Nghiên cứu đặc điểm rối loạn đông máu ở trẻ sơ sinh bị nhiễm khuẩn huyết tại bệnh viện trẻ em hải phòng

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ở nước ta cũng như các nước đang phát triển, bệnh nhiễm khuẩn vẫn đứng
hàng đầu trong mô hình bệnh tật của trẻ em nói chung và trẻ sơ sinh nói riêng.
Trong các bệnh nhiễm khuẩn thì nhiễm khuẩn huyết chiếm tỷ lệ khá cao.
Nhiễm khuẩn huyết sơ sinh luôn giữ vị trí quan trọng trong tình hình bệnh tật
và tử vong ở trẻ sơ sinh, đặc biệt là trẻ đẻ non, cân nặng thấp.
Nhiễm khuẩn huyết sơ sinh là bệnh nhiễm trùng toàn thân nặng, bệnh
không chỉ có tỷ lệ tử vong cao mà còn để lại nhiều di chứng nặng nề do sự
xâm nhập ồ ạt lặp đi lặp lại của các vi khuẩn và độc tố của chúng vào trong
máu. Nhờ những tiến bộ trong lĩnh vực nghiên cứu cầm máu ở mức phân tử,
các tác giả đã chứng minh được rằng trên các bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết
đều có hiện tượng kích hoạt hệ thống đông máu. Vai trò của tế bào nội mạc,
tiểu cầu, bạch cầu, các chất kích hoạt cytokin, sự tiêu thụ tiểu cầu và các yếu
tố đông máu…dưới tác động của vi khuẩn và các độc tố của vi khuẩn cho
thấy nhiễm khuẩn huyết và rối loạn đông máu là hai yếu tố không thể tách rời
nhau. Rối loạn đông máu không chỉ là một biến chứng hay gặp trong nhiễm
khuẩn mà còn là nguyên nhân chính gây tử vong.
Chẩn đoán quyết định căn nguyên vi khuẩn gây bệnh bằng nuôi cấy, phân
lập vi khuẩn từ máu. Căn nguyên gây nhiễm khuẩn huyết rất đa dạng.
Nguyễn Thi Kim Nga [12] nghiên cứu đặc điểm nhiễm khuẩn huyết sơ sinh
tại bệnh viện Nhi Trung ương cho thấy tỷ lệ trẻ em giảm tiểu cầu là 40% và
25,9% trẻ có biểu hiện xuất huyết trên lâm sàng.
Nghiên cứu của Nguyễn Như Tân[15] ở trẻ sơ sinh nhiễm khuẩn huyết do
Klebsiella cho biết tỷ lệ Prothrombin (PT) giảm là 28%.
Tại Việt Nam hiện nay có rất ít công trình nghiên cứu về rối loạn đông máu
ở trẻ nhiễm khuẩn huyết, đặc biệt là trẻ sơ sinh. Vì vậy chúng tôi thấy nghiên


2

cứu những rối loạn đông máu ở trẻ sơ sinh bị nhiễm khuẩn huyết là rất quan
trọng để phát hiện sớm các rối loạn đông máu, hiểu được mức độ rối loạn
đông máu, góp phần chẩn đoán sớm, xử trí kịp thời để giảm những hậu quả do
rối loạn đông máu gây ra và giảm được tỷ lệ tử vong cho trẻ sơ sinh bị nhiễm
khuẩn huyết. Xuất phát từ thực tiễn trên chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên
cứu đặc điểm rối loạn đông máu ở trẻ sơ sinh nhiễm khuẩn huyết tại Bệnh
viện Trẻ em Hải Phòng” nhằm mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm về rối loạn đông máu ở trẻ
sơ sinh bị nhiễm khuẩn huyết tại Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng từ ngày
01/01/2014 đến hết ngày 30/09/2015.
2. Tìm hiểu sự liên quan giữa rối loạn đông máu với một số biểu hiện
lâm sàng và vi khuẩn gây bệnh ở những bệnh nhân này.
Hy vọng kết quả thu được sẽ góp phần vào điều trị trẻ nhiễm khuẩn huyết
sơ sinh nhằm hạn chế tỷ lệ tử vong sơ sinh.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Cơ chế quá trình cầm máu:
Cầm máu là một quá trình sinh lý bao gồm toàn bộ phản ứng của cơ thể khi
mạch máu bị tổn thương, nó xảy ra một cách nhanh chóng tạo ra một nút cầm
máu để ngăn ngừa mạch máu bị tổn thương, bảo đảm sự lưu thông của thành
mạch.
Quá trình cầm máu diễn ra ba giai đoạn chính [3], [10], [22], [26]:
- Giai đoạn cầm máu ban đầu: là giai đoạn tạo thành nút cầm máu ban đầu –
nút tiểu cầu
- Giai đoạn đông máu huyết tương: là giai đoạn tạo thành cục fibrinogen

- Giai đoạn tiêu sợi huyết: là giai đoạn tan sợi huyết, trả lại sự lưu thông cho
mạch máu.
1.1.1.Giai đoạn cầm máu ban đầu:
Khi thành mạch bị tổn thương, quá trình cầm máu lập tức xảy ra. Đầu tiên
là phản xạ co mạch dưới tác động của các cơ chế thần kinh (phản xạ tự vệ) và
thể dịch (dưới tác động của angiotensin II do tế bào nội mạc phóng thích).
Mạch máu khi co lại sẽ làm giảm tốc độ dòng chảy tạo điều kiện bám dính
tiểu cầu, việc này rất hiệu quả trong cầm máu ở những mạch máu nhỏ và mao
mạch.
Thành mạch bị tổn thương cũng làm bộc lộ lớp dưới nội mạc (collagen, sợi
chun….) tạo nên bề mặt không trơn nhẵn và có lực hút tĩnh điện tạo điều kiện
cho tiểu cầu bám dính dễ dàng. Tuy nhiên để tiểu cầu có thể bám dính được
tối đa cần phải có vai trò của yếu tố von Willebrand và các yếu tố GPIb,
GPIIb-IIIa nằm trên màng tiểu cầu. Sự kết dính tiểu cầu xảy ra gần như ngay


4

tức khắc khi thành mạch vừa tổn thương, không phụ thuộc vào canxi hay các
yếu tố đông máu huyết tương khác.
Tiểu cầu sau khi bị dính sẽ bị hoạt hóa (thay đổi hình dạng) và giải phóng
ra một loạt các sản phẩm như ADP, serotonin, epinerphrin và các dẫn xuất
của prostaglandin, đặc biệt quan trọng là thromboxan A2. Các sản phẩm sẽ có
tác dụng khuếch đại quá trình ngưng tập tiểu cầu. Các tiểu cầu dính vào nhau
tạo nên nút tiểu cầu, nút này lớn lên nhanh chóng và chỉ sau một vài phút đã
có thể bịt kín vùng mạch máu bị tổn thương. Nút tiểu cầu này có tên là nút
trắng tiểu cầu hay đinh cầm máu Hayem. Sau khi hình thành, ngoài chức năng
lấp mạch, nút trắng tiểu cầu còn làm bộc lộ yếu tố 3 tiểu cầu (một
phospholipid bề mặt tiểu cầu) có khả năng thúc đẩy quá trình đông máu. Với
những vết thương lớn, đây chỉ là khởi đầu cho quá trình hình thành cục đông

bằng con đường đông máu huyết tương.
1.1.2.Giai đoạn đông máu huyết tương:
Quá trình đông máu huyết tương có thể được phát động bằng hai con
đường: nội sinh do máu tiếp xúc với bề mặt mang điện tích âm (trong cơ thể
là lớp dưới nội mạc, trong thực nghiệm là các bề mặt thủy tinh hay kaolin)
hoặc ngoại sinh nhờ vai trò của yếu tố tổ chức. Kết quả khởi động hai con
đường đều mang lại kết quả tạo phức hệ prothrombinase làm nhiệm vụ
chuyển prothrombin thành thrombin-chất có vai trò rất lớn trong đông cầm
máu. Fibrinogen dưới tác dụng của thrombin sẽ tạo ra lưới fibrin giam giữ
tiểu cầu và các thành phần khác của máu tạo nên cục máu ổn định vững chắc
có đủ khả năng cầm máu.
Các yếu tố đông máu huyết tương sẽ bị hoạt hóa theo kiểu dây chuyền và
được ví như dòng thác phản ứng men do hầu hết các yếu tố đông máu đều là
serinprotease nghĩa là có khả năng thủy phân các dây peptid. Ví dụ chỉ cần
một lượng rất nhỏ (1 phân tử gam) yếu tố XI hoạt hóa thì đã có thể thủy phân


5

để hoạt hóa liên tục các yếu tố IX, X, prothrombin để tạo ra tới 2108 phân tử
gam fibrin.
Người ta chia quá trình đông máu huyết tương thành 3 thời kỳ:
- Thời kỳ hình thành throboplastin hoạt hóa (phức hệ prothrombinase) bằng
đường nội sinh và ngoại sinh.
- Thời kỳ hình thành thrombin.
- Thời kỳ hình thành fibrin.
Sự phân chia này chỉ mang tính tương đối vì trên thực tế các giai đoạn của
quá trình đông máu đan xen với nhau một cách phức tạp, chính vì vậy mà rối
loạn đông máu vẫn là vấn đề rất phức tạp.
Dựa vào các đặc điểm tương đối giống nhau của một số yếu tố đông máu

người ta chia các yếu tố đông máu huyết tương thành 3 nhóm:
- Nhóm các yếu tố tiếp xúc:
Gồm 4 yếu tố tham gia vào giai đọan khởi động con đường đông máu nội
sinh khi máu tiếp xúc với lớp dưới nội mạc. Đó là các yếu tố XI, XII,
prekallikrein và H.M.W.K. Các yếu tố này có đặc điểm chung là bền vững, ổn
định tốt trong huyết tương lưu trữ, không phụ thuộc vitamin K khi tổng hợp
và không phụ thuộc ion canxi khi hoạt hóa.
- Nhóm các yếu tố phụ thuộc vitamin K (hay nhóm prothrombin) :
Gồm các yếu tố II, VII, IX, X. Các yếu tố này đều là zymogen (tiền men)
của các serin protease (men hoạt động). Đặc điểm chung là đều phụ thuộc
vitamin K khi tổng hợp và cần có ion canxi khi hoạt hóa. Khi lưu hành bình
thường chúng không có hoạt tính enzyme nhưng có thể bị biến thành serin
protease khi phân cắt lựa chọn một hoặc hai dây nối peptid. Các yếu tố trong
nhóm này không bị tiêu thụ trong quá trình đông máu nên chúng sẽ có mặt
trong huyết thanh (trừ yếu tố II) và chúng ổn định trong huyết tương lưu trữ.
Khi cơ thể thiếu vitamin K thì gan chỉ tổng hợp ra tiền chất của các yếu tố


6

trên, các tiền chất có hoạt tính sinh học đông máu rất thấp và đôi khi còn có
hoạt tính ức chế đông máu, được gọi chung là PIVKA (proteins induced by
vitamin K absence or antagonists).
- Nhóm fibrinogen:
Gồm các yếu tố I, V, VIII, XIII. Các yếu tố này đều chịu tác động qua lại
của thrombin. Đặc điểm chung của các yếu tố này là bị tiêu thụ trong quá
trình đông máu nên không có mặt trong huyết thanh và nhanh bị hủy (mất
hoạt tính trong huyết tương lưu trữ). Yếu tố VIII còn có đặc điểm không lưu
hành đơn độc trong huyết tương mà sau khi tổng hợp ra chỉ thời gian ngắn (812 phút) là chúng sẽ gắn với yếu tố von Willebrand nhờ đó mà đảm bảo được
tính ổn định của yếu tố này.

Sơ đồ các yếu tố đông máu [3], [10]
YTĐM

Tên gọi

Chức năng

I

Fibrinogen

Tiền men

II*

Prothrombin

Tiền men

III

Thromboplastin mô

YT phụ phát động

IV

Ion Ca++

Cầu nối

V

Proaccelerin

Yếu tố phụ

VII*

Proconvertin

Yếu tố phụ

VIII

Yếu tố chống hemophilie A

Yếu tố phụ

IX*

Yếu tố chống hemophilie B

Tiền men

X*

Yếu tố Stuart

Tiền men

XI

Yếu tố Rosenthal

Tiền men


7

XII

Yếu tố Hageman

Tiền men

XIII

Yếu tố bền vững fibrin (FSF)

Tiền men

1.1.2.1. Thời kỳ hình thành throboplastin hoạt hóa:
- Con đường đông máu nội sinh:
Khi thành mạch tổn thương được bộc lộ, nhóm các yếu tố tiếp xúc trong
máu (XII, XI, prekallikrein và H.M.W.K) gặp và cố định lên bề mặt điện tích
âm của lớp dưới nội mạc do đó làm hoạt hóa yếu tố IX thành IXa. IXa được
hình thành cùng với sự có mặt của ion canxi, đồng yếu tố VIII: C và
phospholipid của tiểu cầu tạo thành phức hệ prothrombinase hay
thromboplastin nội sinh. Ngoài ra IXa còn có khả năng hoạt hóa yếu tố VII

nên đây là đầu mối tạo liên hệ giữa hai con đường nội sinh và ngoại sinh.
- Con đường đông máu ngoại sinh:
Con đường này được khởi phát khi các lipoprotein từ tổ chức bị tổn thương
(yếu tố tổ chức-TF) hoạt hóa yếu tố VII thành VIIa. Quá trình này được
khuếch đại nhờ chính phức hợp TF-VIIa. Yếu tố VIIa và phức hợp TF-VIIa
cùng sự có mặt của Ca++ có thể xúc tác hoạt hóa trực tiếp yếu tố X và TF
cũng là đồng yếu tố gia tốc cho sự hoạt hóa này.
Mối liên quan giữa con đường đông máu nội sinh và ngoại sinh: trong cơ
thể người hai con đường này có mối liên quan chặt chẽ với nhau, tương tác,
thúc đẩy và bổ sung cho nhau. Bình thường cả hai con đường đông máu đều
được khởi động và cùng tham gia vào quá trình hình thành cục máu đông, tuy
nhiên tùy từng trường hợp bệnh lý cụ thể mà đường đông máu nào được hoạt
hóa mạnh hơn và đóng vai trò chính trong việc hình thành cục máu đông.


8

Quá trình nội sinh
XII

Quá trình ngoại sinh
XIIa

VII a

VII

Ca2+

VII

Ca2+

Yếu tố tổ chức
XI

XIa

Yếu tố tổ chức

Ca2+
IX

IXa
Ca2+

VIII

VIIIa

Phospholipid
X

Xa
Ca2+
V

Va
3TC

THROMBIN

Fibrinogen

PROTHROMBIN
Fibrin đơn thuần + Fibrinopeptid A + B
Fibrin đa nhân (hòa tan)
XIII

XIIIa
Ca2+

Fibrin (không hòa tan)
Sơ đồ đông máu huyết tương [3], [10]


9

1.1.2.2. Thời kỳ hình thành thrombin:
Thromboplastin hoạt hóa (hay là phức hệ prothrombinase) được hình thành
từ hai con đường nội sinh và ngoại sinh sẽ có khả năng chuyển prothrombin
thành thrombin.
Thrombin là yếu tố có vai trò rất quan trọng trong sinh lý đông cầm máu
cũng như các tình trạng bệnh lý. Thrombin là chìa khóa cho sự hình thành
fibrin bằng cách chuyển fibrinogen thành fibrin và hoạt hóa yếu tố XIII giúp
ổn định sợi huyết. Thrombin mở rộng đông máu huyết tương bằng cách hoạt
hóa VIII: C và V làm gia tốc phản ứng hình thành Xa nên tăng hoạt hóa
prothrombin. Thrombin cũng có thể làm tăng tốc độ hình thành chính mình.
Thrombin là chất kích tập tiểu cầu mạnh vì nó cố định lên bề mặt bạch cầu
làm hoạt hóa chúng. Ngoài ra thrombin còn có thể thúc đẩy chuyển

plasminogen thành plasmin vì khi thrombin gắn vào tế bào nội mạc thì kích
thích giải phóng t-PA (tissue plasminogen activator). Nó cũng góp phần thúc
đẩy kích thích tăng sinh các tế bào tơ (fibroblast). Tuy nhiên thrombin lại là
chất có thể giới hạn sự lan rộng của đông máu khi hạn chế hoạt động của
chính mình thông qua hoạt hóa protein C.
1.1.2.3. Thời kỳ hình thành fibrin:
Thrombin được tạo ra sẽ thủy phân fibrinogen thành fibrin monomer
(fibrinopeptid A và B). Fibrin monomer trùng hợp với nhau thành fibrin
polymer, đây là mối liên kết không bền vững, có thể chuyển đổi hai chiều.
Yếu tố XIIIa được tạo ra dưới tác động của thrombin sẽ giúp fibrin polymer
trở nên ổn định và tạo ra mối liên kết không hồi phục của fibrin với các các
protein khác như fibronectin, α2 antiplasmin… nên cục đông hình thành vững
chắc hơn. Cục sợi huyết hình thành là khối gel hóa bao gồm lưới fibrin
(đường kính khoảng 1m) trong đó giam giữ hồng cầu, bạch cầu và đặc biệt


10

là tiểu cầu. Sau đó cục máu sẽ co lại nhờ một protein tiểu cầu tên là
actomyosin.
Điều hòa quá trình đông máu: Quá trình đông máu được điều hòa một cách
hết sức chính xác và nghiêm ngặt sao cho chỉ một lượng rất nhỏ những
zymogen – tiền đông máu chưa hoạt động được chuyển thành dạng hoạt động
làm cho nút cầm máu không thể hình thành ở bên ngoài chỗ tổn thương. Sự
điều hòa này rất quan trọng, vì mỗi 1 ml máu có đủ khả năng làm đông máu
thì có thể làm đông toàn bộ fibrinogen trong cơ thể trong vòng 10 đến 15
giây. Tính chất lỏng của máu được duy trì bởi chính dòng máu chảy, bản thân
luông máu làm giảm đậm độ các chất tham gia vào quá trình đông máu, bởi
sự hấp thu của các yếu tố đông máu lên các bề mặt và do có sự có mặt của
hàng loạt các chất ức chế trong huyết tương. Antithrombin, protein C, protein

S và các chất ức chế yếu tố tổ chức TFPI (tisue factor pathway inhibitor) là
những chất ức chế quan trọng nhất.
1.1.3. Giai đoạn tiêu sợi huyết:
Sau khi cục đông đã hoàn thành nhiệm vụ lấp kín chỗ tổn thương, cơ thể sẽ
tíêp tục quá trình sẹo hóa và sau đó cục sợi huyết sẽ được tiêu đi để trả lại sự
thông thoáng cho mạch máu đảm bảo nuôi dưỡng tổ chức phía dưới chỗ tổn
thương. Quá trình tiêu cục đông là nhờ hệ tiêu sợi huyết. Plasminogen là một
 globulin tồn tại trong máu dưới dạng tiền men, khi hoạt hóa tạo thành
plasmin có tác dụng tiêu protein. Plasminogen được hoạt hóa nhờ t-PA tiết ra
từ tế bào nội mạc. Plasmin có thể tiêu fibrinogen, fibrin, yếu tố V, VIII và
nhiều protein khác. Plasmin bị ức chế bởi 2 antiplasmin và 2
macroglobulin, còn t-PA thì bị ức chế bởi PAI 1.


11

1.2. Khái niệm và phân loại nhiễm khuẩn sơ sinh và nhiễm khuẩn huyết
sơ sinh:
1.2.1. Khái niệm trẻ sơ sinh:
- Thời kỳ sơ sinh được tính từ lúc mới sinh đến 28 ngày tuổi
1.2.2.Phân loại trẻ sơ sinh:
- Theo WHO [2], [3]: trẻ sơ sinh đủ tháng có tuổi thai từ 37 – 42 tuần
- Trẻ đẻ non là trẻ ra đời trước thời hạn bình thường trong tử cung, có tuổi
thai dưới 37 tuần và có khả năng sống được.
+ Tuổi thai < 20 tuần: sảy thai
+ Tuổi thai từ 21 – 27 tuần: đẻ quá non
+ Tuổi thai từ 28 – 37 tuần: đẻ non
1.2.3. Khái niệm và phân loại nhiễm khuẩn sơ sinh và nhiễm khuẩn huyết
sơ sinh:
1.2.3.1. Khái niệm:

- Nhiễm khuẩn sơ sinh bao gồm các bệnh nhiễm khuẩn xuất hiện trong vòng
28 ngày đầu sau đẻ.
- Nhiểm khuẩn sơ sinh được chia ra làm 2 thời kỳ:
+ Nhiễm khuẩn sơ sinh sớm: xảy ra trong 3 ngày đầu của cuộc sống.
+ Nhiễm khuẩn sơ sinh muộn: xảy ra trong những ngày tiếp theo.
- 2 nhóm bệnh lý chính:
+ Nhiễm trùng khu trú: viêm phổi, viêm da, viêm ruột hoại tử, viêm rốn, viêm
màng não mủ….
+ Nhiễm trùng toàn thân: nhiễm khuẩn huyết.
- Tác nhân gây bệnh
+ Bệnh lý bào thai:
. TORSCH


12

. Các bệnh khác: Uốn ván, lậu cầu, lao, Viêm gan virus B, Chlamydia, HIV,
sốt rét.
+ Vi trùng thường gặp nhất ở giai đoạn sơ sinh: Streptococcus nhóm B,
Escherichia coli và Listeria monocytogenes
1.2.3.2. Nhiễm khuẩn huyết sơ sinh:
Nhiễm khuẩn huyết là nhiễm trùng toàn thân nặng. Vi khuẩn gây bệnh thường
là Klebsiella, Streptococcus nhóm B, Escherichia coli và Listeria
monocytogenes.
- Toàn thân: bú kém, thân nhiệt không ổn định (sốt hoặc hạ nhiệt độ)
- Hô hấp: tím tái, cơn ngừng thở, thở nhanh > 60l/ph, rút lõm lồng ngực.
- Thần kinh: li bì, hôn mê, kích thích, co giật, giảm các phản xạ sơ sinh, giảm
hay tăng trương lục cơ, thóp phồng, dấu hiệu thần kinh khu trú.
- Tiêu hóa: chướng bụng, nôn, đi ngoài phân lỏng, xuất huyết tiêu hóa, gan
lách to.

- Tim mạch: nhịp tim nhanh hay chậm, da xanh tái
- Tưới máu ngoại vi kém
- Chẩn đoán
+ Chẩn đoán xác định khi cấy máu (+)
+ Khi chưa có kết quả cấy máu
- Lâm sàng: có triệu chứng tổn thương nhiều cơ quan, có ổ nhiễm, xét nghiệm
gợi ý
- Công thức máu có ít nhất 3 tiêu chuẩn:
. BC giảm  5000/mm3 hoặc tăng  25.000 mm
. Tỷ lệ : BC hạt non/ BC hạt trưởng thành  0,3
- Tiểu cầu: <150.000/mm3
- CRP >10mg/l


13

1.3. Tình hình nhiễm khuẩn huyết – Rối loạn cầm máu, đông máu – Tử
vong do nhiễm khuẩn huyết trên thế giới:
1.3.1.Trên thế giới:
Tình hình nhiễm khuẩn huyết và tử vong do nhiễm khuẩn huyết thay đổi
tùy thuộc từng quốc gia và tùy từng đối tượng nghiên cứu. Kể cả những nước
tiên tiến, nhiễm khuẩn huyết còn là một bệnh phổ biến và chiếm một tỷ lệ
không nhỏ trong mô hình bệnh tật nói chung. Ở Mỹ theo thống kê của trung
tâm kiểm soát bệnh tật có khoảng 300.000 – 500.000 mắc nhiễm khuẩn huyết
trong năm, và ước tính tỷ lệ tỷ vong do NKH là 30 – 50%. Hernandez B.I và
CS [29] nghiên cứu trên 126 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn Gram
(-) thấy 50% bị ĐMRRTLM, tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân này là 36%. Nghiên
cứu của Lancan A [35] trên bệnh nhân bị ĐMRRTLM do nhiễm khuẩn huyết
ở khoa hồi sức cấp cứu thấy tỷ lệ xuất huyết là 77%, 11% bệnh nhân có biểu
hiện tắc mạch.

1.3.2. Tại Việt nam
Tại Việt Nam một vài nghiên cứu của một số tác giả ở trẻ em cũng cho thấy
rối loạn cầm máu – đông máu chiếm một tỷ lệ không nhỏ trong nhiễm khuẩn
huyết.
Nguyễn Thi Kim Nga [12] nghiên cứu đặc điểm nhiễm khuẩn huyết sơ
sinh tại bệnh viên Nhi Trung ương cho thấy tỷ lệ trẻ em giảm tiểu cầu là 40%
và 25,9% trẻ có biểu hiện xuất huyết trên lâm sàng.
Nghiên cứu của Nguyễn Như Tân[15] ở trẻ sơ sinh nhiễm khuẩn huyết do
Klebsiella cho biết tỷ lệ Prothrombin (PT) giảm là 28%.
1.4. Các loại vi khuẩn gây nhiễm khuẩn huyết hay gặp:
Trong nửa cuối thế kỷ XX, tỷ lệ các căn nguyên gây nhiễm khuẩn huyết có
nhiều thay đổi do:


14

- Tình trạng sử dụng kháng sinh khá rộng rãi, nhất là sử dụng nhiều loại
kháng sinh mới có phổ rộng, hoạt lực mạnh
- Tình hình nhiễm khuẩn bệnh viện tăng, đặc biệt có một số loại vi khuẩn
trước đây được coi là nhiễm trùng cơ hội, nay trở thành tác nhân gây bệnh
thật sự.
- Ngày nay vai trò gây bệnh của vi khuẩn gram (-) và gram (+) là ngang
nhau, cơ cấu chung về các loại vi khuẩn gây nhiễm khuẩn khuyết có thể khái
quát như sau:
1.4.1. Các loại vi khuẩn Gram (-)
Đóng vai trò quan trọng trong nhiễm khuẩn huyết, chiếm tỷ lệ 50 -60% các
trường hợp trong đó đáng chú ý có các vi khuẩn sau:
- Ecoli: Phần lớn các công trình nghiên cứu trên thế giới trong 20 năm gần
đây đều thấy: Ecoli là vi khuẩn hay gặp nhất trong nhiễm khuẩn huyết, chiếm
tỷ lệ 21,3 – 52,5%, đối với trẻ sơ sinh và trẻ em tỷ lệ Ecoli gây nhiễm khuẩn

huyết cũng rất cao. Ở Việt Nam trong một số công trình nghiên cứu cũng thấy
tỷ lệ NKH do Ecoli chiếm từ 7,59% đến 18,4%.
- Klebsiela: là nguyên nhân hàng đầu gây NKH ở trẻ sơ sinh và trẻ đẻ non.
NKH do Klebsiela thường thứ phát sau bệnh sởi, nhiễm khuẩn tiết niệu và thủ
thuật đặt ống thông. Ở trẻ sơ sinh hay kèm theo viêm màng não mủ, Klebsiela
đóng vai trò quan trọng trong NKH tại cả bệnh viện và cộng đồng . Ở nước ta
tỷ lệ nhiễm khuẩn huyết do Klebsiela chiếm 20,75%, ở trẻ sơ sinh dao động
9,9% đến 74,1% [15].
- Acenobacter: là vi khuẩn gây nhiễm trùng cơ hội, tỷ lệ gây nhiễm khuẩn
huyết dao động từ 0,6 – 1,3%. Ở Việt Nam tỷ lệ NKH do Acenobacter taị
bệnh viện Nhi Đồng 1 là 2,5%, bệnh viện Nhi trung Ương là 1,06% [12].
- Proteuss: cũng đóng một vai trò quan trọng trong nhiễm khuẩn huyết, tỷ lệ
dao động từ 2,06 – 5%.


15

Cơ chế gây rối loạn động máu trong nhiễm khuẩn huyết vi khuẩn Gram (-):
Nội độc tố của vi khuẩn Gram ( - ) xâm nhập vào tuần hoàn khởi động quá
trình đông máu của cơ thể, gây ra các rối loạn đông máu đã được nhiều y văn
và các nghiên cứu của nhiều tác giả đề cập đến. Hernandez [29] nghiên cứu
126 ca NKH trong đó có 84% là do vi khuẩn Gram (-) đứng đầu là Ecoli, tiếp
đến là proteus.
1.4.2. Các vi khuẩn Gram (+):
- S. areus: là vi khuẩn gây nhiễm khuẩn huyết khá phổ biến ở Việt Nam. Vi
khuẩn này có thể sinh ra dung huyết tố, độc tố diệt bạch cầu, các enzym
coagulase gây hoại tử và xuất huyết, phá hủy liên kết tế bào và tổ chức, gây ra
các biến chứng nguy hiểm, ngoài ra các thành phần của vách tế bào vi khuẩn
cũng tạo ra nhiều kháng nguyên quan trọng như peptidoglycan và acid tedcoic
có khả năng hoạt hóa bổ thể và có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh

của shock và đông máu rải rác trong lòng mạch.
- S. epidermidis: tỷ lệ gây nhiễm khuẩn huyết dao động từ 6,9 – 16,9%.
- Steptococus. Pneumonia: là căn nguyên hàng đầu gây viêm phổi ở trẻ em,
tỷ lệ gây nhiễm khuẩn huyết được tổng kết ở bệnh viện Nhi trung Ương là
0,17 – 2,5%.
- Cơ chế rối loạn đông máu của vi khuẩn Gram (+):
- Các vi khuẩn Gram (+) cũng gây ra rối loạn cầm máu – đông máu do ngoại
độc tố và các thành phần khác của vi khuẩn xâm nhập vào tuần hoàn.
1.5. Rối loạn đông máu trong nhiễm khuẩn huyết:
1.5.1. Cơ chế bệnh sinh:
Bình thường trong cơ thể, hệ thống đông máu và tiêu fibrin ở trong trạng
thái cân bằng động giữ toàn bộ các enzym tiêu protein, các đồng yếu tố
enzym và các chất ức chế. Một khi có sự tác động của các yếu tố bệnh
nguyên: nội độc tố của vi khuẩn Gram (-) và ngoại độc tố của vi khuẩn Gram


16

(+)… vào bất kỳ của khâu này đều gây ra rối loạn đông máu. Nếu sự tác động
này tạo ra được một số lượng lớn thrombin và plasmin và với một phạm vi
không khu trú thì có thể dẫn đến rối loạn đông máu trầm trọng như
ĐMRRTLM.
Nhiều thực nghiệm tiêm nội độc tố chiết xuất từ vi khuẩn vào máu của
động vật thực nghiệm thấy xuất hiện tình trạng rối loạn cầm máu – đông máu,
tình trạng shock nhiễm khuẩn trên động vật thực nghiệm và động vật chết.
Qua các thực nghiệm, các tác giả nhận thấy có rối loạn cầm máu – đông máu
xảy ra do sư can thiệp của nhiều yếu tố và có thể chia thành 2 nhóm:
- Nhóm các yếu tố phát động: như nội độc tố của vi khuẩn Gram (-), ngoại
độc tố của vi khuẩn Gram (+), các chất trung gian do vi khuẩn tiết ra… có vai
trò khởi động đường đông máu nội sinh và ngoại sinh hoặc phát động quá

trình ngưng tập tiểu cầu…
- Nhóm các yếu tố phối hợp như: sự ứ trệ vi tuần hoàn, sự suy giảm chức
năng tổng hợp các yếu tố đông máu và các chất ức chế đông máu trong bệnh
gan, sự suy giảm chức năng thực bào của hệ liên võng nội mô…
Quá trình phát động rối loạn cầm máu – đông máu trong nhiễm khuẩn huyết:
Khởi động đường đông máu nội sinh:
Khi các vi khuẩn xâm nhập vào tuần hoàn, các độc tố của vi khuẩn như nội
độc tố của vi khuẩn Gram (-) (lipopolysaccarid) nằm trong vách tế bào của vi
khuẩn, hoặc phức hợp lipotechoic acid peptidoglycan của vi khuẩn Gram (+),
có tác động hoạt hóa trực tiếp yếu tố XII (yếu tố Hageman) thành XIIa từ đó
khởi dộng con đường đông máu nội sinh. Mặt khác nội độc tố của vi khuẩn
làm tổn thương tế bào nội mạc cũng thúc đẩy quá trình chuyển Prekallikrenin
thành kallikrenin, có tác động gián tiếp hoạt hóa yếu tố XII thành XIIa khởi
động quá trình đông máu nội sinh.


17

- Nội độc tố của vi khuẩn còn kích hoạt bổ thể qua trung gian bạch cầu hạt
làm tổn thương tế bào nội mạc, từ đó khởi động con đường đông máu nội
sinh. Ngoài ra yếu tố XII, kallikrenin cũng có vai trò kích hoạt C5 và bạch cầu
hạt, từ đó qua bradykinin làm giảm huyết áp, giãn mạch, tăng tính thấm mao
mạch đưa đến shock nhiễm khuẩn từ đó làm nặng thêm tình trạng rối loạn
đông máu…
Khởi động con đường đông máu ngoại sinh:
Đây là con đường quan trọng vì nó xảy ra rất nhanh, do việc tạo ra
thrombin ngắn và trực tiếp hơn con đường nội sinh. Nội độc tố của vi khuẩn
Gram (-), ngoại độc tố của vi khuẩn Gram (+)… khởi động con đường đông
máu ngoại sinh qua việc bộc lộ yếu tố tổ chức (Tissue Factor: TF) có ngay
trên màng tế bào monocyt hoạt hóa ngay trên các tế bào nội mạc bị tổn

thương.
Vai trò của các monocyt hoạt hóa trong khởi động con đường đông máu
ngoai sinh:
Dưới sự kích hoạt của nội độc tố vi khuẩn Gram (-), ngoại độc tố vi khuẩn
Gram (+), monocyt được hoạt hóa đã bộc lộ yếu tố tổ chức ngay trên màng tế
bào của mình, tạo ra điều kiện thuận lợi cho việc gắn phức hợp
Prothrombinase vào đó, thúc đẩy quá trình chuyển Prothrombin thành
Thrombin trong huyết thanh bệnh nhân.
Yếu tố hoại tử u (TNF): là một polypeptid, TNF tồn tại dưới 2 dạng TNFα
và TNFβ, TNFα gọi là chất gây suy kiệt và TNFβ gọi là độc tố lympho bào
(lymphotoxin). TNF có tác dụng hoạt hóa các tế bào viêm, kích thích giải
phóng các cytokin khác, thúc đẩy quá trình dính các bạch cầu trung tính vào
tế bào nội mạc thuận lợi cho quá trình ĐMRRTLM. TNF có tác dụng dãn
mạch, toan chuyển hóa, hoạt hóa đông máu…


18

Interleukin 1 (IL 1): IL 1 là một polypeptid có 2 dạng ILα và ILβ, IL 1 có
nhiệm vụ liên lạc các tế bào có khả năng miễn dịch với nhau, kích thích tế bào
lympho T, tác động lên bạch cầu đa nhân làm bạch cầu đa nhân dễ dính vào
thành mạch. Ilβ có tác dụng kích hoạt các tế bào nội mạc tổng hợp ra các phân
tử làm kết dính bạch cầu và kết dính với nhau, sản xuất ra yếu tố hoạt hóa tiểu
cầu cũng như tiết ra yếu tố prostaglandin làm tổn thương tế bào nội mạc, đây
là tiền đề cho quá trình rối loạn cầm máu – đông máu. IL 1 còn làm tăng tác
dụng của các chất hoạt hóa plasminogen, yếu tố tổ chức và chất hoạt hóa
plasminogen 1, đồng thời làm giảm sự hoạt hóa protein C do việc ức chế tác
dụng của Thrombodulin.
Vai trò của tế bào nội mạc:
Tế bào nội mạc đóng vai trò quan trọng trong cơ chế cầm máu, chúng tạo

nên lớp trong cùng của mạch máu, không những có vai trò đệm lót ngăn cách
giữa mạch máu với tổ chức mà còn có vai trò điều hòa dòng máu chảy bằng
cách kiểm soát hệ thống cầm máu, kiểm soát sự tương tác giữa tế bào với tế
bào, kiểm soát trương lực mạch máu. Do tác dộng của các nội độc tố vi khuẩn
hoặc yếu tố trung gian gây viêm nên tế bào nội mạc bị tổn thương, điều này
dẫn đến việc đảo lộn hay mất hoàn toàn chức năng sinh lý của tế bào nội mạc
là kiểm soát quá trình cầm máu, ức chế quá trình ngưng tập tiểu cầu, ức chế
đông máu do đó tạo điều kiện cho rối loạn cầm máu – đông máu.
Bình thường yếu tố tổ chức không có trong tế bào nội mạc, khi tế bào nội
mạc bị tổn thương chúng có thể sản xuất và làm bộc lộ trên bề mặt của chúng
yếu tố tổ chức, tạo điều kiện thuận lợi cho việc tiếp xúc giữa yếu tố tổ chức
với yếu tố đông máu. Lúc này yếu tố tổ chức phát huy tác dụng kết hợp với
phospholipid là một đồng yếu tố hoạt hóa yếu tố VII thành VIIa khởi động
con đường đông máu ngoại sinh một cách nhanh chóng.


19

Phát động hiện tượng dính và ngưng tập tiểu cầu:
Cũng do tác động nội độc tố của vi khuẩn, thành mạch bị tổn thương bộc lộ
các tổ chức dưới nội mạc như collagen, vi sợi…là những yếu tố phát động sự
dính và ngưng tập tiểu cầu trong phần thể tích máu ngay tại vùng tổn thương.
Sự dính của tiểu cầu vào collagen là hiện tượng xảy ra nhanh nhất, ngay tức
khắc không cần sự có mặt của ion canxi và các yếu tố đông máu trong huyết
tương. Tiểu cầu bị ngưng tập sẽ hoạt hóa thay đổi hình dạng, tiểu cầu co rút
phóng thích ra các thành phần bên trong tiểu cầu gồm hàng loạt những yếu tố
như: ADP, serotonin, histamin…tạo điều kiện tối ưu cho việc tương tác của
các yếu tố đông máu.
Dù khởi động theo con đường đông máu nội sinh hay ngoại sinh thì đều
đưa đến kết quả chung là tạo ra thrombin, dưới hiệu lực mạnh mẽ của

thrombin, fibrin đã được hình thành ngay trong lòng mạch. Các sợi fibrin
bệnh lý này tạo ra các cục máu đông nhỏ theo dòng máu đi khắp cơ thể gây
ĐMRRTLM.
1.6. Đặc điểm đông máu ở trẻ sơ sinh:
Hệ thống cầm máu – đông máu ở trẻ sơ sinh có một số đặc điểm khác
người lớn như [3], [7], [10]:
- Mao mạch mỏng manh hơn.
- Sản sinh prostacyclin tăng.
- Ở trẻ sơ sinh tiểu cầu thấp hơn bình thường, sự ngưng tập tiểu cầu với ADP
và adrenalin của trẻ sơ sinh giảm.
- Đa số các yếu tố đông máu đều thấp hơn so với người lớn do chức năng
gan chưa trưởng thành. Mặt khác các chất kháng đông máu đều thấp nên sự
thăng bằng giữa hệ thống cầm máu – đông máu, tiêu fibrin mỏng manh, dễ bị
phá vỡ bất cứ lúc nào nếu có tác nhân kích thích như chấn thương hoặc nhiễm
khuẩn…


20

- Khả năng thanh thải fibrin hòa tan và các yếu tố đông máu đã hoạt hóa
trong tuần hoàn trẻ sơ sinh cũng kém người lớn.
- Ngoài ra ở trẻ sơ sinh còn có tình trạng tăng đông vì có một bằng chứng
kích hoạt đông máu như fibrinopeptid A, thời gian chảy máu ở trẻ soq sinh
ngắn hơn người lớn do tăng yếu tố von – willerbrand và hematocrit cao hơn
người lớn, điều này giải thích vì sao các biến chứng huyết khối và đông máu
nội mạch lan tỏa dễ xảy ra ở trẻ sơ sinh hơn so với người lớn.


21

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng, thời gian và địa điểm nghiên cứu
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu
2.1.1.1. Nhóm bệnh nghiên cứu:
Tất cả những trẻ sơ sinh được khám lâm sàng và chẩn đoán nhiễm khuẩn
huyết dựa vào cấy máu dương tính.
Trẻ ≤ 28 ngày tuổi có hội chứng nhiễm khuẩn toàn thân sơ sinh khi thoả
mãn:
+ Hội chứng đáp ứng viêm: có ≥ 2 tiêu chí sau:
- Nhịp thở > 60 lần/phút kèm co lõm ngực, thở rên, SpO2 < 90%.
- Thân nhiệt không ổn định (< 360C hoặc > 37,90C).
- Phục hồi màu da (Reffil) > 3 giây.
- Số lượng bạch cầu < 5000/mm3 hoặc > 25000/mm3, tỷ lệ Band neutrophil/
neutrophill: > 0,2.
- Tiểu cầu < 100.000/mm3
- CRP > 10 mg/l
Chẩn đoán xác định trẻ có hội chứng đáp ứng viêm đặc hiệu và cấy máu (+).
2.1.1.2. Nhóm chứng:
Gồm 41 bệnh nhân khỏe mạnh, không có biểu hiện nhiễm khuẩn, xuất
huyết trên lâm sàng, không bị bệnh gan, không dùng các thuốc ảnh hưởng đến
cầm máu – đông máu.
2.1.2. Thời gian nghiên cứu: Từ ngày 01/01/2014 đến hết ngày 30/09/2015.
2.1.3. Địa điểm nghiên cứu
Khoa hồi sức cấp cứu và khoa sơ sinh bệnh viện trẻ em Hải Phòng


22

2.2. Phương pháp nghiên cứu

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: tiến cứu, mô tả cắt ngang, có đối chứng. Mỗi
bệnh nhân có một mẫu nghiên cứu thống nhất.
2.2.2. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu
Cách chọn mẫu: Tất cả những trẻ sơ sinh đủ tiêu chuẩn được lựa chọn vào
nghiên cứu trong thời gian thực hiện đề tài.
2.3. Nội dung nghiên cứu và phương pháp tiến hành:
2.3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu:
- Tuổi thai: xác định tuổi thai bằng ngày đầu kỳ kinh cuối hoặc bằng bảng
Finston (Phụ lục 1).
- Cân nặng lúc sinh:
- Cân nặng lúc vào viện.
- Tuổi vào viện: giờ hoặc ngày
- Giới
- Ngạt sau đẻ: đánh giá qua thang điểm appga, qua hỏi bệnh trẻ có tím sau đẻ,
khóc ngay sau đẻ hay có thở oxy không.
- Can thiệp lúc đẻ: mổ đẻ, đẻ thường, đẻ focxep...
- Sử dụng corticoid trước sinh.
2.3.2.Triệu chứng lâm sàng:
- Toàn trạng:
+ Màu sắc da: đỏ, hồng, tím, tái
- Xuất huyết:
+ Xuất huyết dưới da: hình thái xuất huyết:
. Chấm xuất huyết.
. Nốt xuất huyết.
. Mảng xuất huyết.


23

+ Xuất huyết tiêu hóa: Nôn ra máu biểu hiện bằng dịch dạ dày có máu, đi

ngoài phân đen.
+ Xuất huyết não: trẻ li bì, hôn mê, co giật, bỏ bú, thóp phồng, da xanh tái,
liệt thần kinh khu trú.
+ Xuất huyết phổi: hút ống nội khí quản có máu.
- Hô hấp:
+ Độ bão hòa oxy qua da
+ Khí máu động mạch: pH máu, Pa O2, Pa CO2, HCO3- , Be
+ Rút lõm lồng ngực.
+ Nhịp thở
+ Nghe phổi.
+ Rối loạn nhịp thở
+ Mức độ suy hô hấp được đánh giá bằng chỉ số Silverman dựa vào 5 tiêu chí
lâm sàng (Phụ lục 2).
- Hệ thần kinh:
+ Li bì
+ Thóp: thóp có phồng, giãn khớp sọ không.
+ Phản xạ sơ sinh
+ Co giật, tăng trương lực cơ
- Hệ tiêu hóa:
+ Bú kém hoặc bỏ bú
+ Nôn
+ Tình trạng dịch dạ dày: trong, vàng bẩn hay màu đỏ
+ Gan, lách
+ Bụng chướng
- Tuần hoàn:
+ Da xanh tái


24

+ Nhịp tim nhanh.
+ Reffil
2.3.3.Cận lâm sàng:
- Công thức máu: Một số chỉ số xét nghiệm tế bào máu ngoại vi: được xác
định trên máy K – 500 làm tại khoa huyết học Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng,
bao gồm các chỉ số sau:
+ Số lượng hồng cầu.
+ Huyết sắc tố.
+ Hematocrit.
+ Số lượng bạch cầu.
+ Bạch cầu đa nhân trung tính.
+ Bạch cầu mono.
+ Bạch cầu ưa acid.
+ Bạch cầu lympho.
Tiêu chuẩn đánh giá thiếu máu theo WHO [1], [2]:
Trẻ sơ sinh: Hb < 12 g/l.
Trẻ ngoài tuổi sơ sinh: Hb < 11 g/l.
+ Đếm số lượng tiểu cầu: đếm số lượng tiểu cầu dựa trên thiết bị phân tích tự
động K – 4500
Bình thường số lượng tiểu cầu từ 150.000 – 350000/mm3
Giảm nhẹ: 100.000 – 150.000/mm3
Giảm vừa: 50.000 – 99.000/mm3
Giảm nặng: 20.000 – 49.000/mm3
Giảm rất nặng: < 20.000/mm3
- Đông máu cơ bản: Cách lấy máu làm xét nghiệm:
. Lấy 2ml máu được chống đông bằng natri citrate 3,1%, tỷ lệ 1/9
. Xét nghiệm được thực hiện tại khoa huyết học Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng


25

+ Thời gian hoạt hóa prothrombin: được đánh giá bằng tỷ lệ prothrombin và
thời gian prothrombin
Đây là xét nghiệm đánh giá tình trạng đông máu ngoại sinh, xét nghiệm
đánh giá các yếu tố đông máu hoặc nhóm prothrombin nên gọi là xét nghiệm
đánh giá phức hệ prothombin.
PT được tiến hánh trên nguyên lý đo thời gian đông của huyết tương được
chông đông bằng natri citrat khi cho vào một lượng đầy đủ throboplastin.
Đánh giá kết quả:
Thể hiện bằng tỷ lệ % so với mẫu chứng (thường được gọi là tỷ lệ
prothrombin).
Giá trị của người trưởng thành bình thường trong giới hạn 70 – 140%. Ở trẻ
sơ sinh đa số hoạt tính các yếu tố đông máu đều thấp chỉ bằng 30 – 60% so
với người lớn.
+ Tỷ lệ prothrombin ở trẻ sơ sinh bình thường khỏe mạnh theo Philip [44]:
Ngày đầu sau đẻ: Bình thường > 60%
Giảm < 60%
Ngày thứ 5 sau đẻ: Bình thường > 70%
Giảm < 70%
PT giảm vừa: 50 – 69%
PT giảm nặng: 20 – 49%
PT giảm rất nặng: < 20%.

PT bệnh nhân

Tỷ số rPT

=
PT huyết thanh mẫu