VÀNG DA TĂNG BILIRUBIN TRONG MÁU - SINH LÝ BỆNH HỌC VÀ ĐIỀU TRỊ

Vàng da tăng bilirubin
trong máu : sinh lý, bệnh
học và điều trò
Steven Ringer MD, PhD
Brigham and Women’s Hospital
Harvard Medical School
Boston, Massachusetts, USA


Tăng bilirubin máu
• ° Từ lâu đã là thách thức trong vấn đề chẩn
đoán
• ° Hầu như mọi trẻ sơ sinh đều có tình trạng tăng
bilirubin trong máu
• ° Phần lớn các trẻ đều khỏe mạnh, chỉ một số ít
là vàng da bệnh lý :- làm thế nào phát hiện
trường hợp nào là khỏe mạnh, trường hợp nào là
bệnh lý ?


Vàng da tăng bilirubin ở trẻ
sơ sinh
• ° Đònh nghóa và dòch tễ học
• ° Sinh lý học Bilirubin
– Sản xuất
– Vận chuyển
– Bài tiết

• ° Tăng bilirubin bệnh lý
• ° Độc tính
• ° Điều trò: nh sáng liệu pháp,Thay máu

Vàng da
• ° Vàng da và/ hay kết mạc : bilirubin thường > 85
umol/l
• ° Vàng da trên lâm sàng sẽ tăng từ đầu đến chân
• ° Vàng da ở mặt : bilirubin < 140umol/l
• ° Vàng da đến ngang rốn : bilirubin :170-205
umol
• ° Vàng da đến chân: bilirubin 250umol/l hay cao
hơn


Vàng da sinh lý
Tăng bilirubin trong máu liên quan đến quá trình
phát triển bình thường
Không dựa trên mức độ tăng bilirubin đơn thuần :
bilirubin 340-430 umol/l có thể bình thường và
không nguy hiểm.
• Loại trừ vàng da sinh lý nếu :
–
–
–
–

Xuất hiện trong ngày đầu tiên
Tốc độ tăng bilirubin > 9 umol/l/giờ
Có bằng chứng của các bất thường khác
Tỉ lệ bilirubin trực tiếp >10 % lượng bilirubin

Dòch tễ học
• ° Ở người Việt nam và những dân tộc Châu Á
khác, vàng da bắt đầu từ ngày 1-2, vàng da đạt
nồng độ cao nhất ngày 4-5, sau đó giảm dần.
• ° Trẻ non tháng và trẻ bú mẹ sẽ có vàng da
nhiều hơn và giảm chậm hơn (có thể 20-30
ngày)
• ° Bú sữa mẹ làm giảm nhu động dạ dày ruột,
tăng chu trình ruột gan.


Chuyeån hoùa bilirubin


Nguồn gốc của bilirubin
Quá trình chuyển Heme thành bilirubin diễn ra qua
hai bước :
1. Mở một cầu nối methene , mất một cacbon của
gốc CO- nhờ men HEME OXYGENASE- tạo
thành BILIVERDIN
2. Biliverdin thoái giáng thành bilirubin gián tiếp
nhờ men BILIVERDIN REDUCTASE phụ thuộc
NADPH


Nguồn gốc bilirubin
• ° Heme oxygenase là men của ty thể có ở gan,
não, thận, và lách
• ° Mức độ tạo men rất hạn chế

• ° Metalloporphyrins là chất ức chế cạnh tranh
với heme oxygenase (HO)
• ° Heme chuyển hóa thành CO, Bilirubin (số
lượng tương đương)
• Chuyển hóa của các heme khác có sự tham gia
của các protein


Chuyển hóa bilirubin ở bào
thai và sơ sinh
• Ở bào thai bilirubin được sản xuất nhiều, nhau thai
vận chuyển dễ dàng và hoàn toàn
• Nồng độ bilirubin tăng cao sau sinh là do :
– Nhau không còn tồn tại
– Tốc độ sản xuất gấp 2 lần tốc độ ở người lớn ~ 15
umol/kg/ngày, do :
• Bilirubin của sơ sinh tăng sớm
• Đời sống của hồng cầu giảm, tăng số lượng hồng cầu
• Tăng chu trình gan ruột


Vận chuyển trong máu
• ° Bilirubin được tạo thành ở hệ võng nội mô
• ° Gắn kết chặt nhưng có thể nhả ra được với
Albumin trong huyết tương, khả năng gắn kết cao
• ° Albumin có một vò trí có ái lực cao và 1 hay 2
vò trí có ái lực thấp


Vận chuyển trong máu

• ° Gắn kết với albumin ở vò trí 1 với tỉ lệ trung
bình 15 umol /g albumin
• ° Lượng gắn kết có thể đạt ~ 600 umol/l
• ° Sau đó các vò trí thứ phát sẽ gắn kết
• ° Lượng lớn phức hợp albumin-bilirubin hình
thành, hiện tượng gắn với hồng cầu xảy ra
• ° Toan hóa ức chế quá trình gắn kết này


Vận chuyển bilirubin
vào gan
• ° Bilirubin gắn kết được đưa nhanh vào
gan
• ° Bilirubin được vận chyển từ màng bào
tương đến mạng lưới nội bào tương:
– Cytosolic Protein Y = Ligandin = glutathioneS-transferase B
– Cytosolic Protein Z = protein gắn kết với acid
béo


Quá trình liên hợp Bilirubin
• ° Diễn ra ở mạng lưới nội bào tương
• ° Men UDP-glucuronyl transferase tạo phản ứng
chuyển thành Glycosyl từ UDP-sugar-nucleotide
• ° Ở người lớn : 10% monoglucuronides, 90 %
diglucuronides
• ° Một vài men có liên quan ở nữ hoạt động tốt
hơn nam

Quá trình liên hợp Bilirubin
MONOGLUCURONIDE

Hội chứng Crigler-Najjar : rối loạn quá trình liên hợp


Quá trình liên hợp ở trẻ sơ
sinh

• ° Tăng dần sau sinh, đạt mức độ người lớn lúc 3 ngày
tuổi (trẻ đủ tháng)
• ° Men Ligandin thấp lúc sanh - bình thường do DOL 5
(Do tác dụng của Phenobarbital)
• ° Ở trẻ sơ sinh sau sanh hoạt động của men UDPglucuronyl transferase chỉ bằng khoảng 5% người lớn,
bình thường sau 3 ngày tuổi (Rhesus)
• ° Ở sơ sinh 24-48 giờ tuổi bilirubin liên hợp đơn,
bilirubin liên hợp đôi = 21 % lúc 3 ngày tuổi,khi bilirubin
> 35 umol/l


Đào thải bilirubin
• ° Dạng bilirubin liên hợp là dạng đào thải thông
thường
• ° Sự liên hợp không phải tối cần thiết - ví dụ
dạng đồng phân quang học E, phối hợp ở cực.
(polar)
• ° Cơ chế vận chuyển thông qua trung gian chất
mang(carrier), tuy nhiên vẫn chưa biết rõ
• ° Cơ chế qua trung gian carrier không giống với
cơ chế vận chuyển của muối mật

Bài tiết bilirubin
• ° Tốc độ tối đa vào khoảng 95 umol/kg/ngày
• ° Tốc độ này gia tăng do Phenobarbital,
Spironolactone, và các tác nhân khác
• ° Hội chứng Dubin-Johnson và Rotor là do khiếm
khuyết quá trình đào thải bilirubin liên hợp


Chu trình ruột - gan
• ° Một số chủng vi trùng thường trú chuyển bilirubin
thành dạng urobilin không hấp thu được
• ° Các chủng vi trùng này không có hoặc rất ít ở trẻ
sơ sinh
• ° Men b-glucuronidase ở ruột có nhiều ở bào thai và
sơ sinh - chuyển bilirubin liên hợp thành bilirubin tự
do
• ° Bilirubin tự do sẽ được tái hấp thu
• ° Agar có thể ngăn ngừa quá trình này


Vàng da bệnh lý
• Do tăng nồng độ bilirubin quá mức và/hay tăng
khả năng dễ bò ngộ độc
• Nguyên nhân
– Tăng sản xuất: Tán huyết, khối máu tụ, khiếm khuyết
màng, nhiễm trùng huyết
– Đào thải giảm: Thiếu men, giảm quá trình vận chuyển
vào ruột, nhiễm trùng huyết

– Tăng bilirubin tự do, giảm albumin: hội chứng thận hư,
nhiễm trùng, phù nhau thai


Nguyên nhân của vàng da
bệnh lý
• Nhiễm trùng
• Bệnh lý tán huyết
– Bất đồng nhóm máu
• Bất đồng nhóm máu ABO
• Bất đồng nhóm máu Rh

– Thiếu men
• Glucose 6 Phosphate Dehydrogenase (G6PD)


Bất đồng nhóm máu AB-O
• ° Mẹ có nhóm máu O có thể sản xuất kháng thể
Anti-A, Anti-B có thể đi qua nhau
• ° Bất đồng B-O thường có triệu chứng lâm sàng
nặng hơn
• ° Khi xuất hiện thìø tăng lên rất nhanh, có dạng
cao và ổn đònh,
• ° nh sáng liệu pháp (chiếu đèn)là phương
pháp điều trò có hiệu quả


Thiếu men G-6-PD
• ° Thường gặp ở dân tộc Châu Á
• ° Có yếu tố bệnh lý làm giảm quá trình liên hợp

bilirubin
• ° Nguyên nhân là do sự tương tác gen giữa G6PD và
tiền chất của men UDP-glucuronyltransferase
• ° Nguy cơ cao diễn tiến thành vàng da nặng


Vàng da do thiếu men G6PD
• ° Tốc độ tăng bilirubin chậm hơn so với vàng da
sinh lý, nồng độ đỉnh thường sau 48 giờ tuổi
• ° Test de Coombs âm tính, hematocrit bình
thường
• ° Chiếu đèn là phương pháp điều trò có hiệu quả


Ngưỡng nguy hiểm của bilirubin
• ° Ngưỡng bilirubin nguy hiểm ở trẻ đủ tháng
khỏe mạnh là 340 umol/l không có nhiều bằng
chứng ủng hộ
• ° Ở trẻ đủ tháng và không có tán huyết, mức
bilirubin dưới 430 đến 500 umol/l có rất ít nguy
cơ
• ° Nguy cơ tăng cao ở trẻ non tháng và có tán
huyết