Giá trị định lượng trab trong chẩn đoán và theo dõi tái phát sau điều trị nội khoa bệnh basedow

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHAN HUY ANH VŨ

GIÁ TRỊ ĐỊNH LƯỢNG TRAb
TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ THEO DÕI TÁI PHÁT
SAU ĐIỀU TRỊ NỘI KHOA BỆNH BASEDOW

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. Hồ Chí Minh – Năm 2008


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHAN HUY ANH VŨ

GIÁ TRỊ ĐỊNH LƯỢNG TRAb
TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ THEO DÕI TÁI PHÁT
SAU ĐIỀU TRỊ NỘI KHOA BỆNH BASEDOW

Chuyên ngành: Bệnh học nội khoa
Mã số : 3 01 31

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học: PGS MAI THẾ TRẠCH

TP. Hồ Chí Minh – Năm 2008


LỜI CAM ĐOAN

Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả
nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công
trình nào khác.
Người thực hiện

Phan Huy Anh Vũ


MỤC LỤC
Trang phụ bìa

Trang

Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục các bảng, biểu đồ, sơ đồ
MỞ ĐẦU

1

Chương 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Đặc điểm lâm sàng và cơ chế bệnh sinh bệnh Basedow
1.2

4
4

Các kháng nguyên, kháng thể tuyến giáp

16

1.3 Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước

31

Chương 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

2.1

Nghiên cứu thứ nhất

35

2.2

Nghiên cứu thứ hai

38

2.3

Kỹ thuật đònh lượng TRAb

41

Chương 3

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

52

3.1

Nghiên cứu thứ nhất

52

3.2

Nghiên cứu thứ hai

70

Chương 4

BÀN LUẬN

4.1

Đánh giá vai trò của TRAb trong chẩn đoán bệnh Basedow

4.2

Đánh giá vai trò của TRAb trong theo dõi tái phát bệnh
Basedow sau điều trò nội khoa

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1
PHỤ LỤC 2

85
85

95
102


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN
DIT

Diodotyrosine

ELISA

Enzyme linked immunosorbent assay (Đònh lượng miễn dòch
enzym)

FT4

Free thyroxine (FT4, fT4)

FT3

Free triiodothyronine

HLA

Human leucocyte antigen (HLA)

IFN

Interferon

IgG

Immunoglobulin G

IL

Interleukin

LATS

Long acting thyroid stimulating
(Chất kích thích tuyến giáp tác dụng kéo dài)

MIT

Monoiodotyrosine

MRC

Medical Research Council

PEG

Polyethylene glycol

RIA

Radioimmunoassay (Đònh lượng miễn dòch phóng xạ, RIA)

ROC

Receiver optimized comparison

T4

Tetraiodothyronin (Thyroxine)

T3

Triiodothyronine

TBAb

TSH blocking antibodies

TBI

TSH binding inhibitory

TBII

TSH binding inhibiting immunoglobulin

Tg

Thyroglobulin

TPO

Thyroid peroxydase (Peroxydaza tuyến giáp)


TNF

Tumor necrosis factor

TRAb

TSH receptor antibodies (kháng thể kháng thụ thể TSH)

TRH

Thyrotropin Releasing hormone

TSAb

Thyroid stimulating antibodies

TSBAb

TSH receptor blocking antibodies (Hormon giải phóng
thyrotropin,TRH)

TSH

Thyroid stimulating hormone (Hormon hướng tuyến giáp)

TSH-R

TSH receptor

TSI

Thyroid stimulating immunoglobulin
(Globulin miễn dòch kích thích tuyến giáp, TSI)


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng

Tên bảng

Trang

1.1

Các triệu chứng và dấu hiệu thường gặp trong bệnh Basedow

1.2

Thuật ngữ các kháng thể kháng thụ thể TSH

29

1.3

Các chỉ đònh xét nghiệm TRAb trong thực hành lâm sàng

31

2.4

Các bước tiến hành đònh lượng TRAb

47

3.5

Tỉ lệ nam nữ nhóm nghiên cứu thứ nhất

52

3.6

Tỉ lệ giữa nhóm mới mắc bệnh và nhóm người bình thường

53

3.7

Tuổi trung bình nam nữ nhóm nghiên cứu thứ nhất

54

3.8

Tuổi trung bình riêng cho từng nhóm nghiên cứu thứ nhất

54

3.9

Phân bố giới tính giữa các nhóm nghiên cứu

55

3.10

Những biến số đặc trưng của nhóm mới mắc bệnh Basedow

56

3.11

Giá trò trung bình TRAb_RIA theo nhóm

57

3.12

Giá trò TRAb_RIA giữa nam và nữ ở nhóm bệnh nhân
mới mắc bệnh Basedow

3.13

7

58

Giá trò TRAb_RIA giữa nam và nữ ở nhóm người
bình thường

59

3.14

Giá trò trung bình TRAb_ELISA theo nhóm

59

3.15

Giá trò trung bình TRAb_ELISA giữa nam và nữ
trên nhóm người mới mắc bệnh Basedow

3.16

60

Giá trò TRAb_ELISA giữa nam và nữ trên nhóm người
bình thường

61


3.17

So sánh giá trò trung bình TRAb giữa hai phương pháp RIA
và ELISA trên người bình thường

3.18

61

So sánh giá trò trung bình TRAb giữa hai phương pháp RIA
và ELISA trên người mới mắc bệnh

62

3.19

Xác suất điểm cắt TRAb_RIA 1

65

3.20

Xác suất điểm cắt TRAb_ELISA 1

68

3.21

So sánh giá trò chẩn đoán đúng bệnh Basedow giữa hai phương
pháp RIA và ELISA

70

3.22

Tỉ lệ nam nữ nhóm nghiên cứu thứ hai

70

3.23

Tuổi trung bình nam nữ nhóm nghiên cứu thứ hai

71

3.24

Giá trò trung bình TRAb_RIA theo giới

72

3.25

Giá trò trung bình TRAb_ELISA theo giới

72

3.26

Giá trò trung bình TRAb_RIA phân theo nhóm tuổi

73

3.27

Giá trò trung bình TRAb_ELISA theo nhóm tuổi

73

3.28

So sánh giá trò trung bình TRAb của 2 phương pháp
trên nhóm bệnh nhân điều trò 18 tháng

74

3.29

Tỉ lệ tái phát nhóm bệnh nhân đã điều trò 18 tháng

74

3.30

Mối liên hệ giữa TRAb_RIA và sự tái phát của bệnh Basedow 75

3.31

Mối liên hệ giữa TRAb_ELISA và sự tái phát của
bệnh Basedow

76

3.32

Giá trò TRAb_RIA giữa nhóm tái phát và không tái phát

76

3.33

Giá trò TRAb_ELISA giữa nhóm tái phát và không tái phát

77

3.34

Xác suất điểm cắt TRAb_RIA 2

79

3.35

Xác suất điểm cắt TRAb_ELISA 2

83


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ

Tên biểu đồ

Trang

3.1

Phân bố theo giới nhóm nghiên cứu thứ nhất

52

3.2

Phân bố giữa các nhóm nghiên cứu thứ nhất

53

3.3

Phân bố giới tính giữa các nhóm nghiên cứu thứ nhất

55

3.4

Giá trò TRAb_RIA theo nhóm

58

3.5

Giá trò TRAb_ELISA theo nhóm

60

3.6

Phân phối TRAb_RIA trên bệnh nhân mới mắc

63

3.7

Phân phối TRAb_ELISA trên bệnh nhân mới mắc

63

3.8

Đồ thò đường cong ROC của TRAb_RIA

64

3.9

Phân bố độ nhạy, độ chuyên để xác đònh xác suất điểm cắt
TRAb_RIA 1

65

3.10

Đồ thò đường cong ROC của TRAb_ELISA

67

3.11

Phân bố độ nhạy, độ chuyên để xác đònh xác suất điểm cắt
TRAb_ELISA 1

3.12

68

Điểm cắt giữa bệnh lý và không bệnh lý của TRAb theo
phương pháp RIA và ELISA

69

3.13

Phân bố theo giới nhóm nghiên cứu thứ hai

71

3.14

Biểu đồ tái phát nhóm 18 tháng

75

3.15

Đồ thò đường cong ROC TRAb_RIA tái phát

78


3.16

Phân bố độ nhạy, độ chuyên để xác đònh xác suất điểm cắt
TRAb_RIA 2

79

3.17

Đồ thò đường cong ROC TRAb_ELISA tái phát

81

3.18

Phân bố độ nhạy, độ chuyên để xác đònh xác suất điểm cắt
TRAb_ELISA 2

3.19

4.20

82

So sánh giá trò chẩn đoán đúng bệnh giữa TRAb đo bằng
phương pháp RIA và ELISA

84

Minh họa cho phương pháp ROC

93


DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ

Tên sơ đồ

Trang

1.1

Kháng thể kháng thụ thể TSH (TRAb)

12

1.2

Tác động của TRAb

13

1.3

Sơ đồ tạo kháng thể trong bệnh Basedow

14

1.4

Sơ đồ tóm tắt cơ chế bệnh sinh của bệnh Basedow

15

2.5

Sơ đồ theo dõi tái phát bệnh Basedow sau điều trò nội khoa

41


1

MỞ ĐẦU
Cường giáp là tình trạng hoạt động quá mức của tuyến giáp với hậu
quả là sự sản xuất hormon giáp Triiodothyronine (T3) và Thyroxine (T4)
nhiều hơn bình thường dẫn đến hiện tượng gia tăng nồng độ hormon lưu
hành trong máu, gây ra tổn hại về mô và chuyển hóa. Các trạng thái lâm
sàng của cường giáp liên quan chặt chẽ đến cơ chế sinh lý bệnh này được
gọi chung là tình trạng nhiễm độc giáp. Dựa theo cơ chế sinh lý bệnh vừa
nêu, cường giáp được phân thành hai nhóm nguyên nhân: do tăng sự kích
thích và do tăng tính tự chủ. Trong đó, bệnh Basedow thì thường gặp nhất
thuộc nhóm do tăng sự kích thích [8],[10],[18],[30],[33],[41],[57].
Bệnh Basedow được Robert Graves mô tả đầu tiên vào năm 1835.
Ngày nay cơ chế bệnh sinh đã được làm sáng tỏ với sự phát hiện ra yếu tố
kích thích tuyến giáp, bản chất là kháng thể IgG, gắn kết và hoạt hóa các
thụ thể TSH trên tế bào tuyến giáp gây ra tình trạng nhiễm độc giáp của
bệnh nhân Basedow [19],[41],[57],[105].
Bệnh Basedow được xếp vào nhóm bệnh tuyến giáp tự miễn gây ra
các tổn thương tế bào và làm thay đổi chức năng tuyến giáp thông qua cơ
chế dòch thể và trung gian tế bào [22].
Có ba loại kháng nguyên chính có liên quan đến nhóm bệnh tự miễn
tuyến giáp: thyroperoxidase (TPO), Thyroglobulin (Tg), và thụ thể TSH.
Tương ứng với ba loại kháng thể: kháng thể kháng TPO (TPOAb), kháng
thể kháng Thyroglobulin (TgAb), kháng thể kháng thụ thể TSH (TRAb).

Trong đó, tự kháng thể kháng thụ thể TSH có tác động giống với hoạt


2

động kích tuyến giáp của TSH nên gây ra cường giáp trong bệnh lý
Basedow[6],[23],[24],[33],[83].
Kể từ khi phân lập được phân tử thụ thể TSH, các nhà khoa học trên thế
giới đã tìm được ba phương pháp chính đònh lượng các kháng thể kháng thụ
thể TSH (TRAb) xét nghiệm sinh học hay xét nghiệm về thụ thể: thông
qua kháng thể kích thích (TSAb) bằng phương pháp sinh học tế bào; Kháng
thể chặn thụ thể TSH (TSBAb) bằng phương pháp sinh học tế bào; hay
globulin miễn dòch kích thích sự tăng trưởng tuyến giáp TBII bằng phương
pháp thụ thể [27],[28],[32],[83].
Dấu nhấn của việc đònh lượng TRAb là ở chỗ do TRAb có tác động
kích thích hoạt động tuyến giáp thông qua thụ thể TSH nằm trên tế bào
tuyến giáp. Nên có rất nhiều khuyến cáo nên sử dụng việc đònh lượng
TRAb trong việc tiên lượng diễn tiến bệnh Basedow sau điều trò nội khoa
[29],[32],[34],[57],[83].
Việc điều trò bệnh Basedow thông thường có ba phương pháp sau:
điều trò nội khoa, điều trò bằng tia xạ và điều trò bằng phẫu thuật. Trong đó
điều trò nội khoa được ưu tiên chọn lựa vì không gây những thiệt hại vónh
viễn cho tuyến giáp, thế nhưng tỉ lệ tái phát sau điều trò vẫn còn rất cao có
khi lên đến 30% các trường hợp. Chính vì lẽ đó việc đònh lượng TRAb để
tiên lượng khả năng tái phát của bệnh mang lại một lợi ích lớn cho các
thầy thuốc thực hành lâm sàng [34],[38],[51].
Tuy nhiên cho đến nay tại Việt Nam chỉ mới có một vài công trình
nghiên cứu đònh lượng TRAb nhưng khảo sát chủ yếu đến vấn đề giá trò
chẩn đoán của xét nghiệm đònh lượng TRAb, chưa có đề tài khảo sát giá trò

3

TRAb trong đánh giá tiên lượng tái phát. Đề tài nghiên cứu: “Giá trò đònh
lượng TRAb trong chẩn đoán và theo dõi tái phát sau điều trò nội khoa
bệnh Basedow” có ba mục tiêu sau:
1. Đánh giá vai trò của TRAb trong chẩn đoán bệnh Basedow.
2. Đánh giá vai trò của TRAb trong tiên lượng khả năng tái phát
bệnh Basedow sau điều trò nội khoa.
3. So sánh giá trò chẩn đoán đúng bệnh giữa TRAb đònh lượng bằng
kỹ thuật RIA và ELISA.


4

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH BỆNH
BASEDOW.
Bệnh Basedow được xác nhận lần đầu tiên do Robert Graves (người
Ailen, 1797-1853) vào năm 1835, nhưng trước đó mười năm Caleb Parry
đã có công mô tả chi tiết các triệu chứng của bệnh.[57]
Bệnh Basedow được biết đến với biểu hiện cường chức năng tuyến
giáp kết hợp với bướu giáp phì đại lan tỏa, có thể có kèm theo lồi mắt và
phù niêm [6],[8],[10],[33],[35],[41],[57].
Bệnh mang nhiều tên gọi khác nhau tùy từng châu lục, thói quen ở
từng quốc gia.
- Bệnh Graves (Graves ’ disease)
- Bệnh bướu giáp lồi mắt ( Exopthalmic goiter)
- Bệnh Basedow ( Basedow’s disease)

- Bệnh Parry ( Parry’s disease)
- Bệnh cường chức năng tuyến giáp do miễn dòch (immunogenic
hyperthyroidism)
- Bệnh cường chức năng tuyến giáp tự miễn (autoimmune
hyperthyroidism)
- Bệnh Graves là tên được dùng rộng rãi ở những nước nói tiếng
Anh. Tại Châu Âu bệnh được biết với tên gọi bệnh Von Basedow tên một


5

bác só người Đức (1799-1854), tại nước ta thường dùng với tên gọi
Basedow[8],[26],[41].
Bệnh Basedow là bệnh cường chức năng, phì đại và tăng sản tuyến
giáp. Những biến đổi bệnh lý trong các cơ quan và tổ chức là do tác dụng
của các hormon giáp tiết quá nhiều vào trong máu [9],[10],[11],[33],[57].
Trong tất cả các nguyên nhân gây cường giáp bệnh Basedow chiếm
khoảng 60 đến 80% các trường hợp, tỉ lệ bệnh thì khác nhau ở các nhóm
dân cư. Có khoảng 2% phụ nữ mắc bệnh nhưng chỉ có khoảng 0,1% nam
giới bò mắc bệnh này, nữ mắc bệnh nhiều hơn nam từ năm đến bảy lần.
Bệnh thường gặp ở độ tuổi 20 đến 50 tuổi [57].
Một nghiên cứu tại Whickham, một thò trấn nhỏ tại Tây Bắc nước
Anh (khoảng 2800 dân cư) đã phát hiện có 2,7% dân số mắc bệnh
Basedow và phụ nữ mắc bệnh nhiều hơn đàn ông gấp mười lần.[57]
Tại Việt Nam hiện nay chưa có một thống kê toàn quốc về bệnh
Basedow tuy nhiên có một vài báo cáo ghi nhận những số liệu sau :
- Tại bệnh viện Bạch Mai, số bệnh nhân Basedow chiếm khoảng
45,8% số bệnh nhân nội tiết đến điều trò (1991).
- Theo Mai Thế Trạch, số bệnh nhân Basedow chiếm từ 10 -39% số
người có bướu đến khám bệnh và số phụ nữ chiếm 80% các trường hợp

(1992).
- Theo Tạ Văn Bình, tại Bệnh viện Nội tiết trung ương năm 2003 số
bệnh nhân đến viện khám vì bệnh cường giáp chiếm 40% tổng số lượt
khám và trong đó nữ giới chiếm 95%.


6

1.1.1 Đặc điểm lâm sàng.
Nhiễm độc giáp
Các triệu chứng lâm sàng nhiễm độc giáp xuất hiện là do hormon
tuyến giáp tác động lên tốc độ chuyển hóa và nhiều mô khác nhau, đặc
biệt là tim và hệ thần kinh trung ương [9],[10],[33],[53],[57].
1) Biểu hiện thần kinh: bồn chồn, tính khí thất thường, dễ cáu gắt,
trầm cảm, rối loạn tâm thần có thể xảy ra nhưng hiếm. Run ở đầu ngón tay
với tần số cao, biên độ thấp, đều. Có thể kèm theo rối loạn vận mạch: đỏ
mặt từng lúc, toát mồ hôi [9],[11].
2) Biểu hiện tim mạch: hồi hộp đánh trống ngực, nhòp tim nhanh
thường xuyên hơn 100 lần phút không thay đổi dù nghỉ ngơi (triệu chứng
rất thường gặp), mạch rộng và nhảy mạnh như trong bệnh hở van động
mạch chủ. Tiếng tim mạnh, đôi khi T1 kéo dài, T2 tách đôi, nghóa là giống
các triệu chứng hẹp van hai lá, đôi khi có âm thổi tâm thu ở đáy. Hiệu số
huyết áp lớn vì huyết áp tâm thu tăng, huyết áp tâm trương giảm. Tốc độ
tuần hoàn ngắn lại, cung lượng tim tăng. Điện tâm đồ nhòp nhanh xoang,
đều, đôi khi có ngoại tâm thu. X quang bóng tim lớn, đập mạnh. Lâu ngày
dẫn đến suy tim cung lượng cao [53],[60],[72],[77],[94].
3) Rối loạn điều hòa nhiệt: cảm giác sợ nóng, da nóng và sốt nhẹ
3705 – 380 C..Bàn tay “Basedow” ấm, ẩm ướt và trơn [10],[57].
4) Cân nặng: thường gầy sút nhanh, mặc dù vẫn ăn bình thường hoặc
có khi ăn rất nhiều. Ở một số ít bệnh nhân nữ trẻ tuổi có khi lại tăng cân

nghòch thường (Hyperpondérose Paradoxale) [10].


7

5) Biểu hiện ở cơ bắp: có thể teo cơ đặc biệt cơ thái dương, cơ vòng
quanh vai, cơ tứ đầu đùi [9],[11].
6) Tiêu hóa-tiết niệu: có thể có khát nước, uống nhiều tiểu nhiều ở
mức độ nào đó. Tiêu chảy 5– 10 lần /ngày do tăng nhu động ruột không
kèm đau quặn bụng. Nếu là người bò táo bón thường xuyên thì nay đi cầu
trở lại bình thường [26],[57].
7) Biểu hiện khác: rụng tóc, ở nữ vô kinh hay thiểu kinh hiếm gặp.
Bệnh nhân có thể có đầy đủ hoặc không đầy đủ các triệu chứng và
dấu chứng trên.
Bảng 1.1 Các triệu chứng và dấu hiệu thường gặp trong bệnh
Basedow.[59]
Triệu chứng

Dấu hiệu

- Bệnh thần kinh có thể

- Tim đập nhanh / rung nhó

kèm theo run.
- Sụt cân

- Hiệu số huyết áp lớn

- Hồi hộp

- HA tâm thu tăng & HA tâm trương giảm

- Sợ nóng và đổ mồ hôi

- Da ấm, trơn.

rất nhiều
- Dễ xúc động

- Run

- Yếu cơ

- Yếu cơ gốc chi

- Tiêu chảy

- Tuyến giáp to hay bất thường


8

Cường giáp yên lặng (Apathetic / Masked Hyperthyroidism).
Một biểu hiện không điển hình của cường giáp. Ở một số bệnh nhân,
đặc biệt bệnh nhân lớn tuổi, các triệu chứng hay dấu hiệu kinh điển của
cường giáp có thể lu mờ hoặc không có. Ở người lớn tuổi có thể bò trầm
cảm. Sụt cân và các triệu chứng suy tim ứ huyết có thể là biểu biện nổi bật
của hội chứng tăng chuyển hóa [11],[59],[77].
Bướu giáp mạch lan tỏa

Hầu như tuyến giáp luôn luôn to lan tỏa từ 1,5 – 6 lần bình thường,
thường vào khoảng độ I hoặc II theo phân loại bướu giáp của Tổ chức y tế
thế giới. Một phần ba bệnh nhân lớn tuổi sẽ không phát hiện được bướu
giáp. Tuyến giáp có thể mềm hoặc chắc. Một số bệnh nhân có thể nghe
được âm thổi tâm thu trên bướu do tăng lưu lượng máu đến tuyến giáp
[53],[84].
Bệnh mắt Basedow
Triệu chứng về mắt xảy ra từ 40 – 50% bệnh nhân bệnh Basedow
nhưng hiếm khi gặp ở các nguyên nhân khác của cường giáp. Đây là triệu
chứng hữu ích để xác đònh chẩn đoán [57],[86],[95],[100].
Lồi mắt thường hai bên nhưng cũng có thể một bên và bệnh
Basedow là một trong những nguyên nhân thường gặp nhất của lồi mắt
một bên.
- Bệnh nhân than phiền: dễ chảy nước mắt đặc biệt khi tiếp xúc với
gió hay lạnh, chói mắt hay sợ ánh sáng, cảm giác cộm ở mắt, song thò ít
gặp. Bệnh nhân lồi mắt nhiều thường than phiền rát mắt, đặc biệt lúc ngủ
dậy do mi mắt không che kín hoàn toàn giác mạc lúc ngủ (chứng hở mi).


9

- Khám mắt có thể thấy: Ánh mắt có vẻ long lanh, nhìn chăm chú ít
chớp.
Lồi mắt đơn thuần do phù nề sau hốc mắt. Lồi mắt đối xứng, có thể
ấn vào được, trông rõ lúc nhìn nghiêng. Dùng thước đo độ lồi mắt của
Hertel đánh giá cụ thể hơn [11],[40].
Lồi mắt kèm theo phù (lồi mắt ác tính) hiếm gặp. Phù mi mắt, viêm
và phù quanh ổ mắt phù kết mạc, giác mạc, sung huyết giác mạc. Càng
phù nhiều mắt càng không ấn vào được khi phù kết mạc, viêm, và phù
quanh ổ mắt [11],[99],[104].

Co cơ mi trên, dấu hiệu Dalrymple (hở khe mi hay “lồi mắt giả”),
dấu hiệu Stellwag (mi nhắm không kín), dấu hiệu Von Graefe (mất đồng
tác giữa nhãn cầu và mi mắt), dấu hiệu Joffroy (mất đồng tác giữa nhãn
cầu và cơ trán), dấu hiệu Jellinek (viền sậm màu quanh mi mắt)
[57],[104].
Liệt cơ vận nhãn gây nhìn đôi, hội tụ hai mắt không đều (dấu hiệu
Moebius), mắt không nhìn lên và liếc ngang được.
Phù niêm trước xương chày
Dấu hiệu này là đặc hiệu của bệnh Basedow. Có tên như vậy là do
về mô học có sự thâm nhiễm mucopolysaccharide mô dưới da tương tự
trong bệnh nhược giáp nặng (bệnh phù niêm, Myxedema). Gặp ở một số
bệnh nhân Basedow, 1– 3% bệnh nhân Âu-Mỹ, Việt Nam hiếm gặp. Phù
vùng trước xương chày, mắt cá hoặc bàn chân, không bao giờ vượt quá đầu
gối. Đôi khi gặp phù niêm ở cánh tay hay ngực. Phù cứng ấn không lõm.


10

Phù có thể dạng mảng, có hình ảnh da cam (do lỗ chân lông dãn) và
thường ấn không đau [9],[26],[39].
Biểu hiện khác
Nữ hóa tuyến vú hay chảy sữa (nam giới), vết bạch biến, viêm
quanh khớp vai.
Ngón tay dùi trống, khi phối hợp với lồi mắt và phù niêm trước
xương chày gọi là hội chứng Diamond.
1.1.2 Cận lâm sàng
FT4 tăng kết hợp với TSH giảm là xác đònh chẩn đoán cường giáp.
Nếu có thêm biểu hiện của mắt thì có thể chẩn đoán bệnh Basedow mà
không cần phải làm thêm xét nghiệm nào khác [11],[57].
Nếu bệnh nhân không có biểu hiện của mắt, cường giáp kết hợp với

có hoặc không có bướu giáp, cần đo độ tập trung Iod phóng xạ tại tuyến
giáp, nếu có sự gia tăng hấp thu Iod tại tuyến giáp thì đó là Basedow. Nếu
độ tập trung Iod giảm thì có thể nguyên nhân cường giáp là do viêm tuyến
giáp bán cấp hoặc viêm tuyến giáp Hashimoto. Ngoài ra độ tập trung Iod
giảm cũng có thể gặp trong những người quá tải Iod, đang điều trò bằng L
Thyroxin hoặc hiếm hơn nữa là những bệnh nhân bò u quái buồng trứng.
Tất cả cần kết hợp với kết quả siêu âm tuyến giáp [11],[48],[57].
Cả hai FT4 và TSH cùng gia tăng, độ tập trung Iod cũng tăng có thể
nghó nhiều đến một bệnh lý u tuyến yên [33].
FT4 bình thường, TSH giảm thì cần làm thêm FT3, nếu FT3 tăng thì
có thể nghó đến giai đoạn đầu của bệnh Basedow hoặc bướu nhân độc tiết


11

T3. FT3 thấp thì có thể bệnh nhân bình giáp hoặc bệnh nhân đang được
dùng corticosteroids hoặc dopamine [11],[33].
Các kháng thể miễn dòch tuyến giáp thường có mặt cả trong bệnh
Basedow lẫn viêm tuyến giáp Hashimoto, nhưng riêng TRAb thì đặc hiệu
trong bệnh Basedow. TRAb còn có ích trong những trường hợp các xét
nghiệm kể trên không rõ ràng hoặc trong những trường hợp bệnh nhân có
lồi mắt nhưng không có những biểu hiện cường giáp [13],[15],[16].
Xạ hình bằng I

123

hoặc technetium có ích trong việc đáng giá kích

thước của tuyến giáp hoặc phát hiện nhân “nóng” nhân “lạnh”[99].
Có thể sử dụng đồng vị phóng xạ mà tế bào nang giáp có thể bắt giữ

được như : 131I, thời gian bán rã 8 ngày, phát ra các tia β và µ.
Từ khi có TSH siêu nhạy thì test TRH hiếm khi cần làm .
CT và MRI ổ mắt có thể thấy cơ hốc mắt lớn (phù nề), ngay cả khi
lâm sàng không có biểu hiện của lồi mắt. Dấu hiệu cơ hốc mắt lớn là dấu
hiệu đáng tin cậy để chẩn đoán bệnh Basedow [104].
1.1.3 Cơ chế bệnh sinh.
Bệnh Basedow ngày nay được công nhận là một rối loạn tự miễn
dòch cơ quan đặc hiệu với đặc điểm có kháng thể kháng thụ thể TSH.
Năm 1956, Adams và Purves đã phát hiện trong huyết thanh của nhiều
bệnh nhân bò bệnh Basedow có một chất kích thích tuyến giáp chuột lang
kéo dài hơn so với tác dụng kích thích tuyến giáp của TSH, chất đó được
các tác giả gọi là chất “kích thích tuyến giáp kéo dài” LATS (Long Acting
Thyroid Stimulator). Sau này đã xác đònh nó là một immunoglobulin G
(IgG)[8],[33],[35],[41],[57],[59],[78],[105].


12

Khi nghiên cứu trên tổ chức tuyến giáp của người, các tác giả đã
phát hiện sự có mặt của kháng thể này gần như ở hầu hết bệnh nhân bò
Basedow [9],[43],[102],[104],[105].
Ngày nay người ta thấy rằng những kháng thể kháng thụ thể TSH,
không chỉ kích thích mà còn có tác dụng ức chế tác động của TSH. Cả
kháng thể kích thích và kháng thể ức chế tuyến giáp đều được gọi chung là
các kháng thể kháng thụ thể tiếp nhận TSH (TRAb)(TSH Receptor
Antibodies), có thể xác đònh các kháng thể này bằng đònh lượng ức chế, sự
gắn của TSH với thụ thể của nó nằm trên màng tế bào tuyến giáp [101].

Sơ đồ 1.1 Kháng thể kháng thụ thể TSH (TRAb)
(Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 82, pp.2129–2134)

13

Sơ đồ 1.2 Tác động của TRAb
(The Journal of Clinical Endocrinology And Metabolism, 92 , pp.1058–1065)

Người ta đã chứng minh được rằng, cường chức năng tuyến giáp
trong bệnh Basedow thực sự là do TRAb. Sau khi gắn với thụ thể TSH,
kháng thể này tác động giống như chất chủ vận TSH, kích thích hoạt động
của adenyl cyclase tạo nên AMP vòng. Ngoài tác dụng kéo dài, đáp ứng
của tế bào tuyến giáp giống như đáp ứng đối với TSH [8],[57],[105],[106].
TRAb qua được nhau thai, nên những đứa trẻ sinh ra từ những người
mẹ có nồng độ TRAb cao trong thời kỳ mang thai, sẽ có cường chức năng
giáp sơ sinh.
Bệnh nhân Basedow có TRAb tăng cao trong huyết thanh trong suốt
thời gian điều trò bằng thuốc kháng giáp tổng hợp, nếu ngưng điều trò, bệnh
sẽ tái phát trở lại [57],[85].


14

Hiện tại người ta đã xác minh rõ nguyên nhân gần của bệnh Basedow
là sự sản xuất ra các kháng thể kháng thụ thể TSH. Nhưng nguyên nhân
sâu xa là làm thế nào các kháng thể này có thể xuất hiện thì người ta chưa
được biết rõ. Có một sự đan chéo lẫn nhau giữa yếu tố di truyền và các
yếu tố môi trường để làm phát sinh bệnh [9],[52],[88],[89].
Sự thiếu hụt các tế bào lympho T ức chế đặc hiệu, cộng thêm các
yếu tố môi trường như stress, nhiễm khuẩn, hút thuốc .v..v., kèm theo yếu
tố di truyền có thể là nguyên nhân làm thay đổi về chức năng và số lượng

tế bào lympho T hỗ trợ trực tiếp cơ quan tuyến giáp. Các lympho T hỗ trợ
đặc hiệu này khi có mặt kháng nguyên đặc hiệu, một mặt sản xuất ra IFN
 mặt khác kích thích tế bào lympho B đặc hiệu sản xuất ra kháng thể kích
thích tuyến giáp (TRAb), đồng thời tế bào B cũng làm tăng diễn đạt kháng
nguyên tuyến giáp. Kết quả là các tế bào tuyến giáp trở thành các tế bào
trình diện kháng nguyên, vì vậy sẽ tham gia vào kích thích các tế bào
lympho T hỗ trợ đặc hiệu. Duy trì quá trình bệnh [47],[50],[105],[106].

Sơ đồ 1.3 Sơ đồ tạo kháng thể trong bệnh Basedow.
(Medical Immunology, a LANGE medical book)