Nghiên cứu gen HER2 và phân nhóm phân tử ung thư vú

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tính trên toàn thế giới, ung thƣ vú là loại ung thƣ thƣờng gặp nhất với 1,38
triệu bệnh nhân mới mắc mỗi năm, chiếm 23% tổng số các loại ung thƣ ở phụ nữ.
Tỉ lệ tử vong do ung thƣ vú cũng là nguyên nhân gây tử vong do ung thƣ nhiều nhất
ở giới nữ đối với cả các nƣớc đã và đang phát triển [51].
Tại Việt Nam, theo số liệu ung thƣ quần thể thành phố Hồ Chí Minh [4], tỉ lệ
ung thƣ vú có xu hƣớng tăng dần, với xuất độ chuẩn tuổi năm 1997 là 11,7%, năm
1998 là 16,1% và năm 2003 là 19,4%. Tại Hà Nội, ung thƣ vú cũng là loại ung thƣ
thƣờng gặp ở giới nữ với xuất độ chuẩn tuổi là 29,7%. Tỉ lệ tử vong do ung thƣ vú
chiếm 6,3%, sau ung thƣ gan, phổi, dạ dày và ung thƣ cổ tử cung [51].
Hiện nay, hiệu quả của các phƣơng thức điều trị và tầm soát đã giúp cải thiện
đƣợc thời gian sống còn cũng nhƣ tiên lƣợng cho bệnh nhân ung thƣ vú. Tuy nhiên,
một thực tế lâm sàng là mặc dù bệnh nhân có cùng đặc điểm mô bệnh học và cùng
giai đoạn nhƣng có thể biểu hiện lâm sàng, tiến triển và đáp ứng với liệu pháp điều
trị hoàn toàn khác nhau. Tại sao có kết quả nhƣ vậy? Điều này, tiếp tục là những
thách thức cho các nhà nghiên cứu cũng nhƣ điều trị ung thƣ vú.
Khảo sát ở cấp độ gen để xác định những đặc tính sinh học của tế bào u, cho
thấy rằng bệnh ung thƣ vú mặc dù cùng loại mô học, cùng độ mô học nhƣng không
phải là một thực thể duy nhất mà bao gồm các phân nhóm phân tử khác nhau [111].
Những phân nhóm ung thƣ vú này có các yếu tố nguy cơ về dịch tễ học khác nhau,
diễn tiến tự nhiên của bệnh cũng khác nhau và đáp ứng với các phác đồ trị liệu toàn
thân cũng nhƣ tại chỗ cũng khác nhau [52]. Phối hợp các dấu chứng sinh học này
với nhau và cùng phối hợp với những yếu tố tiên lƣợng kinh điển: tuổi, giai đoạn,
đặc điểm mô bệnh học sẽ giúp ích cho việc (1) xác định đƣợc bệnh nhân nhận đƣợc
lợi ích từ phác đồ điều trị tại chỗ, (2) xác định bệnh nhân nhận đƣợc lợi ích của
phƣơng thức điều trị nhắm trúng đích phân tử và (3) xác định đƣợc bệnh nhân có
tiên lƣợng xấu với điều trị quy ƣớc để thiết lập phƣơng án điều trị tích cực hơn.

2

Từ năm 2000 đến nay, trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về đặc điểm phân
tử của ung thƣ vú và đã phân loại ra nhiều phân nhóm ung thƣ vú dựa vào biểu hiện
gen hoặc kiểu hình các dấu chứng sinh học ER, PR, HER2, CK5/6 tƣơng ứng trên
hóa mô miễn dịch. Việc phân loại này, chính là cơ sở cho sự chọn lựa các phác đồ
điều trị nhắm trúng đích phân tử, thích hợp với từng bệnh nhân.
Đặc biệt, HER2 là một dấu chứng sinh học quan trọng, vừa có giá trị tiên
lƣợng, tiên đoán điều trị vừa là mục tiêu của điều trị nhắm trúng đích phân tử, chính
vì vậy cần thiết phải xác định chính xác sự khuếch đại gen HER2 vì điều trị nhắm
trúng đích phân tử chỉ hiệu quả khi có khuếch đại gen HER2. Hiện nay, phƣơng
pháp lai tại chỗ gắn huỳnh quang đƣợc xác định là ―tiêu chuẩn vàng‖ để đánh giá
dấu chứng sinh học HER2 và phƣơng pháp này chỉ mới đƣợc ứng dụng ở nƣớc ta
trong vài năm gần đây.
Tại Việt Nam chƣa có công trình nào công bố về xác định phân nhóm phân tử
ung thƣ vú dựa vào đặc tính sinh học tế bào u trên cơ sở của hóa mô miễn dịch và
phƣơng pháp lai tại chỗ gắn huỳnh quang.
Vậy, việc xác định chính xác các phân nhóm phân tử ung thƣ vú hay nói cách
khác là phân loại ung thƣ vú dựa vào các đặc tính sinh học của tế bào u nhằm cung
cấp cho ung thƣ học lâm sàng các thông tin chính xác là cơ sở nền tảng cho chọn
lựa phác đồ điều trị là hết sức cần thiết. Chúng tôi thực hiện đề tài:
“Nghiên cứu gen HER2 và phân nhóm phân tử ung thƣ vú.”

Với mục tiêu nghiên cứu:
1. Khảo sát đặc tính sinh học HER2 trong ung thƣ vú qua phƣơng pháp lai tại
chỗ gắn huỳnh quang và hóa mô miễn dịch, đánh giá sự tƣơng hợp giữa hai
phƣơng pháp.
2. Xác định các phân nhóm ung thƣ vú dựa vào các dấu chứng sinh học HER2,
ER, PR, CK5/6 của tế bào ung thƣ vú xâm lấn.
3. Khảo sát mối tƣơng quan giữa phân nhóm ung thƣ vú với các đặc điểm bệnh

học lâm sàng, đặc tính sinh học chỉ số phân bào Ki-67.


3

Chƣơng 1-TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Sơ lược mô học của vú
Cho đến nay, đặc điểm mô bệnh học vẫn là nền tảng trong chẩn đoán ung thƣ
nói chung và ung thƣ vú nói riêng. Sự hiểu biết về mô học tuyến vú bình thƣờng rất
cần thiết để đánh giá chính xác các tổn thƣơng. Mô học tuyến vú thay đổi tùy theo
giới tính, tuổi tác, chu kỳ kinh nguyệt, mang thai, cho con bú và tình trạng mãn
kinh. Do đó, khi chẩn đoán xác định mẫu tuyến vú là bình thƣờng hay thay đổi bệnh
lý cần phải kết hợp với các yếu tố trên.
Mô tuyến vú của ngƣời phụ nữ trƣởng thành bao gồm hệ thống các ống dẫn,
ống gian tiểu thùy và các đơn vị túi tuyến đƣợc vùi trong chất nền gồm mô sợi và
mô mỡ. Tỉ lệ tƣơng đối của các mô sợi, mô mỡ và mô tuyến thay đổi tùy từng ngƣời
và độ tuổi. Hầu hết y văn chỉ ra rằng có 15 đến 20 lỗ đổ trên bề mặt núm vú tƣơng
ứng với số lƣợng của đơn vị chế tiết của vú [70], [95].
Biểu mô của toàn bộ hệ thống ống dẫn và tiểu thùy vú bao gồm hai lớp tế bào.
Lớp tế bào biểu mô chế tiết lót trong lòng và lớp tế bào cơ biểu mô hay lớp tế bào
đáy viền bên ngoài ống tuyến. Cấu trúc hai loại tế bào cùng hiện diện trong hệ
thống ống tuyến vú-tiểu thùy có giá trị để chẩn đoán phân biệt tổn thƣơng là lành
tính hay ác tính [100] (Hình 1.1). Tế bào biểu mô tuyến vú biểu hiện các
cytokeratins có trọng lƣợng phân tử thấp, bao gồm cytokeratins CK7, CK8, CK18,
và CK19 trên HMMD [15], [25]. Tế bào cơ biểu mô hay tế bào đáy mặc dù luôn
luôn hiện diện trong lớp biểu mô tuyến vú bình thƣờng và các loại tổn thƣơng biểu
mô tuyến vú lành tính nhƣng không phải lúc nào cũng xác định đƣợc trên tiêu bản
nhuộm H&E. Các tế bào này, có thể đƣợc phát hiện trên tiêu bản nhuộm hóa mô
miễn dịch với một trong những dấu chứng sinh học sau: S-100, actins, calponin,
p63, CD10, CK5/6, CK14, và CK17, các dấu chứng này có độ nhạy và độ đặc hiệu

khác nhau [22], [76], [130].


4

A

B

C

D

Hình 1.1 Cấu trúc mô học bình thường của biểu mô vú.
-

A: Cấu trúc ống tuyến vú (H&E, tế bào biểu mô-mũi tên xanh, tế bào cơ biểu mô-mũi tên đỏ)
B: Cấu trúc ống tuyến vú (nhuộm HMMD với p63)
C: Cấu trúc các túi tuyến trong tiểu thùy vú.(H&E)
D: Cấu trúc các túi tuyến trong tiểu thùy vú (nhuộm HMMD với p63).

Nguồn: “Histopathology for Pathologists” [100]

1.2 Đặc điểm các dấu chứng sinh học của biểu mô vú bình thường
Cho đến nay, hai thụ thể nội tiết trong mô tuyến vú bình thƣờng đã đƣợc
nghiên cứu rộng rãi là thụ thể estrogen (ER) và thụ thể progesterone (PR).
Trên tiêu bản nhuộm hóa mô miễn dịch (HMMD), ER biểu hiện trên cả biểu
mô ống tuyến và biểu mô của tiểu thùy. Tuy nhiên, chỉ có một tỉ lệ nhỏ tế bào có
biểu hiện ER nên thụ thể estrogen dƣơng tính chỉ hiện diện rải rác trong tế bào biểu
mô. Tỉ lệ tế bào có ER(+) và chỉ số phân bào tỉ lệ nghịch với nhau, những tế bào có

ER(+) thì Ki-67(-) và ngƣợc lại. Tỉ lệ ER(+) trong tế bào biểu mô ống tuyến vú bình
thƣờng tăng theo tuổi. Thụ thể progesterone cũng dƣơng tính rải rác trong tế bào


5

biểu mô ống và tiểu thùy tuyến vú. Các tế bào cơ biểu mô không biểu hiện thụ thể
estrogen cũng nhƣ thụ thể progesteron [100], [102].
Nhiều dấu chứng sinh học khác nhau đã đƣợc nghiên cứu trong biểu mô tuyến
vú bình thƣờng, có thể rút gọn nhƣ sau: biểu mô tuyến vú bình thƣờng không biểu
hiện quá mức thụ thể HER2, không khuếch đại gen HER2, không tích tụ protein
p53, không đột biến gen p53. Biểu mô tuyến vú bình thƣờng luôn biểu hiện protein
Bcl-2. Biểu hiện nhiều mức độ khác nhau với GCDFP-15, c-kit (CD117). S-100
dƣơng tính mạnh mẽ trong tế bào cơ biểu mô, tuy nhiên cũng biểu hiện với nhiều
mức độ khác nhau trong tế bào biểu mô [100].

1.3 Đặc điểm bệnh học của ung thư vú
Ung thƣ vú phần lớn là ung thƣ của thành phần biểu mô đƣợc gọi là carcinôm
của tuyến vú cho nên khi nói đến ung thƣ vú có nghĩa là nói đến carcinôm của tuyến
vú. Việc đánh giá đầy đủ về tổn thƣơng bệnh học của ung thƣ vú ở mức độ mô, mức
độ tế bào và mức độ phân tử nhằm xác định loại mô học, đặc tính sinh học của khối
u, xác định giai đoạn bệnh, đây chính là cơ sở để chọn lựa đƣợc phác đồ điều trị
thích hợp cho từng bệnh nhân, dự đoán đáp ứng với điều trị và ƣớc tính đƣợc nguy
cơ tái phát cho từng bệnh nhân.

1.3.1 Định nghĩa ung thƣ vú xâm lấn theo Tổ chức Y tế Thế giới
Carcinôm xâm lấn của vú là nhóm u ác tính của biểu mô tuyến vú, đặc trƣng
bởi sự xâm lấn mô xung quanh và có khuynh hƣớng di căn xa. Phần lớn là carcinôm
tuyến, có nguồn gốc từ biểu mô tuyến vú, đặc biệt là biểu mô của đơn vị tiểu thùyống tận cùng. Khoảng 85% đến 90% ung thƣ vú xâm lấn có nguồn gốc từ ống tuyến
vú. Carcinôm vú xâm lấn biểu hiện hình thái đa dạng và nhiều loại mô học đặc biệt

có đặc trƣng lâm sàng khác nhau và có tiên lƣợng chuyên biệt [114].


6

1.3.2 Phân loại u vú
Bảng 1.1 Phân loại u vú theo Tổ chức Y tế Thế giới 2003
1. U biểu mô
1.1 Carcinôm ống xâm lấn không đặc hiệu
Carcinôm loại hỗn hợp
Carcinôm đa dạng
Carcinôm với hình ảnh carcinôm đệm nuôi
Carcinôm với hình ảnh hắc bào.
1.2 Carcinôm tiểu thùy xâm lấn
1.3 Carcinôm ống nhỏ
1.4 Carcinôm dạng sàng xâm lấn
1.5 Carcinôm dạng đa bào
1.6 Carcinôm chế nhầy và u chế nhầy
1.7 U thần kinh nội tiết
1.8 Carcinôm nhú xâm lấn
1.9 Carcinôm vi nhú xâm lấn
1.10 Carcinôm đỉnh tiết
1.11 Carcinôm chuyển sản
1.12 Carcinôm giàu Lipid

1.13 Carcinôm chế tiết
1.14 Carcinôm phồng bào
1.15 Carcinôm bọc dạng tuyến
1.16 Carcinôm tế bào túi tuyến
1.17 Carcinôm tế bào sáng giàu glycogen

1.18 Carcinôm tuyến bã
1.19 Carcinôm dạng viêm
1.20 Tân sản tiểu thùy
1.21 Tổn thƣơng tăng sản trong ống
1.22 Tổn thƣơng lành tính
1.23 Tổn thƣơng cơ biểu mô
2. U trung mô
3. U sợi -biểu mô
4. U của núm vú
5. Lymphôm
6. U di căn
7. U vú ở đàn ông

Nguồn: “World Health Organization Classification of Tumours 2003” [114]

1.3.3 Đặc điểm một số loại ung thƣ vú thƣờng gặp
1.3.3.1 Carcinôm ống tuyến vú xâm lấn không đặc hiệu:
Carcinôm ống tuyến vú xâm lấn không đặc hiệu là nhóm thƣờng gặp nhất.
Hình thái học của nhóm này không đồng nhất, không có hình ảnh đặc trƣng của loại
mô bệnh học đặc biệt nào. So với tiên lƣợng sống trung bình 10 năm của toàn bộ
ung thƣ vú là 50% thì nhóm này có tiên lƣợng xấu hơn, chỉ còn từ 35 đến dƣới 50%
[114].
Hình ảnh vi thể: Carcinôm ống tuyến vú xâm lấn không đặc hiệu thƣờng có
các tế bào ung thƣ xếp thành dạng lan lỏa, dạng ổ, dạng dây, dạng bè (Hình 1.2 A).
Các tế bào này có kích thƣớc và hình dạng khác nhau, nhân lớn, hạt nhân rõ, nhiều
phân bào, có thể có chuyển sản gai, chuyển sản đỉnh tiết và có thể có hoại tử tế bào
u. Tỉ lệ mô đệm rất thay đổi, gồm các dãy chất nền xơ hóa, mô đàn hồi, vôi hóa, tế
bào viêm. Xâm nhập mạch bạch huyết thƣờng xảy ra hơn là xâm nhập mạch máu,
thƣờng cho di căn hạch và hay gây tái phát tại chỗ [125].

7

Đặc điểm HMMD: Các tế bào ung thƣ vú xâm lấn biểu hiện dấu chứng sinh
học cytokeratin (CK), kháng nguyên màng biểu mô (EMA), kháng nguyên phôi
(CEA). Thành phần màng đáy laminin và collagen loại IV hiện diện không liên tục
hoặc không hiện diện trong các đám tế bào ung thƣ vú xâm lấn. Các kháng thể dùng
để nhận biết các kháng nguyên của tế bào cơ biểu mô là SMA, calponin, caldesmon,
CD10 và p63, các dấu chứng này rất có giá trị trong phân biệt thành phần ung thƣ
xâm lấn và thành phần ung thƣ trong ống tuyến vú [125].

1.3.3.2 Carcinôm dạng sàng xâm lấn
Carcinôm dạng sàng xâm lấn là loại ung thƣ vú có tiên lƣợng tốt, hình thái mô
học giống nhƣ carcinôm dạng sàng trong ống, có thể có thành phần carcinôm ống
nhỏ <50%. Khối u bao gồm toàn bộ hoặc ≥ 90% hình ảnh mô bệnh học đặc trƣng
cho carcinôm dạng sàng xâm lấn.
Tiên lƣợng sống thêm 10 năm là 90-100% [114] (Hình 1.2 B).

1.3.3.3 Carcinôm nhú xâm lấn
Carcinôm nhú xâm lấn đƣợc đặc trƣng bởi carcinôm ống tuyến vú có cả hai
thành phần carcinôm nhú trong ống và thành phần xâm lấn. Khối u bao gồm toàn bộ
hoặc ≥ 90% hình ảnh mô bệnh học đặc trƣng cho carcinôm nhú xâm lấn.
Đây là loại ung thƣ có tiên lƣợng tốt, ít cho di căn hạch [114]. (Hình 1.2 C).

1.3.3.4 Carcinôm nhầy xâm lấn
Carcinôm nhầy xâm lấn đƣợc đặc trƣng bởi những đám tế bào biểu mô có
nhân đồng dạng nằm trong hồ chứa nhầy có thể nhìn thấy bằng mắt thƣờng. Khối u
bao gồm toàn bộ hoặc ≥ 90% hình ảnh mô bệnh học đặc trƣng cho carcinôm nhầy
xâm lấn.
Tiên lƣợng sống thêm 10 năm từ 80-100% [114] (Hình 1.2D).

Đặc điểm HMMD: Carcinôm nhầy xâm lấn, thuần nhất thƣờng là loại biệt
hóa tốt. Tế bào khối u biểu hiện ER(+), PR(+) và HER2(-). Trƣờng hợp có tăng


8

phân bào, nhân dị dạng thƣờng là nhóm hỗn hợp chế nhầy và carcinôm ống xâm
lấn.

A

B

C

D

Hình 1.2 Hình ảnh một số loại mô học thường gặp của ung thư vú xâm lấn
-

A: Carcinôm ông tuyến vú xâm lấn không đặc hiệu (NOS)
B: Carcinôm dạng sàng xâm lấn.
C: Carcinôm nhú xâm lấn.
D: Carcinôm nhầy xâm lấn.

Nguồn: “Modern Surgical Pathology” [125]

1.3.3.5 Carcinôm tiểu thùy xâm lấn của vú
Carcinôm tiểu thùy vú xâm lấn bao gồm các tế bào ung thƣ mất kết dính nằm
rải rác hoặc xếp thành hàng nằm trên nền mô đệm sợi, thƣờng có carcinôm tiểu thùy

tại chỗ đi kèm. Tiên lƣợng tốt hơn so với nhóm carcinôm ống tuyến vú, ít cho di căn
hạch, tỉ lệ có hạch di căn khoảng 3-10%.


9

Các đặc điểm hình thái mô bệnh học cổ điển của carcinôm tiểu thùy xâm lấn
cho thấy các tế bào u xếp lan tỏa, đa ổ, xếp thành hàng xen giữa các bó sợi collagen,
đôi khi xếp quanh ống dẫn tạo thành dạng targetoid hay dạng vỏ hành (hình 1.3).

A

B

Hình 1.3 Carcinôm tiểu thùy xâm lấn.
- A: Tế bào ung thư xâm lấn xếp dạng vỏ hành quanh ống tuyến vú .
- B: Tế bào ung thư xếp thành hàng.

Nguồn: “Modern Surgical Pathology” [125]

Đặc điểm HMMD và sinh học phân tử: Carcinôm tiểu thùy xâm lấn thƣờng
biểu hiện dấu chứng sinh học Bcl-2, đây là dấu chứng thể hiện sự biệt hóa tốt.
Carcinôm tiểu thùy xâm lấn có các bất thƣờng về di truyền tế bào ít gặp hơn
carcinôm ống tuyến vú xâm lấn. Phân tử bám dính tế bào-tế bào E cadherin đƣợc
xem nhƣ là yếu tố biệt hóa tế bào và ức chế sự xâm lấn, trong trƣờng hợp đột biến
mất nhiễm sắc thể 16q, đột biến cắt ngắn protein và bất hoạt của các alen wild-type
sẽ mất biểu hiện của E cadherin trong carcinôm tiểu thùy xâm lấn. Đột biến gen p53
hiếm gặp [125].

1.3.4 Đặc điểm độ mô học của ung thƣ vú:

Độ mô học của ung thƣ vú là hình thái mô bệnh học của ung thƣ xâm lấn đƣợc
phân chia thành những nhóm nhỏ hơn dựa vào mức độ biệt hóa, phản ánh chặt chẽ
mức độ giống biểu mô tuyến vú bình thƣờng.
Loại mô học cung cấp thông tin rất hữu ích cho chẩn đoán, nhất là những
loại đặc hiệu cho thấy có ý nghĩa tiên lƣợng riêng biệt. Tuy nhiên, trên 75% các


10

trƣờng hợp ung thƣ vú là loại không đặc hiệu, vì vậy đánh giá bệnh nhân chỉ dựa
trên loại mô học sẽ bị hạn chế. Độ mô học là yếu tố tiên lƣợng mạnh và là thành
phần bắt buộc trong kết quả giải phẫu bệnh. Độ mô học của ung thƣ vú đƣợc chia ra
làm 3 mức độ, biệt hóa rõ hay độ 1, biệt hóa vừa hay độ 2 và biệt hóa kém hay độ 3.

A

B

C

Hình 1.4 Hình ảnh vi thể độ mô học của ung thư vú
- A: Biệt hóa rõ (độ 1),

B: biệt hóa vừa (độ 2)

C: biệt hóa kém (độ 3)

Nguồn: “Modern Surgical Pathology” [125]

Xác định độ mô học là đánh giá mức độ biệt hóa của tế bào ung thƣ, dựa vào

ba đặc tính hình thái: mức độ tạo ống hay tạo tuyến, mức độ dị dạng nhân và số
lƣợng phân bào [46], [90].
Trƣớc đây, hệ thống phân độ mô học phổ biến nhất đƣợc sử dụng tại Hoa Kỳ
là hệ thống Scarff-Bloom-Richardson, trong đó nhấn mạnh mức độ dị dạng nhân, số
lƣợng phân bào và không xem xét sự hình thành ống. Tại châu Âu, Elston-Ellis sửa
đổi hệ thống phân độ mô học của Scarff-Bloom-Richardson thành hệ thống phân độ
mô học Nottingham và hệ thống này đã ngày càng trở nên phổ biến ở Mỹ. Sửa đổi
này giúp cung cấp các tiêu chí khách quan hơn cho ba yếu tố cấu thành độ mô học
và đặc biệt là giúp đánh giá tỉ lệ phân bào chặt chẽ hơn. Hình ảnh nhân tăng sắc,
hình ảnh tế bào chết do lập trình trong hệ thống Scarff-Bloom-Richardson đƣợc loại
trừ. Diện tích vùng đếm phân bào đƣợc quy định bằng mm2. Việc sửa đổi này đã cải
thiện đƣợc độ lặp lại chẩn đoán giữa các nhà giải phẫu bệnh và quan trọng hơn là
đƣợc bác sĩ lâm sàng chấp nhận rộng rãi [24], [46].


11

1.3.5 Giai đoạn ung thƣ vú theo pTNM
Giai đoạn 0:

Tis

N0,

M0

Giai đoạn I:

T1

N0

M0

T0
T1
T2
T2
T3

N1
N1
N0
N1
N0

M0
M0
M0
M0
M0

T0
T1
T2
T3
T4
T bất kỳ

N2

N2
N2
N1, N2
N0, N1
N3

M0
M0
M0
M0
M0
M0

Giai đoạn IV: T bất kỳ

N bất kỳ

M1

Giai đoạn II:

Giai đoạn III:

1.4 Đặc điểm sinh học phân tử của ung thư vú
Có rất nhiều yếu tố tác động vào sự phát sinh và sự tiến triển của ung thƣ vú.
Cho đến nay, khoảng 200 gen đƣợc cho là có vai trò trong sinh bệnh học ung thƣ
vú. Các sản phẩm của các gen này giữ vai trò quan trọng trong từng thời điểm khác
nhau của chu kỳ tế bào. Hầu hết các gen đều gây ra sự phát triển bất thƣờng và sự
chuyển dạng ác tính của tế bào biểu mô tuyến vú. Sự kết hợp của các yếu tố nội tiết,
yếu tố phát triển, gen sinh ung, gen đè nén u, gen nhạy cảm ung thƣ vú, gây nên

những kiểu hình ác tính khác nhau và đáp ứng điều trị cũng khác nhau của ung thƣ
vú [39].

1.4.1 Yếu tố nội tiết:
Nội tiết tố estrogen và progesterone rất cần thiết cho sự phát triển của mô
tuyến vú bình thƣờng. Cả hai nội tiết tố này đều tƣơng tác với thụ thể trong nhân.
*Estrogen: giữ vai trò trong sự phát triển, sự tiến triển và dự hậu ung thƣ vú.
Có 3 thời điểm thay đổi nồng độ chế tiết estrogen trong đời sống ngƣời phụ nữ gắn
liền với nguy cơ ung thƣ vú đó là tuổi có kinh, tuổi mãn kinh và tuổi sanh con đầu


12

lòng đủ tháng. Khoảng 2/3 trƣờng hợp ung thƣ vú có ER(+), những u này có
khuynh hƣớng phát triển chậm, biệt hóa tốt hơn và thời gian sống còn không bệnh
dài hơn [39]. Estrogen có các vai trò sau:
-

Điều chỉnh sự biểu hiện hay hoạt động của protein điều hòa pha G1.

-

Giữ vai trò nhƣ là yếu tố sống sót ở những tế bào ER(+).

-

Giữ vai trò nhƣ là yếu tố điều hòa sự biệt hóa.

* Progesteron: Sự hiện diện hay vắng mặt của thụ thể progesterone rất quan
trọng trong việc tiên đoán đáp ứng điều trị nội tiết. Khoảng 50% các trƣờng hợp ung

thƣ vú có ER(+) và PR(+) đồng thời. Nếu cả hai dƣơng tính thì tỉ lệ đáp ứng điều trị
nội tiết là 75%, ngƣợc lại ER(+) và PR(-) thì tỉ lệ đáp ứng khoảng 27%. Trong
trƣờng hợp ER(-) nhƣng PR(+) thì tỉ lệ đáp ứng trị liệu nội tiết là 46%. Điều này
phản ảnh ER giữ vai trò quan trọng trong con đƣờng sao mã của PR. Hầu hết những
trƣờng hợp ER(-) và PR(-) thì không đáp ứng với trị liệu nội tiết [39].
Biểu hiện ER(+) và PR(+) trong các khối u tƣơng quan mạnh với tế bào ung
thƣ biệt hóa rõ và đáp ứng tốt với trị liệu nội tiết, thời gian sống còn toàn bộ kéo dài
và tỉ lệ tái phát thấp.

1.4.2 Gen sinh ung:
Có rất nhiều gen sinh ung giữ vai trò trong thƣ vú, những gen thƣờng gặp
gồm: gen HER2, gen c-myc, gen cyclins và phân tử E-Cadherin.

*Gen HER2 và vai trò của thụ thể HER2 (trình bày riêng ở phần sau).
*Gen Cyclins:
Gen cyclins nằm trên nhiễm sắc thể 11, 11q13. Sản phẩm của gen cyclin là
protein cyclin giữ vai trò quan trọng điều hòa sự tiến triển của chu kỳ tế bào. Các
trƣờng hợp carcinôm ống tuyến vú biệt hóa kém có đến 87% là biểu hiện quá mức
protein cyclin [39].


13

*Gen c-myc
Gen sinh ung c-myc là gen mã hóa yếu tố sao chép, thƣờng khuếch đại trong
ung thƣ vú. Sự khuếch đại gen c-myc và hoặc biểu hiện quá mức protein c-myc
đƣợc tìm thấy hầu hết trong các loại ung thƣ của ngƣời. Gen c-myc tham gia hầu hết
các hoạt động của tế bào, bao gồm sự nhân đôi, sự phát triển, sự biệt hóa và sự chết
tế bào theo lập trình. Biểu hiện quá mức protein c-Myc gặp trong 35% trƣờng hợp
ung thƣ vú và thƣờng kết hợp với tiên lƣợng xấu, cho di căn hạch nhanh [39].

*E-cadherin:
Cadherin bao gồm nhóm phân tử gắn kết tế bào-tế bào, các phân tử này thiết
yếu cho sự liên kết chặt chẽ của các cầu nối tế bào. E-cadherin tạo thành phức hợp
với protein bào tƣơng đƣợc gọi là Catenin. Cadherin giữ vai trò quan trọng trong
việc ức chế sự xâm lấn và di căn của tế bào ung thƣ. E-cadherin, α-catenin, βcatenin, ɣ-catenin giảm hoặc mất trong ung thƣ vú nguyên phát và chúng sẽ tái biểu
hiện trong ung thƣ vú di căn ngoại trừ ɣ-catenin [39].

1.4.3 Gen đè nén u p53
Gen đè nén u p53 là một gen lặn, đƣợc tìm thấy tại nhánh ngắn đoạn 13 thuộc
nhiễm sắc thể 17, ký hiệu 17p13. Gen p53 mã hóa tổng hợp protein thuộc nhân, có
trọng lƣợng phân tử là 53kd. Protein p53 đảm nhận nhiều chức năng, đặc biệt là ức
chế chu kỳ tế bào, điều hòa sự chết tế bào theo lập trình, sửa chữa DNA, ức chế sự
tạo mạch và di căn [39], [65].
Đột biến gen p53 có thể gặp ở nhiều loại ung thƣ khác nhau, có thể gây ra hội
chứng có tên là Li-Fraumeni: trong gia đình, dòng họ có nhiều ngƣời bị ung thƣ vú,
sarcôm mô mềm, sarcôm xƣơng, u não, bệnh bạch cầu.
Có khoảng 30% các trƣờng hợp ung thƣ vú có đột biến gen p53. Loại đột biến
phổ biến nhất là đột biến điểm trên những exon của gen p53. Phân tử protein đƣợc
tạo ra không có chức năng nhƣng ổn định và tích tụ trong nhân tế bào. Khi các tế
bào ung thƣ vú có chứa một dạng đột biến của gen p53 sẽ tổng hợp ra protein p53


14

mất chức năng và tích tụ trong nhân nên có thể phát hiện đƣợc chúng bằng phƣơng
pháp HMMD
Tế bào bình
thƣờng

Tổn thƣơng DNA
Hoạt động của gen p53
Tăng điều hòa các gen đích
Ức chế chu kỳ tế bào
p21

Sửa chữa DNA
GADD45

Chết theo lập trình
Bax

Sửa chữa G1
Sửa chữa thành công
Tế bào bình thƣờng

Sửa chữa thất bại
Chết theo lập trình

Sơ đồ 1.1 Vai trò của gen p53
Nguồn: “Molecular biology of breast cancer” [39]

1.4.4 Đặc tính sinh học chỉ số phân bào Ki-67
Gen Ki-67 nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể 10, tại vị trí 25, ký hiệu
10q25, mã hóa protein Ki-67 thuộc nhân. Trong mô tuyến vú bình thƣờng, protein
Ki-67 biểu hiện ở mức rất thấp khoảng 3% các tế bào biểu mô. Protein Ki-67 là một
kháng nguyên nhân hiện diện ở pha G1, S, G2 và M của chu kỳ tế bào [44].
Có nhiều phƣơng pháp khác nhau đƣợc dùng để ƣớc tính tỉ lệ gia tăng tế bào
của khối ung thƣ. Phƣơng pháp đo lƣờng pha S trên dòng chảy tế bào đƣợc nghiên
cứu nhiều nhất và đã cho thấy mối tƣơng quan giữa tăng chỉ số phân bào với tiên

lƣợng xấu, bất kể tình trạng hạch di căn. Tuy nhiên, nhƣợc điểm của phƣơng pháp
này là cần khối lƣợng lớn tế bào u. Chỉ số phân bào thƣờng đƣợc sử dụng nhƣ là
yếu tố tiên lƣợng trong ung thƣ vú và chỉ số phân bào Ki-67 đƣợc sử dụng để đánh
giá mức độ phân bào, dấu chứng này có thể xác định bằng HMMD trên mẫu mô ung
thƣ vùi nến.


15

1.4.5 Dấu chứng sinh học CK5/6
Cytokeratin (CK) là polypeptide alpha-loại sợi với đƣờng kính 7-11nm, là
thành phần quan trọng thuộc khung xƣơng tế bào biểu mô và một số loại tế bào
không biểu mô. Nói chung, cytokeratins là dấu chứng sinh học phổ biến nhất của sự
biệt hóa tế bào biểu mô, gồm 20 loại khác nhau [82].
CK5 là cytokeratin có trọng lƣợng phân tử cao, 58 kDa. CK5 biểu hiện trong
tế bào đáy, tế bào trung gian của biểu mô lát tầng, biểu mô chuyển tiếp, tế bào cơ
biểu mô.
CK6 cũng là một cytokeratin có trọng lƣợng phân tử cao, 56 kDa, biểu hiện
trong biểu mô lát tầng tăng sinh.
Trong ung thƣ vú, cytokeratin đƣợc sử dụng nhƣ dấu chứng sinh học của sự
biệt hóa. Cytokeratin biểu hiện ổn định trong quá trình sinh ung thƣ. Dấu chứng
sinh học CK8 và CK18 biểu hiện trong lớp biểu mô lòng ống. Dấu chứng sinh học
CK5/6, CK14, và CK17 đặc trƣng cho lớp tế bào đáy hay lớp tế bào cơ biểu mô.
Dựa vào kiểu hình của CK có thể chia ung thƣ vú thành dạng lòng ống hoặc dạng
giống đáy, tuy nhiên cũng có một số khối u cùng biểu hiện cả hai kiểu hình trên
[25].

1.5 Đặc điểm của dấu chứng sinh học HER2 trong ung thư vú
Cho đến nay, có bốn gen HER đã đƣợc phát hiện, mỗi gen nằm trên một nhiễm
sắc thể khác nhau. Gen HER2 là tiền gen sinh ung, mang tính trội, nằm trên nhánh

dài của nhiễm sắc thể 17, tại vị trí số 21, ký hiệu là 17q21. Gen HER2 là gen mang
nhiệm vụ chính điều hòa sự phát triển của tế bào biểu mô. Sản phẩm của gen HER2
là thụ thể HER2, một loại glycoprotein màng tế bào có 1.255 amino acid, trọng
lƣợng phân tử là 185kd, ký hiệu p185HER2 [129].
Tế bào tuyến vú bình thƣờng có hai gen HER2 và khoảng 50.000 thụ thể
HER2 trên màng tế bào. Khi có khuếch đại gen HER2, số lƣợng thụ thể HER2 ở
màng tế bào có thể tăng đến hơn 1 triệu [56]. Sự khuếch đại gen HER2 trong nhân


16

dẫn đến tăng sao mã mRNA, tăng tổng hợp thụ thể HER2 ở màng tế bào, tăng kích
hoạt dòng thác phân bào [56] (hình 1.5 A).
Họ thụ thể HER gồm 4 thành viên HER1, HER2, HER3 và HER4. Tất cả các
thụ thể này đều định vị trên màng tế bào và có cấu trúc tƣơng tự nhau (hình 1.5B),
đoạn ngoại bào giàu cystein giữ vai trò gắn kết với chất truyền tin, đoạn xuyên
màng có tính kỵ nƣớc và đoạn nội bào mang hoạt tính enzym tyrosine kinase. Đoạn
nội bào của HER3 có hoạt tính của enzym tyrosine kinase rất yếu. Sự hoạt hóa các
thụ thể HER thông qua kích hoạt tyrosine kinase sẽ tạo ra sự dẫn truyền tín hiệu vào
nhân, hoạt hóa các gen và khởi động tiến trình phân bào.
Tăng mRNA
Nhiễm sắc thể 17
Gen
HER2

Đoạn ngoại bào

Tăng Thụ thể HER2

Đoạn xuyên màng

Khuếch đại

A

Tế bào ung thƣ vú

B

Đoạn nội bào

Hình 1.5 Con đường phiên mã, tổng hợp HER2 (A), Cấu trúc thụ thể HER (B)
nguồn: “Human Pathology” [56]

Nguồn: “J Cell Phys 2000” [75]”

1.5.1 Sự hoạt hóa các thụ thể HER [129]
Các thụ thể HER tồn tại ở dạng đơn phân tử trên màng tế bào. Sự hoạt hóa thụ
thể HER phụ thuộc vào sự hiện diện của các chất truyền tin đặc hiệu và chính các
thụ thể trong họ HER. Sau khi gắn kết với chất truyền tin, bốn thụ thể HER khác
nhau có thể bắt cặp với nhau thành từng cặp đồng loại HER1-HER1, HER2HER2,…, hoặc dị loại HER1-HER2, HER2-HER3,…, Sự bắt cặp của 4 thụ thể
HER tạo ra khoảng 10 loại cặp thụ thể HER khác nhau, cặp thụ thể dị loại bền vững
hơn cặp thụ thể đồng loại.


17

Thụ thể HER1 có thể gắn kết với một số chất truyền tin nhƣ: yếu tố phát triển
thƣợng bì (EGF), yếu tố phát triển chuyển dạng  (TGF), amphiregulin (AR),
betacellulin (-cel) và epiregulin.
Thụ thể HER3 và HER4 gắn kết với nhiều loại neuregulin hoặc các yếu tố biệt

hóa thần kinh. Tất cả các neuregulin đều có vai trò truyền tín hiệu đến các protein
kinase kích hoạt yếu tố phân bào.
Thụ thể HER2 cho đến nay vẫn chƣa tìm thấy chất truyền tin đặc hiệu, mặc dù
vậy HER2 có vai trò đồng thụ thể trong các cặp thụ thể dị loại, ngoài ra còn tham
gia vào cơ chế truyền tin nội bào khi không có chất truyền tin.

Chỉ số
đáp ứng
phân 1.6
bàoChỉ số đáp ứng phân bào của các cặp thụ thể HER
Hình

Nguồn: “Biology of HER2” [129]

Theo Yarden [129], cƣờng độ đáp ứng phân bào của tế bào có cặp thụ thể dị
loại mang HER2 mạnh hơn các cặp thụ thể khác, trong đó cặp HER2-HER3 đáp
ứng phân bào mạnh nhất với chỉ số đáp ứng phân bào là 10.5, cặp HER2-HER1 là 5
và cặp HER3-HER3 thì không gây đáp ứng phân bào. Đặc biệt, cặp thụ thể HER2HER3 thƣờng chiếm phần lớn trong tế bào ung thƣ có biểu hiện quá mức HER2.
Thêm vào đó, cơ chế truyền tin nội bào qua cặp HER2-HER3 lại kéo dài nên hỗ trợ
mạnh mẽ cho sự hoạt hóa các protein kinase kích hoạt chuỗi yếu tố phân bào.


18

Cặp đồng loại
Cặp dị loại

Hoạt động truyền tin

Hình 1.7 Sự bắt cặp thụ thể HER, kích hoạt các đường truyền tín hiệu

Nguồn: “J Cell Phys 2000” [75]

Khi thụ thể HER2 biểu hiện quá mức trong tế bào ung thƣ, sẽ làm làm gia tăng
sự hình thành cặp thụ thể dị loại có HER2, kéo theo tăng khả năng gắn kết giữa chất
truyền tin và thụ thể gây kích hoạt phân bào, đồng thời làm tăng tần suất truyền tin
nội bào sẽ gây tăng dòng thác phân bào. Phối hợp hai đặc điểm trên là một trong
những cơ chế quan trọng của hiện tƣợng sinh ung thƣ.
Cơ chế bắt cặp của các thụ thể HER có vai trò rất quan trọng vì các cặp thụ thể
khác nhau sẽ hỗ trợ hệ thống truyền tin tạo ra các thông tin sinh học đa dạng, khác
nhau. Trong đó, mặc dù thụ thể HER2 không có chất truyền tin đặc hiệu nhƣng lại
giữ vai trò điều hòa cho cả hệ thống truyền tin của HER. Con đƣờng truyền tín hiệu
chính bao gồm: con đƣờng Ras/mitogen-activated protein kinase, PI3K/Akt, con
đƣờng chuyển đổi tín hiệu và kích hoạt sao chép, tất cả con đƣờng đều tác động lên
sự phát triển, sự sống còn, sự di chuyển và sự bám dính của tế bào ung thƣ [129].

1.5.2 Thụ thể HER2 và cơ sở miễn dịch trị liệu ung thƣ vú [129]
Do đặc điểm của các cặp thụ thể dị loại có HER2 và cấu tạo của chất truyền
tin nên phức hợp thụ thể HER2-chất truyền tin tồn tại lâu hơn và kích hoạt phân bào


19

bất thƣờng. Trong khi các cặp thụ thể khác chỉ dẫn truyền tín hiệu kích thích phân
bào bình thƣờng nên không hình thành u.
Kháng thể đơn dòng kháng HER2 có tác dụng ức chế chức năng của thụ thể
HER2. Phức hợp kháng thể kháng HER2 và thụ thể HER2 ở màng tế bào đƣợc
chuyển nhanh vào bào tƣơng của tế bào ung thƣ và bị phân hủy sau đó. Kháng thể
đặc hiệu kháng HER2 gây gia tăng hoạt động nhập bào để chuyển thụ thể HER2 ra
khỏi màng tế bào và phá hủy phân tử thụ thể HER2 trong tiêu thể của chính các tế
bào ung thƣ.

Kháng thể đơn dòng

Hoạt động chất truyền tin

Kiểm soát
chu kỳ tế bào

Chết lập trình
Sinh mạch

Bất tử

Tăng sản tế bào

Hình 1.8 Vai trò của kháng thể kháng HER2
Nguồn: “J Cell Phys 2000” [75]”

Một khi bị tách khỏi màng tế bào, thụ thể HER2 không còn tƣơng tác với các
thụ thể khác trong họ HER, cặp thụ thể dị loại có mang HER2 không còn nữa, nên
khả năng kích hoạt phân bào trong khối tế bào u còn rất yếu.

1.6 Các yếu tố tiên lượng và tiên đoán điều trị trong ung thư vú
Ung thƣ vú là một bệnh không đồng nhất về mặt lâm sàng và bệnh học. Theo
ghi nhận của McCarty và Sistrunk [73] gần 70 năm trƣớc đây ―Không thể báo trƣớc


20

thời gian sống của tất cả các bệnh nhân ung thƣ vú, bởi vì mức độ ác tính rất khác
nhau và bệnh nhân có phản ứng khác nhau với căn bệnh này‖.

Vấn đề ung thƣ vú không đồng nhất còn đƣợc tóm tắt bởi Heimann và
Hellman [55] ―Các kết cục lâm sàng khác nhau của những bệnh nhân cùng giai
đoạn đã chứng tỏ ung thƣ vú không phải là một bệnh đồng nhất‖.
Sự tiến triển của ung thƣ vú phụ thuộc vào sự phát triển, sự di căn, sự hình
thành mạch,… các yếu tố này khác nhau là do đặc tính sinh học của các tế bào ung
thƣ khác nhau. Chính vì sự không đồng nhất của tế bào ung thƣ vú mà chúng ta
nhấn mạnh sự cần thiết phải xác định đặc tính riêng biệt của từng khối u, dựa vào
lâm sàng, bệnh học và các đặc tính sinh học tế bào u, điều này cho phép cá nhân hóa
phác đồ điều trị.

1.6.1 Yếu tố di truyền
Tính gia đình của ung thƣ vú đã đƣợc nghiên cứu rất nhiều, một trong những
yếu tố nguy cơ cao mắc ung thƣ vú là trong gia đình có ngƣời quan hệ thân thuộc
bậc I bị ung thƣ vú trƣớc tuổi mãn kinh, trong nhóm này thƣờng do có đột biến gen
BRCA1/2. Tác động đối với tiên lƣợng ung thƣ vú của đột biến gen BRCA1/2 cũng
là một trong những trọng tâm nghiên cứu. Những ung thƣ vú có đột biến gen BRCA
thƣờng có độ biệt hóa kém, không biểu hiện cả ba dấu chứng sinh học ER(-), PR(-),
HER2(-) và biểu hiện chỉ số phân bào Ki-67 cao, tiên lƣợng xấu, thời gian sống còn
toàn bộ bị rút ngắn. Sự hiện diện của đột biến gen BRCA trong tế bào mầm không
làm tăng nguy cơ tái phát khi phẫu thuật cắt u, bảo tồn vú và xạ trị. Bệnh nhân với
các đột biến gen BRCA có nguy cơ ung thƣ vú đối bên sau 5 năm là 11,9%, sau 10
năm là 37,6% và nguy cơ ung thƣ biểu mô buồng trứng là 10% [95].

1.6.2 Kích thƣớc khối u
Kích thƣớc khối ung thƣ vú nguyên phát đƣợc đo bởi đƣờng kính lớn nhất của
khối u là một trong các yếu tố tiên lƣợng quan trọng nhất. Nhiều nghiên cứu đã chỉ
ra rằng kích thƣớc khối u tỉ lệ nghịch thời gian sống còn và tỉ lệ thuận với số lƣợng
hạch di căn [42], [104]. Đối với bệnh nhân chƣa có di căn hạch, khi kích thƣớc khối

21

u >2cm mặc dù thụ thể nội tiết dƣơng tính vẫn có nguy cơ cao tái phát. Sự tƣơng
quan giữa số lƣợng hạch di căn và kích thƣớc khối u rất có ý nghĩa tiên lƣợng, tỉ lệ
sống 5 năm không bệnh sau khi đoạn nhũ là 81% đối với bệnh nhân di căn một hạch
và kích thƣớc khối u ≤ 2 cm nhƣng sẽ chỉ còn 59% nếu kích thƣớc khối u > 2cm
[95].

1.6.3 Độ mô học và tiên lƣợng
Độ mô học đã đƣợc chứng minh có liên quan mạnh không chỉ đối với tỉ lệ tái
phát, tỉ lệ tử vong mà còn liên quan đến thời gian sống không bệnh và thời gian
sống còn toàn bộ của bệnh nhân bị ung thƣ vú sau phẫu thuật đoạn nhũ, không phân
biệt giai đoạn lâm sàng. Nhóm ung thƣ vú có độ mô học cao hay biệt hóa kém
thƣờng cho thấy thất bại điều trị xảy ra sớm hơn, trong khi nhóm độ mô học thấp
thƣờng cho tái phát trễ. Độ mô học cao còn liên quan đến tăng nguy cơ tái phát khi
điều trị bảo tồn vú [95].

1.6.4 Tình trạng hoại tử u trong ung thƣ vú xâm lấn
Rosen [95] đã ghi nhận kết quả của nhiều nghiên cứu về ý nghĩa tiên lƣợng
của tình trạng hoại tử u, các nghiên cứu đều cho rằng hoại tử u có ý nghĩa tiên lƣợng
xấu, thời gian tái phát và thời gian sống còn toàn bộ bị rút ngắn. Tuy nhiên, vẫn còn
tồn tại sự tranh cãi về định nghĩa và phân loại của hoại tử u, số lƣợng hoại tử u,
cũng nhƣ sự phân bố tƣơng đối của hoại tử trong các thành phần ung thƣ trong ống
và xâm lấn. Theo Lindley và cs [67] hoại tử u đƣợc xác định là ―sự hiện diện của
hoại tử hợp lƣu giữa vùng ung thƣ trong trong ống và vùng ung thƣ xâm lấn với
kích thƣớc bất kỳ, có thể phân biệt đƣợc ở độ phóng đại trung gian‖

1.6.5 Chỉ số tế bào u chết theo lập trình
Tế bào chết theo lập trình là một trong những cơ chế quan trọng của sự chết tế
bào, có thể là một yếu tố gây hoại tử khối u. Chỉ số tế bào chết theo lập trình có thể

đƣợc xác định tƣơng tự nhƣ xác định chỉ số phân bào [68]. Chỉ số tế bào chết theo
lập trình cao thƣờng kết hợp với ung thƣ biệt hóa kém, sự vắng mặt của thụ thể nội


22

tiết và tỉ lệ tích tụ p53 cao [80]. Ngƣợc lại, ung thƣ vú biểu hiện chỉ số phân bào Ki67 cao thì tỉ lệ chỉ số tế bào chết theo lập trình thấp. Phân tích đa biến, chỉ số chỉ số
tế bào chết theo lập trình không phải là một yếu tố tiên lƣợng độc lập.

1.6.6 Thành phần carcinôm tại chỗ trong khối u
Cũng theo tác giả Rosen [95], tỉ lệ carcinôm tại chỗ trong khối ung thƣ vú xâm
lấn đƣợc xem nhƣ là một yếu tố tiên lƣợng thuận lợi. Có sự khác biệt về tiên lƣợng
giữa khối u chỉ có hoàn toàn là thành phần ung thƣ xâm lấn và khối u có một tỉ lệ
tƣơng đối thành phần carcinôm tại chỗ đi kèm.
Theo Silverberg và Chitale [103] cho rằng với những khối u có thành phần
ung thƣ trong ống nhiều thƣờng có xu hƣớng giảm di căn hạch và tiên lƣợng thuận
lợi hơn, lý giải cho vấn đề này Silverberg cho rằng với những khối u có cùng kích
thƣớc, nếu thành phần ung thƣ trong ống nhiều thì thành phần ung thƣ xâm lấn ít
cho nên có tiên lƣợng tốt hơn. Sự phân bố của carcinôm tại chỗ ở trong và xung
quanh khối u nguyên phát tƣơng quan với nguy cơ tái phát sau khi điều trị bảo tồn
và xạ trị. Tỉ lệ này cao hơn khi thành phần carcinôm trong ống là dạng bã khô hoặc
thành phần carcinôm tại chỗ chiếm hơn 25% thể tích khối u.

1.6.7 Xâm lấn mạch máu.
Xâm lấn mạch máu đƣợc định nghĩa là sự xâm nhập của các tế bào ung thƣ
vào trong lòng động mạch hoặc tĩnh mạch. Cấu trúc mạch máu có thể đƣợc xác định
bởi sự hiện diện của một vách cơ trơn đƣợc lót bởi một lớp tế bào nội mô mạch
máu. Sự xâm lấn mạch máu chắc chắn hơn khi phát hiện đƣợc hơn hai ổ tế bào ung
thƣ xâm lấn mạch máu/khối u. Tỉ lệ tế bào ung thƣ xâm lấn mạch máu trong các
nghiên cứu thay đổi từ 5% đến 50%. Xâm lấn mạch máu liên quan đến tiên lƣợng

xấu ở bệnh nhân có di căn hạch. Một số nghiên cứu khác lại cho thấy xâm lấn mạch
máu có tiên lƣợng mạnh trong trƣờng hợp chƣa di căn hạch nách, tỉ lệ tái phát và tử
vong do bệnh tăng [95].


23

1.6.8 Xâm nhập mạch lymphô và di căn hạch
Tỉ lệ hạch di căn có liên quan với sự xâm nhập mạch lymphô ngoài u nhƣng
chƣa đƣợc xác nhận có liên quan với xâm nhập mạch lymphô trong u. Qua đƣờng
mạch lymphô, tế bào ung thƣ vú di căn đến hạch nách, hạch trên đòn và các hạch
khác ở cổ thấp, hạch vú đối bên, hạch ở các tạng, hạch ổ bụng, các hạch trong lồng
ngực, đặc biệt là hạch dọc theo động mạch vú trong [95].
* Hạch nách: Hạch nách là vị trí dẫn lƣu chính cho mạch lymphô của vú.
Khoảng 50% các trƣờng hợp ung thƣ vú có di căn hạch nách. Tình trạng di căn hạch
liên quan chặt chẽ với kích thƣớc u nguyên phát. U nguyên phát càng lớn, nguy cơ
di căn hạch càng cao. U ở vị trí ½ ngoài thƣờng cho di căn hạch nách hơn u ở ½
trong.
* Hạch vú trong: Là nhóm hạch quan trọng thứ hai, do vị trí của chuỗi hạch
này nằm ở vùng trong ngực và thƣờng không có biểu hiện lâm sàng nên thƣờng
không phát hiện đƣợc di căn sớm nhƣ nhóm hạch nách. Di căn hạch vú trong
thƣờng gặp khi u nguyên phát ở vùng ½ trong và vùng trung tâm.
* Hạch trên đòn: di căn hạch trên đòn có ý nghĩa bệnh đã lan rộng và tiên
lƣợng rất xấu.

1.6.9 Tình trạng di căn xa
Ung thƣ vú có thể cho di căn xa đến nhiều cơ quan khác nhau, các cơ quan
nhƣ xƣơng, phổi và gan là các vị trí di căn thƣờng gặp nhất. Di căn xa có liên quan
với kích thƣớc u nguyên phát, u có kích thƣớc càng nhỏ thì di căn xa xuất hiện càng
trễ và ngƣợc lại u nguyên phát có kích thƣớc từ 8cm trở lên thì thời gian trung bình

xuất hiện di căn xa chỉ còn 4 tháng [95].

1.6.10 Xác định nhóm nguy cơ của bệnh nhân ung thƣ vú
Hội nghị St Gallen, Thụy Sĩ, 2005 đã đƣa ra bảng đánh giá yếu tố nguy cơ của
bệnh nhân bị ung thƣ vú, hƣớng dẫn điều trị ung thƣ vú, trình bày chi tiết trong
bảng 1.2 [125]


24

Bảng 1.2 Phân loại nhóm nguy cơ của bệnh nhân ung thư vú
Nguy cơ

Các yếu tố

Thấp

*Không hạch di căn và tất cả các đặc điểm sau:
-Kích thước u ≤ 2 cm
-Độ mô học: độ 1
-Không hình ảnh xâm lấn mạch máu ngoài u
-Không khuếch đại, không biểu hiện quá mức HER2
-Tuổi ≥ 35

Trung
bình

*Không hạch di căn và ít nhất một trong các đặc điểm sau:
-Kích thước u >2 cm
-Độ mô học: độ 2 hoặc 3

-Xâm lấn mạch máu ngoài u.
-Khuếch đại gen hoặc biểu hiện quá mức thụ thể HER2.
-Tuổi < 35.
*Di căn 1-3 hạch và không khuếch đại/biểu hiện quá mức HER2

Cao

*Di căn 1-3 hạch và khuếch đại hoặc biểu hiện quá mức HER2
*Di căn ≥ 4 hạch


25

1.7 Phân loại các phân nhóm phân tử ung thư vú
1.7.1 Sơ lƣợc về tế bào gốc ung thƣ vú
Hai mô hình về sự sinh ung trong ung thƣ vú đƣợc chấp nhận rộng rãi hiện
nay là: sự sinh ung xuất phát từ tế bào đột biến ngẫu nhiên và sự sinh ung xuất phát
từ tế bào gốc ung thƣ (cSC) [27].
Tế bào gốc vú

Tế bào tiền thân
Phân nhóm phân tử
Phân
nhóm
ung thƣ
vú
phân tử
Pn.HER2
Tế bào tiền thân
cơ biểu mô

Tế bào cơ biểu mô

Tế bào tiền thân
ống tuyến

Tế bào lòng ống

Pn.giống đáy

Tế bào biểu mô ống
Pn. lòng ống
Pn. Đỉnh tiết

Sơ đồ 1.2 Vai trò của các thụ thể nội tiết trong sự kiểm soát tế bào gốc vú
Nguồn: “J Pathol 2011” [27]

Theo mô hình sinh ung xuất phát từ tế bào có đột biến ngẫu nhiên thì bất kỳ tế
bào biểu mô tuyến vú nào cũng là mục tiêu của sự đột biến, theo thời gian các tế
bào đột biến này sẽ tạo dòng ung thƣ.
Theo mô hình tế bào gốc ung thƣ, sự sinh ung chỉ xuất phát từ tế bào gốc vú
bình thƣờng và tế bào tiền thân, các tế bào này chỉ chiếm một phần nhỏ của các tế
bào khối u. Tế bào gốc vú bị đột biến trải qua quá trình tạo dòng đã tạo ra các phân
nhóm phân tử khác nhau, các nhóm biệt hóa khác nhau trong ung thƣ vú [21], [34].