Nghiên cứu albumin niệu vi thể ở bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính do thuốc lá giai đoạn ổn định

0

B GIO DC V O TO

B Y T

I HC HU
TRNG I HC Y DC

NGUYN VN CHNH

Nghiên cứu albumin niệu vi thể ở bệnh nhân bệnh phổi
tắc nghẽn mạn tính do thuốc lá giai đoạn ổn định

LUN N CHUYấN KHOA CP II

HU - 2015


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT) đặc trưng bỡi sự tắc nghẽn luồng
khí thở ra không hồi phục hoàn toàn. Sự cản trở thông khí này thường tiến triển từ
từ và là hậu quả của sự tiếp xúc lâu ngày với các chất và khí độc hại. Quá trình
viêm mất cân bằng của hệ thống Proteinase, anti- Proteinase, sự tấn công của các
gốc oxy tự do, làm phá hủy cấu trúc đường thở cũng như nhu mô phổi dẫn đến suy
giảm chức năng hô hấp. gây ra sự khó thở và các triệu chứng hô hấp khác, và ngày
càng làm xấu đi tình trạng sức khỏe của bệnh nhân. Đây là nguyên nhân hàng đầu
gây ra cả về tử suất cũng như bệnh suất ở các quốc gia đã và đang phát triển. Từ
năm 1990 BPTNMT được thế giới xếp hạng là nguyên nhân thứ 12 gây ra tử vong

và tàn phế nhưng có thể thành nguyên nhân thứ 3 vào năm 2020. Ở bệnh nhân
BPTNMT, tỉ lệ sống sót trong thời gian 10 năm chỉ khoảng 50% chiếm hơn 1/3 số
bệnh nhân tử vong do suy hô hấp[26].
Ở nước ta, tại hội thảo "Kiểm soát hen và BPTNMT" tổ chức tại TP.HCM
ngày 11/3/2007, tiến sĩ Suzanne Hurd - Chủ tịch Hội đồng khoa học thuộc Tổ
chức Phòng chống bệnh hen và BPTNMT toàn cầu cho biết, Việt Nam là nước
có tỷ lệ mắc bệnh BPTNMT cao nhất châu Á - Thái Bình Dương với 6,7% dân
số với trên 4 triệu người mắc hen; trong đó 3.000 người tử vong/năm[53].
Nghiên cứu của Nguyễn Thị Xuyên và cộng sự đã báo cáo năm 2010.
Nghiên cứu thực hiện 25.000.000 người lớn từ 15 tuổi trở lên tại 70 điểm thuộc
48 tỉnh thành phố đại diện cho dân số Việt Nam từ tháng 09/2006 đến 06/2007,
kết quả: Tỉ lệ mắc BPTNMT chung toàn quốc ở tất cả các lứa tuổi 2,2%, tỉ lệ
mắc BPTNMT ở Nam là 3,4% và ở nữ là 1,1%. Tỉ lệ mắc BPTNMT ở lứa tuổi
40 là 4,2%, trong khi đó lứa tuổi dưới 40 là 0,4%. Ở nông thôn có tỉ lệ mắc
BPTNMT cao hơn ở miền núi và thành thị. Miền Bắc có tỉ lệ BPTNMT cao
nhất 5,7% so với Miền Trung là 4,6% và Miền Nam là 1,9%. Các yếu tố nguy
cơ chủ yếu là do hút thuốc gây tỉ lệ mắc BPTNMT tăng lên gấp 4 lần[17]. Hiện
nay một số nghiên cứu chứng minh rằng, ở những bệnh nhân BPTNMT do tình
trạng thiếu oxy máu kéo dài, có thể do tác hại của thuốc lá hoăc do các chất


2

trung gian phản ứng viêm gây tổn thương màng lọc cầu thận làm rò rỉ một
lượng protein niệu hay còn gọi là albumin niệu vi thể có trong nước tiểu bệnh
nhân BPTNMT. Đây cũng là dấu ấn sinh học quan trọng để phát hiện sớm và
điều trị kịp thời những biến chứng tim mạch và hạn chế tử vong ở bệnh nhân
BPTNMT. Cơ chế sinh bệnh chủ yếu là do ảnh hưởng của cấu trúc và chức
năng vi huyết quản hệ thống.
Theo các tác giả Casanova C, de Torres JP, Navarro J, Aguirre-Jaime A và

cộng sự Bệnh viện Universitario La Candelaria Tây Ban Nha nghiên cứu 129
bệnh nhân BPTNMT ổn định và 51 người hút thuốc lá được đo phế dung kế
bình thường và không mắc bệnh tim mạch cho kiểm tra nồng độ albumin niệu
và nhận thấy nồng độ albumin niệu ở nhóm bệnh nhân BPTNMT cao hơn ở
nhóm hút thuốc lá (Bệnh nhân BPTNMT chiếm 24%, hút thuốc lá chiếm 6%)và
có liên quan đến sự thiếu Oxy trong máu ( PaO2) [35].
Một nghiên cứu khác Bulcun E , Ekici M , Ekici A ,Kisa U Trường Đại
học Y khoa Kirikkale Thổ Nhĩ Kỳ nghiên cứu 66 bệnh nhân BPTNMT và 40
người hút thuốc đo phế dung kế bình thường cho kiểm tra albumin niệu vi thể
cũng cho kết quả tỉ lệ albumin niệu vi thể ở bệnh nhân BPTNMT cao hơn hút
thuốc lá và nhận thấy albumin niệu vi thể phụ thuộc vào tình trạng nặng lên
BPTNMT và nồng độ PaO2 trong máu[31].
Tuy nhiên trong nước chưa có một nghiên cứu nào về vấn đề này. Vì vậy
chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu albumin niệu vi thể ở bệnh nhân bệnh
phổi tắc nghẽn mạn tính do thuốc lá giai đoạn ổn định”
Nhằm các mục tiêu:
1 .Khảo sát nồng độ albumin niệu vi thể ở bệnh nhân BPTNMT do thuốc lá
giai đoạn ổn định bằng chỉ số albumin/creatinin niệu.Nong do albumin nieu the
2. Đánh giá mối tương quan giữa nồng độ albumin niệu vi thể với tuổi, số
lượng thuốc lá được dùng, BMI, thời gian phát hiện bệnh, khó thở theo mMRC,
HA tâm thu, HA tâm trương, FEV1, FVC, khí máu động mạch, lipid máu.


3

Chương 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH
1.1.1. Định nghĩa bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Từ năm 1995, Hiệp hội Hô hấp Châu Âu cùng thống nhất chung định
nghĩa BPTNMT là “rối loạn có đặc tính là giảm mạnh lưu lượng khí thở ra và
chậm đổ đầy phổi; với đặc trưng là tiến triển chậm trong nhiều tháng và không
hồi phục”. Cũng trong năm 1995, Hiệp hội lồng ngực Hoa kỳ thống nhất chung
định nghĩa bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là bệnh lý của viêm phế quản và khí
phế thủng có sự tắc nghẽn lưu lượng không khí trong các đường hô hấp, sự tắc
nghẽn này xảy ra từ từ có khi có tăng phản ứng phế quản và có thể không hồi
phục hay hồi phục một phần nhỏ mà thôi [26].
Nhưng hiện nay theo chương trình khởi động toàn cầu về bệnh phổi tắc
nghẽn mạn tính năm 2013 (GOLD) thì bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính được định
nghĩa là một bệnh biểu hiện bởi sự giới hạn lưu lượng không khí trong các đường
hô hấp, sự giới hạn này không hồi phục hoàn toàn. Sự giới hạn lưu lượng khí
thường xảy ra từ từ và phối hợp với một đáp ứng viêm bất thường của phổi đối với
các hạt độc hay khí.
Trong những năm gần đây hen phế quản nặng không phục hồi được đưa
vào định nghĩa bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính [2],[51].
1.1.2. Tình hình dịch tễ học BPTNMT
1.1.2.1. Trên thế giới
BPTNMT là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 6 trên thế giới theo
thống kê vào năm 1990. Hiện nay, BPTNMT là nguyên nhân tử vong đứng
hàng thứ 4. Theo ước tính của tổ chức y tế thế giới thì đến năm 2020, BPTNMT
sẽ là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 3. Sự gia tăng tử vong này chủ
yếu ở các nước đang phát triển [24], [79], [88].
Theo một phân tích gộp (2009) các nghiên cứu từ năm 1990 đến 2004, tỉ
lệ mắc BPTNMT toàn cầu ước tính khoảng 7,6%, tùy thuộc vào tiêu chuẩn chẩn


4

đoán. Dùng chức năng hô hấp chẩn đoán, tỉ lệ BPTNMT là 7,6%. Phỏng vấn

bệnh nhân thì tỉ lệ là 9,2%. Bác sỹ chẩn đoán là 5,2% [78].
Hầu hết các nghiên cứu cho thấy tỉ lệ mắc BPTNMT tăng dần theo tuổi
và thói quen hút thuốc lá. Tỉ lệ mắc ở nam giới độ tuổi 70-74 cao gấp 6 lần so
với độ tuổi 55-59. Ở nữ giới, tỉ lệ mắc bệnh gia tăng từ sau 55 tuổi [5], [79].
Vì kĩ thuật đo hô hấp ký không được sử dụng rộng rãi trong một số
nghiên cứu dịch tễ ở các quốc gia, có một số nghiên cứu chỉ dùng triệu chứng
lâm sàng để chẩn đoán nên tỉ lệ mắc bệnh có sự không thống nhất ở một số
nghiên cứu.
Ước tính mức độ lưu hành BPTNMT ở Mĩ khoảng 13,5%, trong đó chủ
yếu là BPTNMT giai đoạn nhẹ và trung bình - theo nghiên cứu NHANES III
[24]. Ở châu Âu tỉ lệ này thay đổi từ 2% tại Hà Lan đến hơn 10 % tại Áo và
Đức. Tại Anh quốc, tỉ lệ mắc BPTNMT khoảng 6,4%, trong đó 4% nam và 3%
nữ. Tại Pháp, tỉ lệ này là khoảng 5%, Tây Ban Nha là 9,1% [79].
Theo nghiên cứu PLATINO, tại Nam Mĩ tỉ lệ BPTNMT ở đối tượng trên
40 tuổi dao động trong khoảng 7,8 - 20%.
Một nghiên cứu ở Nhật Bản cho thấy tỉ lệ mắc BPTNMT là 3,6% (nam
4,5% và nữ 1,8%).
Theo Zhong và cộng sự (2007), điều tra ở các đối tượng trên 40 tuổi ở 7
tỉnh và thành phố ở Trung Quốc thì tỉ lệ mắc BPTNMT là 8,2% (nam 12,4% và
nữ 5,1%).
Yoo KH và cộng sự (2011) nghiên cứu dịch tễ tại Hàn Quốc cho thấy tỉ lệ
BPTNMT ở lứa tuổi 19 trở lên là 8,8% và từ 40 tuổi trở lên là 13,4% [5].
1.1.2.2. Tại Việt Nam
Ở nước ta, tại hội thảo "Kiểm soát hen và BPTNMT" năm 2007, tổ chức
Phòng chống bệnh hen và BPTNMT toàn cầu cho biết, Việt Nam là nước có tỷ lệ
mắc bệnh BPTNMT cao nhất châu Á - Thái Bình Dương với 6,7% dân số với trên
4 triệu người mắc hen; trong đó 3.000 người tử vong/năm [82].
Báo cáo của Đinh Ngọc Sỹ và cộng sự trong Hội nghị Lao và Bệnh phổi

5

tháng 6 năm 2011 cho biết tỷ lệ BPTNMT chung cho cả hai giới trong cộng
đồng dân cư Việt Nam từ 40 tuổi trở lên là 4,2%; trong đó nam là 7,1% và nữ là
1,9%. Tỷ lệ mắc bệnh ở khu vực miền Bắc cao hơn ở miền Nam. Tỷ lệ mắc
BPTNMT trong dân cư thành phố Hà Nội là 2%, Hải Phòng là 5,65%. Tại khoa
Hô hấp của Bệnh viện Bạch Mai, số bệnh nhân nội trú điều trị bệnh này chiếm
26% [13], [17].
Có một số công trình nghiên cứu trong phạm vi nhỏ.
Theo Ngô Quí Châu, tỉ lệ mắc BPTNMT tại một số tỉnh, thành phố ở phía
Bắc là 5,1% (nam là 6,7% và nữ là 3,3%) [5].
Phan Thu Phương và Ngô Quí Châu (2009), tỉ lệ mắc BPTNMT ở đối
tượng trên 40 tuổi ở khu vực ngoại thành Hà Nội và Bắc Giang là 3,6% [5].
1.1.3. Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ của BPTNMT
1.1.3.1. Những yếu tố ký chủ
- Gene
Những hiểu biết sâu rộng về tầm quan trọng của yếu tố nguy cơ đối với
BPTNMT đã thừa nhận rằng về cơ bản mọi nguy cơ dẫn đến BPTNMT là kết
quả của sự tác động qua lại trong môi trường gene. Sự thiếu hụt nghiêm trọng
α1-antitrypsin, một yếu tố ức chế serine proteases lưu hành trong hệ tuần hoàn
là yếu tố nguy cơ di truyền đã được minh chứng. Mặc dù cũng có nhiều nghiên
cứu về di truyền gợi ý có sự đột biến nhiều loại gene khác trong sinh bệnh học
BPTNMT, nhưng kết quả của các nghiên cứu đó còn nhiều mâu thuẫn và việc
xác định gene bị biến đổi ngoài α1-antitrypsin có ảnh hưởng đến sự tiến triển
của BPTNMT đã không được nhận biết rõ ràng [2], [78].
- Giới tính
Nhiều nghiên cứu ở các nước phát triển cho thấy rằng sự lưu hành của
căn bệnh này hiện nay tương đương giữa nam và nữ, điều đó phản ảnh rõ ràng
có sự thay đổi quan niệm về việc hút thuốc lá. Một số nghiên cứu đã cho thấy
rằng phụ nữ nhạy cảm hơn với những ảnh hưởng của khói thuốc lá hơn nam

giới [78].
- Sự tăng đáp ứng phế quản


6

Ảnh hưởng đến bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là không rõ. Sự gia tăng
đáp ứng phế quản có thể cũng phát triển sau khi tiếp xúc với khói thuốc lá hay
với những chất kích thích ở môi trường.
- Sự tăng trưởng phổi
Liên hệ với quá trình xảy ra trong mang thai, cân nặng lúc sinh và sự tiếp
xúc với môi trường trong thời kỳ thiếu niên làm chức năng hô hấp giảm tối đa
có thể gặp ở một số người [2].
1.1.3.2. Những yếu tố tiếp xúc
- Hút thuốc lá
Hút thuốc lá có tỷ lệ cao hơn về các triệu chứng hô hấp và các bất thường
chức năng phổi. Ở người hút thuốc lá, một tỷ lệ lớn suy giảm FEV1 hàng năm,
và tỷ lệ tử vong do BPTNMT cao hơn so với người không hút thuốc. Hút thuốc
lá thụ động cũng có thể góp phần vào các triệu chứng hô hấp và BPTNMT bằng
cách tăng gánh nặng toàn bộ phổi bởi các hạt và các loại khí hít vào. Hút thuốc
trong thời kỳ mang thai cũng có thể đặt ra một nguy cơ cho thai nhi, ảnh hưởng
đến sự tăng trưởng và phát triển phổi trong tử cung.
- Bụi và chất hóa học nghề nghiệp
Phơi nhiễm nghề nghiệp bao gồm các bụi hữu cơ, vô cơ, các tác nhân hóa
học và khói. Một tuyên bố được công bố bởi Hiệp hội Lồng ngực Hoa Kỳ kết
luận rằng phơi nhiễm nghề nghiệp chiếm từ 10 đến 20% các trường hợp có triệu
chứng hoặc suy giảm chức năng hô hấp phù hợp với BPTNMT.
- Ô nhiễm môi trường trong và ngoài nhà
Có bằng chứng cho rằng sự ô nhiễm từ nhiên liệu sinh học nấu ăn và sưởi
ấm trong những nhà ở thông khí kém là một yếu tố nguy cơ quan trọng đối với

BPTNMT. Mức độ ô nhiễm không khí cao trong thành thị có hại nghiêm trọng
đến tim mạch hoặc bệnh phổi, nhưng vai trò của ô nhiễm không khí ngoài trời
trong nguyên nhân BPTNMT là không rõ ràng.
- Nhiễm khuẩn


7

Một tiền sử nhiễm trùng hô hấp nghiêm trọng thời thơ ấu có liên quan với
giảm chức năng phổi và các triệu chứng hô hấp gia tăng ở tuổi trưởng thành
(53-55). Tuy nhiên, nhạy cảm với lây nhiễm virus có thể liên quan đến một yếu
tố khác, chẳng hạn như sinh con nhẹ cân, thì chính nó liên quan đến BPTNMT.
- Tình trạng kinh tế xã hội
Có bằng chứng cho rằng nguy cơ phát triển của BPTNMT là không liên
quan đến tình trạng kinh tế xã hội. Điều đó không rõ ràng, tuy nhiên, điều đó chỉ
ra rằng khói thuốc lá, chất gây ô nhiễm không khí trong nhà và ngoài trời, đông
đúc, dinh dưỡng kém, hoặc các yếu tố khác có liên quan đến tình trạng kinh tế
xã hội thấp [2], [50], [78].
1.1.4. Cơ chế bệnh sinh của BPTNMT
Các thay đổi bệnh lý đặc trưng của BPTNMT được tìm thấy ở các phế
quản, tiểu phế quản, nhu mô phổi và mạch máu phổi. Những thay đổi bệnh lý
viêm mạn tính, với số lượng gia tăng của các loại tế bào viêm cụ thể ở những vị
trí khác nhau của phổi và thay đổi cấu trúc do tổn thương lặp đi lặp lại và hồi
phục. Nói chung, viêm và những thay đổi cấu trúc trong các đường hô hấp gia
tăng cùng với mức độ nghiêm trọng bệnh và vẫn tồn tại dù đã cai thuốc lá.
Sự viêm nhiễm đường hô hấp ở bệnh nhân BPTNMT được hình thành từ
sự khuếch đại của các phản ứng viêm thông thường của cơ quan hô hấp với chất
kích thích thường xuyên như khói thuốc lá. Các cơ chế khuếch đại này chưa
được hiểu rõ nhưng có thể được khẳng định có liên quan về mặt di truyền. Một
số bệnh nhân mắc BPTNMT nhưng không hút thuốc lá và bản chất của phản

ứng viêm ở những bệnh nhân này chưa được biết. Viêm phổi là sự khuếch đại
lớn hơn bởi các stress oxy hóa và sự ứ đọng các men protein trong phổi. Đồng
thời, các cơ chế này dẫn đến những thay đổi bệnh lý đặc trưng trong BPTNMT.
Có nhiều nghiên cứu đã xác định có mối liên quan giữa hút thuốc lá và
hiện tượng viêm. Khói thuốc lá kích hoạt đại thực bào và tế bào thượng bì sản
xuất ra nhiều chất như LTB4, IL8, TNF-α có khả năng làm tổn thương các cấu
trúc của phổi. Đặc điểm viêm trong BPTNMT là sự gia tăng đáp ứng bảo vệ đối


8

với sự tiếp xúc do hít các hạt và khí độc hại. Hiện tượng viêm do khói thuốc lá
có thể có tác động qua lại với các yếu tố kí chủ và các yếu tố từ môi trường gây
ra sự giảm chức năng hô hấp ở bệnh nhân BPTNMT.
Mặt khác, hai quá trình quan trọng góp phần trong bệnh sinh của
BPTNMT là sự mất quân bình của hệ men proteinase và antiproteinase và sự tác
động của các stress oxy hóa có thể gây hẹp đường hô hấp và phá hủy chủ mô
phổi [2], [3], [21].

Hình1.1: Cơ chế bệnh sinh của BPTNMT theo NHLBI và WHO (2006) [74]
(Nguồn: Workshop report, p.90 (2008).)
1.1.5. Giải phẫu bệnh học của BPTNMT
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là kết quả của thay đổi bệnh lý các thành
phần của phổi gồm đường dẫn khí lớn, đường dẫn khí nhỏ, nhu mô và mạch máu
phổi. Tại đường dẫn khí lớn (khí quản, phế quản có đường kính trong > 2mm) có
sự tăng sinh các tế bào ly, phì đại các tuyến tiết nhầy, loạn sản tế bào vẩy của lớp
biểu mô và thâm nhiễm những tế bào viêm ở bề mặt biểu mô.


9

Tại đường dẫn khí nhỏ (tiểu phế quản có đường kính trong < 2mm) có tình
trạng viêm mạn dẫn đến những tổn thương thành phế quản và với sự gia tăng
những sợi collagen, hình thành mô sẹo làm hẹp lòng phế quản và gây nên tắc
nghẽn phế quản vĩnh viễn.
Sự phá hủy nhu mô phổi ở bệnh nhân BPTNMT gây nên khí phế thủng
trung tâm tiểu thùy điển hình. Điều này làm giãn nở và phá hủy các tiểu phế
quản hô hấp. Một sự mất quân bình giữa proteinase và antiproteinase nội sinh từ
những yếu tố di truyền hay tác động của những tế bào viêm và những chất trung
gian được xem là cơ chế sinh bệnh chính gây nên khí phế thủng, những stress
oxy hóa, những hậu quả viêm khác cũng có thể đóng góp vào sự hình thành khí
phế thủng.
Những biến đổi hệ thống mạch máu trong BPTNMT biểu hiện bởi sự dày
lên của thành mạch máu, bắt đầu là sự dày lên của lớp nội mạc, sau đó là lớp cơ
trơn và thâm nhiễm tế bào viêm vào thành mạch máu. Khi BPTNMT tiến triển,
các tổn thương cơ trơn nặng hơn và gia tăng tập trung proteoglycane và collagen
làm dày thêm thành mạch máu dẫn đến tăng áp phổi [2].
1.1.6. Sinh lý bệnh học của BPTNMT
Mặc dù sinh lý bệnh học của BPTNMT chưa được hiểu rõ hoàn toàn
nhưng những biến đổi về giải phẫu ở phổi sẽ dẫn đến những biến đổi sinh lý
bệnh đặc trưng của BPTNMT bao gồm tăng tiết chất nhầy, giới hạn lưu lượng
khí và sự căng phồng phổi, bất thường về trao đổi khí , tăng áp phổi và tâm phế
mạn và cuối cùng là những hậu quả hệ thống [2], [7], [78], [83].
1.1.6.1. Sự tăng tiết chất nhầy và rối loạn chức năng hô hấp
Sự tăng tiết chất nhầy trong BPTNMT là do sự kích thích các tuyến tiết
chất nhầy bị phì đại và số lượng những tế bào ly có chân gia tăng bởi những
chất trung gian gây viêm như leukotrien, proteinase và neuropeptides. Những
biến đổi này thường xảy ra sớm trong BPTNMT dẫn đến ho và khạc đàm mạn
tính.[2]
1.1.6.2. Sự giới hạn lưu lượng khí và sự căng phồng phổi

10

Sự giới hạn lưu lượng khí là sự biến đổi quan trọng trong BPTNMT. Sự
giới hạn này là do hiện tượng tái cấu trúc, xơ hóa và hẹp đường thở nhỏ gây nên
sự tắc nghẽn cố định đường thở và đưa đến hậu quả là gia tăng kháng lực đường
thở. Bên cạnh đó, sự phá hủy phế nang (khí phế thủng) ngăn cản khả năng duy
trì sự mở của những đường khí nhỏ và làm mất tính đàn hồi của phổi, từ đó làm
giảm áp lực trong lòng phế nang. Sự phá huỷ thành ngoài của đường khí nhỏ,
mất tính đàn hồi của phổi do khí phế thủng và sự xuất tiết chất nhầy đã đóng
góp vào cơ chế gây tắc nghẽn đường khí ngoại vi.
Sự giới hạn lưu lượng khí được biểu hiện bởi sự giảm FEV1 và tỉ
FEV1/FVC trong đó tỉ FEV1/FVC giảm là dấu hiệu đầu tiên của sự giới hạn lưu
lượng khí. [2], [15]
1.1.6.3. Bất thường về sự trao đổi khí
Ở những bệnh nhân bị BPTNMT, sự tắc nghẽn đường khí ngoại vi, sự phá
huỷ chủ mô phổi và những bất thường về mạch máu gây ra sự mất quân bình
giữa thông khí / tưới máu dẫn đến tình trạng thiếu oxy máu và sau đó tăng khí
cácbonic máu. Lúc đầu tình trạng thiếu oxy máu chỉ xảy ra lúc gắng sức, nhưng
khi bệnh tiến triển nặng thì tình trạng thiếu oxy máu xảy ra lúc nghỉ ngơi. [2]
1.1.6.4. Tăng áp phổi và tâm phế mạn
Tăng áp phổi thường xảy ra khi bệnh nhân bị thiếu oxy nặng PaO 2 <
60mmHg và tăng PaCO2 cũng thường xảy ra, sau đó là tâm phế mạn. Những
yếu tố gây nên tăng áp phổi là sự co mạch, sự tái cấu trúc những động mạch
phổi làm thành mạch máu bị dày lên và giảm khẩu kính kết hợp với sự phá hủy
hệ thống mao mạch phổi do khí phế thủng dẫn đến gia tăng áp lực động mạch
phổi. Sự tăng áp phổi và sự giảm hệ thống mạch máu phổi do khí phế thủng có
thể dẫn đến phì đại thất phải và suy tim phải. [2]
1.1.6.5. Những hậu quả hệ thống

Ngoài những thay đổi về cấu trúc và chức năng tại phổi, BPTNMT còn gây
ra những hậu quả ngoài phổi như viêm hệ thống và rối loạn chức năng cơ. Viêm
hệ thống bao gồm những stress oxy hoá, những cytokines bất thường lưu hành


11

và hoạt hóa của những tế bào viêm. Rối loạn chức năng cơ bao gồm sự mất đàn
hồi khối cơ và những bất thường năng lực sinh học. Những hậu quả hệ thống
này gây giảm khả năng gắng sức cũng như tình trạng sức khỏe và dự hậu của
bệnh nhân bị BPTNMT [2], [82].
1.1.7. Thăm dò chức năng hô hấp
1.1.7.1. Đo sự giới hạn của phổi bằng phế dung kế
Để giúp xác định sớm những người bị BPTNMT, phải đo chức năng hô
hấp ở những bệnh nhân có ho mạn tính và khạc đàm ngay cả khi họ chưa bị khó
thở.
Kết quả đo phế dung là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán BPTNMT và để
theo dõi tiến triển của bệnh.
+ Đo FEV1 và FVC.
+ Sau khi dùng thuốc giãn phế quản mà FEV1 < 80% so với trị số lý thuyết
phối hợp với FEV1/FVC < 70% chứng tỏ có một sự giới hạn lưu lượng khí, sự
giới hạn này không hoàn toàn hồi phục.
+ FEV1/FVC là tỉ số có độ nhạy cảm cao của sự giới hạn lưu lượng khí và
FEV1/FVC < 70% được xem như là dấu hiệu sớm của sự giới hạn lưu lượng khí
ở bệnh nhân bị BPTNMT trong lúc FEV1 vẫn còn bình thường (>80% so với lý
thuyết) [4],[12], [15].
1.1.7.2. Thăm dò chức năng khuếch tán
Khả năng khuếch tán khí (diffusion capacity, ký hiệu là D) là thể tích khí
đi qua màng hô hấp trong một phút, dưới tác dụng 1 đơn vị chênh lệch áp suất
(kPa). Tốc độ khuếch tán khí giảm khi màng hô hấp bị dày lên (xơ, có dịch),

hoặc khi giảm diện tích khuếch tán (cắt phổi, vách phế nang bị hủy).
Người ta có thể gián tiếp đánh giá khả năng khuếch tán của phổi thông qua
việc đo phân áp O2 (PaO2) và phân áp CO2 (PaCO2) trong máu động mạch. Máy
phân tích khí trong máu dùng các điện cực để đo trực tiếp trong mẫu máu PaO 2
và PaCO2 và nồng độ H+ (được biểu diễn bằng trị số pH). Các trị số khác có liên
quan đến thăng bằng toan kiềm được tính toán từ PaCO2 và pH.


12

+ Các giá trị bình thường của PaO 2, PaCO2 , SaO2 và pH trong máu động
mạch [9]:
- PaO2

= 80 – 98 mmHg ( 10,6 – 13 kPa )

- PaCO2 = 38 – 43 mmHg ( 5 – 7 kPa )
- SaO2

= 95 – 97%

- pH

= 7,35 – 7,43

1.1.8. Chẩn đoán BPTNMT
1.1.8.1. Chẩn đoán xác định
Theo GOLD năm 2013 [51]
- Triệu chứng lâm sàng: bn có thể có một trong các dấu hiệu sau đây:
+ Trong tiền sử và/hoặc hiện tại có tiếp xúc với yếu tố nguy cơ như hút

thuốc lá, thuốc lào, tiếp xúc với khói bụi và hóa chất, khói bếp và khói của
nhiên liệu đốt.
+ Ho khạc đàm: 03 tháng trong 01 năm, liên tục và liên tiếp trong 02 năm
trở lên.
+ Khó thở: tiến triển nặng dần theo thời gian và khó thở liên tục. Bệnh
nhân “phải gắng sức để thở”, “thở nặng”, “cảm giác thiếu không khí”, hoặc “thở
hổn hển”. Khó thở tăng lên khi gắng sức, nhiễm trùng đường hô hấp.
+ Khám lâm sàng: rì rào phế nang giảm là dấu hiệu thường gặp nhất, các
dấu hiệu khác có thể bao gồm lồng ngực hình thùng, gõ vang trống, ran rít, ran
ngáy, ran ẩm, ran nổ. Ở giai đoạn muộn có thể thấy các dấu hiệu của suy tim
phải (gan to, tĩnh mạch cổ nổi, phù hai chân).
- Cận lâm sàng
+ Đo chức năng hô hấp: Đây là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định
và đánh giá mức độ nặng của BPTNMT.
Biểu hiện rối loạn thông khí tắc nghẽn không hồi phục hoàn toàn sau
nghiệm pháp giãn phế quản (400g salbutamol hoặc 80g ipratropium hoặc
400g salbutamol và 80g ipratropium khí dung hoặc phun hít với buồng đệm):
chỉ số Gaensler (FEV1/FVC) < 70%.


13

+ X quang phổi: thường ít có giá trị chẩn đoán. Có thể thấy hình ảnh giãn
phế nang: trường phổi quá sáng, cơ hoành 2 bên hạ thấp, có thể thấy hình bậc
thang, khoảng liên sườn giãn rộng, các bóng khí. Thấy động mạch thùy dưới
phổi phải có đường kính trên 16mm khi có tâm phế mạn. Ngoài ra X quang phổi
cho phép loại trừ các bệnh phổi khác mà trên lâm sàng cũng có dấu hiệu tắc
nghẽn tương tự như BPTNMT: u phổi, giãn phế quản, lao phổi.
+ Điện tâm đồ: ở giai đoạn muộn có thể thấy các dấu hiệu của tăng áp
động mạch phổi và suy tim phải: sóng P cao (>2,5mm), nhọn, đối xứng (P phế),

trục phải (> 1100), dày thất phải (R/S ở V6 - V1).
1.1.8.2. Chẩn đoán mức độ nặng của bệnh
- Chẩn đoán mức độ thông khí tắc nghẽn [51]
Bảng 1.1. Mức độ nặng của tắc nghẽn theo chức năng hô hấp[51]
Mức độ thông khí tắc nghẽn
(Theo chức năng hô hấp)

Giá trị FEV1 sau test giãn PQ

GOLD 1 (nhẹ)

FEV1 ≥ 80% trị số lí thuyết

GOLD 2 (trung bình)

50% ≤ FEV1 < 80% trị số lí thuyết

GOLD 3 (nặng)

30% ≤ FEV1 < 50% trị số lí thuyết

GOLD 4 (rất nặng)

FEV1 < 30% trị số lí thuyết

Phân độ trên dùng cho bệnh nhân đã được chẩn đoán BPTNMT khi tỷ
Gaensler: FEV1/FVC < 0,7 sau khi thử thuốc.


14

- Đánh giá khó thở theo mMRC [51]
Bảng 1.2. Bảng điểm đánh giá khó thở mMRC[39], [51]
Bảng điểm đánh giá khó thở mMRC

Điểm

Khó thở khi gắng sức mạnh

0

Khó thở khi đi vội trên đường bằng hay đi lên dốc nhẹ

1

Đi bộ chậm hơn người cùng tuổi vì khó thở hoặc phải dừng lại để

2

thở khi đi cùng tốc độ của người cùng tuổi trên đường bằng
Phải dừng lại để thở khi đi bộ khoảng 100 m hay vài phút trên

3

đường bằng
Khó thở nhiều đến nỗi không thể ra khỏi nhà, khi thay quần áo

4

• mMRC: 0-1: ít triệu chứng: bệnh nhân thuộc nhóm A hoặc C

• mMRC: 2-4: nhiều triệu chứng: bệnh nhân thuộc nhóm B hoặc D
1.2. VIÊM TRONG BPTNMT
1.2.1. Viêm trong BPTNMT
Viêm đóng vai trò trung tâm trong cơ chế sinh bệnh của BPTNMT. Ở
người hút thuốc lá có sự phối hợp cả viêm đường hô hấp dưới và viêm hệ thống.
Sự thay đổi chủ yếu ở phổi của những người hút thuốc trẻ là một sự gia tăng
đáng chú ý của đại thực bào phế nang. Những tế bào này tập hợp các phân tử
sắc tố và tình trạng hoạt hóa và biểu thị gene bị biến đổi. Tuy nhiên, khi ngưng
thuốc lá thì sự thay đổi này có thể hồi phục. Một khi BPTNMT phát triển, có sự
gia tăng chủ yếu là đại thực bào, bạch cầu đa nhân và tế bào T-CD8+, mặc dù
bạch cầu ái toan cũng có thể hiện diện ở một số bệnh nhân, đặc biệt là trong đợt
bộc phát. [3], [90].
1.2.1.1. Tế bào Lympho T-CD8+
Có sự khác nhau có ý nghĩa về số lượng tế bào lympho T-CD8+ trong
đường dẫn khí ngoại biên và trung tâm ở người hút thuốc lá có hay không có
BPTNMT. Những phương pháp hóa mô miễn dịch đã được sử dụng để xác định


15

bạch cầu đa nhân trung tính, đại thực bào và T- CD4+ và CD8+ tẩm nhuận tại
vách đường dẫn khí. Những người hút thuốc lá bị BPTNMT có một sự gia tăng
khối lượng cơ trơn gợi ý có sự tái cấu trúc đường dẫn khí và sự gia tăng số
lượng tế bào lympho T-CD8+ tương quan với mức độ giới hạn lưu lượng khí.
Mối liên quan giữa sự tẩm nhuận T- CD8+ và tổn thương cấu trúc và chức năng
động mạch gợi ý khả năng rằng T- lymphocyte CD8+ đóng một vai trò sớm
trong bệnh sinh các bất thường mạch máu phổi xảy ra trong các giai đoạn sớm
của BPTNMT. [3], [78].
1.2.1.2. Bạch cầu đa nhân trung tính đường thở
Bạch cầu đa nhân trung tính cũng gia tăng số lượng và liên quan với độ

nặng của BPTNMT. Người ta đã xác định rằng hiện tượng viêm xảy ra nhiều
hơn ở bệnh nhân viêm phế quản mạn và dịch rửa phế quản-phế bào ở những
bệnh nhân này chứa bạch cầu đa nhân trung tính (35,8%) cao hơn ở người hút
thuốc lá không có triệu chứng (20,7%) hay người không hút thuốc lá (10,3%).
Tỷ lệ bạch cầu đa nhân trung tính trong dịch rửa phế quản-phế bào tương quan
chặt chẽ với tiền sử hút thuốc lá tính theo gói - năm.[3]
1.2.1.3. Dưỡng bào
Cũng gia tăng trong thành của đường khí và những chất trung gian của
dưỡng bào cũng hiện diện trong chất dịch rửa phế quản-phế bào của bệnh nhân
BPTNMT.[3]
1.2.1.4. Bạch cầu ưa acid
Cũng hiện diện trong thành của đường khí BPTNMT và cũng được tìm
thấy trong dịch rửa phế quản-phế bào và trong đàm [3],[82].
1.2.2. Bản chất hiện tượng viêm trong BPTNMT
Vai trò của viêm trong cơ chế sinh bệnh của BPTNMT được quan tâm
hàng đầu với sự khởi đầu sớm của khí phế thủng ở những người thiếu chất
kháng protease alpha-1-antitrypsin. Điều đó gợi ý giả thuyết proteaseantiprotease góp phần vào nguyên nhân của khí phế thủng đối với gia tăng quá
mức protease dẫn xuất từ neutrophil gây nên do thuốc lá. Nhiều công trình


16

nghiên cứu xác định mối liên quan giữa hút thuốc lá và hiện tượng tái cấu trúc
chủ mô và đường dẫn khí [3].
Trong BPTNMT có một sự mất quân bình rõ ràng chất oxy hóa và chất
chống oxy hóa, trong đó chủ yếu là các chất oxy hóa. Những chỉ điểm của stress
oxy hóa được tìm thấy trong hơi thở và nước tiểu của những người hút thuốc lá
và bệnh nhân BPTNMT. Hydrogen peroxide (H2O2) và nitric oxide (NO) là
những tiêu chuẩn đánh giá trực tiếp của những chất oxy hóa được thải ra bởi hút
thuốc lá và được phóng thích bởi những bạch cầu viêm và tế bào thượng bì.

H2O2 gia tăng trong hơi thở của những bệnh nhân BPTNMT trong giai đoạn ổn
định và đợt bộc phát cấp của BPTNMT được cho là có nguồn gốc một phần từ
sự gia tăng phóng thích superoxide anion (O2–) từ đại thực bào phế nang.
Những stress oxy hóa ngoài việc gây tổn thương trực tiếp phổi còn góp
phần vào sự mất quân bình

proteinase - antiproteinase bởi sự bất hoạt

antiproteinase (như α1 antitrypsine và SLPI) và bởi sự hoạt hóa proteinase (như
MMPs). Những chất oxy hóa cũng thúc đẩy phản ứng viêm, ví dụ như bởi sự
hoạt hóa yếu tố sao chép NF-kB, IL8 và TNF. Cuối cùng những stress oxy hóa
có thể góp phần làm hẹp đường hô hấp. H2O2 gây co thắt cơ trơn phế quản trong
phòng thí nghiệm và isoprostane F2III là một chất gây co thắt phế quản mạnh
ở người [3],[70].
1.2.3. Viêm tiếp diễn sau khi ngưng hút thuốc lá
Vì các đại thực bào và bạch cầu đa nhân trung tính là những tế bào quan
trọng nhất gia tăng trong đường dẫn khí và phế bào ở BPTNMT, vai trò của
lymphocyte trong viêm cũng được chú ý đến. Có mối liên quan rõ ràng giữa bề
dày toàn bộ thành đường dẫn khí và độ nặng của sự tắc nghẽn lưu lượng khí.
Cũng như có một sự phối hợp giữa độ nặng của sự tắc nghẽn và bề dầy của biểu
mô, lá thành, cơ trơn và nội mạc. Có chứng cứ là có sự đáp ứng miễn dịch thích
nghi được biểu hiện bởi sự hiện diện của tế bào T và B chứa trong những nang
lympho trong 25% đến 35% đường dẫn khí ở bệnh nhân BPTNMT nặng [3].


17

1.2.4. Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính và viêm hệ thống
Trong BPTNMT, đặc biệt giai đoạn nặng và trong đợt bộc phát cấp, các
tác giả thấy có bằng chứng của viêm hệ thống với sự gia tăng các cytokines,

chemokines và các protein pha cấp trong máu cũng như sự bất thường của các tế
bào máu [27], [48]. Hút thuốc lá bản thân nó cũng đã gây viêm hệ thống (ví dụ
rối loạn chức năng nội mạc, tăng các cytokines viêm …) [37], [90] nhưng trong
BPTNMT, mức độ viêm hệ thống mạnh và nhiều hơn.
Các thành phần của phản ứng viêm hệ thống làm gia tăng và xấu đi tình
trạng của các bệnh đồng mắc trên BPTNMT [14]. Các nghiên cứu đã ghi nhận sự
gia tăng của CRP, fibrinogen và bạch cầu liên quan với sự gia tăng gấp 2 - 4 lần
nguy cơ bệnh lí tim mạch, ung thư phổi và viêm phổi [41], [69], [94]. Bệnh nhân
với viêm hệ thống kéo dài sẽ tăng nguy cơ tử vong và tăng tần suất các đợt bộc
phát cấp. Viêm hệ thống dường như liên quan với sự giảm chức năng phổi [93].
Đáp ứng viêm hệ thống trong BPTNMT đặc điểm: huy động và hoạt hóa
các tế bào viêm, sản xuất các protein pha cấp và gia tăng các chất trung gian gây
viêm trong máu.


18

Thuốc lá

Viêm tại chỗ
 Mất chức năng phổi
 Đợt bộc phát BPTNMT

Cytokines

Viêm hệ thống








Đột quỵ
Nhồi máu cơ tim cấp
Yếu cơ
Sút cân
Loãng xương
Đái tháo đường

Cơ xương

Gan
tủy xương

Thoái biến cơ

Xương tủy

Bạch cầu và
tiểu cầu
Bệnh mạch máu
Loãng xương

Hình 1.2. Đáp ứng viêm toàn thân và tại chỗ trong bệnh BPTNMT [90]
(Nguồn: Respiration,75, pp. 224-238 (2008)).
1.2.5. Đáp ứng pha cấp (Acute-phase response)
Đáp ứng pha cấp là phần quan trọng và sớm của đáp ứng miễn dịch bẩm
sinh. CRP là chỉ dấu chính của đáp ứng pha cấp và liên quan đến sự gia tăng
nguy cơ bệnh lí tim mạch như nhồi máu cơ tim cấp, cơn đau thắt ngực không ổn

định và các biến cố tim mạch khác [19], [33], [84]. CRP góp phần trong việc
huy động bạch cầu vào trong thành mạch, bắt giữ LDLc đậm đặc nhỏ bởi đại
thực bào và mất ổn định mảng xơ vữa [85], [88].
CRP là một protein pha cấp gia tăng trong huyết thanh của bệnh nhân
BPTNMT, đặc biệt trong đợt bộc phát cấp có nhiễm khuẩn [20], [65]. Trong
BPTNMT giai đoạn ổn định, nồng độ CRP huyết tương liên quan với tử vong
do mọi nguyên nhân cũng như tử vong tim mạch và nhập viện ở bệnh nhân [42].
Tuy nhiên, mặc dù CRP liên quan với FEV1, nhưng người ta không tìm thấy sự
diễn tiến suy giảm FEV1 liên quan với CRP trong các nghiên cứu dọc. Nồng độ
CRP máu cũng thấy gia tăng trong đợt bộc phát cấp của BPTNMT, không kể


19

nguyên nhân gây ra đợt cấp là do vi khuẩn, virus hay không. CRP huyết tương
sản xuất tại gan dưới đáp ứng của IL-6, vì vậy CRP là một chỉ dấu sinh học của
viêm hệ thống.
Các tác giả đã xem xét các chỉ dấu sinh học trên đợt bộc phát cấp
BPTNMT và thấy rằng nồng độ CRP huyết tương có lẽ là hữu ích trong việc
xác định đợt bộc phát cấp nhưng không tiên lượng được độ trầm trọng của đợt
bộc phát [90]. Ngoài ra, còn có sự tương quan giữa viêm đường hô hấp thấp và
đáp ứng viêm hệ thống trong BPTNMT thông qua CRP máu. Theo Joppa và
cộng sự, nồng độ CRP máu cao hơn ở bệnh nhân BPTNMT có tăng áp phổi và
nồng độ này độc lập trong việc ước đoán sự phát triển của tăng áp phổi [60]. Có
thể xem đáp ứng viêm toàn thân đóng vai trò nguyên nhân trong bệnh sinh của
tăng áp lực động mạch phổi ở bệnh nhân BPTNMT [38].
Pinto-Plata và cộng sự đã chứng minh nồng độ CRP huyết thanh gia tăng
trên bệnh nhân BPTNMT không có bệnh lí tim mạch và độc lập với việc hút
thuốc lá, sự gia tăng CRP này sẽ giảm xuống khi điều trị corticosteroides khí
dung. Sự tác động của liệu pháp corticosteroids kháng viêm tại chỗ lên nồng độ

CRP máu đã được thông báo. Ngưng điều trị corticosteroids khí dung sẽ làm gia
tăng có ý nghĩa nồng độ CRP trên bệnh nhân BPTNMT. Bởi vì CRP là một chỉ
dấu sinh học của đáp ứng viêm hệ thống và liên quan với độ trầm trọng của các
biến chứng tim mạch nên nhiều nghiên cứu đã xem đáp ứng viêm hệ thống
trong BPTNMT đóng vai trò quan trọng trong mối liên hệ giữa BPTNMT và
bệnh lí tim mạch [27], [77].
Một protein pha cấp khác là fibrinogen cũng thấy gia tăng trong BPTNMT,
đặc biệt là trong đợt bộc phát cấp. Người ta thấy sự liên quan của việc gia tăng
fibrinogen với sự suy giảm FEV1 [80], [86], [89] và gia tăng nguy cơ nhập viện
của bệnh nhân BPTNMT [48]. Wedzicha và cộng sự thấy rằng trong đợt bộc phát
cấp của BPTNMT, nồng độ fibrinogen huyết tương góp phần vào sự bất thường
nội môi và rối loạn đông máu đưa đến các biến cố tim mạch. Fowbeer và cộng sự
thấy có sự gia tăng D - dimer máu ở bệnh nhân BPTNMT [90].


20

Amyloid huyết thanh (SAA) là một protein pha cấp khác được phóng
thích bởi các cytokines tiền viêm từ gan, nhưng không giống CRP, SAA còn
được phóng thích từ các mô viêm. Các tác giả thấy có sự gia tăng SAA trong
đợt bộc phát cấp BPTNMT và nồng độ SAA liên quan với mức độ trầm trọng
của đợt cấp. SAA gắn với vi khuẩn gram âm và là một phần của cơ chế miễn
dịch bẩm sinh chống lại vi khuẩn, nhưng SAA cũng có tác dụng tiền viêm bao
gồm hoạt hóa tế bào nội mạc, bạch cầu trung tính, bạch cầu đơn nhân và tế bào
Th17 để phóng thích các chất trung gian tiền viêm và ức chế tác dụng của
lipoxin kháng viêm. SAA hoạt hóa thụ thể Toll-like 2 dẫn đến hoạt hóa NF-kB
[2], [5].
Protein surfactant (SP - D) là một glycoprotein được tiết chủ yếu bởi type
II pneumocyte và tế bào club (club cells hay Clara cells) và đóng vai trò trong
miễn dịch bẩm sinh chống lại vi sinh vật. SP-D huyết thanh tăng ở người hút

thuốc lá và bệnh nhân BPTNMT nhưng tương quan yếu với mức độ nặng của
bệnh. SP-D gia tăng hơi thoáng qua trong đợt bộc phát cấp BPTNMT. SP-D
huyết thanh cũng thấy tăng trong các bệnh phổi khác như hen phế quản, xơ phổi
và viêm phổi vì vậy không đặc hiệu. Trong khi SP-D tăng trong huyết thanh
bệnh nhân BPTNMT thì nồng độ của SP-D lại giảm trong dịch rửa phế quản,
điều này có thể là do SP-D chuyển từ phổi vào hệ tuần hoàn [5].
1.2.5. Đáp ứng tủy xương
Một tác động nữa của đáp ứng viêm toàn thân là kích thích hệ thống tạo
máu đặc biệt là tủy xương dẫn đến phóng thích bạch cầu và tiểu cầu vào máu.
Đáp ứng bạch cầu trong BPTNMT là yếu tố tiên lượng tử vong toàn bộ, độc lập
với hút thuốc lá [89]. Hút thuốc lá mạn tính cũng làm gia tăng bạch cầu máu,
bao gồm bạch cầu non trung tính với nồng độ cao của men myeloperoxidase và
α1-antitrypsin, đây là một chất ức chế tự nhiên của serin protease chịu trách
nhiệm cho việc tổn thương thành phế nang. Hút thuốc lá kích thích tủy xương
phóng thích bạch cầu trung tính non và các bạch cầu trung tính này thường thích
tập trung ở mao mạch phổi hơn. Gần đây, người ta còn phát hiện rằng các tế bào


21

đơn nhân được phóng thích từ tủy xương của bệnh nhân BPTNMT sớm và
nhanh hơn cả trung tính. Sự phóng thích tế bào đơn nhân ở tủy xương thúc đẩy
quá trình viêm ở phổi. Tế bào đơn nhân là tiền thân cho các đại thực bào phế
nang được tập trung ở phổi để đáp ứng với khói thuốc lá. Các đại thực bào này
có thể được hoạt hóa trực tiếp bởi khói thuốc lá để phóng thích MCP-1, là một
chemokine gây ra quá trình viêm mạn trong mô phổi của bệnh nhân BPTNMT
[75], [90].
Số lượng bạch cầu máu là một yếu tố tiên lượng tử vong toàn bộ độc lập
với hút thuốc lá. Sự bất thường của bạch cầu máu có lẽ có tác dụng lên các cơ
quan khác hơn là lên phổi và vì vậy góp phần vào các bệnh đồng mắc.

Trong khi số lượng bạch cầu trung tính máu không phải luôn luôn tăng
trong BPTNMT giai đoạn ổn định [89], có sự tương quan nghịch giữa số
lượng bạch cầu trung tính và FEV1. Bạch cầu trung tính từ bệnh nhân
BPTNMT còn thấy tăng sản sinh các gốc tự do (ROS) để đáp ứng với các tác
nhân kích thích. Mặc dù không thấy sự khác nhau trong quá trình chết theo
chương trình của các bạch cầu trung tính máu ở bệnh nhân BPTNMT và
người hút thuốc lá, có một sự suy giảm L-selectin và gia tăng trình diện CD
11b ở bệnh nhân BPTNMT [75].
Tế bào T máu gia tăng số lượng của CD4+CD28null và CD8+CD28null và
các tế bào T này chứa và phóng thích perforins và granzyme B. Tế bào γδT-cell
gia tăng ở người hút thuốc lá bình thường nhưng không tăng trong BPTNMT
[27], [87].
Sự giảm sút trong chức năng thực bào và độc tế bào của tế bào giết tự
nhiên (NK) máu được thấy ở bệnh nhân BPTNMT. Có một sự suy giảm số
lượng invariant NK T-cell máu.
1.2.6. Chất trung gian gây viêm
Bệnh nhân BPTNMT có sự gia tăng hơn bình thường nồng độ các chỉ dấu
sinh học tiền viêm. Sự gia tăng nồng độ TNF- α và thụ thể của chúng (TNFR-55
và TNFR-75) liên quan với sự hoạt hóa bạch cầu và sụt cân ở bệnh nhân


22

BPTNMT. Có sự gia tăng nồng độ IL-6 và IL-8 trong đợt bộc phát cấp [78].
Người ta cũng thấy có sự gia tăng IL-6 và IL-1β ở người hút thuốc lá mạn tính
không bị BPTNMT. Các cytokines này có lẽ chịu trách nhiệm cho đáp ứng tủy
xương ở bệnh nhân BPTNMT. IL-8, yếu tố tăng trưởng sinh máu G-CSF và IL6 có tác dụng kích thích tủy xương và có thể là chất trung gian ứng cử cho đáp
ứng tủy xương liên quan với BPTNMT. IL-6 là chất trung gian quan trọng của
đáp ứng pha cấp và các tác giả cũng nhận thấy cytokine này kích thích mạnh tủy
xương phóng thích bạch cầu và tiểu cầu và còn là một cytokine tiền viêm quan

trọng chịu trách nhiệm cho việc phóng thích cả tế bào trung tính và tế bào đơn
nhân từ tủy xương bởi quá trình viêm ở phổi. IL-6 gia tăng liên tục trong máu ở
bệnh nhân BPTNMT, đặc biệt trong đợt bộc phát cấp và chịu trách nhiệm cho
sự gia tăng protein pha cấp như CRP và SAA [20], [68]. Ở chuột, truyền IL-6 sẽ
dẫn đến suy tim và yếu cơ xương. Tăng IL-6 máu liên quan với một số bệnh
đồng mắc như bệnh tim thiếu máu, đái tháo đường và loãng xương [14], [47],
[62].
Tác dụng chính của IL-8 là kích thích phóng thích tế bào trung tính từ tủy
xương và chemokine này phóng thích tế bào trung tính non vào máu. Các tế bào
tủy này đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa phản ứng viêm ở phổi và
mạch máu. Các tế bào trung tính phóng thích từ tủy xương bởi IL-6 và G-CSF
tập trung ở các mạch máu nhỏ và gây ra quá trình viêm tại những nơi xa hơn vị
trí viêm tại phổi [27].
Granulocyte macrophage colony - stimulating factor (GM-CSF) là một
tác nhân tăng trưởng sinh máu, có tác dụng kích thích các tế bào hạt và đơn
nhân biệt hóa và phóng thích từ tủy xương, hoạt hóa bạch cầu máu và kéo dài
đời sống của chúng trong tuần hoàn. GM-CSF cũng được xác định gần đây có
tác dụng làm gia tăng tổn thương mô bởi bạch cầu hạt.
IL-1β là một cytokin đáp ứng cấp đưa đến sản xuất cytokine bởi nhiều
tế bào, kích thích sinh máu, hoạt hóa tế bào nội mạc và đưa đến đáp ứng pha
cấp.


23

TNF-α dường như liên quan, ít nhất là một phần, với hạ oxy máu. Tăng
TNF- α hệ thống được xem như là một cơ chế của suy mòn và yếu cơ xương ở
bệnh nhân BPTNMT [48]. Dùng TNF-α kéo dài ở súc vật dẫn đến suy mòn,
thiếu máu, giảm bạch cầu và thâm nhiễm bạch cầu trung tính vào các cơ quan
như tim, gan và lách.

TNF-α và IL-1β cùng với IL-6 chịu trách nhiệm cho hoạt hóa đáp ứng
pha cấp. Đáp ứng này sinh ra CRP, fibrinogen và các tác nhân đông máu khác
liên quan với các biến cố tim mạch do tắc mạch [48], [62],[77].
CXCL8 và các chemokines CXC khác đóng một vai trò quan trọng trong
việc huy động bạch cầu trung tính và bạch cầu đơn nhân. CXCL8 máu cũng gia
tăng ở bệnh nhân BPTNMT và liên quan yếu cơ.
Tóm lại, các cytokines viêm hệ thống trên bệnh nhân BPTNMT có khả
năng phát động một đáp ứng viêm hệ thống đặc điểm bởi sự gia tăng bạch cầu,
tiểu cầu máu cũng như các protein tiền đông máu và tiền viêm. Chúng cũng có
khả năng hoạt hóa bạch cầu và nội mạc của giường mao mạch để thúc đẩy sự
xâm nhập và kết dính giữa bạch cầu và nội mạc mạch máu.
1.2.7. Mối liên hệ giữa phổi và phản ứng viêm hệ thống
Quá trình viêm ở phổi đưa đến viêm hệ thống. Người ta cho rằng quá trình
viêm ở phổi có thể đưa đến viêm hệ thống. SP-D được sản xuất chủ yếu tại phổi
từ tế bào pneumocyte type 2 và tế bào club nhưng lại gia tăng trong huyết thanh
bệnh nhân BPTNMT, mặc dù sự gia tăng này cũng thấy ở một số bệnh viêm
phổi khác. Khi hít phải các hạt bụi nhỏ (đường kính < 10 m) ở trong không khí
ô nhiễm sẽ đưa đến hoạt hóa đại thực bào phế nang sản xuất cytokines bao gồm
IL-1β, IL-6 và GM-CSF. Các cytokines này đi vào máu kích thích đáp ứng tủy
xương làm gia tăng bạch cầu và tiểu cầu. Các hạt có kích thước rất nhỏ
(nanoparticles) có khả năng vào thẳng hệ tuần hoàn và gây đáp ứng viêm. Các
cytokines TNF-α, IL-1β, IL-6, GM-CSF và CXCL gia tăng trong đàm, dịch rửa
phế quản và trong máu của bệnh nhân BPTNMT giải thích cho đáp ứng viêm
này. Tuy nhiên, không có mối liên quan tốt giữa nồng độ trong đàm và huyết


24

thanh. Điều này có thể giải thích do sự chuyển hóa của cytokines trong máu và
sự gắn của nó lên các thụ thể. Hơn nữa, nồng độ ở trong đàm phản ánh phản

ứng viêm tại đường dẫn khí, trong khi các chất trung gian gây viêm tràn vào
máu là từ ngoại vi của phổi. Một tác động khác nữa là các cytokines phóng
thích từ phổi vào trong máu sẽ hoạt hóa các tế bào máu sản xuất nhiều hơn
nữa các cytokines như chính nó và các cytokines khác nữa.
Nhiều thử nghiệm trên động vật và trên invitro đã mô tả quá trình viêm ở
phổi có thể đưa đến đáp ứng viêm hệ thống. Thử nghiệm trên thỏ, Mukae và
cộng sự cũng như Terashim và cộng sự đều thấy viêm ở phổi gây ra bởi các hạt
khí độc sẽ kích thích tủy xương, thúc đẩy tình trạng tăng bạch cầu và tiểu cầu.
Đáp ứng tủy xương liên quan với số lượng các hạt bụi bị thực bào bởi các đại
thực bào phế nang tại phổi. Tương tự, khi kích thích bởi khói thuốc lá, các đại
thực bào phế nang sản xuất ra các tác nhân như TNF-α, IL-6 và IL-8 cũng như
các yếu tố tăng trưởng tạo máu như GM-CSF và G-CSF. Các tác nhân này
kích thích tăng sinh và phóng thích bạch cầu đa nhân và đơn nhân từ tủy
xương. Khói thuốc lá cũng kích thích phóng thích IL-1β, IL-8, G-CSF và
MCP-1 từ tế bào biểu mô phế quản thông qua nhiều con đường oxy hóa [72].
Ngoài ra, nuôi cấy tế bào biểu mô của đường hô hấp nhỏ ở người hút thuốc lá
và bị BPTNMT thấy phóng thích nhiều TGF-β1 hơn người không hút thuốc
lá [5], [90].
Tóm lại: các dữ kiện thử nghiệm thấy rằng các đại thực bào phế nang và
các tế bào biểu mô phế quản đóng vai trò quan trọng trong việc xử lí các hạt bụi
độc và khí độc hít vào. Nhiều chất trung gian chúng sinh ra tham gia vào đáp
ứng viêm trong bệnh BPTNMT và các chất trung gian này đi vào tuần hoàn góp
phần vào đáp ứng viêm hệ thống.
Một số thử nghiệm mô tả mối liên hệ quan trọng giữa phản ứng viêm hệ
thống do các hạt khí bụi ô nhiễm ở phổi và sự tiến triển của xơ vữa. Mức độ của
quá trình xơ vữa tỉ lệ thuận với nồng độ của các đại thực bào phế nang có chứa
hạt bụi độc. Ngoài ra, với quá trình viêm đường hô hấp, các tế bào nội mạc