầu, thay dối cảm xúc, tâm
thần. Điều trị kéo dài có thế gây bệnh thần kinh cơ: giảm trương lực cơ và phản xạ
cơ từng đợt [ 10], [ 14],
1.2.4.4. Một sổ thuốc khác
Một số thuốc khác hiện ít dược sừ dụng như D- penicillamine, muối vàng,
cyclophosphainid, cyclosporin A... Ngày nay, một số thuốc mới được đưa vào sừ
dụng và cho những hiệu quá tổt như etanercept, intliximab: đây là những thuốc tác
nhân sinh học có tác dụng chẹn các cơ quan thụ cảm cùa yếu tố hoại tử U
(TNFa) không cho chúng tương tác với các TNF trên tế bào bề mặt từ đó cắt đứt
quá trình viêm. Thuốc còn được gọi là các DMARD sinh học dể phân biệt với các
DMARD truyền thống (methotrexat, sulfasalazin, chloroquin, ...). Thuốc đã được

chứng minh có hiệu quả đối với VKDTTN hơn so với các DMARD truyền thống,
dược sử dụng diều trị cho nhưng trường hợp trẻ bị viêm khớp nặng và không dáp
ứng điều trị với methotrexate. Hiện thuốc chưa được sử dụng ở nước ta do các
thuốc này đều đất tiền và những ảnh hưởng lâu dài cùa chúng vẫn chưa được
nghiên cứu đầy đù [10], [30], [35].

2.1.

Đối tưọng nghiên cứu

24


Hồ sơ bệnh án lưu cùa các bệnh nhân được chấn đoán xác định là
VKDTTN điều trị nội trú tại khoa Nhi bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2005 đến
tháng 4/2010.
2.1.1.
Tiêu chuẩn lựa chọn
- Bệnh nhân < 16 tuôi.
- Có thời gian viêm khớp > 6 tuân.
- Được chẩn đoán là VKDTTN theo tiêu chuẩn chẩn đoán cùa Hội Thấp
khớp học quốc tế (ILAR) năm 1997.
2.1.2.
Tiêu chuẩn loại trừ
- Bệnh nhân xin chuyến viện trong thời gian điều trị.
- Bệnh nhân bỏ điều trị.
- Bệnh nhân viêm khớp do các nguyên nhân khác như: vicm khớp nhiềm
khuẩn, thấp khớp cấp, lao khớp, viêm khớp do siêu vi trùng,...
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1.

Thiết kể nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hồi cứu trên hồ sơ bệnh án cùa các bệnh nhân VKDTTN được
chẩn đoán theo tiêu chuấn chân đoán cùa Hội Thấp khớp học quốc tế (ILAR) năm
1997, điều trị nội trú tại khoa Nhi bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2005 dến tháng
4/2010, loại trừ di nhưng bệnh nhân chuyến viện, bệnh nhân bỏ diều trị hoặc bệnh
nhân viêm khớp do các nguyên nhân khác.

25