Các thuốc dùng trong điều trị đau

BSCKII. MAI TRUNG DŨNG

CÁC THUỐC DÙNG TRONG ĐIỀU TRỊ DAU

Hà Nội - 2016


MỤC LỤC
Trang
THUỐC GIẢM ĐAU GÂY NGHIỆN (OPIAT) ................................................................... 2
GLUCO-CORTICOID........................................................................................................ 11
THUỐC CHỐNG VIÊM NON-STEROID ......................................................................... 20
THUỐC CHỮA GOUTTE ................................................................................................. 35
THUỐC PHONG BẾ DẪN TRUYỀN ................................................................................ 37
CÁC THUỐC HỖ TRỢ VÀ ĐẶC HIỆU DÙNG TRONG ĐIỀU TRỊ ĐAU ....................... 43

Điều trị đau - BsCKII. Mai Trung Dũng

1


THUỐC GIẢM ĐAU GÂY NGHIỆN (OPIAT)
I. MORPHINE.
Morphine là một alcaloid có hàm lượng cao nhất (10%) trong nhựa khô quả cây
thuốc phiện, về mặt cấu tạo có chứa nhân piperridin-phenanthren:
N
3

HO

CH3

6

O

OH

Hình 2.1. Cấu tạo hóa học của Morphine
1. Dược động học.
Morphine hấp thu tốt ở đường tiêu hóa, tác dụng nhanh sau khi uống 30-60
phút. Bị chuyển hóa ở gan. 1% liều dùng qua được hàng rào thần kinh trung ương.
Thải trừ 30% qua thận, 1 phần nhỏ thải qua dịch vị, dịch mật theo phân ra ngoài, 1
phần qua mồ hôi, sữa, nước bọt. Thải nhanh trong 6 giờ đầu. Có thể có chu kỳ gan ruột gây tích lũy thuốc.
2. Receptor của morphine và các opiat khác.
- Trong não, receptor chủ yếu nằm ở hệ viền (não cảm xúc). Receptor cũng tập
trung ở vùng dưới đồi và đồi thị, nhân đuôi. Chất xám quanh não có ái lực cao với
opiat, nếu tiêm thẳng morphine vào vùng đó sẽ gây giảm đau rõ.
- ở trục thần kinh vùng dẫn truyền và tập hợp cảm giác đau có nhiều receptor.
Receptor còn tập trung ở mô thần kinh chi phối ruột (đám rối Auerbach), nhất là hồi
tràng, điều này cắt nghĩa tác dụng kinh điển của opiat trên hệ tiêu hóa.
- Receptor của các opiat có nhiều loại (muy-µ, delta-δ, kappa-κ, sigma-σ),
nhưng receptor µ quyết định tác dụng trung ương của opiat, và receptor δ quyết định
tác dụng ngoại vi của morphine. Receptor của morphine cũng chính là receptor của
các dẫn xuất morphine và các opiat tổng hợp khác.

Khoang dành cho
nhân phenanthren

Diện phẳng kỵ nước

Vị trí gắn chức phenol

Vị trí anion

Hình 2.2. Cấu tạo receptor của morphine.
Receptor gồm có:
Điều trị đau - BsCKII. Mai Trung Dũng

2


- Một diện phẳng kỵ nước gắn với nhân thơm của morphine bằng liên kết Van
der – Waals, phối hợp với một vị trí gắn chức phenol.
- Một vị trí anion liên kết ion với chức amin ở cấu trúc piperidin của morphine.
- Một khoang dành cho nhân phenanthren của phân tử morphine.
3. Tác dụng.
Morphine tác dụng chọn lọc và trực tiếp tế bào thần kinh trung ương, nhất là vỏ
não với nhiều trung khu bị ức chế: trung khu đau, trung khu hô hấp, trung khu gây
ho... Nhưng có trung khu lại bị kích thích nên gây nôn, co đồng tử, chậm nhịp tim...
3.1. Tác dụng giảm đau:
Morphine ức chế vỏ não và các trung khu ở gian não, ức chế cảm giác đau một
cách đặc hiệu và chọn lọc thông qua hoạt hóa (được gọi là đồng vận) các thụ thể chất
gây nghiện đặc biệt là thụ thể µ có ở tủy sống và các trung tâm thần kinh trên tủy
khác.
Nếu các thuốc gây ngủ (như barbituric) làm tất cả các trung khu của vỏ não đều
bị ức chế nên khi bệnh nhân ngủ thì đau giảm, thì với morphine những trung khu ở vỏ
não vẫn hoạt động, nhưng cảm giác đau mất chứng tỏ tác dụng giảm đau của
morphine là chọn lọc.
Liều morphine có tác dụng giảm đau tốt nhất là 10mg/70kg, nếu tăng liều thì
tác dụng giảm đau cũng không tăng. Tác dụng giảm đau được tăng cường bởi thuốc
an thần.
3.2. Tác dụng gây ngủ:

Với liều điều trị morphine còn gây ngủ và giảm hoạt động tinh thần, giấc ngủ do
morphine không sâu và có nhiều mộng mị. Với liều cao có thể gây mê, mất tri giác.
Với liều thấp lại có thể gây hưng phấn.
3.3. Tác dụng gây khoái cảm:
Với liều điều trị, morphine tạo ra một cảm giác lâng lâng, khoái cảm, lạc quan,
yêu đời, nhìn màu sắc thấy đẹp, nghe tiếng động thấy dễ chịu, mất cảm giác đói, hết
buồn rầu sợ hãi.
3.4. Tác dụng trên hô hấp:
- Liều thấp gây kích thích hô hấp.
- Liều cao hơn thì ức chế hô hấp gây thở chậm và sâu. Với liều cao morphine
gây ra thở kiểu Cheyne-Stokes hoặc làm liệt hoàn toàn hô hấp. Tình trạng ức chế hô
hấp làm CO2 trong máu tăng dẫn đến nhiễm toan hô hấp và giảm bão hòa O2 máu não
làm giãn mạch não và gây tăng áp lực sọ não.
- Với trẻ sơ sinh và nhũ nhi, trung khu hô hấp rất nhạy cảm với morphine, hơn
nữa morphine lại lại qua được hàng rào rau thai và hàng rào máu não ảnh hưởng đến
hệ nội tiết với trục dưới đồi - tuyến yên, gây tác hại đến sự phát triển, trưởng thành và
Điều trị đau - BsCKII. Mai Trung Dũng

3


thích nghi của trẻ. Vì vậy phụ nữ có thai và trẻ em tuyệt đối không được dùng
morphine và các opiat khác.
- Morphine còn gây ức chế trung khu ho, nhưng không mạnh bằng một số dẫn
xuất khác như codein, codethylin, pholcodin, dextromethorphan... Tác dụng làm co
phế quản của morphine được tăng cường bởi thuốc phong tỏa β (như propranolol).
3.5. Các tác dụng khác:
- Kích thích trung khu nôn gây nôn.
- Kích thích khung khu Vagus và dây III gây chậm nhịp tim, co đồng tử.
- Kích thích trung khu mất nhiệt gây hạ thân nhiệt.

- Tăng thải ADH, ACTH, FSH, TSH, LH, LT.
- ức chế nhẹ lên tim, giảm nhịp tim.
- Liều cao làm hạ huyết áp do ức chế trung khu vận mạch, nhưng liều điều trị
thì không ảnh hưởng.
- Trên cơ trơn: do hoạt hóa thụ thể µ của ống tiêu hóa nên Morphin làm giảm nhu
động ruột già, giảm tiết dịch tiêu hóa, tăng trương lực cơ gây co các cơ thắt như: cơ oddi,
cơ vòng môn vị, cơ thắt hồi manh tràng, cơ thắt hậu môn, cơ vòng bàng quang... nên gây
táo bón, bí đái. Vì vậy khi dùng morphine phải phối hợp với atropin để giãn cơ vòng.
- Bài tiết: làm giảm tiết dịch, giảm tiết niệu, tăng tiết mồ hôi.
- Chuyển hóa: làm giảm oxy hóa, gây tích lũy acid trong máu, giảm dự trữ
kiềm, người nghiện mặt bị phù, móng tay và môi thâm tím.
4. Áp dụng điều trị.
4.1. Chỉ định:
- Giảm đau trong các đau cấp dữ dội như đau do chấn thương, do ung thư, đau
sau phẫu thuật.
- Chống shock (do chấn thương, sau khi đẻ, hoặc do tiêm thuốc...)
- Hen tim, phù phổi cấp thể nhẹ và vừa.
- Tiền mê.
- Làm dễ thở trong suy tim.
- Giảm ho, chữa khái huyết do morphine làm co mao quản.
- Rối loạn thần kinh: vật vã, mê sảng...
- Chống đi lỏng (thường dùng chế phẩm của thuốc phiện).
4.2. Chống chỉ định:
- Trẻ em dưới 5 tuổi, phụ nữ có thai tuyệt đối không dùng.
- Chức năng hô hấp bị suy giảm.
- Thương tổn ở đầu và mổ sọ não.
Điều trị đau - BsCKII. Mai Trung Dũng

4

- Hen phế quản.
- Phù phổi cấp thể nặng có thở Cheyne-Stokes.
- Các bệnh gan thận mạn tính.
- Ngộ độc rượu, thuốc ngủ, CO và những thuốc ức chế hô hấp khác.
4.3. Chế phẩm và liều lượng:
-Ống tiêm 1ml/10mg (dạng hydroclorid). Viên nén bọc 10mg giải phóng chậm, tác
dụng kéo dài. Người lớn tiêm dưới da mỗi lần 1 ống, liều tối đa 20mg/lần, 50mg/24h.
Uống 2 lần x 10mg.
- Skenan: viên chứa 60mg morphine sulfat. Ngày 2 lần x 1 viên.
Viên nén opizoic: gồm cao opi 10% morphine, tinh dầu hôi 2mg, acid benzoic
10mg để điều trị ỉa chảy. Người lớn uống 1 viên/lần, tối đa 2 viên, 4-6 viên/24h.
5. Nhiễm độc Morphine.
5.1. Cấp tính:
- Biểu hiện qua các giai đoạn:
+ Giai đoạn đầu kích thích ngắn: nhức đầu, chóng mặt, nóng ran, miệng khô,
mạch nhanh, nôn.
+ Giai đoạn sau bệnh nhân ngủ sâu, co đồng tử, không phản ứng với ánh sáng,
thở Cheyne-Stokes.
+ Giai đoạn cuối: ngạt thở, vã mồ hôi lạnh, giãn đồng tử, trụy tim mạch, rồi
chết.
- Điều trị: Rửa dạ dày (nếu ngộ độc đường tiêu hóa) có thể tẩy bằng Natri
sulphat. Giải độc bằng atropin sulphat 1/2mg/lần.
5.2. Mạn tính:
Dùng morphine và các opiat khác lâu ngày sẽ gây nghiện:
- Triệu chứng: táo bón, co đồng tử, thiếu máu, chán ăn sút cân, mất ngủ, già
trước tuổi, hay ngủ gà, ngáp vặt, giảm sức đề kháng nên dễ mắc bệnh nhiễm trùng,
truyền nhiễm.
- Khi cai nghiện hoặc khi lên cơn nghiện: vật vã kích thích, vã mồ hôi lạnh, sùi
bọt mép, nôn, đi lỏng, rối loạn tuần hoàn, đau thắt ngực.

- Cơ chế gây nghiện: Trong cơ thể bình thường có một lượng nhỏ morphine nội
sinh (endorphine) là các enkephalin. Chất này khi kết hợp với receptor morphinic có
tác dụng ức chế giải phóng một số chất trung gian hóa học làm ức chế men adenyl
cyclase làm giảm tổng hợp AMP vòng trong tế bào, ngay sau khi enkephalin kết hợp
với receptor thì bị phân hủy nhanh chóng nên không gây quen thuốc.
Khi dùng các morphine ngoại sinh thường xuyên, morphine tranh chấp với
enkephalin để kết hợp với receptor morphinic như một chất chủ vận nhưng không bị
phá hủy nhanh như enkephalin. Những tác động thường xuyên và đều đều của
Điều trị đau - BsCKII. Mai Trung Dũng

5


morphine lên receptor làm receptor giảm dần đáp ứng, lúc đó cần tăng liều thuốc để
tạo nên đáp ứng mạnh như cũ, đó là hiện tượng quen thuốc. Kết quả là men adenyl
cyclase bị ức chế trầm trọng làm lượng AMP vòng giảm nhiều. Khi đó cơ thể phản
ứng lại bằng cách tăng sản xuất men adenyl cyclase, đến mức độ nào đó cân bằng với
lượng morphine đưa vào thì gây ra trạng thái nghiện.
Khi ngừng đưa thuốc đột ngột, morphine biến khỏi cơ thể, nhưng receptor vẫn
giữ thói quen đáp ứng với nồng độ thuốc cao, lúc này các enkephalin nội sinh thay thế
không thoả mãn được nhu cầu của receptor, hậu quả là không còn ức chế được sự bài
tiết những chất trung gian hóa học như trên nữa nên xuất hiện tình trạng kích thích bất
thường bắt gặp ở người cai nghiện.
6. Các dẫn xuất của morphine.
Các dẫn xuất của morphine liên quan mật thiết với cấu tạo (Hình 2.1):
- Nhóm phenol ở vị trí 3: nếu alkyl hóa nhóm này như codein
(methylmorphine), dionin (ethulmorphine), thì tác dụng giảm đau gây nghiện giảm đi.
Nếu nhóm phenol này bị esther hóa như acethylmorphine thì tác dụng tăng lên.
- Nhóm rượu ở vị trí số 6: nếu bị khử H để cho nhóm ceton như hydromorphine, hoặc bị hóa esther thì tác dụng giảm đau và độc tính tăng lên, nhưng thời
gian tác dụng giảm đi.

- Nếu cả 2 nhóm này đều bị acetyl hóa thì tác dụng giảm đau gây nghiện sẽ
tăng mạnh, ví dụ heroin (diacetylmorphine) là chất ma tuý mạnh không thể cai nghiện
được.
II. Opiat tổng hợp.

Là các thuốc tổng hợp có tác dụng gần giống morphine, nên gọi là opiat. Các
thuốc này cùng với morphine có hiện tượng quen thuốc chéo, tức là người nghiện
thuốc này cũng có thể dùng thay thế bằng các thuốc khác.
Trong cấu trúc của morphine, phần quyết định tác dụng dược lý của
morphine là:
- Nhân thơm.
- Nhân piperidin.
- Nhân thơm nối với chức amin bậc 3 bởi chuỗi ba carbon.
Như vậy cái xương sống quyết định tác dụng morphinic của opiat được
trình bày đơn giản như sau:
N

Hình 2.3. Xương sống quyết định tác dụng morphinic
Điều trị đau - BsCKII. Mai Trung Dũng

6


Trên cơ sở ấy người ta đã tổng hợp được nhiều loại opiat có tác dụng trội
hơn morphine trong khi giảm được nhiều tác dụng phụ. Dựa trên ái lực của thuốc
đối với các thụ thể morphin, chia thành 3 nhóm như sau:
1. Thuốc chủ vận hoàn toàn (giống morphin):
Thuốc chủ vận hoàn toàn như morphin, tức là khi tăng liều có thể đạt được
hiệu quả tối đa.
1.1. Pethidin (Dolargan, Dolosal).

- Giảm đau kém morphine 6-10 lần, ít độc hơn 3 lần, ít gây nôn, ít gây táo
bón, không gây giảm ho, tác dụng chống co thắt ruột và cơ trơn như atropin và
papaverin. áp dụng điều trị như morphine, hay dùng trong tiền mê và đau sau mổ.
- Liều lượng: uống hoặc đặt hậu môn 50mg/lần, ngày dùng 2-3 lần. Tiêm
bắp 1ml dung dịch 1%.
1.2. Fentanyl.
Mạnh hơn morphine 100 lần, tác dụng giảm đau đạt mức cao nhất sau khi
tiêm tĩnh mạch 0,1-0,5mg 2-3 phút, tác dụng kéo dài 30 phút. Trước đó, dùng
atropin để ngăn cản tác dụng kích thích phó giao cảm. Nếu fentanyl gây ức chế hô
hấp thì dùng naloxon để đối kháng.
Miếng dán durogesic: chứa fentanyl, có hai loại: H? th?ng tr? li?u th?m qua
da 25 mg/gi? : mi?ng 10 cm2, h?p 5 mi?ng. H? th?ng tr? li?u th?m qua da 50 mg/gi?
: mi?ng 20 cm2, h?p 5 mi?ng.
1.3. Sufentanyl.
Mạnh hơn morphine 5000 lần.
1.4. Phenoperidin.
Tác dụng của bộ 3 phenoperidin, fentanyl và sufentanyl rất mạnh, đến
nhanh, mất tác dụng cũng nhanh, do những thuốc này vượt qua hang rào máu não
rất tốt, tan mạnh trong lipid.
1.5. Methadon.
- An thần, giảm ho, giảm đau mạnh, ít gây táo bón. Dùng để “chữa ngộ độc”
heroin, vì nếu nghiện methadon sẽ ít bị ràng buộc, ít bị làm suy yếu hơn heroin.
- Liều lượng: uống mỗi lần 2,5mg, mỗi ngày 2-3 lần. Liều tối đa 10mg/lần,
20mg/24h.
1.6. Dextromoramid.

Điều trị đau - BsCKII. Mai Trung Dũng

7

Là dẫn xuất của methadon, tác dụng giảm đau mạnh hơn morphine, nhưng
nhanh hết hơn morphine. Uống hoặc tiêm bắp 5-20mg mỗi ngày. Có thể làm hạ huyết
áp, dễ gây nghiện.
1.7. Levorphanol.
Là đồng phân tả tuyền, giảm đau mạnh. Loại hữu tuyền là dextrophan,
không gây ngủ, không giảm đau, không gây nghiện nhưng giảm ho mạnh. Dẫn
xuất methyl của dextrophan là dextromethorphan dùng giảm ho.
1.8. Dextropropoxyphene và codein.
Là 2 thuốc thuộc nhóm opiat có tác dụng giảm đau ở mức độ trung gian giữa
morphine và nhóm giảm đau non-steroid, nhưng không gây nghiện nên được sử dụng
rộng rãi trong điều trị. Các thuốc này ít được sử dụng đơn độc mà thường được phối
hợp với paracetamol, sự phối hợp này mang lại tác dụng hiệp đồng tối ưu, được chỉ
định trong các chứng đau mức độ vừa phải như: Đau do viêm thấp khớp, đau dây thần
kinh ngoại vi, đau lưng, đau đầu hoặc đau nửa đầu, đau do gãy xương...
Các chế phẩm thường dùng:
- Efferalgan codein, Dafalgan codein gồm Paracetamol 500mg, Codein
30mg.
- Codoliprane gồm Paracetamol 400mg, Codein 20mg.
- Claradol codein gồm Paracetamol 500mg, Codein 20mg.
- Algisedal gồm Paracetamol 400mg, Codein 25mg.
Liều dùng mỗi ngày có thể lên đến 3g paracetamol mà 180mg codein chia đều
trong ngày.
- Di-Antalvic gồm Paracetamol 400mg và Dextropropoxyphene 30mg.
Liều dùng ngày 4-6 lần, mỗi lần 1 viên. Không dùng cho trẻ em dưới 15
tuổi.
2. Thuốc chủ vận từng phần.
Đay là thế hệ opiat mới, nằm giữa loại opi yếu (như codein) và loại mạnh
(như morphin). Thuốc có hai mặt tác dụng: dương tính (chủ vận) và âm tính (đối
vận), do đóhiệu quả của thuốc này có giới hạn (gọi là hiệu ứng trần) nghĩa là nếu

tăng liều đến giới hạn nào đó thì hiệu quả giảm đau sẽ không tăng nữa. Thuốc
nhóm này ít gây nghiện, có thể điều trị lâu dài. Bao gồm các thuốc sau:
2.1. Pentazoxin (Fortal).
Trong cấu trúc có nhiều điểm giống morphine, nhưng chuỗi thẳng có N ở
đây là dimethylalyl. Tác dụng giảm đau như morphine, nhưng vì chuỗi thẳng đã
thay đổi nên không còn gây khoái cảm nữa và cũng không gây nghiện, do đó đây
là thuốc giảm đau lý tưởng trong nhóm opiat.
Điều trị đau - BsCKII. Mai Trung Dũng

8


Tác dụng phụ: buồn nôn, nôn, liều cao ức chế trung khu hô hấp, nalorphin
không chữa được ngộ độc pentazoxin.
Chế phẩm: dạng viên 50mg, ống tiêm 1ml-30mg.
2.2. Buprenorphin.
Thuốc chiếm chỗ ở thụ thể morphin nhưng không gây nghiện, tác dụng giảm
đau mạnh hơn morphon 50 lần, kéo dài từ 6-8 giờ.
Biệt dược Temgesic viên đặt dưới lưỡi 0,2mg, ống tiêm 1ml/0,3mg. Dùng
trong các chứng đau vừa và nặng như đau sau mổ, đau do ung thư, do bệnh thận, đau
do nhồi máu cơ tim. Liều dùng: cứ 6-8 giờ ngậm dưới lưỡi 1-2 viên hoặc tiêm bắp
hay tĩnh mạch chậm 1-2 ống.
2.3. Nalbuphin (Nubain).
Giảm đau ngang morphin, chỉ dùng đường tiêm. ống tiêm 2ml-20mg tiêm
dưới da, bắp thịt hay tĩnh mạch, liều dùng 1 ống mỗi 3-6 giờ.
3. Thuốc đối vận.
Là những thuốc đối kháng với morphine và các opiat khác do tranh chấp ở
cùng receptor morphinic với ái lực mạnh hơn nhưng hiệu lực lại yếu hơn opiat. Vì
vậy gọi là đối kháng là chưa hoàn toàn chính xác, thực ra là chất chủ vận từng
phần hay đối vận. Chất đối vận (như Naloxon) khi được cố định trên thụ thể sẽ

không hoạt hóa thụ thể này mà còn ngăn một loại thuốc chủ vận tác động vào, qua
đó những thuốc này làm mất một số tác dụng chủ yếu của opiat (giảm đau, ức chế
hô hấp, co đồng tử...) và làm mất những triệu chứng gặp khi cai nghiện.
3.1. Nalorphin.
Đối kháng một phần với tác dụng của morphine và các do opiat khác gây
nên như: làm mất hiện tượng ức chế hô hấp, an thần, co đồng tử, gây sảng khoái.
Dùng nalorphin chưa ngộ độc opiat cấp và mạn, tiêm tĩnh mạch 5-10mg.
3.2. Naloxon hydroclorid.
Là thuốc đối kháng thực sự với opiat. Tiêm tĩnh mạch, dưới da, hoặc tiêm
bắp.
Biệt dược: Narcan ống 0,4mg/ml.
3.3. Natrexon.
Đối kháng với opiat mạnh hơn naloxon nhiều, dùng đường uống.
Các thuốc khác như: Levalorphan, Cyclazoxxin, Cyprenorphin.
3.4. Thuốc khác:
Levalorphan (Lorphan), Cyclazoxin, cyprenorphin.
Điều trị đau - BsCKII. Mai Trung Dũng

9


Sau đây là bảng lượng giá tác dụng của các thuốc kháng morphine:
Hoạt tính
morphine

Hoạt tính kháng
morphine

≤1

1

0

10-30

Levalorphan

0,8

3

Cyclazoxin

40

4,5

Cyprenorphin

10

35

Nalorphin
Naloxon

Điều trị đau - BsCKII. Mai Trung Dũng

10

GLUCO-CORTICOID
Gluco-corticoid là một hormon vỏ thượng thận có tác dụng thúc đẩy tổng hợp
glucose từ protid, thải trừ K+, giữ Na+ và kiềm chế tác dụng của ACTH. Glucocorticoid tự nhiên có hai loại chính là Cortisol (Hydrocortison) và Corticosteron.
Trong lâm sàng, các chế phẩm corticoid đều là dẫn xuất của cortisol hay
hydrocortison, còn được tổng hợp từ acid mật, từ thực vật, và tổng hợp hóa dược.
Gluco-corticoid gây tác dụng giảm đau gián tiếp thông qua tác dụng chống viêm.
I. DƯỢC ĐỘNG HỌC.
Khi vào cơ thể bằng nhiều đường khác nhau, Gluco-corticoid đều được hấp thu
vào máu. Trong máu, 90% Gluco-corticoid gắn với protein huyết tương và gây tác
dụng dược lý tại các cơ quan. Gluco-corticoid được chuyển hóa ở gan bằng 2 cơ chế:
phản ứng oxy hóa khử và phản ứng liên hợp. Thải trừ qua thận 30% dạng chưa
chuyển hóa và 70% dạng chuyển hóa.
Khi đưa vào cơ thể Gluco-corticoid sẽ tác động lên các tuyến như dưới đồi,
tuyến yên, tuyến vỏ thượng thận.
Hypothalamus

CRF

(-)

Tuyến yên

ACTH

Vỏ thượng thận

(-)

Gluco-corticoid

(-)
Feed back

Hình 2.4. Sơ đồ tác dụng trở lại của Gluco-corticoid đối với trục dưới đồi - tuyến yên.
Gluco-corticoid

- Một số chất
cảm ứng enzym chuyển
hóa
thuốc
như
Barbiturat, Rifampicin
làm giảm tác dụng của
Corticoid.
- Một số chất ức
chế enzym chuyển hóa
thuốc
như
Erythromycin,
Cloramphenicol... làm
tăng tác dụng của
thuốc.

(+)
Phospholipid mµng

Lipocortin
(-)

Phospholipase A2

Acid arachidonic
Lipooxygenase
Leucotrien

NSAID
(-)
COX

Prostaglandin (PG)

Phản ứng viêm

Hình 2.5. Sơ đồ cơ chế chống viêm của Gluco-corticoid.
II. TÁC DỤNG DƯỢC LÝ VÀ CƠ CHẾ.
1. Tác dụng điều trị:
Điều trị đau - BsCKII. Mai Trung Dũng

11


Có 3 tác dụng chính là:
- Tác dụng chống viêm.
- Tác dụng chống dị ứng.
- Tác dụng ức chế miễn dịch.
1.1. Tác dụng chống viêm.
- Gluco-corticoid kích thích tổng hợp 1 protein là Lipocortin, chất này ức chế
hoạt tính của Phospholipase A2. Do đó nó làm giảm tổng hợp cả Leucotrien và PG,
trong khi đó thuốc NSAID chỉ ức chế tổng hợp PG (Hình 2.5).

- Ngoài ra tác dụng chống viêm của Corticoid còn do: ức chế sản xuất kháng thể, ức
chế khả năng vận chuyển và tập trung của bạch cầu, cản trở thực bào, hạn chế giải phóng
enzym ty lạp thể...
Do đó, thuốc có tác dụng chống viêm nhanh, nhưng khi dừng thuốc thì dễ tái
phát.
1.2. Tác dụng chống dị ứng:
Dị nguyên
IgE

Gluco-corticoid

Phosphatidyl inositol diphosphat

(-)
Phospholipase C

Mφ & E
Diacyl glycerol

Inositolphosphat

Giải phóng Histamin, Serotonin gây dị ứng

Hình 2.6. Sơ đồ cơ chế chống dị ứng của Gluco-corticoid.
- Dưới tác động của dị nguyên, cơ thể sinh ra IgE, IgE gắn vào các thụ cảm thể
đặc hiệu trên mastocyt và bạch cầu E làm hoạt hóa phospholipase C. Men này xúc tác
tách phosphatidyl inositol diphosphat ở màng tế bào thành diacyl glycerol và inositol
phosphat. Hai chất này đóng vai trò chất truyền tin thứ 2 làm các hạt trong bào tương
của tế bào giải phóng chất trung gian hóa học gây dị ứng như histamin, serotonin...
- Gluco-corticoid có tác dụng ức chế men phospholipase C do đó làm ức chế

giải phóng các chất trung gian hóa học gây dị ứng (Hình 2.6).
1.3. Tác dụng ức chế miễn dịch:
- Gluco-corticoid chủ yếu tác động lên phản ứng quá mẫn chậm (Hình 2.7):

Điều trị đau - BsCKII. Mai Trung Dũng

12


T4
(+)

(3)

IL I

(2)

IL II

(+)
(1)
KN

Mφ

(+)
IL γ

NK

Hình 2.7. Sơ đồ cơ chế ức chế miễn dịch của Gluco-corticoid.
(1) - Gluco-corticoid ức chế thực bào và trình diện kháng nguyên của Mastocyt
(Mφ).
(2) - Gluco-corticoid ức chế khả năng chuyển hóa của T4 lên Mφ do đó ức
chế tiết Interleukin II (IL II).
(3) - Gluco-corticoid ức chế sự hoạt hóa của T4 làm giảm tiết IL I.
(4) - Gluco-corticoid ức chế sự hoạt hóa của IL γ lên tế bào NK, từ đó ức chế giải
phóng IL I và IL II.
2. Các tác dụng phụ:
2.1. Chuyển hóa đường:
Gluco-corticoid làm tăng sinh đường từ acid amin, tập trung thêm glycogen ở
gan. Ngoài ra còn làm giảm tiết insulin và tăng tiết glucagon, do đó Gluco-corticoid
làm tăng đường máu và có xu hướng làm bệnh đái tháo đường nặng thêm.
2.2. Chuyển hóa protid:
Gluco-corticoid làm giảm nhập acid amin vào tế bào, tăng dị hóa protid làm
nhiều tổ chức bị ảnh hưởng: teo cơ, tổ chức liên kết kém bền vững (gây vết rạn da), tổ
chức lympho bị teo (tuyến ức, lách, hạch lympho), xương thưa do teo mô liên kết nơi
bám của các chất vô cơ (làm xương dễ gẫy, dễ bị lún đốt sống, hoại tử vô khuẩn cổ
xương đùi).
2.3. Chuyển hóa lipid:
Gluco-corticoid làm tăng dự trữ mỡ ở mặt, ngực, lưng và bụng như dạng
Cushing.
2.4. Chuyển hóa nước và điện giải:
- Tăng giữ Na+ và nước, tăng thải K+ có thể gây phù, tăng huyết áp.
- Tăng thải Ca++ qua thận, giảm hấp thu Ca++ ở ruột do đối kháng với Vitamin
D, do đó có xu hướng làm giảm Ca++ trong cơ thể và có thể dẫn tới cường cận giáp
trạng và làm xương bị thưa thêm, trẻ em còi xương chậm lớn.
2.5. Tác động trên dạ dày:

Điều trị đau - BsCKII. Mai Trung Dũng

13


Gluco-corticoid vừa có tác động trực tiếp vừa tác động gián tiếp, làm tăng tiết
acid và pepsin, giảm tổng hợp chất nhày bảo vệ niêm mạc (mucus) do giảm tổng hợp
PG E1 và E2 là nguyên chất để tổng hợp nên mucus.
2.6. Các cơ quan khác:
- Thần kinh trung ương: lúc đầu kích thích gây lạc quan, sau đó gây rối loạn tâm
thần.
- Máu: tăng đông máu, tăng tế bào máu, giảm bạch cầu E, hủy cơ quan lympho.
- Do ức chế cấu tạo nguyên bào sợi, ức chế tổ chức hạt nên Gluco-corticoid làm
chậm liền sẹo các vết thương.
- Do ức chế miễn dịch nên Gluco-corticoid tạo điều kiện cho nhiễm khuẩn và
nặng thêm các nhiễm khuẩn có sẵn (nhất là lao).
III. Chỉ định, chống chỉ định và nguyên tắc khi sử dụng thuốc.
1. Chỉ định tuyệt đối:
- Suy vỏ thượng thận cấp.
- Thiếu Corticoid bẩm sinh.
2. Chỉ định cần thiết:
- Chống viêm: viêm khớp, viêm thần kinh...
- Chống dị ứng: mày đay, ban đỏ, viêm mũi dị ứng, hen phế quản, shock phản
vệ...
- ức chế miễn dịch: ung thư, chống loại bỏ mảnh ghép, các bệnh tự miễn (thấp
khớp, luput ban đỏ, viêm quanh động mạch, viêm nhiều cơ, cứng da)...
3. Chỉ định cân nhắc:
Dùng kết hợp hạn chế trong các bệnh như: viêm gan, viêm thận, hội chứng thận
hư, tràn dịch màng bụng, màng phổi, viêm ruột, lao...
4. Chống chỉ định:

- Viêm, loét dạ dày, hành tá tràng.
- Đái tháo đường, phù, tăng huyết áp.
- Nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn chưa có kháng sinh đặc hiệu, lao, suy giảm
miễn dịch nặng.
5. Nguyên tắc khi sử dụng thuốc.
5.1. Liều lượng: có 2 mức độ:
- Liều tấn công: Dùng liều cao ngay để đạt hiệu quả nhanh sau đó giảm dần đến liều
duy trì.
Điều trị đau - BsCKII. Mai Trung Dũng

14


- Liều duy trì: có 2 cách dùng:
+ Dùng liên tục đến hết đợt rồi dùng ACTH để kích thích vỏ thượng thận.
+ Dùng cách ngày không cần dùng ACTH.
5.2. Chú ý khi dùng thuốc:
- Không kết hợp với thuốc lợi niệu thải K+ máu.
- Không ăn mặn vì dễ gây phù.
- Tìm liều tối thiểu có tác dụng.
- Theo dõi sát các biến chứng có thể xảy ra bằng lâm sàng và xét nghiệm:
thủng, chảy máu dạ dày, thưa xương, viêm cơ, phù, tăng huyết áp, đái tháo đường...
IV. PHÂN LOẠI CHẾ PHẨM GLUCO-CORTICOID.
1. Về mặt cấu trúc, chia làm 2 nhóm.
1.1. Nhóm không có delta:
Là loại có một đường nối kép C4 - C5, loại này giữ muối nước nhiều hơn, có tác
dụng hormon mạnh hơn, nhưng tác dụng điều trị ngắn.
- Cortison.
Viên 1-5mg. Liều trung bình 100-150mg.

21

CH2OH

Dung dịch tiêm bắp 1ml-25mg cortison acetat.
Thuốc mỡ 1-1,5% bôi ngoài da.

20

Thuốc nhỏ mắt 1%.

19
111213 17 16
14 15
1
9
2
10 8
3
5
7
4
6

HO

- Hydrocortison.
O

C=O

OH

Hình 2.8. Cấu tạo hóa học của Hydrocortison.
Vùng phân tử cần thiết cho tác dụng chống viêm
Vị trí dị hóa

+ Hydrocotison acetat.
Biệt dược:
Acepolcort H
Microcort-Cananda
Scheroson-Đức
Corticadinol
Polcort H-Balan
Unicort-Anh
Hydrocortone-Mỹ
Trình bày: Viên nén 10mg.
Dịch treo 5ml-125mg tiêm bắp, tiêm dưới da, tiêm ổ khớp.
Thuốc mỡ mắt 1%, mỡ da 2,5%.
Điều trị đau - BsCKII. Mai Trung Dũng

15


Chỉ định: Thấp khớp, bệnh dị ứng, hen, eczema, viêm giác mạc, viêm khớp, viêm
quanh khớp.
Liều lượng: Tấn công: 60-100mg/ngày chia 2-3 lần.
Duy trì: 20-80mg/ngày.
Dịch tiêm tại chỗ: tùy chỗ 15-50mg/ngày cách ngày 1 lần.
+ Hydrocortison butyrat: Thuốc bôi 0,1% đóng typ 30g dưới dạng kem bôi,
kem đặc, thuốc mỡ, thuốc nước bôi. Để dùng ngoài da có hoạt tính mạnh.

+ Hydrocortison hemisucinat.
Biệt dược:
Corlan-Anh

Ef-cortelan soluble

Solu
Cortef
(100mg)
Sopolcorcirt-H

Ef-corlan
Hydrocortison intraveineux-Pháp
Efcorlin
Trình bày: ống tiêm 100 và 500mg dạng bột đông khô và natri phosphat kèm
2ml hoặc 10ml dung môi (dd Glucose 1,75%). Hoặc ống tiêm 25mg và 100mg trong
propylelenglycol kèm 3ml hoặc 4ml dd NaHCO3 (4,5mg/ml).
Chỉ định: Để cấp cứu: các trạng thái shock do nguyên nhân khác nhau. Suy hô
hấp cấp do hen nặng, shock phản vệ cấp, phù quicke, hội chứng thần kinh hôn mê,
phù não, viêm não cấp, suy thượng thận cấp, ung thư tiến triển.
Liều lượng: Tiêm hoặc truyền tĩnh mạch để cấp cứu 100-500mg, có thể dùng
tới 2g/24 giờ nếu bị nặng. Trẻ em 5mg/kg/24giờ.
1.2. Nhóm delta:
Là nhóm có thêm một đường nối kép C1- C2. Nhóm này giữ muối và nước ít
hơn, tác dụng chống viêm và dị ứng mạnh hơn, tác dụng điều trị dài hơn.
- Delta cortison.
Biệt dược: Cortancil, Prednison.
Trình bày: Viên 1mg và 5 mg.
Liều lượng: + Cấp tính: 6-12 viên 5mg, rồi giảm dần liều.
+ Dài hạn: xác định liều tối thiểu có hiệu quả.

- Deltahydrocortison: (Prednisolon, Hydrocortacyl)
Là corticoid tổng hợp có tác dụng chống viêm mạnh gấp 3-4 lần hydrocortison.
Biệt dược:
Antisolon
Codelcortone
Cortex
Dacortin
Decortin-H
Dehydrocortisol

Daltastab
Deltidrosol
Deltisolone
Hostacortin-H
Hydeltra
Metacortalon

Điều trị đau - BsCKII. Mai Trung Dũng

Panacort
Paracortol
Phortisolone
Precortalon
Predate
Prednelan

Prenolone
Soludacortine
Solu Decortine
Sterane

Sterolone
Supercortisol

16


Delta-Cortef
Delta-Cortril

Meticortelone
Nisolon

Predniretard
Prednisolut

Ultracorten H

Trình bày: Viên nén 1mg và 5mg.
Lọ tiêm 1ml và 5 ml (25mg/ml dạng acetat).
Thuốc mỡ 0,5%, kem bôi 1%, thuốc nhỏ mắt (Solucort Ophta).
Chỉ định: Các chứng viêm khớp, suy vỏ thượng thận cấp, bệnh addison, các
bệnh mô tạo keo, phản ứng mẫn cảm, hen, một số bệnh ở hệ thống tạo huyết, các thể
viêm và dị ứng ngoài da.
Liều lượng: Bệnh cấp tính bắt đầu 20-40mg/ngày, sau giảm dần đến liều duy trì
5-10mg/ngày. Tiêm tại chỗ hoặc tiêm bắp 25-100mg/ngày.
- Triamcinolon.
Biệt dược:
Arcortyl
Aristocort
(Mỹ)

Aristopan
(Mỹ)
Cinalone (Mỹ)

Cinonide (Mỹ)
Kenacort (Mỹ-Pháp)

Delphicort
Volon (Đức)

Kenacort-A (Thụy sĩ) Ledercort
Kenalog

Polcortolone(BL)
Tðdarol (Pháp)
Tracilon (Mỹ)

Lederspan (Thụy sĩ)

Trình bày: Viên 1-2 và 4mg.
Tính chất: Là một corticoid tổng hợp, có tác dụng chống viêm, chống dị ứng
mạnh, ít ảnh hưởng đến cân bằng nước và điện giải, dung nạp tốt ở đường tiêu hóa.
Chỉ định: Như chỉ định của corticoid nói chung, đặc biệt là các bệnh khớp, dị
ứng, một số bệnh máu và cơ quan tạo máu, xơ gan, thận hư...
Liều lượng: Người lớn: ngày uống 20-40mg (có thể dùng trong khoảng 8100mg). Dùng 3-8 ngày. Điều trị duy trì ngày 4-20mg, dùng từ vài ngày đến vài năm.
Chia làm 2-4 lần uống vào lúc no. Trẻ em: dưới 6 tuổi dùng nửa liều người lớn, 6-15
tuổi dùng 3/4 liều người lớn.
+ Triamcinolon acetonid.
Biệt dược:
Adcortyl

Ftorocort
Ledercort
Volon A
Aristocort
K-cort
Tricinolon
Volonimat
Aristocort-A
Kenacort A
Trynex
Cutinolone simple Kenalog
Tibicorten
Trình bày: ống thuốc tiêm hoặc lọ 5ml dạng dung dịch treo trong nước 1%. Thuốc
mỡ 0,1%.
Liều lượng: Tiêm khớp 2,5-15mg, 1lần/tuần hoặc 1lần/tháng.
Bôi ngoài da ngày 2-3 lần, có thể băng lại.
+ Triamcinolon benetonid.
Điều trị đau - BsCKII. Mai Trung Dũng

17


Biệt dược: Tibicorten.
Trình bày: Kem bôi da 0,075%, đóng týp 15 và 30g.
Dùng bôi ngoài da rất tốt.
- Dexamethason: Là một corticoid tổng hợp.
Biệt dược: Decadron, Detancyl, Dexacort, Prednisolon-F. Tiêm: SoluDecadron, Dexaven.
Trình bày: Viên nén 0,5mg. ống tiêm 1và 2 ml (4mg/ml) dạng acetat.
Chỉ định: Dùng trong các trường hợp cấp cứu cần ngay nồng độ cao trong máu
như: dị ứng nặng, shock phản vệ và shock chấn thương, phù não, suy thượng thận cấp.

Còn dùng tiêm tại chỗ (thấm vào khớp và quanh khớp) trong điều trị viêm khớp, viêm
bao hoạt dịch.
Liều dùng: Uống 0,5-3mg/24h chia 2-4 lần rồi giảm liều.
Tiêm bắp hoặc tĩnh mạch 1-20mg/24h, không quá 80mg/ngày. Tiêm tại chỗ 26mg/ngày.
- Methylprednisolon acetat.
Viên nén 4mg (Bd: Medrol, Medrone): 5-8 viên/24h.
Lọ 1ml dịch treo 40mg hoặc 2ml/80mg (Bd: Depo-Medrol): Tiêm bắp 10 ngày
1 lần 1-3ml, hoặc tại chỗ 7-10 ngày 1 lần 0,1-2ml.
Lọ thuốc bột 20 và 40mg (dạng Natri succinat) (Bd: Solu-Medrone, SoluMedrol) kèm dung môi 1-2ml, tiêm tĩnh mạch 1-3 lần x 20-60mg/24h.
Kem bôi đóng týp 10g và 25g (Bd: Vériderm medrol 0,25%).
- Betamethason.
Viên nén 0,25 và 0,5mg. Liều tấn công 3-4mg/24h, duy trì 0,5-0,15mg/kg/24h.
ống tiêm 1ml/4mg tiêm bắp, tĩnh mạch dùng để cấp cứu.
- Depersolon.
ống tiêm 1ml/30mg mazipredon. Tiêm bắp hoặc tĩnh mạch dùng trong trường
hợp cấp cứu (dị ứng, hen nặng, shock phản vệ, choáng do nhồi máu cơ tim hoặc hôn
mê gan, choáng chấn thương). Liều trung bình mỗi lần 15-30mg.
2. Phân loại theo thời gian tác dụng, chia làm 4 loại:
2.1. Loại tác dụng ngắn (1giờ):
- Hydrocortison.
- Cortison hemisucinat.
2.2. Loại tác dụng trung bình (18-36 giờ)
- Prednisolon hay Hydrocortancyl.

Điều trị đau - BsCKII. Mai Trung Dũng

18


- Prednison hay Cortancyl: Vào gan bị hydrogen hóa thành prednisolon mới có

hoạt tính, vì vậy tác dụng kém hơn prednisolon.
- Methylprednisolon: 5 lần mạnh hơn Hydrocortison
2.3. Loại tác dụng dài (36-48 giờ):
- Dexamethason, Decadron, Betamethason.
Mạnh hơn Hydrocortison 20-30 lần, không giữ muối nước.
2.4. Loại tác dụng chậm:
- Từ methylprednisolon được Depo-Medrol.
- Từ Triamcinolon có Kenacort chậm (80mg/2ml). Mỗi tháng tiêm 1 liều. Loại
này có nhiều tác dụng phụ khi dùng cần lưu ý.
Bảng sau đây ghi cường độ tác dụng và thời gian bán hủy của một số dẫn chất
corticoid, lấy Hydrocortison làm chuẩn:
Nhóm

Tên

Chống
viêm
1

Chuyển
hóa
1

Giữ
muối
1

Bán hủy
(h)
8-12

Hormon tự nhiên

Hydrocortison

Dẫn xuất Delta

Prednison

4

4

0,8

12-36

Prednisolon

4

4

0,8

12-36

Dẫn xuất methyl

Methylprednisolon

5

5

0,5

12-36

Dẫn xuất fluo

Triamcinolon

5

-

0

12-36

Dẫn xuất halogen

Betamethason

25-30

-

0

36-54

Dexamethason

25-30

17

0

36-54

Điều trị đau - BsCKII. Mai Trung Dũng

19


THUỐC CHỐNG VIÊM NON-STEROID
(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs - NSAIDS)
Ngay từ năm 460-377 TrCN, Hyppocrates người được coi là ông tổ của nghề y,
đã phát hiện ra tác dụng giảm đau hạ sốt của nước chiết xuất từ vỏ cây liễu (còn gọi là
cây thùy dương). Nhưng mãi đến năm 1838 Raffaelle Piria (ý) mới tinh chế được
Acid Acetylsalicylic từ vỏ cây này, và 15 năm sau (1853) Charle Fredenic Gerherdt
nhà hóa học người Đức mới chế tạo được Acid Acetylsalicylic thành thuốc kháng
viêm hạ sốt giảm đau đầu tiên của nhân loại. Đến năm 1899, sản phẩm Aspirin (Acid
Acetylsalicylic) đầu tiên của hãng Bayer được lưu hành trên thị trường. Cho tới nay
đã hơn 100 năm ra đời, nhưng Aspirin vẫn còn được trọng dụng với nhiều tác dụng
hứa hẹn như: phòng chống nhồi máu cơ tim, giảm tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng...
Sau Aspirin, là Phenylbutason (1949) và Indomethacin (1963) được tổng hợp. Tiếp

theo là sự ra đời của hàng loạt thế hệ thuốc NSAID khác như: Ibuprofen (1969),
Fenoprofen (1970), Ketoprofen (1973), Naproxen (1974), Acid Tiaprofenic (1975),
Sulidac (1976), Diflunisal (1977), Piroxicam (1981), Nimesulide (1983), Acemetacin
(1985), Tenoxicam (1987), Meloxicam (1996), và gần đây là Celecoxib, Rofecoxib
(1998)...
I. TÁC DỤNG CHUNG VÀ CƠ CHẾ.
1. Tác dụng hạ sốt.
- Tác dụng lên trung tâm: thí nghiệm tiêm thuốc thẳng vào trung khu điều hòa thân
nhiệt (nhân Caudatus) thì thấy tác dụng hạ sốt rõ rệt. Thuốc không gây hạ thân nhiệt ở
người bình thường.
Pyrogen ngoại lai

(+)

Bạch cầu

Pyrogen nội tại
(+)

cyclo-oxygenase (-)
Phospholipit màng

A.arachidonic

Thuốc hạ sốt (-)
PG (E1, E2)

TKTƯ
- Rung cơ
- Tăng hô hấp

Trung
khu điều
hòa thân
nhiệt

TKTV
- Co mạch
- Tăng chuyển hóa

Gây sốt

Hình 2.9. Sơ đồ cơ chế hạ sốt của NSAID.

Điều trị đau - BsCKII. Mai Trung Dũng

20


- Thuốc làm tăng quá trình thải nhiệt như: giãn mạch da, tăng tiết mồ hôi, và
không tác dụng trên quá trình sinh nhiệt.
- Thuốc tác dụng trực tiếp lên cơ chế gây sốt: Khi vi khuẩn, nấm, độc tố...(gọi
chung là chất gây sốt - pyrogen ngoại lai) xâm nhập vào cơ thể sẽ kích thích bạch cầu
sản xuất các chất gây sốt nội tại. Chất này hoạt hóa men cylo-oxygenase (COX), làm
tổng hợp PG (nhất là PG E1 và E2) từ acid arachidonic của vùng dưới đồi. PG sẽ gây
sốt do làm tăng quá trình tạo nhiệt (rung cơ, tăng hô hấp, tăng chuyển hóa) và giảm
quá trình thải nhiệt (co mạch da...). Thuốc hạ sốt do ức chế COX làm giảm tổng hợp PG
do đó làm giảm quá trình gây sốt nên có tác dụng hạ sốt. Thuốc không tác động lên
nguyên nhân gây sốt nên chỉ có tác dụng điều trị triệu chứng.
2. Tác dụng chống viêm:

2.1. Đặc điểm tác dụng chống viêm:+ Tác dụng lên hầu hết các loại viêm
không kể nguyên nhân.
+ Chỉ ở liều cao mới có tác dụng chống viêm.
+ Thuốc có tác dụng lên thời kỳ đầu của quá trình viêm.
2.2. Cơ chế:
- ức chế sinh tổng hợp PG do ức chế cyclo-oxygenase (COX) làm giảm tổng
hợp PG.
Glucocorticoid
Prostaglandin I2
Nội mô mạch máu

(+)
Lipocortin

Phospholipid màng

(-)
Thromboxan A2
Tiểu cầu

Phospholipase A2
Acid arachidonic

PG

Lipooxygenase

COX2

Leucotrien

PG

COX1

T/c viêm

T/c bthường

Cyclo-oxygenase (COX)

Prostaglandin I2, E2
Dạ dày - ruột
Prostaglandin I2
Thận

(-)
VIÊM

NSAID

Hình 2.10. Sơ đồ cơ chế chống viêm của NSAID.
Năm 1972 Flower và Vane đưa ra giả thuyết về sự có mặt của hai chất đồng
dạng COX1 và COX2, đến thập niên 1990 với kỹ thuật phân tử, người ta đã xác định
được chất COX2 là một loại mARN khác so với COX1, hai chất đồng dạng này có
Điều trị đau - BsCKII. Mai Trung Dũng

21

cùng trọng lượng phân tử (71kDa), có 60% acid amin giống nhau và được tìm thấy ở
những vị trí khác nhau trong tế bào:
+ COX1 có mặt trong các tổ chức bình thường, là một men “quản gia” về cấu
trúc, điều hòa các hoạt động sinh lý của hệ thống tiêu hóa, thận và nội mô mạch máu.
Nếu COX1 bị ức chế sẽ gây ra các tác dụng bất lợi trên các tổ chức bình thường như hệ
tiêu hóa, thận và tiểu cầu.
+ COX2 hầu như không có mặt trong các tổ chức bình thường, mà được tạo ra
do cảm ứng, chủ yếu tại các tổ chức viêm. Nếu COX2 bị ức chế sẽ kiểm soát được
quá trình viêm mà không ảnh hưởng tới các chức năng khác của cơ thể.
Trên cơ sở này, người ta thấy rằng sự an toàn của thuốc kháng viêm phụ thuộc
vào khả năng ức chế chuyên biệt, ức chế ưu thế, ức chế chọn lọc hay không ức chế
chọn lọc men COX2. Một số thuốc kháng viêm mới như Nimesulide, Acemetacin (ức
chế ưu thế COX2), Meloxicam (ức chế chọn lọc men COX2), Celecoxib, Rofecoxib,
Valdecoxib, Etoricoxib (ức chế chuyên biệt COX2) có các tác dụng phụ giảm đi nhiều
so với các thuốc kháng viêm cổ điển khác. Tuy nhiên, trên thực tế không có thuốc
kháng viêm nào hoàn toàn chỉ ức chế COX2, tức là chỉ có tác dụng kháng viêm mà
hoàn toàn không có tác dụng bất lợi.
- Thuốc còn làm bền vững màng lysosom do đó hạn chế giải phóng các enzym
của lysosom trong quá trình thực bào, nên có tác dụng chống viêm.
- Ngoài ra thuốc còn ức chế các chất trung gian hóa học của quá trình viêm như
các kinin huyết tương, ức chế cơ chất của enzym, ức chế sự di chuyển của bạch cầu,
ức chế phản ứng kháng nguyên - kháng thể.
- Riêng nhóm salicylat còn làm tăng giải phóng steroid nên làm tăng tác dụng chống
viêm.
Tác dụng chống viêm của các thuốc khác nhau, lấy aspinrin làm chuẩn thì
Voltaren, Flurbiprofen, Indomethacin có tác dụng chống viêm mạnh gấp 10 lần,
Naproxen, Piroxicam, Pirprofen gấp từ 6,5 - 4,9 đến 3,9 lần. Có thể sắp xếp hiệu lực
chống viêm của các thuốc theo thứ tự của chúng với liều trung bình như sau:
Indometacin > Flurbiprofen > Voltaren > Pirocicam > Pirprofen > Ketoprofen >
Naproxen > Butadion > Analgin > Amidopyrin > Aspirin.

3. Tác dụng giảm đau:
- Thuốc tác dụng lên các cơn đau nông nhẹ, khu trú hoặc lan tỏa như đau đầu,
đau cơ, đau răng, đau khớp. Đặc biệt có tác dụng tốt đối với đau do viêm. Không có
tác dụng lên các đau nội tạng như morphine.
- Không gây ngủ, không gây khoái cảm, không gây nghiện.
- Cơ chế:
+ Thuốc làm ức chế tổng hợp PG E2α nên giảm tính cảm thụ của các ngọn dây
cảm giác với các chất gây đau của phản ứng viêm như bradykinin, histamin, serotonin.

Điều trị đau - BsCKII. Mai Trung Dũng

22


+ Tác dụng giảm đau của thuốc NSAID liên quan mật thiết với tác dụng chống
viêm.
- Tác dụng giảm đau của các thuốc Voltaren, Flurbiprofen, Indomethacin mạnh
gấp 6-31 lần so với Aspirin. Tác dụng giảm đau với liều trung bình được xếp theo thứ
tự như sau: Voltaren > Indomethacin > Flurbiprofen > Analgin > Amidopirin >
Piroxicam > Pirprofen > Naprofen > Naproxen > Ibuprofen > Butadion > Aspirin >
Ketoprofen.
4. Tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu và chống đông máu:
Trong màng tiểu cầu có chứa nhiều thromboxan synthetase là enzyme chuyển
endoperocyd của PG G2/H2 thành thromboxan A2 (chỉ tồn tại trong 1 phút) có tác
dụng làm đông vón tiểu cầu. Nhưng ở tế bào nội mạc lại có prostacyclin synthetase là
enzyme tổng hợp PG I2 (prostacyclin) có tác dụng đối kháng với thromboxan A2. Vì
vậy tiểu cầu chảy trong thành mạch bình thường không bị đông vón. Khi nội mạc mạch
bị tổn thương thì PG I2 giảm, mặt khác tiểu cầu tiếp xúc với nội mạc bị tổn thương sẽ
giải phóng ra thromboxan A2 đồng thời phóng ra các “giả túc” làm dính các tiểu cầu lại
với nhau, đó là hiện tượng ngưng kết tiểu cầu làm cho máu đông lại.

NSAID
Aspirin<1g
(-)
(-)
Cyclo-oxygenase
Thr.synth
nội mạc
(+)
Acid arachidonic
PCG2/H2

Thromboxan A2
(gây kết tập tiểu cầu)

Chống đông
vón tiểu cầu
và chống
đông máu

tác dụng đối lập
Aspirin>2g

(-)

Prost.synth
nội mạc

Prostacyclin PG I2
(gây chống kết tập tiểu cầu)

Tăng đông
vón tiểu cầu
và tăng đông
máu

Hình 2.11. Sơ đồ cơ chế chống ngưng kết tiểu cầu và chống đông máu của NSAID.
Aspirin ở liều thấp (0,3-1g) làm ức chế mạnh cyclooxygennase của tiểu cầu,
làm giảm tổng hợp thromboxan A2 (chất làm đông vón tiểu cầu) nên có tác dụng
chống kết tập tiểu cầu và chống đông máu. Liều cao (>2g) lại ức chế cyclooxygenase của thành mạch làm giảm tổng hợp PG I2 (prostacyclin - là chất chống
đông vón tiểu cầu) nên có tác dụng ngược lại làm tăng kết tập tiểu cầu và tăng đông
máu.
5. Tác dụng không mong muốn.
5.1. Các tác dụng phụ do ức chế tổng hợp PG:
- Rối loạn dạ dày - ruột:
Điều trị đau - BsCKII. Mai Trung Dũng

23


+ Niêm mạc dạ dày ruột sản xuất ra PG (đặc biệt là PGE2), có tác dụng làm tăng
tạo chất nhày và có thể là cả kích thích phân bào để thay thế các tế bào bị phá hủy. Như
vậy, vai trò của PGE là để bảo vệ niêm mạc đường tiêu hóa. Thuốc NSAID với mức độ
khác nhau ức chế COX làm giảm tổng hợp PG, tạo điều kiện cho HCl và pepsin của
dịch vị gây tổn thương cho niêm mạc khi hàng rào bảo vệ bị suy yếu.
+ Ngoài ra các NSAID còn tác động trực tiếp hủy hoại các tế bào biểu mô tiêu hóa
do phần lớn chúng đều là những acid. Các NSAID còn ức chế sự phân chia của tế bào
biểu mô đường tiêu hóa làm thay đổi lưu lượng máu tới các cơ quan tiêu hóa, làm giảm
thiểu các lớp chất cung cấp năng lượng trong các tế bào niêm mạc và hoạt hóa men 5lipoxygenase làm tăng các Leukotrien - là chất gây hủy hoại tế bào biểu mô của hệ tiêu
hóa - gây thủng ổ loét.
Vì vậy phải uống thuốc vào lúc no và không dùng thuốc cho những người có tiền

sử loét dạ dày hành tá tràng. Nếu chỉ định NSAID kéo dài nên kết hợp với Misoprostol
(Bd Cytotec, Gastec) viên 200µg (0,2mg): đây là dẫn chất tổng hợp tương tự như
PGE1 có tác dụng chống loét và tiết dịch vị, còn có tác dụng bảo vệ niêm mạc dạ dày
tá tràng đối kháng tác hại của thuốc NSAID; thuốc được chỉ định trong loét dạ dày
hành tá tràng tiến triển hoặc để dự phòng tác hại của NSAID trên dạ dày hành tá
tràng; liều mỗi ngày 2-4 lần, mỗi lần 1 viên sau ăn.
- Trên hệ tiết niệu: Do ức chế hình thành PGI2 ở thận làm giảm lưu lượng máu
nuôi thận, giảm mức lọc cầu thận, giải phóng các renin, ảnh hưởng tới việc di chuyển
ion và trao đổi nước, gây nên các rối loạn chức năng tiểu cầu thận, viêm thận mô kẽ,
hoại tử nhú thận, suy thận cấp và tăng kali máu.
- Trên hệ huyết học: Hội chứng xuất huyết, làm kéo dài thời gian chảy máu,
có thể gây ra hiện tượng xuất huyết dưới da do ức chế ngưng kết tiểu cầu.
- Với thai phụ: Dễ gây quái thai ở 3 tháng đầu, ở 3 tháng cuối có thể làm tăng
thời gian mang thai vì ức chế PGE, PGF (là chất gây tăng co bóp tử cung), đồng thời
có thể ảnh hưởng chức phận của thai nhất là tuần hoàn và hô hấp.
5.2. Các tác dụng phụ không do ức chế tổng hợp PG:
- Trên hệ thần kinh: có thể gây ù tai, điếc thoáng qua, say thuốc.
- Ngoài ra thuốc có thể gây dị ứng, gây cơn hen giả vì thuốc ức chế cyclooxygenase nên làm tăng các chất chuyển hóa theo đường lipooxygenase (tăng
leucotrien).
- Rối loạn chức năng gan, rối loạn về máu theo kiểu nhiễm độc tế bào (mất
bạch cầu hạt). Thậm chí só thể gây suy tủy.
II. NGUYÊN TẮC CHUNG KHI SỬ DỤNG THUỐC.
1. Các thuốc đều gây kích ứng niêm mạc dạ dày gây loét, chảy máu (trừ
paracetamol) nên khi dùng thuốc cần chú ý:
- Phải uống thuốc lúc no.
Điều trị đau - BsCKII. Mai Trung Dũng

24