nghiên cứu nồng độ interleukin 6 huyết tương trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính ở người cao tuổi

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC HUẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y-DƯỢC
PHAN THỊ HỒNG DIỆP
NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ INTERLEUKIN-6
HUYẾT TƯƠNG TRONG ĐỢT CẤP
BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH
Ở NGƯỜI CAO TUỔI
LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA CẤP II
Chuyên ngành : LÃO KHOA
Mã số: 62.72.30.20
Người hướng dẫn khoa học
PGS. TS. LÊ VĂN BÀNG
PGS.TS. TRẦN HỮU DÀNG

1
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ATS : Hội lồng ngực HoaKỳ
ACCP : American College of chest physicians
ACP-ASIM : American College of physicians – American Society of
Internal
Medicine
BPTNMT : Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
BC : Bạch cầu
BCĐN : Bạch cầu đa nhân
BMI : chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index)
CRP : Protein phản ứng C (C- Reactive protein)
hsCRP : Protein phản ứng C độ nhạy cao
(Hypersensitive C- reactive protein )
FEV1 : Thể tích thở ra tối đa trong giây đầu tiên
(forced expiratory volume in the first second)

FVC : Dung tích sống gắng sức (forced vital capacity)
GOLD : Chương trình khởi động toàn cầu về bệnh phổi tắc nghẽn mạn
tính
(Global initiative Obstructive chronic Lung Disease)
HA : Huyết áp
HATT : Huyết áp tâm thu
HATTr : Huyết áp tâm trương
IL : Interleukin
IL6 R : Thụ thể của IL6 ( Interleukin 6 Receptor)
TNF alpha : Yếu tố hoại tử u
PaO2 : Phân áp oxy máu động mạch
SaO2 : Độ bão hoà oxy của hemoglobin
PaCO2 : Phân áp cácbonic máu động mạch
pH : Độ toan kiềm
TB : Tế bào
VS : Tốc độ lắng máu
VS1 : Tốc độ lắng máu giờ 1
VS2 : Tốc độ lắng máu giờ thứ 2
2
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là một vấn đề sức khỏe của toàn
thế giới, vấn đề này có ảnh hưởng rất lớn và càng ngày càng gia tăng.
Trung bình từ 5 - 15% dân số người trưởng thành ở các nước công
nghiệp phát triển mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. Hiện nay bệnh
phổi tắc nghẽn mạn tính là nguyên nhân đứng hàng thứ 12 trong các
nguyên nhân gây tử vong và tàn phế.[12]
Tổ Chức Y Tế Thế Giới đã tiên đoán rằng: bệnh phổi tắc nghẽn
mạn tính sẽ trở thành nguyên nhân gây tử vong hàng thứ 3 trong các
nguyên nhân phổ biến và là nguyên nhân gây tàn phế hàng thứ 5 trong
các nguyên nhân phổ biến nhất của toàn thế giới vào năm 2020 [7][48]

Ở Hoa Kỳ, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính hiện đứng hàng thứ tư
trong các nguyên nhân tử vong phổ biến nhất và là nguyên nhân tử
vong duy nhất càng ngày càng tăng lên trong suốt 30 năm qua.[27] [60]
Mặc dù có nhiều tiến bộ lớn trong sự hiểu biết và quản lý hen phế
quản, nhưng về phần bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính vẫn còn tương đối ít
được chú ý.
Tuy nhiên gánh nặng chi phí cho bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
đã trở nên khổng lồ và giá cả chăm sóc sức khỏe càng ngày càng leo
thang, hiện nay chi phí cho bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính đã vượt qua
bệnh hen phế quản hơn 3 lần.[27]
Điều này làm người ta phải quan tâm trở lại căn bệnh này, đặc
biệt đến các cơ chế tế bào và sinh học hầu tìm ra các phương thức điều
trị mới.
3
Chính vì lý do này mà Hội Tim Phổi - Huyết Học Hoa Kỳ và Tổ
Chức Y Tế Thế Giới phải đưa ra hướng dẫn điều trị và quản lý bệnh
phổi tắc nghẽn mạn tính viết tắt là GOLD năm 2000.
Ở Việt Nam, từ những năm 1960 - 1970 viện chống Lao đã có
một số nghiên cứu về viêm phế quản mạn với tỷ lệ mắc 4 - 5% [9].
Một số nghiên cứu trên các đối tượng có nguy cơ cao (như tuổi
trên 40, hút thuốc lá, làm việc trong môi trường ô nhiễm ) cho thấy tỷ
lệ mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính khoảng trên 4% [12].
Tại hội thảo hưởng ứng “Ngày bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
toàn cầu” 16-11-2005 tại Hà Nội ghi nhận kết quả nghiên cứu trên
2600người ở Hà Nội : 6,8% người trên 40 tuổi bị bệnh phổi tắc nghẽn
mạn tính, tại Khoa hô hấp Bệnh viện Bạch Mai số bệnh nhân nội trú
điều trị căn bệnh này chiếm 26% [báo tuổi trẻ online]
Tại hội nghị “Ngày bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính toàn cầu” 28-
11-2006, Hà Nội, thông báo một số nghiên cứu dịch tể học về bệnh
phổi tắc nghẽn mạn tính ở 12 nước Châu Á Thái Bình Dương thấy tỉ lệ

bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính thấp nhất là 3,5%( HongKong,
Singapore) và cao nhất là 6,7% (Việt Nam)[báo tuổi trẻ online]
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là một bệnh viêm phức tạp liên
quan đến nhiều loại tế bào cấu trúc và nhiều loại tế bào viêm khác nhau,
và tất cả loại tế bào này đều có khả năng giải phóng nhiều loại chất
trung gian hóa học.
Các tế bào cấu trúc tham gia vào phản ứng viêm như tế bào cơ
trơn phế quản, tế bào biểu mô phế quản. Tế bào viêm rất đa dạng: bạch
cầu trung tính, đại thực bào, tế bào CD8 còn các chất trung gian hóa
học thì cực kỳ phức tạp và phong phú. Trong các chất trung gian hoá
học, các cytokin tiền viêm như yếu tố hoại tử u alpha, interleukin 6,
4
interleukin 8…trong đàm, trong khí thở ra cô đặc, trong dịch rửa phế
quản, trong máu được nghiên cứu rất nhiều.
Bên cạnh phản ứng viêm, còn có vai trò của hệ men tiêu protein -
kháng men tiêu protein và hệ chất oxy hóa - kháng oxy hóa tham gia
vào cơ chế bệnh sinh bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.
Và một điều phức tạp nữa là các sản phẩm của các men tiêu
protein và chất oxy hóa này lại là các chất trung gian hóa học tham gia
vào phản ứng viêm của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.
Các nhà khoa học chủ trương rằng: càng hiểu biết nhiều hơn về
bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính càng có nhiều khả năng kiểm soát căn
bệnh này, đặc biệt là hiểu biết về các cơ chế đằng sau sự giới hạn lưu
lượng khí, các chất trung gian hoá học của viêm, các cytokin tiền viêm
như các interleukin trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.
Để đóng góp một phần nhỏ vào công tác chăm sóc sức khỏe của
ngành Y Tế, để tăng cường hiểu biết về căn bệnh phổ biến nhất của
khoa hô hấp hiện nay chúng tôi mạnh dạn tiến hành đề tài: "Nghiên
cứu nồng độ interleukin 6 huyết tương trong đợt cấp bệnh phổi tắc
nghẽn mạn tính ở người cao tuổi " với mục tiêu:

1.Xác định nồng độ IL6 huyết tương trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn
mãn tính
2.Khảo sát mối tương quan giữa IL6 với các chất chỉ điểm viêm
khác: hsCRP, tốc độ lắng máu, số lượng bạch cầu và tỉ lệ bạch cầu đa
nhân trung tính
3. Khảo sát mối tương quan giữa IL6 với khí máu động
mạch(PaO2, SaO2, PaCO2, dự trữ kiềm, pH )trong đợt cấp bệnh phổi
tắc nghẽn mạn tính
5
Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH
Về mặt các bệnh lý hô hấp, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
(BPTNMT) thu hút rất nhiều sự quan tâm của các thầy thuốc và các nhà
nghiên cứu vì tần suất mắc bệnh càng ngày càng cao. Cho nên cũng có
rất nhiều tài liệu của các hội y học lớn trên thế giới biên soạn về vấn đề
này.
1995 Hội Lồng Ngực Hoa Kỳ công bố tài liệu "Tiêu chuẩn chẩn
đoán và chăm sóc bệnh nhân BPTNMT". Đây là một tài liệu dài 121
trang có 265 tài liệu tham khảo do hội đồng khoa học của Hội lồng
ngực Hoa kỳ(ATS) biên soạn.[12]
2001, Viện Huyết học - Tim mạch - Hô hấp Hoa Kỳ và Tổ Chức
Y Tế Thế Giới đưa ra "Chương trình khởi động toàn cầu về BPTNMT"
viết tắt là GOLD.
Hằng năm, hội đồng khoa học của GOLD lại nhóm họp và sửa
đổi lại một số nội dung của GOLD dựa trên kết quả nghiên cứu của các
nhà khoa học trên toàn thế giới. Vì vậy, hầu như GOLD được cập nhật
hằng năm và mới nhất là GOLD 2007 [48]
1.1.1. Định nghĩa BPTNMT theo GOLD 2007
BPTNMT là một bệnh có thể dự phòng được và điều trị được,

một số biểu hiện ngoài phổi của BPTNMT có lẽ góp phần vào độ trầm
trọng trong mỗi bệnh nhân. Về mặt hô hấp, bệnh được đặc trưng bởi sự
giới hạn lưu lượng khí không hồi phục hoàn toàn. Sự giới hạn lưu lượng
khí này thường tiến triển nặng dần và phối hợp với một đáp ứng viêm
bất thường của phổi đối với các hạt rắn hay khí độc hại.[2][20][48]
6
1.1.2. Giới hạn lưu lượng khí trong BPTNMT
Giới hạn lưu lượng khí đặc trưng cho BPTNMT gây nên bởi sự
phối hợp của bệnh đường thở nhỏ (viêm tiểu phế quản tắc nghẽn) và sự
huỷ hoại nhu mô phổi (khí phế thủng).
Đáp ứng viêm mạn tính gây nên các thay đổi về cấu trúc và làm
hẹp các đường thở nhỏ. Sự huỷ hoại nhu mô phổi, cũng bởi quá trình
viêm làm mất đi sự gắn bó chặt chẽ của các phế nang vào đường thở
nhỏ và làm giảm độ đàn hồi của phổi, hậu quả là các đường thở nhỏ
không thể mở ra suốt thì thở ra (phải đóng lại sớm gây bẫy khí).
Giới hạn lưu lượng khí được đo lường tốt nhất bởi phế dung kế.
[2][48]
1.1.3. Thăm dò chức năng hô hấp bằng phế dung kế
Theo GOLD, phế dung kế nên được đo sau khi dùng một liều
thích hợp thuộc giản phế quản dạng hít (như 400 microgam salbuterol)
để đảm bảo một sự giãn ra hoàn toàn của đường thở.[1][12][17][48]
1.1.3.1. Thể tích thở ra tối đa trong giây đầu
Là thể tích thoát ra ở giây đầu tiên tính từ khi bắt đầu thở ra
mạnh hết mức, FEV1 cũng được hiểu ngầm là lưu lượng. Ở một người
khỏe mạnh, sự chênh lệch ở những lần đo FEV1 liên tiếp là 60-270ml,
trung bình là 183ml. Bằng cách sử dụng mẫu số FVC người ta nhận
được một chỉ số nhạy hơn để đánh giá sự tắc nghẽn đó là chỉ số
FEV1/FVC.
1.1.3.2. Dung tích sống gắng sức
FVC là sự chênh lệch thể tích ghi được ở miệng giữa lúc hít vào

hoàn toàn và thở ra hoàn toàn với sự cố gắng hết mức. Dung tích sống
gắng sức không giúp đánh giá hội chứng tắc nghẽn, nhưng sự giảm của
FVC chứng tỏ có trở ngại trong thì thở ra hoặc một số bệnh lý như khí
phế thũng.
7
1.1.3.3. Tỷ FEV1/FVC
Đây là thông số nhạy cảm để chẩn đoán hội chứng tắc nghẽn phế
quản, nhưng không khách quan bằng FEV1 vì còn ảnh hưởng của FVC.
1.1.4. Phân chia các giai đoạn BPTNMT dựa vào FEV1 sau khi
dùng thuốc giãn phế quản theo GOLD
[2] [48]
Giai đoạn 1 nhẹ FEV1/FVC < 0,70
FEV1 ≥ 80% giá trị lý thuyết
Giai đoạn 2 Vừa FEV1/FVC < 0,70
50%≤FEV1< 80% giá trị lý thuyết
Giai đoạn 3 Nặng FEV1/FVC < 0,70
30%≤FEV1< 50% giá trị lý thuyết
Giai đoạn 4 Rất nặng FEV1/FVC < 0,70
FEV1<30% giá trị lý thuyết kèm
với suy hô hấp mãn
1.1.5. Yếu tố nguy cơ
GOLD và ATS thống nhất nhau về yếu tố nguy cơ của
BPTNMT.[2][20][48]
1.1.5.1. Các yếu tố bên ngoài
* Thuốc lá: là nguyên nhân chính của bệnh suất và tử vong do
BPTNMT. Ngưng thuốc lá làm giảm các số liệu trên. Theo ATS, 15%
những người hút thuốc lá sẽ có triệu chứng lâm sàng của BPTNMT, 80
- 90% bệnh nhân BPTNMT nghiện thuốc lá.
* Thuốc lá thụ động: trẻ em trong gia đình có người hút thuốc lá
bị các bệnh đường hô hấp nhiều hơn trẻ em mà bố mẹ không hút thuốc.

* Ô nhiễm môi trường trong nhà ngoài phố: vùng thành thị
thường bị ô nhiễm nặng và ảnh hưởng nặng đến tình trạng sức khoẻ về
8
tim và phổi. Tuy nhiên ảnh hưởng của ô nhiễm môi trường không nặng
bằng hút thuốc lá.
* Nhiễm trùng đường hô hấp: đa số không được chứng minh có
vai trò đóng góp trong sự xuất hiện BPTNMT. Tuy nhiên các nhiễm
siêu vi có khả năng ảnh hưởng đến BPTNMT.
* Ô nhiễm môi trường nghề nghiệp: làm gia tăng bệnh suất của
tắc nghẽn mãn tính lưu thông khí, làm cho sự giảm FEV1 càng nhanh
và đưa đến tử vong nhiều hơn.
1.1.5.2. Yếu tố nội tại
* Sự tăng đáp ứng phế quản: có khả năng là một yếu tố nguy cơ.
* Thiếu alpha 1 antitrypsin: là yếu tố nguy cơ có tính di truyền,
gây ra 1% các trường hợp khí phế thũng.
1.1.6. Bệnh học BPTNMT
Phản ứng viêm đường thở ở bệnh nhân BPTNMT được chứng
minh về mặt bệnh học bởi sự hiện diện các tế bào viêm và các chất
trung gian hoá học tại chỗ viêm hay toàn thân.
Hiện nay, người ta thấy rằng có một quá trình viêm mãn tính
trong BPTNMT nhưng phản ứng viêm này khác với viêm trong hen
phế quản, khác về các tế bào viêm, khác về tác động của các chất trung
gian hoá học và khác về đáp ứng với điều trị.[4][28][48]
1.1.6.1. Tế bào viêm và chất trung gian hoá học trong BPTNMT
- Phần lớn quá trình viêm trong BPTNMT xảy ra tại các đường
thở ngoại vi (tiểu phế quản) và tại nhu mô phổi.
- Các tiểu phế quản bị tắc nghẽn bởi sự xơ hoá và thâm nhiễm
bởi các TB lympho T và các đại thực bào.
- Sự huỷ hoại nhu mô phổi và số lượng gia tăng của các đại thực
bào và lympho T, ở đây là tế bào CD8 (TB độc tế bào). Ngược với tình

trạng viêm trong hen phế quản, BC ưa acid là nổi bật, ngoại trừ trong
9
đợt cấp hay trong các bệnh nhân đồng xuất hiện hen phế quản và
BPTNMT.
Hút thuốc lá và các chất kích thích khác sẽ hoạt hoá các đại thực
bào và tế bào biểu mô đường thở. Điều này sẽ phóng thích các yếu tố
hoá hướng động BCĐN trung tính bao gồm IL8 và leukotriene B4. Rồi
BCĐN trung tính và đại thực bào giải phóng các men tiêu protein .
Các men tiêu protein này sẽ phá vỡ mô liên kết của nhu mô phổi
gây khí phế thủng và gây tăng tiết dịch nhầy.
Bình thường men tiêu protein bị trung hoà bởi kháng men tiêu
protein, bao gồm alppha 1 antitrypsin, chất ức-chế-tiết leukoprotease và
chất ức chế matrix metalloproteinase của mô.
- TB T độc tế bào (CD8) cũng liên quan đến phản ứng viêm.
MPC-1 biểu thị protein 1 hoá hướng động của monocyte, chất này được
phóng thích bởi các đại thực bào
Leukotrien B4 là một hoá hướng động đối với bạch cầu trung
tính, nồng độ tăng lên trong đàm bệnh nhân BPTNMT.
- Cytokin TNF alpha là một chemokin hoá hướng động đối với
bạch cầu trung tính và IL8 cũng được phát hiện trong đàm của bệnh
nhân BPTNMT.
Các đại thực bào dường như đóng một vai trò quan trọng, bởi vì
tế bào này là nhiều hơn từ 5 - 10 lần, được hoạt hoá, khu trú tại vị trí
tổn thương và cũng có khả năng gây ra tất cả những thay đổi bệnh lý
của BPTNMT.
Đại thực bào có thể được hoạt hoá bởi khói thuốc lá và các chất
kích thích khác rồi phóng thích ra các hoá hướng động đối với BCĐN
trung tính như leukotrien B4, IL8. BCĐN trung tính và các đại thực bào
giải phóng nhiều men tiêu protein, các men tiêu protein này phá vỡ mô
10

liên kết trong nhu mô phổi, hậu quả là khí phế thủng, cũng như kích
thích tiết niêm dịch.
Vai trò của tế bào T độc tế bào vẫn chưa rõ ràng, nhưng có lẽ liên
quan đến quá trình chết theo chương trình và liên quan đến sự huỷ hoại
tế bào biểu mô vách phế nang thông qua sự phóng thích perforin và
TNF alpha.
1.1.6.2. Cân bằng men tiêu protein - kháng men tiêu protein
Neutrophil elastase và men tiêu protein 3 là những men tiêu
protein huyết thanh có nguồn gốc từ BCĐN trung tính và cathepsin, tất
cả đều có thể gây nên khí phế thủng trên động vật thí nghiệm.
Các men tiêu protein huyết thanh là những chất kích thích mạnh
sự tiết dịch nhầy và có vai trò quan trọng trong tăng tiết dịch nhầy của
viêm phế quản mạn tính.
Neutrophil elastase bị ức chế bởi alpha1-antitrypsin của nhu mô
phổi, các báo cáo rất rõ ràng về khí phế thủng trong thiếu alpha 1-
antitrysin, nồng độ neutrophil elastase trong phức hợp với alpha 1
antitrysin được tăng lên ở bệnh nhân khí phế thủng.
1.1.6.3. Matrix metalloproteinase
Ở bệnh nhân khí phế thủng, nồng độ của matrix
metalloproteinase 1 (collagenase) và matrix metalloproteinase 9
(gelatinase) trong dịch rửa phế quản tăng lên, 2 men này được tiết ra
bởi đại thực bào. Kết quả này chứng minh khả năng gây khí phế thủng
của các matrix metalloproteinase. Các matrix metalloproteinase sinh ra
các hóa hướng động thu hút các đại thực vào nhu mô phổi và đường
thở.
Bình thường, tất cả các men tiêu protein đều bị trung hoà bởi
kháng men tiêu protein.
- Các kháng men tiêu protein của huyết thanh
11
- Alpha 1- antitrypsin trong nhu mô phổi

- Các chất của biểu mô đường thở tác dụng ức chế leukoprotease.
- 3 chất ức chế của mô đối với matrix metalloproteinase (được
gọi là TIMP 1,2,3) có tác dụng trung hoà các matrix metalloprotein.
Khói thuốc lá có thể gây nên phản ứng viêm và làm giải phóng
mạnh các men tiêu protein, thường bị trung hoà bởi các kháng men tiêu
protein và bình thường thì các kháng men tiêu protein cũng được tiết ra
đủ để bảo vệ nhu mô phổi.
Ở người hút thuốc lá, đặc biệt là người đang bị BPTNMT tiến
triển, sự sản xuất các kháng men tiêu protein này có lẻ không đủ để
trung hoà tác hại của men tiêu protein gia tăng, bởi vì biểu hiện của
kiểu gen bất thường, thể hiện sự tổn thương chức năng sản xuất những
protein này.
Trong BPTNMT sự cân bằng dường như dịch chuyển theo hướng
thuận lợi cho tăng ly giải protein, bởi vì
* hoặc một sự tăng men tiêu protein (bao gồm neutrophil
elastase, cathepsin và matrix metalloproteinase)
* hoặc một sự thiếu hụt kháng men tiêu protein (alpha 1
antitrypsin, clastin, secretory leukoprotease inhibitor và chất ức chế mô
đối với matrix metalloproteinase)
1.1.6.4. Stress oxy hoá
Các chỉ điểm của stress gồm:
- Sự tăng nồng độ hydrogen peroxide(H2O2) trong khí thở ra cô
đặc của bệnh nhân BPTNMT, đặc biệt là trong đợt cấp
- Nồng độ 8- isoprostane tăng trong nước tiểu và hơi thở, đây là
một chỉ điểm của stress oxy hoá
Stress oxy hoá có thể làm nặng BPTNMT thông qua các cơ chế sau:
12
- Hoạt hoá yếu tố sao chép chất nuclear factor kappa B(NF-kappa
B), mà chất này lại có tác dụng khởi động gen tổng hợpTNF alpha, IL6
và các protein viêm khác

Sự hư hỏng các kháng men tiêu protein vì stress oxy hoá , vì vậy
sẽ đẩy nhanh tổn thương viêm và tiêu protein
Hậu quả của stress oxy hoá trong BPTNMT
- Giảm sự bảo vệ bởi kháng men tiêu protein
- Hoạt hoá NF- kappa B gây hậu quả tăng tiết các cytokin IL8,
TNF-alpha
- Tăng sản xuất các isoprostane
- Hậu quả trực tiếp lên chức năng đường thở
1.1.6.5.Tác động toàn thân của phản ứng viêm
Có bằng chứng về stress oxy hoá hệ thống trong BPTNMT, với
sự phóng thích gia tăng các mẩu oxygen phản ứng và bộc lộ phản ứng
kết dính trong các BC ĐN trung tính.
Nồng độ máu của IL6 và các protein pha cấp như CRP, cũng tăng
lên ngay cả trong giai đoạn ổn định, và tăng cao hơn nữa trong các đợt
cấp.
Sụt cân ở bệnh nhân BPTNMT, như trong các bệnh viêm mãn
khác, phối hợp với tăng TNF alpha máu, với tăng thụ thể hoà tan
TNFalpha và với sự tăng phóng thích TNF alpha từ các tế bào trong hệ
tuần hoàn.
Một trong các tác động toàn thân là mất cân trong BPTNMT
- Tăng nồng độ leptin lưu hành có lẽ góp phần vào mất cân ở
bệnh nhân BPTNMT
- Tăng chuyển hoá, mất khối lượng cơ và sự yếu hai chi dưới
- Sự yếu mệt cơ -nét chung của BPTNMT và các đợt khó thở cấp
13
- Sự yếu mệt cơ là do sự phối hợp của thiếu oxy, bất động, tốc độ
tăng chuyển hoá
- Có một sự sút giảm mạnh mẽ về chuỗi nặng của phân tử myosin
ở các cơ bị suy yếu này
1.1.6.6. Các cơ chế khếch đại phản ứng viêm trong BPTNMT

- Chức năng phổi sa sút nhanh chóng hơn nữa do được khếch đại
bởi các đáp ứng bình thường của phổi với các kích thích
Các đáp ứng này gồm:
* hoặc là: tăng sản xuất các men tiêu protein và protein viêm
* hoặc là: sự suy yếu của các cơ chế kháng men tiêu protein hay
chống viêm nội sinh
- Các hậu quả chậm của nhiễm adenovirus E1A
- BPTNMT vẫn xảy ra ngay cả ở bệnh nhân đã ngừng hút thuốc
lá nhiều năm trước khi các triệu chứng đầu tiên xuất hiện
Tóm lại:
- Ngày nay, người ta thấy rõ rằng, cũng như hen phế quản, đợt
cấp BPTNMT là do nhiễm khuẩn đường hô hấp trên và do các yếu tố
của môi trường như ô nhiễm và nhiệt độ.
- Có sự gia tăng BCĐN trung tính và tăng nồng độ IL6 và IL8
trong đàm suốt đợt cấp BPTNMT và bệnh nhân nào thường có nhiều
đợt cấp hơn cũng có nồng độ IL6 cao hơn ngay cả khi BPTNMT ổn
định.
- Một sự gia tăng các chỉ điểm của stress oxy hoá và NO trong
khí thở ra phản ảnh một phản ứng viêm gia tăng của các đường thở,
điều này được quan sát suốt các đợt cấp
1.1.7. Sinh lý bệnh
1.1.7.1. Sự tăng tiết chất nhầy và rối loạn chức năng hô hấp
14
Sự tăng tiết chất nhầy trong BPTNMT là do sự kích thích các
tuyến tiết chất nhầy bị phì đại và số lượng những tế bào ly gia tăng bởi
những chất trung gian gây viêm như leukotrien, proteinase và
neuropeptides. Những tế bào lông bị dị sản dạng vảy dẫn đến sự suy
giảm hệ thống thanh thải nhầy - lông. Những biến đổi này thường là
những bất thường bệnh lý hàng đầu trong BPTNMT [2] [ 17] [20][48]
1.1.7.2. Giới hạn lưu lượng khí thở và sự căng phồng phổi

Sự giới hạn lưu lượng khí thở là biến đổi quan trọng trong
BPTNMT. Sự giới hạn nầy hầu hết không hồi phục, một số ít có thể hồi
phục. Sự không hồi phục giới hạn lưu lượng khí thở chiếm đa số do
hiện tượng tái cấu trúc, xơ hóa và hẹp đường thở nhỏ gây nên sự tắc
nghẽn cố định đường thở và hậu quả là gia tăng kháng lực đường thở.
Những vị trí tổn thương trong BPTNMT là những đường thở nhỏ
bao gồm những phế quản và tiểu phế quản có khẩu kính < 2mm. Ở phổi
bình thường, kháng lực đường thở nhỏ này chiếm một số nhỏ % tổng số
kháng lực đường thở, nhưng trong BPTNMT kháng lực đường thở tăng
gấp đôi.
Sự phá hủy phế bào (khí phế thủng) ngăn cản khả năng duy trì sự
mở của những đường thở nhỏ và làm mất tính đàn hồi của phổi, từ đó
làm giảm áp lực trong lòng phế bào. Sự phá hủy phế bào, thành ngoài
của đường thở nhỏ và sự mất tính đàn hồi của phổi do khí phế thủng đã
đóng góp vào cơ chế gây tắc nghẽn đường thở ngoại vi.
Sự co thắt cơ trơn đường thở và sự tích tụ chất nhầy và xuất tiết
huyết tương trong lòng đường thở có thể là nguyên nhân gây giới hạn
đường thở có thể hồi phục do điều trị. Viêm, tích tụ chất nhầy và xuất
tiết trong những đợt bộc phát cấp của BPTNMT.
Sự giới hạn lưu lượng khí được biểu hiện bởi sự giảm FEV1 và tỉ
FEV1/FVC trong đó tỉ FEV1/FVC giảm thường là dấu hiệu đầu tiên
15
của sự giới hạn lưu lượng khí. Song song với sự giảm trên, dung dịch
cặn chức năng gia tăng do kết hợp giảm khả năng đàn hồi của phổi với
sự đóng lại sớm của đường thở.
1.1.7.3. Bất thường về sự trao đổi khí
Ở những bệnh nhân bị BPTNMT, sự tắc nghẽn đường thở ngoại
vi, sự phá hủy chủ mô phổi và những bất thường về mạch máu ảnh
hưởng đến sự trao đổi khí gây nên tình trạng thiếu oxy máu và sau đó
tăng khí cácbonic máu. Tình trạng thiếu oxy máu và tăng khí cácbonic

ít xảy ra khi FEV1 > 1000l. Lúc đầu tình trạng thiếu oxy máu chỉ xảy ra
lúc gắng sức, nhưng khi bệnh tiến triển nặng thì tình trạng thiếu oxy
máu xảy ra ngay cả lúc nghỉ ngơi.
Sự mất quân bình giữa thông khí/tưới máu là cơ chế chủ yếu do tổn
thương thành đường thở ngoại vi và khí phế thủng. Trong khi phế thủng
có sự giảm DLCO/L của thể tích phế bào. Thông khí bị giảm là do sự mất
tính đàn hồi của phổi bị khí phế thủng kết hợp với sự mất hệ thống mạch
máu phổi và tính không đồng nhất của thông khí dẫn đến sự mất tương
xứng giữa thông khí và tưới máu, từ đó gây nên thiếu oxy máu.
Ở những bệnh nhân bị BPTNMT nặng, tình trạng thiếu oxy gây
co các động mạch khẩu kính nhỏ và các tiểu động mạch đặc biệt là lớp
nội mạc mạch máu bị tổn thương làm mất đi sự đáp ứng mạch máu đối
với tình trạng thiếu oxy máu, dẫn đến sự mất tương xứng giữa thông
khí và tưới máu. Sự gia tăng khí cácbonic mạn tính thường phản ánh sự
rối loạn chức năng của cơ hít nào và giảm thông khí phế bào.
1.1.7.4. Tăng áp phổi và tâm phế mạn
Tăng áp phổi xảy ra chậm trong diễn tiến của BPTNMT (giai
đoạn III), thường xảy ra khi bệnh nhân bị thiếu oxy nặng PaO
2
<
60mmHg và tăng PaCO
2
cũng thường xảy ra, sau đó là tâm phế mạn.
Những yếu tố gây nên tăng áp phổi là sự co mạch, sự tái cấu trúc những
16
động mạch phổi làm thành mạch máu bị dày lên và làm giảm khẩu kính
mạch máu và sự phá hủy hệ thống mao mạch phổi do khí phế thủng từ
đó làm gia tăng thêm nữa áp lực động mạch phổi. Sự co thắt mạch
ngoài nguyên nhân do thiếu oxy máu còn do sự tổng hợp hay phóng thích
NO bị giảm và sự tiết bất thường của những peptid co mạch như

endothelin 1 (ET1) được sản xuất bởi các tế bào viêm ở những bệnh nhân
bị BPTNMT đã lâu. Sự tăng áp phổi và sự giảm hệ thống mạch máu phổi
do khí phế thủng có thể dẫn đến phì đại thất phải và suy tim phải.
1.1.7.5. Những hậu quả hệ thống
Đó là viêm hệ thống, rối loạn chức năng, viêm hệ thống bao gồm
những stress oxy hóa những cytokin bất thường lưu hành và hoạt hóa
của những tế bào viêm. Rối loạn chức năng cơ bao gồm sự mất dần
khối cơ và những bất thường năng lực sinh học. Những hậu quả hệ
thống này gây giảm khả năng gắng sức của bệnh nhân và như vậy tình
trạng sức khỏe bệnh nhân bị BPTNMT bị giảm sút, những bệnh nhân
này tiên lượng xấu.[2] [ 17] [20][48]
1.1.8. Chẩn đoán xác định bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính theo
GOLD
1.1.8.1. Cơ năng
- Ho kéo dài: ho hàng ngày hoặc ho từng đợt, ho cả ngày lẫn
đêm, hiếm khi ho chủ yếu vào ban đêm.
- Khạc đàm mạn tính: bất kỳ tính chất nào của khạc đàm mạn
tính đều là dấu chỉ điểm của BPTNMT.
- Khó thở có tính chất:
+ Tiến triển nặng dần theo thời gian
+ Khó thở trường diễn (xẩy ra hàng ngày), được bệnh nhân mô tả
là "phải gắng sức để thở ", "cảm giác nặng nề khi hít thở".
+ Khó thở nặng hơn khi hoạt động thể lực.
17
+ Khó thở nặng hơn trong quá trình nhiễm trùng hô hấp.
- Tiền sử tiếp xúc với các yếu tố nguy cơ: hút thuốc lá, hít phải
bụi và hóa chất do nghề nghiệp, ô nhiễm không khí do khói bếp.
1.1.8.2. Khám thực thể
- Tím, căng phồng lồng ngực, nhịp thở tăng, chúm môi lại khi thở
ra, phù chân. Mõm tim khó sờ thấy do lồng ngực căng phồng, gan sa.

Giảm rì rào phế nang, tiếng khò khè, tiếng tim nghe rõ nhất ngay trên
hõm ức.
1.1.8.3. Cận lâm sàng
*Đo chức năng hô hấp:
Hạn chế lưu lượng khí là tiêu chuẩn vàng để chần đoán xác định
BPTNMT, hạn chế lưu lượng khí được đó bằng phế dung kế.
Có hạn chế lưu lượng khí không hồi phục hoàn toàn nếu sau khi
dùng thuốc giãn phế quản mà FEV1/FVC < 70% và FEV1 < 80% giá trị
lý thuyết.
* X quang phổi: có giá trị trong chẩn đoán phân biệt BPTNMT với
các bệnh lý khác, các bất thường trên phim phổi hay gặp trong BPTNMT
là: hội chứng phế quản: hình ảnh phổi bẩn [2][48]
1.1.9. Chẩn đoán đợt cấp BPTNMT theo GOLD
1.1.9.1. Lâm sàng
- Tăng nhịp thở, dấu thở hổn hển nặng hơn.
- Tiếng khò khè .
- Căng phồng lồng ngực .
- Tăng ho và khạc đàm.
Thay đổi về màu sắc và độ dính của đàm.
- Sốt
- Các biểu hiện không đặc biệt khác có thể đi kèm theo như: yếu
mệt, buồn ngủ, mệt mỏi, trầm cảm, lú lẫn.
18
Giảm dung nạp với các hoạt động thể lực mà trước đây bệnh
nhân dung nạp tốt, sốt, và/hoặc một dấu hiệu bệnh lý trên phim phổi, có
thể là dấu chỉ điểm đợt cấp BPTNMT.
1.1.9.2. Cận lâm sàng
* Chức năng phổi : ngay cả các tét chức năng phổi đơn giản cũng
khó thực hiện vì bệnh nhân mệt. Dấu chỉ điểm: FEV1 < 1.000ml
** Phim phổi: Để chẩn đoán phân biệt với một số bệnh lý tương

tự như đợt cấp BPTNMT như viêm phổi nặng, tràn khí màng phổi, tràn
dịch màng phổi Trong đợt cấp BPTNMT thường hay gặp là hình ảnh
viêm phế quản phổi (hình ảnh phổi bẩn), hình ảnh của hội chứng giãn
phế nang.
Điện tâm đồ: so sánh với Điện tâm đồ cũ giúp chẩn đoán một rối
loạn nhịp tim mới xẩy ra, một cơn thiếu máu cơ tim. Ngoài ra còn có
dấu dày nhĩ phải, dày thất phải, trục phải, bloc cành phải.
**** Công thức máu: bạch cầu tăng [2][48]
1.1.10. Tiêu chuẩn đánh giá độ nặng đợt cấp BPTNMT
Theo American College of chest physicians (ACCP) và theo
American College of Physicians- American Society of Internal
Medicine 2001 (ACP - ASIM): khi một bệnh nhân BPTNMT nhập
viện vì một đợt cấp, họ sẽ được khám và đánh giá độ nặng dựa vào 3
tiêu chuẩn sau:
- Tăng khó thở
- Tăng thể tích đàm
- Đàm mủ
Nếu bệnh nhân có cả 3 tiêu chuẩn trên thì xếp vào đợt cấp mức độ
nặng.
Nếu chỉ có 2 trong 3 tiêu chuẩn trên thì xếp vào đợt cấp mức độ vừa.
19
Nếu chỉ có 1 trong 3 tiêu chuẩn trên thì phải có thêm 1 trong 5
tiêu chuẩn phụ sau đây mới được xếp vào đợt cấp mức độ nhẹ.
+ Nhiễm trùng đường hô hấp trên trong 5 ngày trước.
+ Sốt
+ Thở rít tăng lên
+ Ho tăng lên
+ Nhịp thở hoặc nhịp tim tăng 20% so với trước đây. [12]
1.2 .TỔNG QUAN VỀ CYTOKIN
1.2.1. Khái niệm và định nghĩa

Đáp ứng miễn dịch là kết quả của sự tương tác phức tạp giữa
nhiều loại tế bào (tế bào lympho T, tế bào lympho B, tế bào thực bào, tế
bào ái toan ). Các tế bào này liên lạc với nhau qua các yếu tố hòa tan
gọi là cytokin .
Ngoài ra còn có tên gọi chung cho một số cytokin như interleukin
có nghĩa là chất tác dụng giữa các bạch cầu với nhau.
Một số đặc điểm của cytokin là:
- Tế bào sản xuất: một cytokin có thể do nhiều loại tế bào khác
nhau sản xuất, ngược lại một loại tế bào có thể sản xuất nhiều loại
cytokin khác nhau.
- Tế bào đích: một cytokin có thể có nhiều hoạt tính khác nhau
trên các loại tế bào khác nhau (pleiotropie) và hoạt tính sinh học có
được có thể từ các hiệu quả của những phân tử cytokin khác nhau. Tác
dụng của chúng không kéo dài và cũng không quá xa nhưng chúng tạo
thành mạng lưới hoạt động rất phức tạp.
Có thể xác định ra một cytokin từ nhận biết, phân lập đến tái tổ
hợp nhờ những kỹ thuật sinh học nhất là nhờ vào công nghệ gen.
Bản chất của cytokin thường là các polypeptid đường hóa hoặc
không, có trọng lượng phân tử từ 5 - 80kDa. Nồng độ cytokin rất thấp
20
trong điều kiện sinh lý, tăng cao trong viêm, được phát hiện khi tế bào ở
dạng hoạt hóa bởi kháng nguyên hay bởi chất kích thích phân bào như
phytohemagglutine, Concanavalin-A .
* Định nghĩa cytokin: cytokin là các protein của hệ thống đáp
ứng miễn dịch làm thay đổi phản ứng sinh học, kết hợp với các kháng
thể và tế bào T nhằm khuyếch đại đáp ứng miễn dịch. [5][7][8]
1.2.2.Phân loại
* Phân loại theo nguồn gốc
- Monokin: do đại thực bào tổng hợp như IL-1, TNF-α, IFN-α và
β, G-CSF, M-CSF, GM-CSF, IL-6, IL-8.

- Lymphokin: do tế bào lympho T và tế bào NK (natural killer)
tổng hợp (các IL - khác, IFN-γ, GM-CFS và lymphotoxin). Ngoài ra
người ta còn phân chia theo lớp dưới của tế bào T.
- Dưỡng bào tiết ra cytokin như ở tế bào lympho Th2.
- Tế bào nội mạc, tế bào xơ non cũng như một số tế bào khác
(không phải bạch cầu) cũng có thể tổng hợp các cytokin như IL-1.
* Phân loại theo hoạt tính chức năng
- Cytokin của phản ứng viêm: TNF-α và β, IL-1 và β, IL-6
- Cytokin chống virus và chống phân bào: INF-α và β
- Cytokin chịu trách nhiệm đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế
bào (CMI-Th1).
• Tăng cường: IL-2, INF-γ, IL-12, IL-15.
• Ức chế: IL-10
- Cytokin chịu trách nhiệm đáp ứng miễn dịch dịch thể
• Tăng cường: IL-2, IL-4; IL-5; IL-6;IL-10; IL-13.
• Ức chế: INF-γ, IL-12
21
- Các chemokin: phân tử hóa hướng động đối với bạch cầu
• RANTES, MPC-1, MPC-2, MPC-3
• IL-8; IP-10; GRO, PFU
- Các yếu tố sinh trường: NGF, FGF acid, EGF, PDGF
- Các yếu tố tạo máu
• Tăng cường: yếu tố tế bào gốc (SCF), IL-3; IL-11;
G-CSF, GM - CSF, EPO, Thrombopoietine.
• Điều tiết: IL-4 -> bạch cầu có hạt ái kiềm, IL-5 ->
Bạch cầu ái toan, IL-7 -> tế bào T và B, IL-11 ->
mẫu tiểu cầu.
• Ức chế: TGF-β.
Bảng 1: Các cytokin do các dòng tế bào sản xuất
CYTOKIN Th1 Th2

IL-3 + +
GM-CSF + +
TNF-α,β
+ +
IL-2 + -
IFN-γ
+ -
TNF - β
+ -
IL-6 - +
IL-4 - +
IL-5 - +
1.2.3.Cơ chế các tế bào sản xuất cytokin
Các tế bào T có vai trò chủ yếu trong việc sản xuất các cytokin
tham gia đáp ứng miễn dịch. Sự sản xuất có thể được tạo ra bởi sự xuất
hiện của các chất kích thích phân bào. Các cytokin được sản xuất bởi
các quần thể giàu tế bào T, ngược lại, đáp ứng trên sẽ bị ức chế nếu loại
bỏ các tế bào T hoặc invitro, sử dụng các kháng thể kháng tế bào T với
sự hiện diện của bổ thể. Vai trò của các dưới nhóm tế bào có những
thay đổi, có lẽ phụ thuộc vào chất kích thích (kháng nguyên).Thực
22
nghiệm cho thấy nhóm tế bào Th (CD4+) sản xuất các cytokin sau khi
nhận diện các phân tử peptid kháng nguyên được trình diện bởi phân tử
MHC bậc II .
1.2.4. Đặc tính chung của các cytokin
Cytokin là các polypeptid được sản xuất khi có kích thích của vi
sinh vật hay các kháng nguyên khác nhằm trung gian và điều hòa các
phản ứng miễn dịch và viêm. Mặc dù cytokin có cấu trúc khác nhau
nhưng chúng có nhiều tính chất chung.
- Cytokin được bài tiết với lượng nhỏ và tự hạn chế.

- Phản ứng của cytokin thường đa hướng và trùng lặp
- Cytokin này thường ảnh hưởng đến sinh tổng hợp và tác động
của cytokin khác .
- Tác động của cytokin có thể mang tính cục bộ hoặc hệ thống
- Cytokin bắt đầu tác động của mình nhờ gắn vào thụ thể đặc
hiệu của mình trên màng tế bào đích.
- Những tín hiệu bên ngoài có thể điều hòa sự bộc lộ của thụ thể
cytokin vì thế điều hòa luôn cả đáp ứng của cytokin.
- Tác động của đa số cytokin trên tế bào là tạo ra biến đổi biểu
hiện gen, làm xuất hiện các chức năng mới và đôi khi gây tăng sinh tế
bào đích.
1.2.5. Chức năng của cytokin
Cytokin có 3 chức năng chính
• Làm chất trung gian và điều hòa miễn dịch bẩm sinh
Đây là các cytokin được sản xuất bởi thực bào đơn nhân. Việc
sản xuất các cytokin này được kích thích bởi các sản phẩm của vi khuẩn
như lipopolysaccharid (LPS) hoặc virus như RNA chuỗi kép và chúng
hoạt động như là một bộ phận của hệ miễn dịch bẩm sinh. Cũng có khi
các cytokin này được sản xuất do kích thích của tế bào T đặc hiệu
23
kháng nguyên, lúc này chúng hoạt động với tư cách là một bộ phận của
hệ miễn dịch thu được. Tác động của nhóm cytokin này là trên tế bào
nội mô và các loại bạch cầu để tạo ra phản ứng viêm sớm. Tế bào NK
cũng sản xuất một số cytokin.
• Làm chất trung gian và điều hòa miễn dịch thu được
Đây là các cytokin được sản xuất bởi chủ yếu là tế bào lympho T
nhằm chống lại kháng nguyên lạ. Một số cytokin có tác dụng chủ yếu là
điều hòa sự trưởng thành và biệt hóa các của quần thể lympho bào khác
nhau do đó chúng đóng vai trò quan trọng trong giai đoạn hoạt hóa của
đáp ứng phụ thuộc vào tế bào T. Một số cytokin khác xuất xứ từ tế bào

T có vai trò trong giai đoạn sau vì chúng có chức năng điều hòa các loại
tế bào hoạt động như thực bào, tế bào trung tính, ái toan
• Làm chất kích thích tạo máu
Các cytokin này do các tế bào đệm, bạch cầu và một vài tế bào
khác của tủy xương sản xuất. Chúng có thể kích thích sự phát triển và
biệt hóa của bạch cầu non.
Tóm lại, các cytokine của hệ miễn dịch bẫm sinh và thu được
thường do nhiều loại tế bào khác nhau sản xuất và tác động lên nhiều
loại tế bào đích khác nhau. Tuy nhiên, sự phân biệt này không có tính
tuyệt đối vì cytokin có thể được sản xuất cả trong đáp ứng bẩm sinh lẫn
thu được và các cytokin khác nhau có thể tạo ra một số tác dụng giống
nhau [6], [7].
1.2.6. Thụ thể của cytokin
Tất cả các thụ thể cytokin đều có một hoặc nhiều protein xuyên
màng và phần nằm bên ngoài tế bào là phần gắn với phân tử cytokin để
tạo ra luồng tín hiệu truyền vào bên trong tế bào. Các thụ thể cytokin
được phân loại dựa trên tính tương đồng về cấu trúc của các lãnh địa
24
gắn kết cytokin bên ngoài tế bào. Ngoài ra còn có thụ thể hoà tan như
thụ thể hoà tan của IL6, của TNF alpha
1.3. INTERLEUKIN 6 VÀ BPTNMT
1.3.1. Nguồn sản xuất interleukin6 (IL6) ở bệnh nhân BPTNMT
IL6 là một protein gồm 184 acid amin, có trọng lượng phân tử
20.781 dalton.
IL6 được tổng hợp từ các tế bào: đại thực bào phế nang, tế bào
nội mô mạch máu, tế bào xơ non, tế nào tủy xương, kerationcyte[22]
[27]
Tại phổi sau khi được kích thích bởi khói thuốc lá thì tế bào biểu
mô phế quản, tế bào cơ trơn phế quản cũng trở nên tổng hợp được IL6.
[57]

Ở bệnh nhân BPTNMT, Song Weidong và cs đã thu lấy các đại
thực bào phế nang từ dịch rửa phế quản, ủ các đại thực bào này 24 giờ,
sau đó lấy môi trường nuôi đại thực bào để định lượng IL6. Ông và
cộng sự đã chứng minh rằng: IL6 trong dịch rửa phế quản - phế nang
chủ yếu được phóng thích từ đại thực bào phế nang [53]
Người hút thuốc lá có một sự gia tăng số lượng tế bào viêm trong
đường hô hấp dưới. Đại thực bào phế nang là tế bào viêm nổi vật của
đường hô hấp đã tăng lên rất rõ ở trong phổi người hút thuốc lá. Thêm
nữa các BCĐN trung tính cũng có mặt trong lòng đường thở và xung
quanh các tuyến của đường thở. BC lympho cũng tăng trong thành
đường thở và nhu mô phổi người hút thuốc lá. Trong đường thở bạch
cầu CD8 tăng lên. [2] [4]
Trong đợt cấp BPTNMT có một sự tăng rõ rệt BCĐN trung tính và ưa
acid.
Khói thuốc lá gây nên phản ứng viêm mạn tính trong phổi.
25