Đánh giá các thay đổi lâm sàng, sinh hóa và chuyển đổi huyết thanh HBeAg của thuốc nước hoàng kỳ diệp hạ châu trên bệnh nhân viêm gan virút b mạn

I

LỜI CAM

ĐOAN

Tôi xin cam đoan Luận án này là công trình nghiên cứu của riêng
tôi.
Các số liệu, kết quả nêu trong Luận án là trung thực và chưa từng
được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác.

Tác giả Luận án

Ngô Anh Dũng

MỤC

LỤC
Trang

Lời cam đoan

I

Mục lục

II

Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt

Danh mục các bảng
Danh mục các hình ảnh
Danh mục các biểu đồ- sơ đồ

V-VII
VIII -X
XI
XII

ĐẶT VẤN ĐỀ

1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

4

1.1. Đònh nghóa viêm gan virút B mạn

4

1.2. Sơ lược về bệnh viêm gan virút B mạn

4

1.3. Biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm trong VGBM.

12

1.4.

14

Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan virút B mạn


II

1.5. Điều trò viêm gan B mạn

14

1.6. Bệnh viêm gan virút B theo quan điemå YHCT Phương
Đông

21

1.7. Nhận đònh chung về tác dụng dược lý của những bài
thuốc và dược liệu YHCT dùng trong trò liệu các
chứng trạng của viêm gan virút B mạn
1.8. Cơ sở lý luận theo YHCT của việc kết hợp HK với
DHC

23

1.9. Dược liệu trong bài thuốc nghiên cứu

28

1.10 Những nghiên cứu về độc tính trên thực nghiệm và thử

nghiệm lâm sàng của thuốc nước HK-DHC.

37

27

Chương 2: ĐỐI TƯNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

39

2.1. Thiết kế nghiên cứu

39

2.2.

Cở mẫu nghiên cứu 39

2.3.

Tiêu chuẩn chọn bệnh

2.4.

Tiêu chuẩn loại trừ

2.5.

Tiêu chuẩn phân loại Hư –Thực theo YHCT

2.6.

Phư ơng tienä 41

2.7.

Thuốc nước HK-DHC

2.8.

Thuốc nước DHC

2.9.

Kỹ thuật xét nghiệm

40

40
40

49
51
53
2.10.Cách tiến hành

2.11.

Các biến số theo dõi

55

2.12.

Tiêu chuẩn kết thúc nghiên cứu 57

2.13.

Cách đánh giá

2.14.

Cơ sở pháp lý của nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng 58

2.15.

Cơ sở pháp lý của nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng 58
tại Bệnh viện bệnh Nhiệt đới

57

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 59
3.1.

Đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu

59

54

III

3.2. Hiệu quả chuyển đổi huyết thanh HBeAg và giảm 64 taiû lư ơnïg
HBV-DNA < 250 copies/ml trenâ benäh nhân có HBeAg (-) của
hai nhóm thuốc nước
3.3. Tác dụng cải thiện lâm sàng của hai loại thuốc 70 nước trên bệnh
nhân VGBM.
3.4. Tác dụng cải thiện men gan ALT của 2 nhóm thuốc
nước trên bệnh nhân VGBM.

78

Chương 4: BÀN LUẬN 85
4.1. Đặc điểm của 86 bệnh nhân viêm gan B mạn tham 85 gia trong
nghiên cứu.
4.2. Hiệu quả chuyển đổi huyết thanh HBeAg và giảm tải
91
lượng HBV-DNA trên bệnh nhân VGBM có
HBeAg(-) của 2 nhóm thuốc nước.
4.3. Tác dụng cải thiện các triệu chứng lâm sàng của thuoc á nư
95
ơcù HK-DHC v àDHC trenâ benäh nhanâ
VGBM.
4.4. Tacù dunïg caiû thienä men gan ALT cuả hai nhomù thuốc nước
trên bệnh nhân VGBM.

96

4.5. Bàn về tác dụng của hai nhóm thuốc nước trên bệnh

nhân VGBM được phân loại thành hội chứng Hư
Thưcï

98

KẾT LUẬN

100

KIẾN NGHỊ

102

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

a
b-t
1-15





VII

DANH

MỤC

CÁC

BẢNG
Trang

Bảng 2.1

Mẫu nguyên liệu

41

Bảng 3.1

Trình bày đặc điểm giới tính giữa hai nhóm nghiên cứu

59

Bảng 3.2

Trình bày tuổi trung bình giữa hai nhóm nghiên cứu.

59

Bảng 3.3

Bảng 3.4

Bảng 3.5

Bảng 3.6

Bảng 3. 7

Bảng 3. 8

Bảng 3.9

So sánh sự phân bố số lươnïg bệnh nhân ở các độ tuổi giữa hai
nhóm nghiên cưú.
Nồng độ trung bình men gan ALT trước khi nghiên cứu ở hai
nhóm .
So sánh tỷ lệ bệnh nhân có nồng đ ộ men gan ALT trư ơcù khi
điều trò >200U/L.
Số lượng bệnh nhân VGBM có HBeAg (-) trước nghiên cứu ở
hai nhóm
Tỷ lệ bệnh nhân có hội chứng Hư và Thực giữa 2 nhóm thuốc
nước
Tỷ lệ bệnh nhân tham gia toàn bộ thời gian nghiên cứu và bỏ
dở điều trò giữa hai nhóm.
Tỷ lệ bệnh nhân VGBM có chuyển đổi huyết thanh

60

60

61

61

62

63

64


VIII

HBeAg và giảm tải lượng HBV-DNA<250 copies trên benäh
nhanâ VGBM co ù HBeAg(-) cuả hai nhomù thuốc nư ơcù.

Bảng 3.10

Bảng 3.11

Bảng 3.12

65
So sánh tỷ lệ thành công của hai nhóm thuốc nước trên
benäh nhanâ VGBM co ù men gan ALT<200U/L trư ơcù khi
điều trò.
So sánh tỷ lệ thành công của hai nhóm thuốc nước trên bệnh
nhân có men gan ALT>200U/L trước khi điều trò.

66

67
So sánh tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg giữa hai
nhóm thuốc nước trên bệnh nhân VGBM với HBeAg (+)

cómen gan ALT<200U/L trước khi điều trò

Bảng 3.13

68
So sánh tỷ lệ CĐHT HBeAg và giảm nồng độ HBV-DNA
của hai nhóm thuốc nước trên bệnh nhân có hội chứng Hư .

Bảng 3.14

69
So sánh tỷ lệ CĐHT HBeAg và giảm nồng độ HBV -DNA
của hai nhóm thuốc nước trên bệnh nhân có hội chứng Thực.

Bảng 3.15

69
So sánh tỷ lệ đáp ứng ổn đònh giữa hai nhóm thuốc nước
trên bệnh nhân viêm gan B mạn sau khi ngưng thuốc 6
tháng (SR6) và 12 tháng (SR12)


IX

Bảng 3.16

So sánh tác dụng của thuốc nước HK-DHC vàthuốc nước

70

DHC đối với các triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân
VGBM.
Bảng 3.17
Bảng 3.18

Bảng 3.19

Bảng 3.20

Bảng 3.21

So sánh tỷ lệ bình thường hóa men gan ALT giữa 2 nhóm.

78

Tác dụng cải thiện men gan ALT trong từng nhóm kết quả trên
bệnh nhân sử dụng thuốc nước HK-DHC.
Tác dụng cải thiện men gan ALT trong từng nhóm kết quả trên
bệnh nhân sử dụng thuốc nước DHC.
Tác dụng cải thiện men gan ALT của thuốc nước HK DHC
trên hội chứng Hư.
Tác dụng cải thiện men gan ALT cuả thuoc á nư ơcù HKDHC
trên hội chứng Thực.

79

81

83

83

Bảng 3.22

84
Tác dụng cải thiện men gan ALT của thuốc nước DHC trên
hội chứng Thực

Bảng 3.23

84

Tác dụng cải thiện men gan ALT của thuốc nước DHC trên
hội chứng Hư.

DANH MỤC

CÁC

HÌNH

ẢNH
Trang

Hình 1.1 Cấu trúc của virút viêm gan B

8

(Nguồn:http:// www.tulan.edu/-dm ander/wwww/335/trans
3.html)

X

Hình 1.2 Quá trình sao chép của virút

9

(Nguồn: />Hình 1.3 Đáp ứng miễn dòch của cơ thể đối với HBV 12
( Nguồn:http:// hepmon.com/view/?id =180)
Hình 1.4 Diệp hạ châu - Phyllanthus urinaria L, Euphorbiaceae 29
(Nguồn : />Hình 1.5 Hoàng kỳ – Astragalus membranaceus Fabaceae 35
( Nguồn :
/>/Hoang ky.htm.
Hình 2.1 Thuốc nước Hoàng kỳ – Diệp hạ châu 50

DANH MỤC

CÁC

BIỂU

ĐỒ
Trang

Biểu đồ 3. 1

Biểu đồ 3. 2

Biểu đồ 3. 3

Biểu đồ 3.4

So sánh tỷ lệ các triệu chứng lâm sàng thường gặp trước62
khi nghiên cứu ở hai nhóm.
Tác dụng của thuốc nước HK-DHC và thuốc nước DHC
đối với triệu chứng đau hạ sườn phải.
Tác dụng của thuốc nước HK-DHC và DHC đối với triệu
chứng đầy bụng.
Tác dụng của thuốc nước HK-DHC và DHC đối với triệu
chứng chán ăn.

71

72

73


XI

Biểu đồ 3.5

Biểu đồ 3.6

Biểu đồ 3.7

Tác dụng của thuốc nước HK-DHC và DHC đối với triệu
chứng mệt mỏi.
Tác dụng của thuốc nước HK-DHC và chế phẩm DHC

đối với dấu hiệu sao mạch.
Tác dụng của thuốc nước HK-DHC và DHC đối với triệu
chứng buồn nôn.

74

74

75

Biểu đồ 3.8

76
So sánh tác dụng cải thiện lâm sàng của thuốc nước HKDHC trên hội chứng Hư và Thực.

Biểu đồ 3.9

So sánh tác dụng cải thiện lâm sàng của thuốc nước
DHC trên hội chứng Hư và Thực

77


1

ĐẶT

VẤN

ĐỀ

Viêm gan virút B là một bệnh khá phổ biến trên thế giới. Theo thống kê
của Tổ chức y tế thế giới (W.H.O), hiện nay có khoảng 2 tỷ n gười đã từng bò
nhiễm virút viêm gan B (HBV) và 400 triệu người đang mang mầm bệnh
[83],[130]. Ở Việt Nam, tỷ lệ người mang HBsAg (+) chiếm khoảng 10 - 20%
dân số, trong đó tỷ lệ nhiễm HBV mạn là 9% [4],[5].
Sau khi nhiễm HBV, tỷ lệ bệnh nhân trở thành mạn tính sẽ thay đổi theo
tuổi. Nếu nhiễm HBV ở tuổi trưởng thành thì tỷ lệ này là 2% như ng nếu nhiễm
HBV ở giai đoạn chu sinh thì tỷ lệ này là 90% [4]. Ở người viêm gan B mạn
(VGBM), tỷ lệ trở thành xơ gan sau 1 đến 13 năm là 25% [49] với tần suất xơ
gan từ 2% đến 3% mỗi năm [84]. Đối với biến chứng xơ gan, tải lượng của
HBV-DNA hoặc nồng độ HBeAg có thể dự báo được tiến triển này [67].
Một trong những nguy cơ khác của tình trạng nhiễm HBV mạn là ung thư
tế bào gan (hepato cellular carcinoma - HCC) mà những người mang mầm
bệnh có nguy cơ phát triển ung thư gan hơn người không nhiễm bệnh gấp 100
lần [4]. Biená chưnùg ung thư gan này có thể được dự báo khi tải lư ơnïg HBVDNA cao hơn 5,9log10 và kiểu gen là C [38],[39],[40] hoặc nồng độ HBeAg
cao [137].


2

Do đó những phương pháp điều trò có khả năng làm giảm tải lượng
HBV-DNA hoặc làm chuyển đổi huyết thanh HBeAg ở người VGBM có
HBeAg(+) thì sẽ có khả năng làm giảm được nguy cơ xơ gan hoặc ung t hư gan
Hiện nay việc điều trò nhiễm HBV mạn chỉ bằng một tác nhân kháng
virút hoặc bằng interferon có vẻ như không đủ khả năng để loại bỏ HBV[117].
Với sự sẵn có các phương tiện điều trò, khả năng sử dụng các liệu pháp kết
hợp đối với VGBM đang là một xu hướng vì sự kết hợp này có thể bổ sung
với nhau để ngăn chặn sự kháng thuốc và giảm bớt độc tính của phương pháp
đơn trò. Thông thường nhất là sự kết hợp giữa các thuốc kháng virút hoặc các

thuốc điều hòa miễn dòch [117] , trong đó việc kết hợp giữa một thuốc điều
hòa miễn dòch như interferon với một thuốc kháng virút như lamivudine đa õ
đem lai ï nhưnõg ket á qua û đanùg khích lệ.[16],[77],[110].
Quan điểm trò liệu này rất tương đồng với pháp trò “Phù chính Khu tà”
của Y học cổ truyền. Đó là phối hợp thuốc có tác dụng Khu tà(trong bệnh lý
này là thuốc có tác dụng Thanh nhiệt) với thuốc Phù chính (trong bệnh lý này
là thuốc có tác dụng bổ khí ).
Với tinh thần kết hợp lý luận Y học hiện đại và Y học cổ truy ền nói trên,
vò thuốc Hoàng kỳ, một thuốc điều hòa miễn dòch (theo YHHĐ) có tác dụng
bổ khí (theo YHCT) đã được chọn để phối hợp với Diệp hạ châu, thuốc có tác
dụng ức chế virút viêm gan B (theoYHHĐ), có tác dụng thanh nhiệt


3

(theoYHCT) với mong muốn nâng cao hơn nữa khả năng ức chế sao chép
HBV.
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU:
1.

Đánh giá tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg và giảm tải lượng
HBV-DNA dư ơiù ngư ơnõg phát hiện trên bệnh nhân VGBM có
HBeAg (-) của thuốc nước Hoàng kỳ – Diệp hạ châu so với thuốc
nước Diệp hạ châu.

2.

Đánh giá sự cải thiện các triệu chứng lâm sàng trên bệnh nhân

VGBM của thuốc nước Hoàng kỳ– Diệp hạ châu so với thuốc nước Diệp

hạ châu.
3.

Đánh giá sự cải thiện men gan ALT trên bệnh nhân VGBM của thuốc
nước Hoàng kỳ – Diệp hạ châu so với thuốc nước Diệp hạ châu.


4

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1

ĐỊNH NGHĨA VIÊM GAN VIRÚT MẠN[4]
Viêm gan virút mạn là một tình trạng viêm và hoại tử tế bào gan kéo

dài trên 6 tháng, được xem là giai đoạn trung gian giữa viêm gan virút cấp và
xơ gan hoặc ung thư gan.
1.2. SƠ LƯC VỀ BỆNH VIÊM GAN VIRÚT B MẠN
1.2.1. Lòch sử về bệnh viêm gan virút B [4]
Năm 1947, Mac Callum đề nghò gọi bệnh viêm gan nhiễm từ huyết thanh
là viêm gan B, thuật ngữ này được ủy ban của Tổ chức y tế thế giới về viêm
gan virút chấp nhận.
Namê 1963, Baruch Samuel Blumberg đa õphatù hienä motä protein lạ trong
máu của một thổ dân Úc châu. Năm 1965, protein này được gọi là kháng
nguyên Australia (hiện nay được gọi là kháng nguyên bề mặt hoặc HBsAg).
Năm 1968, các nhà nghiên cứu khác, nhất là PrinceA.M; Okochi K. và
Murakami S. đã xác đònh kháng nguyên Australia chỉ được tìm thấy trong
huyết thanh người nhiễm virút viêm gan B, từ đó virút viêm gan B mới được
nhận biết và được xác lập đặc điểm vào năm 1976 nhờ phát hiện này.
Năm 1970, qua kính hiển vi điện tử, một hạt tương tự virút được phát

hiện tình cờ trong huyết thanh của bệnh nhân viêm gan B mà trên bề mặt của


5

nó có kháng nguyên Australia và những hạt này (có tên là hạt Dane) được
cho là virút viêm gan B.
Namê 1973, Kaplan P.M. phatù hienä DNA polymerase noiä sinh benâ trong
vỏ ngoài virút của hạt Dane và chính DNA polymerase này giúp Robinson
W.S. phát hiện và xác đònh đặc điểm bộ gen HBV.
Năm 1983, Mullis K.B, tìm ra phương pháp phản ứng trùng hợp chuỗi
(PCR: polymerase chain reaction) nhân dòng in vitro tạo ra một số lượng lớn
bản sao của một chuỗi DNA nhất đònh giúp chẩn đoán sự nhiễm HBV cũng
như đánh giá hiệu quả điều trò bằng phương pháp đònh lượng HBV DNA.
HBV là một virút DNA nhỏ với các đặc điểm về siêu cấu trúc, phân tử,
kháng nguyên và sinh học độc đáo. Các đặc điểm phân tử độc đáo của chúng
là do cấu trúc DNA, do cơ chế sao chép của chúng và do có men phiên mã
ngược. Các đặc điểm sinh học đáng chú ý là tính hướng cơ quan (tropism) nổi
bật đối với tế bào gan và có khuynh hướng gây nhiễm virút tồn tại (tình trạng
người lành mang HBs mạn tính).
Ngày nay, dù đã có vắc xin hiệu quả chống lại HBV nhưng bệnh VGBM
cũng vẫn gây ra khoảng 1,2 triệu cái chết hàng năm trên toàn th ế giới và đến
cuối năm 2000 trên thế giới được tính là có khoảng 400 triệu người mang HBV
mạn tính.


6

Các bệnh nhân nhiễm HBV thường có một thời kỳ ủ bệnh từ 6 đến 8 tuần
(45-120 ngày) sau phơi nhiễm tùy thuộc vào số lượng virút và các yếu tố của

ký chủ. Diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV mạn HBeAg(+) chòu ảnh hưởng
bởi tuổi nhiễm bệnh, sự toàn vẹn của miễn dòch ký chủ. Ngoài ra tình trạng
viêm gan virút B bội nhiễm với virút viêm gan De lta hoặc virút viêm gan C
sẽ làm gia tăng thêm chiều hướng diễn biến thành mạn tính.
Ngọai trừ viêm gan B mạn do nhiễm HBV ở tuổi trưởng thành không diễn
tiến thành các giai đoạn rõ ràng, thông thường nhiễm HBV ở thơ øi kỳ chu sinh
thường trải qua 4 giai đoạn sau [6],[41].
Giai đoạn dung nạp miễn dòch.
Thường xảy ra trước 20 tuổi, diễn tiến bệnh có thể nhẹ hoặc không nhận
biết được trên lâm sàng, lúc này men gan bình thường, tải lượng viru ùt (HBVDNA) trong huyết thanh tăng cao (>10 8copies/ml), HBeAg(+), sinh thiết gan
không thấy bất thường.
Giai đoạn thải trừ miễn dòch.
Thường xảy ra giữa tuổi 20 và 40, trong giai đoạn này bệnh diễn tiến
thành nhiều đợt bùng phát nhưng đa số không có biểu hiện lâm sàng. Trong
lúc bùng phát, sẽ có hình ảnh tổn thương gan trên mẫu sinh thiết cùng với men
gan cao bat á thư ơngø, taiû lư ơnïg virutù (HBV -DNA) trong huyet á thanh tăng
khoảng 105 đến 108 copies/ml và sau đó có thể chuyển đổi huyết thanh


7

HBeAg. Tần suất chuyển huyết thanh hàng năm khoảng 10% trong đó nữ giới
cao hơn nam giới
Giai đoạn mang virút bất hoạt.
Từ tuổi 40 trở đi, lúc này anti-HBe xuất hiện, tải lượng virút (HBVDNA)
trong huyết thanh chỉ còn dưới 10 4 copies/ml.
Giai đoạn tái hoạt hóa.
Cũng ở tuổi 40 trở đi, hiện tượng tái hoạt hóa có thể xảy ra do hồi chuyển
huyết thanh từ anti-HBe thành HBeAg hoặc xuất hiện các đột biến thường
được gọi là viêm gan B mạn có HBeAg (-).

Nhiemã HBV manï thư ơngø gapë ơ û nam hơn nư, õ trong tre û sơ sinh hơn người
lớn (90% so với 5%) và ờ người bệnh tổn thương miễn dòch (immuno
compromised) hơn nhưnõg ngư ơi ø bình thư ơngø. Ha het á cacù be änh nhân VGBM
không có triệu chứng lâm sàng hoặc nếu có thì chỉ phát hiện được gan hơi lớn,
hiếm khi sờ được lách. Ngược lại bệnh nhân VGBM trong giai đoạn bùng phát
thường có vàng da mắt kéo dài, với những đợt transaminas e gia tăng. Tiên
lượng của bệnh nhân bò VGBM hoạt động rất thay đổi, một số diễn biến thành
xơ gan và chết trong vòng một năm.
1.2.2. Sơ lược về virút viêm gan B [4]
1.2.2.1. Cấu trúc của virút viêm gan B.


8

Virút viêm gan B là một DNA virút được xếp vào họ virút DNA hướng
gan (Hepadna viridae) type I, với 3200 cặp bazơ sắp xếp thành 2 chuỗi xoắn
vào nhau, gồm chuỗi dài nằm ngoài mang cực ( -) dùng để mã hóa các thông
tin di truyền và chuỗi ngắn nằm trong mang cưc ï(+) co ùkích thư ơcù khoảng
50% chiều dài của bộ gen DNA của virút viêm gan B chòu trách nhiệm mã
hóa 4 bộ sản phẩm virút từ 4 bộ gen nằm chồng lên nhau.

Hình 1.1. Cấu trúc của virút viêm gan B
(Nguồn:http:// www.tulan.edu/-dm sander/wwww/335/trans 3.html)



10

(-) của bộ gen virút sau này. Các RNA khác có chiều dài 2Kb; 2,1Kb; 0
,5Kb sẽ tổng hợp nên các protein còn lại của virút như protein của

HBsAg và protein X.
Giai đoạn tổng hợp sợi DNA chuỗi dài có cực tính âm từ RNA còn
được gọi là quá trình sao chép ngược.
Giai đoạn tổng hợp sợi DNA có cực tính dương. Khi phần lõi được
bao bọc bởi capside, hoạt động của men DNA polymerase sẽ gián đoạn
cho nên sự tổng hợp của sợi DNA(+) thường không hoàn toàn. Do đó,
chuỗi trong thường ngắn hơn chuỗi ngoài.
Trong quá trình sao chép, một trong hai hiện tượng đột biến có thể xảy ra:
Một là đột biến ở pre C mà thông thường nhất là sự t hay thế một
bazơ từ G thành A ở codon (bộ ba mã hóa) thứ nhì đến codon cuối ở vùng
pre C trong nucleotid 1896. Chính sự thay thế này đã đưa đến sự thay thế
codon TGG (là tryptophan) bởi một codon TAG kết thúc quá trình sao
chép khiến cho sản phẩm HBeAg không được tạo ra. Ngoài ra còn có sự
đột biến ở vùng khởi phát gen lõi (basal core promoter) làm thay đổi các
nucleotides từ A thành T ở vò trí 1762 (T 1762) và từ G thành A ở vò trí
1764 (A 1764) do sự điều hòa ngược của các mRNA cũng ngăn chặn sự
sao chép vùng mã của HBeAg. Trong thực tiễn lâm sàng, những bệnh
nhân nhiễm HBV với HBeAg( -) thường có khuynh hướng diễn tiến đến
xơ gan hoặc ít đáp ứng với liệu pháp kháng virút.


11

Hai là đột biến ở vùng S, xảy ra ở vò trí 145 đưa đến sự thay glycine
bằng arginine. Sự thay đổi ở vùng gen tạo ra kháng nguyên HBsAg khiến
cho nó không bò trung hòa bởi anti-HBs. Sự đột biến này sẽ làm phức tạp
cho chiến lược tiêm chủng cũng như phương pháp chẩn đoán huyết thanh
học.
1.2.3.

Đáp ứng miễn dòch của cơ thể đối với HBV[3]

Ở đây, vai trò đáp ứng miễn dòch qua trung gian tế bào là chủ yếu mà
quan trọng nhất là T.CD4, trong đó loại tế bào Th.1 (T.helper1) (gây viêm)
thực sự là cần thiết. tế bào Th.1 sẽ sản xuất ra các IL.2, interferon -γ,
interferon -α, còn tế bào Th.2 (T.helper 2) sẽ sản xuất ra IL.4, IL.6, IL.10 và
giữa các tế bào T giúp đỡ này sẽ có sự ức chế chéo lẫn nhau qua các cyctokine
như interferon -γ ức chế đáp ứng của tế bào T giúp đỡ kiểu 2, trong khi IL10
ức chế đáp ứng của tế bào Th.1. Với tác dụng của interferon -γ vàinterferon α chúng sẽ hoạt hóa các monocyte thực bào và gây sốt tạo nên bệnh cảnh lâm
sàng của một viêm gan B mạn như sau:
-

Tế bào T.CD4 sau khi nhận diện phức hợp KN –MHC lơpù II sẽ được

hoạt hóa và sản xuất ra IL.2 và interferon -γ, chúng sẽ giúp đỡ cho tế bào
T.CD8 hoạt hóa và tăng sinh dòng, trình diện MHC lớp I ( có thể có cả
Fas) trên tế bào đích tạo thuận lợi cho tế bào T gây độc tiêu diệt tế bào bò
nhiễm HBV.
-

Các cyctokine interferon -γ, interferon -α và IL.2 có tác dụng kìm

hãm, loại bỏ sự sao chép và nhân đôi HBV.


12

Hình 1.3.. Đáp ứng miễn dòch của cơ thể đối với HBV [137]
(Nguồn: http:// hepmon.com/view/?id=180) [137]
Trong khi đó IL.6 và IL.4 sẽ gây sự biệt hóa lympho bào cũng như

chuyển đổi isotype của kháng thể từ dạng IgM sang dạng IgG và tồn tại lâu
dài.
Những nghiên cứu gần đây cho thấy đáp ứng miễn dòch của cơ thể
thường suy yếu trong VGBM, cụ thể là vai trò giám sát miễn dòch của các
lympho T.CD4+ và T.CD8+ trong đó sự có mặt của lympho T.CD8 + liên quan
đến việc thải trừ virút [47], [73].
1.3. BIỂU HIỆN LÂM SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM TRONG VIÊM GAN
VIRÚT B MẠN.
Hầu hết bệnh nhân có diễn tiến bệnh âm thầm. Dấu hiệu lâm sàng thường
gặp nhất là mệt mỏi, chán ăn và vàng da. Một số biểu hiện của bệnh tự miễn