Chế tạo, nghiên cứu một số tính chất của vật liệu tổ hợp polylactic axit-chitosan và thăm dò khả năng mang thuốc quinin của vật liệu

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
-----------------------------

NGUYỄN THỊ THU TRANG

CHẾ TẠO, NGHIÊN CỨU MỘT SỐ TÍNH CHẤT CỦA VẬT LIỆU
TỔ HỢP POLYLACTIC AXIT/CHITOSAN VÀ THĂM DÕ
KHẢ NĂNG MANG THUỐC QUININ CỦA VẬT LIỆU

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

Hà Nội, 2016


VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
-----------------------------

NGUYỄN THỊ THU TRANG

CHẾ TẠO, NGHIÊN CỨU MỘT SỐ TÍNH CHẤT CỦA VẬT
LIỆU TỔ HỢP POLYLACTIC AXIT/CHITOSAN VÀ THĂM
DÕ KHẢ NĂNG MANG THUỐC QUININ CỦA VẬT LIỆU

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC
Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
Mã số: 62.44.01.14

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: GS. TS. Thái Hoàng

Hà Nội, 2016


LỜI CẢM ƠN
Sau một thời gian nghiên cứu, luận án được hoàn thành dưới sự hướng dẫn
của GS. TS. Thái Hoàng tại Phòng Hóa lý vật liệu phi kim loại, Viện Kỹ thuật nhiệt
đới. Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành nhất đến GS. TS. Thái Hoàng, người
thầy đã truyền kiến thức, kinh nghiệm và giúp đỡ tôi trong quá trình xây dựng và
hoàn thiện luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể Phòng Hóa lý vật liệu phi kim loại, các
đồng nghiệp ở Viện Kỹ thuật nhiệt đới, Viện Hóa học, Viện Hóa học các hợp chất
thiên nhiên, Viện Khoa học Vật liệu, Viện Công nghệ Sinh học, Khoa Hóa học các
trường Đại học Khoa học Tự nhiên và Đại học Sư phạm Hà Nội đã quan tâm giúp
đỡ, tạo điều kiện thuận lợi để hoàn thành luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình và bạn bè đã tạo điều kiện
giúp đỡ, chia sẻ và động viên tôi trong suốt quá trình hoàn thành luận án.
Hà Nội, tháng 12/2015
Tác giả luận án

Nguyễn Thị Thu Trang


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan những nội dung trong luận án này là công trình nghiên cứu
do tôi thực hiện. Một số nghiên cứu là thành của tập thể và đã đƣợc các đồng sự
cho phép sử dụng.
Các số liệu, kết quả trình bày trong luận án là trung thực và chƣa đƣợc công
bố trong bất kỳ công trình khoa học nào khác.

Tác giả luận án

Nguyễn Thị Thu Trang


DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
CS:

Chitosan

DCM:

Diclometan

FESEM:

trƣờng

FTIR:

Fourier Transform Infrared Spectroscopy - Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier

HDPE: High Density Polyethylene - Polyetylen t
KLPT: Khối lƣợng phân tử
LDPE:
LLA:

Axit L-lactic

MMT: Montmorillonit
NR:

Natural Rubber - Cao su tự nhiên

PAA:

Poly(acrylic acid)

PCL:

Polycaprolacton

PCQ:

Tổ hợp PLA/CS mang quinin

PE:

Polyetylen

PBT:

Polybutylen terephtalat

PEG:

Polyetylen glycol

PEO:

Polyetylen oxit

PET:

Polyetylen terephtalat

PGA:

Poly glycolic axit

PLA:

Polylactic axit

PLLA: Poly (L-lactic axit)
PP:

Polypropylen

PPS:

Polyphenylen sunphit

PVA:

Polyvinyl ancol


PVP:

Polyvinyl pyrolidon

ROP:

Ring Open Polymerization - Trùng hợp mở vòng

SBF:

Simulated Body Fluid – Dung dịch mô phỏng cơ thể ngƣời

SSP:

Solid State Polymerization - Trùng hợp trạng thái rắn

Tg:

Nhiệt độ thuỷ tinh hoá

THF:

Tetrahydrofuran

Tm:

Nhiệt độ nóng chảy


MỤC LỤC
MỞ ĐẦU .................................................................................................................... 1
CHƢƠNG I. TỔNG QUAN ...................................................................................... 3
1.1. POLY LACTIC AXIT ........................................................................................ 3

1.1.1. Tổng hợp PLA .................................................................................................. 3
1.1.1.1. Các phương pháp trùng ngưng ............................................................... 3
1.1.1.2. Các phương pháp trùng hợp ................................................................... 4
1.1.2. Cấu tạo, cấu trúc của PLA................................................................................ 6
1.1.3. Tính chất của PLA ........................................................................................... 7
1.1.3.1. Tính chất vật lý [22, 34] ......................................................................... 7
1.1.3.2. Tính chất nhiệt ........................................................................................ 8
1.1.3.3. Tính chất hóa học.................................................................................... 8
1.1.3.4. Tính thấm khí .......................................................................................... 9
1.1.3.5. Tính chất cơ học...................................................................................... 9
1.1.4. Ứng dụng và một số sản phẩm PLA tiêu biểu ............................................... 10
1.2. CHITOSAN ....................................................................................................... 12
1.2.1. Cấu trúc của chitosan ..................................................................................... 12
1.2.2. Tính chất hoá học của chitosan ...................................................................... 13
1.2.3. Ứng dụng của chitosan và dẫn xuất ............................................................... 17
1.3. VẬT LIỆU TỔ HỢP TRÊN CƠ SỞ PLA VÀ CS............................................ 20
1.3.1. Polyme blend .................................................................................................. 20
1.3.2. Vật liệu tổ hợp PLA với polyme không phân hủy sinh học .......................... 22
1.3.2. Vật liệu tổ hợp PLA với polyme phân hủy sinh học...................................... 24
1.3.4. Vật liệu tổ hợp PLA và chitosan .................................................................... 28
1.4. VẬT LIỆU TỔ HỢP TRÊN CƠ SỞ PLA, CS MANG THUỐC VÀ QUININ32
1.4.1. Vật liệu tổ hợp PLA/CS mang thuốc ............................................................. 32
1.4.2. Vật liệu tổ hợp mang thuốc quinin trên cơ sở PLA, CS ................................ 37


CHƢƠNG II: THỰC NGHIỆM............................................................................... 41
2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ HÓA CHẤT ................................................................... 41
2.2. CHẾ TẠO VẬT LIỆU TỔ HỢP PLA/CS ........................................................ 42
2.2.1. Chế tạo màng tổ hợp PLA/CS bằng phƣơng pháp dung dịch ........................ 42
2.2.2. Chế tạo hạt tổ hợp PLA/CS bằng phƣơng pháp vi nhũ.................................. 42

2.3. CHẾ TẠO HẠT TỔ HỢP PLA/CS MANG THUỐC CHỐNG SỐT RÉT
QUININ .................................................................................................................... 43
2.4. CÁC PHƢƠNG PHÁP VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU ................................... 44
2.4.1. Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier .................................................................... 44
2.4.2. Phƣơng pháp phân tích nhiệt lƣợng quét vi sai .............................................. 45
2.4.3. Nghiên cứu hình thái cấu trúc ........................................................................ 46
2.4.4. Quang phổ tử ngoại và khả kiến .................................................................... 47
2.4.5. Nghiên cứu phân bố kích thƣớc hạt ............................................................... 48
2.4.6. Xác định suy giảm khối lƣợng mẫu .............................................................. 50
2.4.7. Xây dựng đƣờng chuẩn quinin trong các môi trƣờng pH=2 và pH=7,4 ........ 50
2.5. PHÂN HỦY TỔ HỢP PLA/CS TRONG MỘT SỐ MÔI TRƢỜNG............... 51
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ........................................................... 52
3.1. NGHIÊN CỨU MÀNG TỔ HỢP PLA/CS CHẾ TẠO BẰNG PHƢƠNG
PHÁP DUNG DỊCH ................................................................................................ 52
3.1.1. Nghiên cứu tỷ lệ thành phần thích hợp của màng tổ hợp PLA/CS chế tạo
bằng phƣơng pháp dung dịch ................................................................................... 52
3.1.1.1. Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier của PLA, CS và màng tổ hợp PLA/CS
với các tỷ lệ khác nhau ....................................................................................... 52
3.1.1.2. Hình thái cấu trúc của màng tổ hợp PLA/CS với các tỷ lệ khác nhau . 56
3.1.2 Khảo sát đặc trƣng, tính chất và hình thái cấu trúc của màng tổ hợp
PLA/CS/chất tƣơng hợp chế tạo bằng phƣơng pháp dung dịch .............................. 57
3.1.2.1 Phổ FTIR của các màng tổ hợp PLA/CS/chất tương hợp ..................... 57
3.1.2.2. Tính chất nhiệt của màng tổ hợp PLA/CS/chất tương hợp ................... 63
3.1.2.3. Hình thái cấu trúc của màng tổ hợp PLA/CS/chất tương hợp ............. 68


3.1.2.4. Nghiên cứu sự phân hủy của màng tổ hợp PLA/CS/PCL ngâm trong
các môi trường khác nhau ................................................................................. 70
Tóm tắt kết quả mục 3.1 ........................................................................................... 85
3.2. NGHIÊN CỨU TỔ HỢP PLA/CS CHẾ TẠO BẰNG PHƢƠNG PHÁP VI

NHŨ ......................................................................................................................... 85
3.2.1. Phân bố kích thƣớc hạt cuả tổ hợp PLA/CS .................................................. 85
3.2.2. Phổ FTIR của hạt tổ hợp PLA/CS.................................................................. 88
3.2.3. Tính chất nhiệt của hạt tổ hợp PLA/CS ......................................................... 89
3.2.4. Hình thái cấu trúc của hạt tổ hợp PLA/CS ..................................................... 91
Tóm tắt kết quả mục 3.2 ........................................................................................... 92
3.3. NGHIÊN CỨU HẠT TỔ HỢP PLA/CS MANG THUỐC QUININ ............... 92
3.3.1. Phổ FTIR của hạt tổ hợp PLA/CS mang thuốc quinin .................................. 92
3.3.2. Phân bố kích thƣớc hạt của tổ hợp PLA/CS mang thuốc quinin ................... 95
3.3.3. Tính chất nhiệt của hạt tổ hợp PLA/C mang thuốc quinin ............................ 97
3.3.4. Hình thái cấu trúc của hạt tổ hợp PLA/CS mang thuốc quinin ..................... 99
3.3.5. Nghiên cứu giải phóng quinin từ hạt tổ hợp PLA/CS .................................. 100
3.3.5.1. Hiệu suất mang thuốc quinin của hạt tổ hợp PLA/CS ........................ 100
3.3.5.2. Xây dựng đường chuẩn của quinin trong các môi trường pH khác nhau
.......................................................................................................................... 100
3.3.5.3. Đánh giá khả năng giải phóng thuốc quinin từ các hạt tổ hợp PLA/CS
.......................................................................................................................... 103
3.3.5.4. Nghiên cứu động học giải phóng quinin từ hạt tổ hợp PLA/CS ......... 108
Tóm tắt kết quả mục 3.3 ......................................................................................... 115
KẾT LUẬN ............................................................................................................ 116
NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN ...................................................... 117
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ .................................................... 118
TÀI LIỆU THAM KHẢO ...................................................................................... 119


DANH MỤC HÌNH, ĐỒ THỊ TRONG LUẬN ÁN
Trang
Hình 1.1. Độ bền kéo đứt và độ dãn dài khi đứt của blend của PLLA với PEO

25

Hình 1.2. Ảnh SEM của màng blend có XPLLA = 0,6 (a) và PLLA nguyên sinh
(b) sau 3 giờ thủy phân enzym trong sự có mặt của Proteinaza

25

Hình 1.3. Mođun đàn hồi và độ dãn dài khi đứt của các vật liệu tổ hợp
PLLA/PES

28

Hình 1.4. Đường DSC của OCS, PLLA và các màng blend OCS/PLLA

31

Hình 1.5. Độ bền kéo đứt và độ giãn dài khi đứt của sợi tổ hợp PLA/CS với các
tỷ lệ khác nhau: (a) 100/0; (b) 90/10; (c) 80/20 và (d) 70/30.

32

Hình 1.6. Ảnh FESEM của sợi Ag/PLA/CS với các tỷ lệ:
(a) 100/0, (b) 70/30, (c) 50/50 và (d) 30/70

32

Hình 1.7. Giản đồ XRD của (a) chitosan (80/20), (b) 1%MMT, (c) 3% MMT,
(d) 5% MMT và Cloisit 30B

34

Hình 1.8. Phổ FTIR của PLA (IA), CS (IB), PLA/CS (IC), thuốc Lamivudin
(IIA) và PLA/CS mang thuốc Lamivudin (IIB)

35

Hình 1.9. Ảnh SEM của các hạt nano chitosan/PLA (A và B) và các hạt nano
chitosan/PLA mang Lamivudin (C và D)

36

Hình 1.10. (a) và (b) Ảnh SEM của hạt nano PLA/CS và hạt nano PLA/CS
mang thuốc antraquinon, (c) Ảnh TEM của hạt nano PLA/CS mang thuốc
antraquinon và (d) Giản đồ phân bố kích thước hạt của PLA/CS mang thuốc
antraquinon

37

Hình 2.1. Sơ đồ chế tạo màng tổ hợp PLA/CS bằng phương pháp dung dịch

42

Hình 2.2.Thiết bị phản ứng vi sóng MAS-II

43

Hình 2.3. Sơ đồ chế tạo vật liệu tổ hợp PLA/CS mang thuốc bằng phương pháp
vi nhũ

44

Hình 2.4. Máy đo phổ hồng ngoại NEXUS 670 (Mỹ)

45

Hình 2.5. Máy phân tích nhiệt quét vi sai (DSC)

46

Hình 2.6. Kính hiển vi điện tử quét S- 4800 (Hitachi, Nhật Bản)

47

Hình 2.7. Máy quang phổ hấp thụ UV-VIS

48

Hình 2.8.Thiết bị phân tích phân bố kích thước hạt Zetasizer Ver 6.2

49

Hình 3.1 Phổ FTIR của PLA

52

Hình 3.2 Phổ hồng ngoại của chitosan (CS)

53

Hình 3.3 Phổ FTIR của màng tổ hợp PLA/CS (80/20)

54

Hình 3.4. Liên kết hydro (a) và tương tác lưỡng cực giữa các nhóm chức trong
PLA và CS (b)

55

Hình 3.5. Ảnh FESEM của màng tổ hợp PLA/CS với các tỷ lệ: (a) 80/20, (b)
60/40, (c) 50/50 và (d) 20/80

56

Hình 3.6. Phổ FTIR của PLA, CS và màng tổ hợp PLA/CS và màng tổ hợp
PLA/CS/4%PEO (PCO4).

57

Hình 3.7. Phổ FTIR của PLA, CS và màng tổ hợp PLA/CS/8%PEG (PCG8)

59

Hình 3.8. Phổ FTIR của PLA, CS, màng tổ hợp PC và PCL6

61

Hình 3.9. Liên kết hydro giữa PLA với PCL và CS (a) và tương tác lưỡng cực
giữa các nhóm đặc trưng của PLA với CS và PCL (b)

63

Hình 3.10. Giản đồ DSC của PLA, CS, các màng tổ hợp PC và PCL6

64

Hình 3.11. Liên kết hydro giữa nhóm OH (CS), nhóm C-O-C (PEO) với nhóm
COOH (PLA) trong màng tổ hợp PLA/CS/PEO (a) và liên kết hydro giữa nhóm
OH (CS), nhóm C-O-C(PEG) với nhóm COOH (PLA) trong màng tổ hợp
PLA/CS/PEG (b)

67

Hình 3.12. Ảnh FESEM của các màng tổ hợp PC và PLA/CS/PCL với các hàm
lượng PCL khác nhau (PCL0, PCL2, PCL4, PCL6, PCL8, PCL10)

69


Hình 3.13. Ảnh FESEM của màng tổ hợp PC và PLA/CS/PEO (PCO2, PCO6,
PCO10)

70

Hình 3.14. Đồ thị mất khối lượng của PLA trong các màng tổ hợp PLA/CS có và
không có PCL theo thời gian ngâm trong dung dịch NaOH 0,1N

71

Hình 3.15. Đồ thị mất khối lượng của PLA trong các màng tổ hợp PLA/CS có và
không có PCL theo thời gian ngâm trong dung dịch HCl 0,1N)

72

Hình 3.16. Đồ thị mất khối lượng của PLA trong các màng tổ hợp PLA/CS có và
không có PCL theo thời gian ngâm trong dung dịch đệm phot phat (pH =7,4)

73

Hình 3.17. Đồ thị mất khối lượng của PLA trong các màng tổ hợp PLA/CS có và
không có PCL theo thời gian ngâm trong dung dịch SBF

73

Hình 3.18. Đồ thị mất khối lượng của PLA trong các màng tổ hợp PLA/CS có và
không có PCL theo thời gian ngâm trong môi trường có tác nhân vi sinh vật

74

Hình 3.19. Cơ chế phản ứng thủy phân PLA trong môi trường kiềm

78

Hình 3.20. Cơ chế phản ứng thủy phân PLA trong môi trường axit

78

Hình 3.21. Sơ đồ thủy phân của CS

79

Hình 3.22. Phổ FTIR của màng tổ hợp PCL6 trước và sau khi ngâm 28 ngày
trong các môi trường khác nhau

80

Hình 3.23. Giản đồ DSC của màng tổ hợp PCL6 trước và sau khi ngâm 28
ngày trong các môi trường khác nhau

82

Hình 3.24. Ảnh FESEM của màng tổ hợp PCL6 sau khi phân hủy trong các
môi trường khác nhau: (A) dung dịch NaOH 0,1N, (B) HCl 0,1N, (C) dung dịch
đệm photphat, (D) dung dịch SBF và (E) môi trường có tác nhân vi sinh vật

85

Hình 3.25. Giản đồ phân bố kích thước hạt tổ hợp PLA/CS theo thể tích nước
cất đưa vào hệ

87

Hình 3.26. Phổ FTIR của PLA, CS và hạt tổ hợp PLA/CS với tỷ lệ PLA/CS
khác nhau

89


Hình 3.27. Giản đồ DSC của PLA, CS và các hạt tổ hợp PLA/CS với các tỉ lệ
PLA/CS khác nhau

90

Hình 3.28. Ảnh FESEM của hạt tổ hợp PLA/CS với các tỉ lệ PLA/CS khác nhau

92

Hình 3.29. Phổ FTIR của quinin

94

Hình 3.30. Phổ FTIR của quinin, các hạt tổ hợp PLA/CS (PC)
và PLA/CS/quinin (PCQ)

95

Hình 3.31. Giản đồ phân bố kích thước hạt của tổ hợp PLA/CS không và có
quinin với hàm lượng quinin khác nhau

96

Hình 3.32. Liên kết hydro (a) và tương tác lưỡng cực giữa các nhóm chức
trong PLA, CS và quinin (b)

97

Hình 3.33. Giản đồ DSC của PLA, CS và vật liệu tổ hợp PCQ với các hàm
lượng QN khác nhau

99

Hình 3.34. Ảnh FESEM của quinin

100

Hình 3.35. Ảnh FESEM của hạt tổ hợp PCQ20

100

Hình 3.36. Ảnh FESEM của hạt tổ hợp PCQ30

100

Hình 3.37. Ảnh FESEM của hạt tổ hợp PCQ50

100

Hình 3.38. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa mật độ quang với nồng độ
dung dịch Q trong dung dịch pH = 2 ở λmax = 250,24 nm

103

Hình 3.39. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa mật độ quang với nồng độ
dung dịch quinin trong dung dịch pH = 7,4 ở λmax = 234,45 nm

104

Hình 3.40. Đồ thị giải phóng thuốc quinin từ hạt tổ hợp PCQ10, PCQ20,
PCQ30 và PCQ50 trong dung dịch pH=2

106

Hình 3.41. Đồ thị giải phóng thuốc quinin từ hạt tổ hợp PCQ10, PCQ20,
PCQ30 và PCQ50 trong dung dịch pH=7,4

108

Hình 3.42. Phương trình động học bậc 0 phản ánh sự phụ thuộc hàm lượng
thuốc quinin được giải phóng từ hạt tổ hợp PCQ20 ngâm trong dung dịch 110


pH=7,4 theo thời gian
Hình 3.43. Phương trình động học bậc 1 phản ánh sự phụ thuộc hàm lượng
thuốc quinin được giải phóng từ hạt tổ hợp PCQ20 ngâm trong dung dịch
pH=7,4 theo thời gian

111

Hình 3.44. Phương trình động học theo mô hình Higuchi phản ánh sự phụ
thuộc hàm lượng thuốc quinin được giải phóng từ tổ hợp PCQ20 ngâm trong
dung dịch pH=7,4 theo thời gian t1/2

111

Hình 3.45. Phương trình động học theo mô hình Hixson-Crowell phản ánh sự
phụ thuộc hàm lượng thuốc quinin được giải phóng từ hạt tổ hợp PCQ20 ngâm
trong dung dịch pH=7,4 theo thời gian

112

Hình 3.46. Phương trình động học theo mô hình Korsmeyer – Peppas phản ánh

sự phụ thuộc hàm lượng thuốc quinin được giải phóng từ tổ hợp PCQ20 ngâm
trong dung dịch pH=7,4

112


DANH MỤC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Độ thấm khí của PLA, HDPE, LDPE, PET
Bảng 1.2. Một số đặc trưng, tính chất của PLA và tổ hợp tinh bột/PLA (45/55)

9
26

Bảng 1.3. Tính chất của PLA hóa dẻo bởi PEG với hàm lượng và KLPT khác
nhau

27

Bảng 3.1. Vị trí hấp thụ của các nhóm liên kết đặc trưng trong PLA, CS và các
màng tổ hợp PLA/CS

54

Bảng 3.2. Vị trí hấp thụ của các nhóm liên kết đặc trưng trong màng tổ hợp
PLA/CS/PEO

58

Bảng 3.3. Vị trí hấp thụ của các nhóm liên kết đặc trưng trong màng tổ hợp

PLA/CS/PEG

60

Bảng 3.4. Vị trí hấp thụ của các nhóm liên kết đặc trưng trong màng tổ hợp
PLA/CS/PCL

61

Bảng 3.5. Các đặc trưng DSC và độ kết tinh (χc) của PLA, CS, các màng tổ hợp
PC và PLA/CS/PCL

64

Bảng 3.6. Các đặc trưng nhiệt DSC, độ kết tinh của PLA, CS và màng tổ hợp
PLA/CS, PLA/CS/PEO

65

Bảng 3.7. Phương trình hồi quy mất khối lượng (y-%) của các màng tổ hợp
PLA/CS và PLA/CS/PCL theo thời gian ngâm (x-ngày) trong dung dịch NaOH
0,1N

74

Bảng 3.8. Phương trình hồi quy mất khối lượng (y-%) của các màng tổ hợp
PLA/CS và PLA/CS/PCL theo thời gian ngâm (x-ngày) trong dung dịch HCl 0,1N

75

Bảng 3.9. Phương trình hồi quy mất khối lượng (y-%) của các tổ hợp PLA/CS và
PLA/CS/PCL theo thời gian ngâm (x-ngày) trong dung dịch đệm photphat
pH=7,4

75


Bảng 3.10. Phương trình hồi quy mất khối lượng (y-%) của các tổ hợp PLA/CS
và PLA/CS/PCL theo thời gian ngâm (x-ngày) trong dung dịch SBF

76

Bảng 3.11. Phương trình hồi quy mất khối lượng (y-%) của các màng tổ hợp
PLA/CS và PLA/CS/PCL theo thời gian ngâm (x-ngày) trong môi trường có tác
nhân vi sinh vật

77

Bảng 3.12. Vị trí hấp thụ của các nhóm liên kết đặc trưng trong màng tổ hợp
PCL6 trước và sau khi ngâm 28 ngày trong các môi trường khác nhau

81

Bảng 3.13. Các đặc trưng DSC và độ kết tinh (χc) của màng tổ hợp PCL6 trước
và sau khi ngâm 28 ngày trong các môi trường khác nhau

83

Bảng 3.14. Kích thước hạt trung bình của tổ hợp PLA/CS theo thể tích nước
cất đưa vào hệ

87

Bảng 3.15. Kích thước hạt trung bình của tổ hợp PLA/CS với các tỉ lệ PLA/CS
khác nhau

88

Bảng 3.16. Vị trí hấp thụ của các nhóm liên kết đặc trưng trong PLA, CS và
các hạt tổ hợp PLA/CS với các tỷ lệ PLA/CS khác nhau

89

Bảng 3.17. Các đặc trưng DSC và độ kết tinh (χc) của PLA, CS và hạt tổ hợp
PLA/CS với các tỉ lệ PLA/CS khác nhau

91

Bảng 3.18. Vị trí hấp thụ các nhóm liên kết đặc trưng trong quinin và các hạt tổ hợp
PCQ

95

Bảng 3.19. Kích thước hạt trung bình của tổ hợp PLA/CS với các hàm lượng
quinin khác nhau

98

Bảng 3.20. Đặc trưng DSC của PLA, CS và vật liệu tổ hợp PCQ với các hàm
lượng QN khác nhau

Bảng 3.21. Hiệu suất mang thuốc quinin của các hạt tổ hợp PLA/CS

99
101

Bảng 3.22. Độ hấp thụ Abs ứng với các nồng độ pha loãng của quinin trong
dung dịch pH=2

102


Bảng 3.23. Phần trăm giải phóng thuốc quinin theo thời gian của các hạt tổ
hợp PCQ10, PCQ20, PCQ30, PCQ50 trong dung dịch pH=2

105

Bảng 3.24. Phần trăm giải phóng thuốc quinin theo thời gian của các hạt tổ
hợp PCQ10, PCQ20, PCQ30, PCQ50 trong môi trường pH=7,4

107

Bảng 3.25. Phương trình hồi quy và hệ số hồi quy phản ánh giải phóng quinin
từ hạt tổ hợp PCQ20 trong môi trường pH=7,4

112

Bảng 3.26. Các tham số của của phương trình hồi quy phản ánh giải phóng
quinin từ các hạt tổ hợp PCQ10-PCQ50 trong dung dịch pH=7,4 theo các mô
hình khác nhau

113

Bảng 3.27. Các tham số của của phương trình hồi quy phản ánh giải phóng
quinin từ các hạt tổ hợp PCQ10-PCQ50 trong dung dịch pH=2 theo các mô
hình khác nhau

114


MỞ ĐẦU
Trên thế giới, vật liệu polyme tự phân hủy và phân huỷ sinh học đã đƣợc
nghiên cứu chế tạo để sử dụng trong các lĩnh vực nhƣ nông, lâm nghiệp, chế biến
thực phẩm và y tế. Năm 1980, trên thế giới mới chỉ có 7-12 sáng chế trong lĩnh vực
này. Con số đó tăng lên 1.500 sáng chế trong 10 tháng đầu năm 2003 [17]. Đã có
nhiều công trình nghiên cứu về các polyme phân huỷ sinh học trên cơ sở tinh bột
(tổng hợp từ amylo và amylo pectin), xenlulo, agaro, carrageenan; polysaccarit
động vật nhƣ chitin và glycos-aminoglycan; các loại protein nhƣ collagen/gelatin,
casein, keratin, fibroin, polyvinylancol... cũng nhƣ các polyme blend trên cơ sở các
polyme này với các nhựa nhiệt dẻo nhƣ polyme phân huỷ sinh học trên cơ sở tinh
bột với các polyolefin [37, 101]. Trong số các polyme có khả năng phân hủy sinh
học, poly(lactic axit) (PLA) đƣợc nghiên cứu nhiều nhất do có nhiều tính chất
giống một số polyme nhiệt dẻo (polyetylen, polypropylen, polyvinyl clorua…) nhƣ
độ bền kéo lớn, mođul đàn hồi lớn, bền nhiệt [68, 70]. Ngoài ra, PLA còn có khả
năng chống cháy, chống bức xạ tử ngoại…[57], đặc biệt là khả năng phân hủy sinh
học. Chitosan (CS) là polyme có nguồn gốc thiên nhiên cũng đã đƣợc nghiên cứu
rất rộng rãi do các tính năng ƣu việt của nó nhƣ không độc, phân hủy sinh học và
tƣơng hợp sinh học, hơn nữa nó còn có khả năng cầm máu và kháng khuẩn cao
[112]. Do đó, nghiên cứu trộn hợp các polyme PLA và CS để tạo thành vật liệu tổ
hợp mới kết hợp đƣợc các ƣu điểm của 2 polyme này là rất cần thiết.
Vật liệu tổ hợp PLA/CS ngày càng đƣợc quan tâm nghiên cứu là do các

polyme có sự bám dính tốt, khả năng phân huỷ sinh học, tƣơng hợp sinh học và có
tính ổn định tƣơng đối cao. Một số nghiên cứu về vật liệu tổ hợp PLA/CS đã đƣợc
công bố [13, 31, 67, 115], trong đó các tác giả tập trung nghiên cứu hình thái cấu
trúc và khả năng phân tán của 2 pha PLA và CS. Các kết quả thu đƣợc cho thấy do
PLA khác với chitosan về bản chất, cấu tạo, cấu trúc, tỉ trọng, tính ƣa nƣớc… nên
sự phân tán CS trong PLA bị hạn chế. Vì vậy, nghiên cứu sử dụng các chất có khả
năng trợ tƣơng hợp cho PLA và CS nhƣ polyetylen glycol (PEG), polycaprolacton
1


(PCL), polyetylen oxit (PEO), poly(vinyl alcol) (PVA), poly(vinylpyrrolidon)… có
thể giảm hiệu ứng tƣơng tác giữa các đại phân tử CS, làm cho pha CS phân tán và
trộn lẫn với pha PLA dễ dàng hơn, tăng cƣờng tính chất và độ bền của vật liệu tổ
hợp PLA/CS [44, 80].
/CS ứng dụng
trong y sinh.
Trên thế giới, vật liệu tổ hợp mang thuốc trên cơ sở PLA và CS đã và đang
đƣợc các nhà khoa học quan tâm nghiên cứu. Hạt nanocompozit PLA/CS chứa
thuốc chữa HIV nhƣ Lamivudin (đƣợc chọn làm hợp chất mô hình) đã đƣợc chế tạo
bằng kỹ thuật nhũ tƣơng nƣớc/dầu/nƣớc để bọc thuốc ƣa nƣớc [31]. Vật liệu
nanocompozit chitosan-PLA/MMT mang thuốc Paclitaxel (có khả năng chữa trị
ung thƣ) đƣợc chế tạo bằng phƣơng pháp nhũ tƣơng- bay hơi dung môi [79]. M.
Rajan đã tổng hợp nano PLA/CS/PEG/G mang rifampicin ứng dụng trong điều trị
bệnh lao [93]. Iolanda Porcar đã chế tạo poly(acrylic axit) (PAA) và poly(Lglutamic axit) (PGA) mang quinin để chữa bệnh sốt rét [49]. Hiện nay, trên thế
giới chƣa có công trình công bố về vật liệu tổ hợp PLA/CS mang thuốc chống sốt
rét nhƣ quinin. Vì vây, luận án này tập trung nghiên cứu chế tạo vật liệu tổ hợp
PLA/CS có các chất tƣơng hợp và ứng dụng vật liệu tổ hợp PLA/CS này mang
thuốc quinin phục vụ thử nghiệm điều trị bệnh sốt rét.
Luận án có những mục tiêu sau:
-

Chế tạo đƣợc màng tổ hợp PLA/CS có sử dụng một số chất tƣơng hợp (PCL,

PEG, PEO) bằng phƣơng pháp dung dịch và hạt tổ hợp PLA/CS không và có mang
quinin bằng phƣơng pháp vi nhũ.
-

Xác định đƣợc hình thái cấu trúc, tính chất và nghiên cứu sự phân hủy của

màng tổ hợp PLA/CS trong các môi trƣờng khác nhau.
-

Xác định đƣợc khối lƣợng thuốc quinin giải phóng từ vật liệu tổ hợp PLA/CS

trong một số dung dịch có pH khác nhau và mô hình thích hợp cho quá trình trên.
2


CHƢƠNG I. TỔNG QUAN
1.1. POLY LACTIC AXIT
Poly(lactic axit) (PLA) là polyeste đƣợc tổng hợp chủ yếu bằng phản ứng
trùng ngƣng và trùng hợp từ các monome axit lactic. Nguyên liệu sản xuất PLA là
các nguồn có thể tái sinh hàng năm: các loại cây lƣơng thực nhƣ ngô, lúa mì... Nó
có thể thay thế các nguyên liệu nhựa truyền thống từ dầu mỏ và đang đƣợc đầu tƣ
sản xuất ở nhiều nƣớc trên thế giới.
1.1.1. Tổng hợp PLA
Điều chế PLA đƣợc tiến hành bằng nhiều phƣơng pháp khác nhau, trong đó có 2
phƣơng pháp chủ yếu [2, 38]:
- Trùng ngƣng.
- Trùng hợp mở vòng (ROP) của lactit.

1.1.1.1. Các phương pháp trùng ngưng
 Trùng ngƣng trực tiếp [2, 38]
PLA tạo thành bao gồm các đơn vị mắt xích là các lactyl, có cùng cấu trúc
không gian hoặc kết hợp các đơn vị lactyl-D và L- theo tỷ lệ khác nhau. PLA thu
đƣợc có khối lƣợng phân tử (KLPT) thấp do khó có thể tách hoàn toàn nƣớc ra khỏi
hỗn hợp phản ứng có độ nhớt cao, gây ra sự chuyển hóa thuận nghịch phản ứng. Vì
vậy, polyme thu đƣợc có KLPT thấp (vào khoảng vài chục nghìn đ.v.C). Phản ứng
trùng ngƣng tạo PLA từ axit lactic nhƣ sau:

CH3
n HO

CH3

CH C

OH

H

O

CH

C

OH

(n-1)H2O

n
O
Axit lactic

O
Poly axit lactic

3


 Trùng ngƣng đồng sôi (trùng ngƣng đẳng phí) [38]
PLA có KLPT lớn có thể tổng hợp bằng phƣơng pháp trùng ngƣng đẳng phí.
Trong phƣơng pháp này, tách loại nƣớc đƣợc thực hiện bằng cách điều chỉnh sự
cân bằng giữa polyme và monome trong dung môi hữu cơ, do đó axit lactic bị trùng
ngƣng trực tiếp tạo thành polyme với KLPT lớn. PLA có độ tinh khiết cao có
KLPT lên đến 300.000 đvC có thể thu đƣợc bằng phƣơng pháp này [20, 44, 58].
1.1.1.2. Các phương pháp trùng hợp
 Trùng hợp trạng thái rắn (SSP) [38]
Phƣơng pháp này cho PLA có KLPT tƣơng đối thấp, ở dạng bột, hạt, lát
mỏng hay sợi tạo thành ở dƣới nhiệt độ nóng chảy cùng với sự tách loại đồng thời
các sản phẩm phụ ra khỏi bề mặt vật liệu bằng bay hơi dƣới áp suất thấp hay bằng
chất mang và có thổi khí trơ. Khí trơ trong SSP có tác dụng tách loại chất ngƣng tụ
khỏi phản ứng và chống lại sự oxy hoá polyme. Phản ứng trùng hợp xảy ra ở vùng
vô định hinh của polyme, ở đó tất cả các nhóm phản ứng cuối mạch đƣợc tạo thành.
Do đó, trùng hợp ở trạng thái rắn phải đƣợc thực hiện ở trên nhiệt độ thuỷ tinh hoá
(nhằm làm cho các nhóm cuối linh động dễ tham gia phản ứng) và dƣới nhiệt độ
nóng chảy của polyme. Do phản ứng trạng thái rắn xảy ra ở các nhiệt độ thấp hơn
nhiều so với ở trạng thái chảy mềm nên nhiệt độ phản ứng có thể thay đổi, dƣới
nhiệt độ nóng chảy (Tm) từ 5 - 15oC.
Tr¹ng th¸i

nãng ch¶y

CH3

o
150-180 C

OH

HO
O

xóc t¸c/ch©n
kh«ng

Tr¹ng th¸i r¾n

CH3
H

OH
O

n

O

Tm
Ch©n kh«ng
hoÆc khÝ tr¬

CH3
H

OH
O

n

O

oligome
n = 8-15

Trùng hợp trạng thái rắn PLA
4


Ƣu điểm của phƣơng pháp này là thực hiện ở nhiệt độ thấp, có thể khống chế
đƣợc các phản ứng phụ cũng nhƣ các phản ứng phân huỷ nhiệt, thuỷ phân và oxy
hoá cùng với giảm sự biến màu và phân huỷ sản phẩm. Các polyme tạo bằng
phƣơng pháp SSP thƣờng có các tính chất đƣợc cải thiện do sự vòng hoá monome
và các phản ứng phụ khác đã đƣợc hạn chế. Nó không gây ô nhiễm môi trƣờng do
không sử dụng dung môi.
 Trùng hợp nóng chảy
Phƣơng pháp trùng hợp nóng chảy axit lactic thực hiện ở nhiệt độ cao và
chân không cao. Điều kiện này giúp tách nƣớc ra khỏi hệ đƣợc thuận lợi nhƣng
cũng thuận lợi cho các phản ứng cắt mạch xảy ra (phản ứng chuyển hoá este giữa
các phân tử hay trong nội phân tử), gây ra sự phân huỷ polyme KLPT thấp thành
lactit, hạn chế sự phát triển mạch PLA. Nhiệt độ cao và chân không cao của quá

trình trùng hợp nóng chảy không chỉ thuận lợi cho quá trình tách nƣớc mà còn làm
quá trình thoát khí trơ dễ dàng.
 Trùng hợp mở vòng (ROP) [38, 80, 87]
Trùng hợp mở vòng đƣợc Carothers thực hiện vào năm 1932 nhƣng không
thu đƣợc polyme có KLPT lớn cho đến khi công nghệ trùng hợp đƣợc cải tiến.
ROP thƣờng dùng để tổng hợp polyme có KLPT lớn với tính lập thể cao. Trùng
hợp mở vòng bao gồm các giai đoạn: trùng ngƣng axit lactic, sau đó depolyme hoá
thành các đime dạng vòng (lactit) bằng phản ứng tách H 2O, cuối cùng là trùng hợp
các đime để tạo thành polyme có KLPT cao.
O
CH3
H

O

CH

CH3
C

OH

H

O

CH

H3C
C

n
O

O

OH

+

n

CH3
O

Phản ứng trùng ngưng của lactic axit tạo lactit
5


Quá trình trùng hợp mở vòng các lactit có thể thực hiện trong dung dịch,
trong khối, ở trạng thái nóng chảy hay huyền phù. Cơ chế trùng hợp có thể là
cationic, anionic, kết hợp cả cationic và anionic, trùng hợp theo cơ chế sắp xếp phối
trí hay trùng hợp cơ chế gốc.
O
CH3

CH3
O

n

CH3

xt,t, p

O

CH

C

O

CH

O

C
n

O
CH3

O

O

O
poly lactit

lactit

Trùng hợp mở vòng lactit
Thuận lợi của trùng hợp mở vòng là có thể đƣợc điều chỉnh một cách chính
xác về mặt hóa học của phản ứng (cấu trúc lập thể, các đồng phân đối quang), do
đó, có thể thay đổi các tính chất của polyme tạo thành. Hàm lƣợng xúc tác, thời
gian và nhiệt độ ảnh hƣởng đến hiệu suất tạo polyme, KLPT và đồng phân quang
học. PLA tổng hợp bằng trùng ngƣng các monome axit lactic cho KLPT trung bình
hoặc thấp hơn 1,6 x 104 g/mol, trong khi trùng hợp mở vòng các lactit cho KLPT
nằm trong khoảng 2,0 x 104 đến 6,8 x 105 g/mol.
1.1.2. Cấu tạo, cấu trúc của PLA
PLA là polyeste thuộc dãy béo, có công thức tổng quát nhƣ sau:

Công thức đơn giản của PLA
Với công thức phân tử nhƣ trên, PLA có chứa 1 nhóm -CH3 linh động trong
mạch. Cấu trúc này gây ra sự quay lập thể ở nguyên tử C và sinh ra các đồng phân
L, D và DL. Poly(L-lactic axit), poly(D-lactic axit) và poly(D,L-lactic axit) đƣợc
6


tổng hợp từ các monome L(-), D(+) và D,L- lactic axit tƣơng ứng [38]. So sánh cấu
trúc của PLA với cấu trúc của 1 polyeste cùng loại là polyaxit glycolic (PGA):

O C CH2 n
O
Cấu tạo của PGA
Nhóm CH3 trong mạch PLA tạo ra hiệu ứng không gian, cản trở sự tấn công
vào vị trí của nguyên tử C trong mạch chính, do vậy khả năng tham gia phản ứng
thuỷ phân của PLA bị hạn chế, do đó, thời gian phân huỷ của PLA lớn hơn so với
các polyeste khác.

1.1.3. Tính chất của PLA
PLA là polyme có nhiều tính chất tốt, dễ gia công, có khả năng tƣơng thích
sinh học tốt và phân huỷ sinh học (chủ yếu bằng thuỷ phân). Tốc độ phân huỷ, tính
chất vật lý và cơ học của PLA thay đổi trong khoảng rộng, phụ thuộc vào KLPT,
thành phần và cấu trúc kết tinh của PLA. Nhìn chung, PLA thƣơng mại thƣờng là
copolyme của L-lactit và D-lactit. Trên thị trƣờng hiện nay, ngƣời ta cung cấp các
loại nhựa PLA có KLPT lớn, đƣợc điều chế bằng trùng hợp mở vòng lactit. Tính
chất của chúng thay đổi trong phạm vi khá rộng theo KLPT, thành phần và độ kết
tinh.
1.1.3.1. Tính chất vật lý [22, 34]
PLA là nhựa ở dạng hạt có màu trắng đục, cứng. Khối lƣợng riêng của PLA
là 1,25g/cm3, nhỏ hơn so với PET 1,34 g/cm3 nhƣng lớn hơn HIPS 1,05g/cm3 và
lớn hơn một số polyme thông thƣờng có tỷ trọng khoảng 0,9-1,1 g/cm3. Tỷ trọng
của PLLA khoảng 1,25–1,29 g/cm3 và PDLLA là 1,27 g/cm3.
Độ tan của polyme trên cơ sở axit lactic phụ thuộc rất lớn vào KLPT, độ kết
tinh và sự có mặt của các co-monome khác có trong polyme. Các dung môi tốt cho
các poly(L-lactit) là các dung môi clorua hay florua hữu cơ, đioxan, furan. Bên
7


cạnh các dung môi kể trên còn có các dung môi hữu cơ khác nhƣ axeton, pyridin,
etyl

lactat,

tetrahydrofuran,

xylen,

etylaxetat,

dimetylsulfoxit,

N,N-

dimetylfocmamit và metyl etyl xeton. Các dung môi không hòa tan polyme trên cơ
sở axit lactic là nƣớc, các rƣợu nhƣ metanol, etanol, propylen glycol và các
hydrocarbon chƣa thế nhƣ hexan, heptan... PLLA tan tốt trong các dung môi hữu
cơ nhƣ dẫn suất hữu cơ của clo, flo, dioxan, furan và PDLLA tan tốt trong các dung
môi nhƣ axeton, piridin, etyllactat, THF, xilen, etyl axetat [38].
1.1.3.2. Tính chất nhiệt
PLA có nhiệt độ nóng chảy và nhiệt độ kết tinh cao hơn so với LDPE và
HDPE là hai polyme có nguồn gốc từ dầu mỏ [102]. Do đó, PLA khó bị phân huỷ
nhiệt hơn so với LDPE và HDPE dù hàm lƣợng tinh thể nhỏ hơn. Tính chất này là
ƣu điểm của PLA so với các polyme khác khi chế tạo các vật liệu chịu nhiệt.
Tính chất nhiệt của PLA phụ thuộc nhiều vào cấu trúc lập thể [29, 46, 62,
71]. Nhiệt độ nóng chảy của PLLA có thể tăng lên từ 40 – 50oC và độ chênh lệch
nhiệt độ của nó cũng tăng lên 60 – 190oC khi blend hoá PLLA với PDLA. PLA
nóng chảy ở nhiệt độ khoảng 130 - 215oC (tuỳ thuộc vào khối lƣợng phân tử PLA).
PLLA có nhiệt độ nóng chảy ở 170–183oC và nhiệt độ thuỷ tinh hoá (Tg) ở 55–
65oC. Trong khi PDLLA có nhiệt độ Tg ở 59oC.
Nhìn chung, PLA có nhiệt độ Tg vừa phải ( 60oC) và độ bền nhiệt giảm
nhanh trong điều kiện nhiệt độ và hơi ẩm cao. Do chỉ số thấm hơi ẩm cao trong khi
nhiệt độ Tg thấp nên PLA khó đúc hơn PE.
1.1.3.3. Tính chất hóa học
PLA có khả năng chống cháy, chống bức xạ tử ngoại [76]. PLA khá bền với
các tác động của các bức xạ mặt trời, do đó nó ít bị phai màu. PLA có khả năng
cháy thấp và ít tạo ra khói. Bên cạnh đó, khả năng dễ nhuộm màu với tỷ lệ chất
màu rất nhỏ giúp cho PLA đƣợc sử dụng rộng rãi trong công nghiệp sợi, dệt, vải
quần áo và trang trí nhà cửa, đồ đạc nhƣ rèm cửa, màn thảm và vật liệu che phủ….

8