NGHIÊN CỨU CÁC BIẾN CHỨNG NHIỄM TRÙNG TRONG GIAI ĐOẠN HÓA TRỊ LIỆU TẤN CÔNG Ở BỆNH NHI LƠXÊMI CẤP DÒNG LIMPHO

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI


PHM TH HOI THU

NGHIÊN CứU CáC BIếN CHứNG NHIễM TRùNG TRONG
GIAI ĐOạN HóA TRị LIệU TấN CÔNG ở BệNH NHI
LƠXÊMI CấP DòNG LYMPHO

LUN VN THC S Y HC

H NI -2011


B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI


PHM TH HOI THU

NGHIÊN CứU CáC BIếN CHứNG NHIễM TRùNG TRONG
GIAI ĐOạN HóA TRị LIệU TấN CÔNG ở BệNH NHI
LƠXÊMI CấP DòNG LYMPHO
CHUYấN NGNH: NHI KHOA

M S

: 60.72.16

LUN VN THC S Y HC

Ngi hng dn khoa hc:
TS: BI NGC LAN

H NI - 2011


LỜI CẢM ƠN
Trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn, tôi đã
nhận được rất nhiều sự giúp đỡ của quý thầy cô, các bạn đồng nghiệp và các cơ
quan liên quan.
Với tất cả lòng kính trọng và sự biết ơn chân thành, tôi xin bày tỏ lòng biết
ơn sâu sắc tới:
Tiến sỹ Bùi Ngọc Lan, Trưởng khoa ung bướu Bệnh viện Nhi Trung ương,
người cô đã hết lòng tận tình chỉ bảo và cung cấp cho tôi những kiến thức,
phương pháp nghiên cứu khoa học quý báu giúp tôi thực hiện và hoàn thành luận
văn.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
Các thầy cô trong hội đồng chấm đề cương và luận văn.
Ban giám hiệu, Phòng Quản lý đào tạo sau đại học trường Đại học Y Hà
Nội.
Ban chủ nhiệm và các thầy cô giáo trong Bộ môn Nhi trường Đại học Y
Hà Nội.
Ban giám đốc, phòng kế hoạch tổng hợp, phòng tổ chức cán bộ và khoa
Nhi tổng hợp Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận

lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Ban giám đốc, Phòng Kế hoạch tổng hợp, khoa ung bướu và các khoa
phòng Bệnh viện Nhi Trung ương.
Tôi xin chân thành cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp cùng tập thể lớp Cao học
Nhi khóa 18 đã luôn luôn sát cánh bên tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên
cứu.
Tôi vô cùng biết ơn chồng, con cùng những người thân yêu trong gia đình
đã giúp đỡ động viên tôi trong những ngày học tập và hoàn thành luận văn.
Trân trọng cảm ơn!
Hà Nội, ngày 11 tháng 11 năm 2011.
Phạm Thị Hoài Thu


Lêi cam ®oan
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, tất cả số liệu
trong luận văn này là trung thực và chưa từng được công bố trong bất cứ công
trình nghiên cứu nào khác.
Hà Nội, ngày 11 tháng 11 năm 2011.
Phạm Thị Hoài Thu


DANH SÁCH BỆNH NHÂN
STT
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.

38.
39.
40.

Họ và tên
Vũ Việt T
Nguyễn Văn Nam Kh
Lê Thị Vân A
Trương Văn G
Lê Thu H
Nguyễn Quốc T
Đoàn Khánh L
Lù Bình H
Vy Thu H
Nguyễn Hữu H
Ngo M
Bùi Văn C
Bùi Thu H
Nguyễn Việt T
Vũ Đức H
Lê Tiến A
Nguyễn Văn H
Nguyễn Phương L
Nguyễn Đình Tùng L
Phạm Huy A
Lã Bảo Ch
Nguyễn Thị Quỳnh Ch
Bùi Ngọc A
Lê Minh S
Nguyễn Minh T

Vũ Minh B
Lê Đức T
Nguyễn Trung Đ
Nguyễn Đăng H
Nguyễn Trí Th
Nguyễn Viết Th
Nguyễn Tuyết Ng
Trần Như H
Nguyễn Minh Th
Trần Sách C
Phạm Thị Khánh L
Hoàng Thị Ng
Hoàng Minh Qu
Phạm Đức B
Nguyễn Thị Quỳnh A

Ngàyvào viện
07/09/2010
13/09/2010
14/09/2010
16/09/2010
16/09/2010
17/09/2010
23/09/2010
28/09/2010
29/09/2010
04/10/2010
05/10/2010
07/10/2010
12/10/2010

12/10/2010
12/10/2010
15/10/2010
17/10/2010
20/10/2010
25/10/2010
08/11/2010
13/11/2010
24/11/2010
24/11/2010
29/11/2010
03/12/2010
07/12/2010
16/12/2010
20/12/2010
20/12/2010
22/12/2010
23/12/2010
28/12/2010
29/12/2010
4/11/2011
17/01/2011
20/01/2011
21/01/2011
31/01/2011
01/02/2011
09/02/2011

Mã bệnh án
10197763

10189733
10215299
10213619
10216458
10219909
10226903
10226079
10218915
10230252
10245378
10238909
10214570
08087483
10244190
10243919
10246181
08196273
10261211
10267864
10124526
10281658
10277781
10335186
10131143
09276993
10032396
10133296
10301600
10309284
10316428

10309825
10315450
10227181
10325141
10321184
10273744
10159929
09239224
04035578


41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.

60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.

Nguyễn Minh S
Nguyễn Tiến Hoàng
Vũ Hà A
Đoàn Mạnh C
Vũ Công Th

Phạm Duy D
Phan Trần Ngọc B
Vũ Văn Ch
Trần Tất D
Đỗ Hoài Th
Nguyễn Văn T
Hoàng Duy V
Hoàng Thị Ph
Phạm Bảo L
Vũ Thị Anh Th
An Thu H
Nguyễn Hồng S
Nguyễn Như Q
Dương Thị Thúy Q
Lê Văn T
Hoàng Minh Đ
Bùi Đức D
Phạm Thế Đ
Bùi Tiến S
Bùi Ngọc A
Chu Diệu U
Lê Hương G
Nguyễn Văn H
Trần Mạnh C
Phạm Trọng Đ
Phan Xuân B
Phạm Thị Ngọc H
Đỗ Hoàng Hải Y
Lê Thị Thanh H
Vũ Đức Th

Tô Thị Hồng Nh
Nguyễn Đình A
Đinh Diễm Q
Nguyễn Lâm Giang
Bùi Văn H
Lê Minh Ch
Lý Văn H
Phạm Quỳnh Ch

10/02/2011
11/02/2011
14/02/2011
16/02/2011
25/02/2011
25/02/2011
02/03/2011
02/03/2011
04/03/2011
04/03/2011
07/03/2011
08/03/2011
09/03/2011
09/03/2011
09/03/2011
10/03/2011
11/03/2011
15/03/2011
16/03/2011
16/03/2011
17/03/2011

21/03/2011
30/03/2011
01/04/2011
05/04/2011
14/04/2011
15/04/2011
15/04/2011
20/04/2011
20/04/2011
20/04/2011
25/04/2011
05/05/2011
09/05/2011
16/05/2011
18/05/2011
20/05/2011
07/06/2011
07/06/2011
10/06/2011
15/06/2011
01/07/2011
05/07/2011

07059554
11001601
10327941
11014045
11814491
11017048
11029639

11027421
10328623
11325356
10296396
10193461
11013109
10328051
10335526
11064131
10336931
10313082
11482351
11945326
07075255
11900907
1150747
11957324
11031456
10326020
09167803
11057193
11066649
11072320
11063966
11896546
08014816
11978443
11852472
11042528
11099456

05106680
11818648
11116330
11130362
10264482
09120714


84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.

Lại Nguyễn Hoàng Anh V
Vũ Thị D
Nguyễn Thị Y
Trần Đình Th
Nguyễn Đình H
Nguyễn Trường S
Bùi Ngọc Th

Vũ Thị Minh Ph
Nguyễn Tuấn Kh
Nguyễn Tuấn V
Đặng Nguyễn Phương H
Nguyễn Đại H
Lò Ngọc M
Mai Văn Đ

XÁC NHẬN CỦA PHÒNG KHTH

06/07/2011
06/07/2011
19/07/2011
31/07/2011
03/08/2011
15/08/2011
16/08/2011
16/08/2011
18/08/2011
23/08/2011
30/08/2011
08/09/2011
08/09/2011
02/12/2011

11153120
11152015
11030808
11969567
11164698

09154634
11186334
11181570
11175188
11186505
11172053
11204268
11177369
10273257

XÁC NHẬN CỦA THẦY HƯỚNG
DẪN KHOA HỌC


8

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lơxêmi cấp là bệnh tăng sinh ác tính trong quá trình tạo máu dòng tủy hay
lympho. Đây là bệnh ung thư phổ biến nhất ở trẻ em, chiếm khoảng 1/3 các bệnh
ác tính trong nhi khoa [6]. Căn cứ vào nguồn gốc tế bào, lơxêmi cấp được phân ra
thành hai loại lơxêmi cấp dòng lympho và lơxêmi cấp dòng tuỷ. Phần lớn lơxêmi
cấp trẻ em là lơxêmi cấp dòng lympho.
Trước những năm 60, tỷ lệ sống của bệnh nhi lơxêmi cấp dòng lympho
dưới 1% [58]. Gần đây nhờ sự hiểu biết sâu sắc về bệnh, sự ra đời của nhiều hóa
chất mới cùng với việc nghiên cứu các phác đồ hóa trị liệu đã cải thiện đáng kể
hiệu quả điều trị: hơn 95% bệnh nhi đạt lui bệnh sau giai đoạn tấn công, giảm tỷ
lệ tử vong, thời gian sống kéo dài. Tuy nhiên vẫn còn một số lý do khiến điều trị
thất bại liên quan đến nhiễm trùng, xuất huyết, thiếu máu, tác dụng phụ và độc
tính của hóa trị liệu [3], [7].

Bệnh nhi bị bệnh ung thư nói chung và lơxêmi cấp nói riêng thường bị suy
giảm miễn dịch do bệnh và do điều trị hóa chất. Do đó, nhiễm trùng là một trong
những biến chứng thường gặp nhất đồng thời cũng là nguyên nhân chính gây tử
vong ở trẻ mắc bệnh lơxêmi cấp. Vì vậy, công tác phòng chống và điều trị các
bệnh nhiễm trùng là rất quan trọng trong việc theo dõi và điều trị bệnh lơxêmi
cấp.
Tại các nước Bắc Âu, theo Christensen MS và cs (2005), nghiên cứu
1652 trẻ lơxêmi cấp dưới 15 tuổi, có 19 trẻ tử vong trong giai đoạn tấn công (1%)
và nhiễm trùng là nguyên nhân chính gây tử vong [27]. Theo Zajac Spychala
Olga và cs (2009), ở Ba Lan tỷ lệ nhiễm trùng gặp trong giai đoạn điều trị tấn
công của bệnh nhi lơxêmi cấp dòng lympho là 40% [66].


Tại Việt Nam, theo Bùi Ngọc Lan nghiên cứu 98 trẻ bị ALL nguy cơ
không cao thì trong giai đoạn hóa trị liệu tấn công nhiễm trùng gặp 77,6%, tử
vong ở giai đoạn tấn công là 12% chủ yếu do nhiễm trùng [11].
Nghiên cứu tình trạng nhiễm trùng ở bệnh nhân điều trị lơxêmi cấp không
phải là mới, đã có sự thay đổi lớn về tác nhân gây nhiễm trùng và vị trí nhiễm
trùng ở hai thập kỷ gần đây. Trực khuẩn Gr(-) đang ngày càng giảm và cầu khuẩn
Gr(+) và nấm đang tăng ngày càng nhanh [47],[63]. Năm 2004, theo các nghiên
cứu của Tổ chức nghiên cứu và điều trị ung thư Châu âu (EORTC) đã chứng
minh, mô hình vi sinh vật phân lập được thay đổi gần như
2-3năm/lần [45].
Vì vậy, để có những hiểu biết cập nhật hơn về tình trạng nhiễm trùng ở
bệnh nhi điều trị lơxêmi cấp dòng lympho, góp phần giúp các bác sỹ lâm sàng có
định hướng sớm về loại vi khuẩn gây bệnh, từ đó có thể sử dụng kháng sinh sớm
và có hiệu quả, chúng tôi tiến hành đề tài ”Nghiên cứu các biến chứng nhiễm
trùng trong giai đoạn hóa trị liệu tấn công ở bệnh nhi lơxêmi cấp dòng
lympho’’ với hai mục tiêu:
1.

Nghiên cứu các biến chứng nhiễm trùng ở trẻ em bị lơxêmi cấp dòng
lympho trong giai đoạn hóa trị liệu tấn công.

2.

Tìm hiểu một số yếu tố liên quan với nhiễm trùng trong giai đoạn hóa trị
liệu tấn công.


CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN
1.1. LƠXÊMI CẤP DÕNG LYMPHO
1.1.1. Vài nét lịch sử
- Năm 1847, Rudolf Virchow, nhà y học người Đức lần đầu tiên quan sát
được những bệnh nhân tăng đáng kể các tế bào màu trắng.
- Năm 1857, Friederich mô tả một trường hợp lơxêmi cấp đầu tiên trên
lâm sàng.
- Năm 1868, Neumann tìm thấy những thay đổi của tủy xương trong một
ca lơxêmi và 10 năm sau chính ông xác định rằng lơxêmi là bệnh của tủ y xương
[21].
- Năm 1889, Ebstein là người đầu tiên đã sử dụng thuật ngữ lơxêmi cấp và
phân biệt về lâm sàng giữa lơxêmi kinh dòng hạt và lơxêmi cấp dòng tủy
- Năm 1947, trường hợp trẻ lơxêmi cấp dòng lympho đầu tiên đạt lui bệnh
hoàn toàn nhờ công của Faber và cộng sự [63].
- Những năm 60 và 70 nhiều hóa chất chống ung thư được bổ sung giúp
cho tỷ lệ bệnh nhi đạt lui bệnh 24-70% [46].
- Đến năm 1976 nhóm hợp tác FAB đã đưa ra những tiêu chuẩn phân loại
lơxêmi cấp dựa vào hình thái và hóa học tế bào, bảng phân loại nà y được bổ

sung liên tiếp và được sử dụng cho đến nay.
- Ở Việt Nam, từ những năm 90 tại Bệnh viện Nhi Trung ương đã áp dụng
điều trị đa hóa trị liệu. Theo Nguyễn Công Khanh (1999), tỷ lệ trẻ em bị lơxêmi
cấp dòng lympho lui bệnh hoàn toàn sau điều trị tấn công là 93.6% [7].


1.1.2. Chẩn đoán xác định
Các biểu hiện lâm sàng của bệnh lơxêmi cấp là hậu quả của sự tăng sinh
các nguyên bào (blast) gây lấn át các dòng tế bào tủy bình thường và xâm nhập
vào các hệ thống cơ quan.
Chẩn đoán lơxêmi cấp dòng lympho chủ yếu dựa vào chọc hút tủy xương
Chẩn đoán xác định lơxêmi cấp dòng lympho khi trong tủy xương tế bào
lymphoblast chiếm >25%.
1.1.3. Phân loại ALL
Phân loại hình thái theo FAB ( French-American-British)
Hình thái tế bào

L1

L2

Tế bào nhỏ

Lớn, kích thước

chiếm đa số

không đều

Chất nhiễm sắc ở

Đồng nhất ở mọi

Thay đổi, không

Mảnh, lốm đốm,

nhân

tế bào

đồng nhât

đồng nhất

Đều, đôi khi có

Không đều, có

Đều, hình bầu

khe, lõm vào

khe, lõm vào

dục và tròn

Kích thước tế bào

Hình dáng nhân

Hạt nhân
Khối lượng bào
tương
Bào tương ưa bazơ
Không bào trong
bào tương

Không thấy, hay
nhỏ, kín đáo
ít

Một hay nhiều, to
Thay đổi, thường
lớn vừa

Nhẹ hay vừa, ít

Thay đổi, một số

khi đậm

đậm

Thay đổi

Thay đổi

L3
Lớn, không đều

Một hay nhiều,
hình túi, lồi lên
Tương đối lớn

Rất đậm

Nhiều


Phân loại ALL theo miễn dịch tế bào
Căn cứ vào đặc điểm dấu ấn miễn dịch phát triển tế bào là tế bào B hay tế
bào T, người ta sử dụng các kháng thể đặc hiệu với kiểu hình miễn dịch để phân
loại. Các kháng thể lựa chọn phải có ít nhất kháng thể đặc hiệu với một dấu ấn
đặc hiệu cao nhất cho từng dòng tế bào [6].
Ví dụ:

+ CD19 cho dòng tế bào B
+ CD7 cho dòng tế bào T
+ CD79a ở bào tương cho tế bào tiền B sớm
+ CD3 ở bào tương cho dòng tế bào T

Phân bố kiểu hình miễn dịch của bệnh lơxêmi cấp dòng lympho như sau :
- ALL tế bào tiền B tới 80% các trường hợp ALL
- ALL tế bào B trưởng thành chiếm 1 -2% các trường hợp ALL
- ALL tế bào T chiếm 15-20% các trường hợp ALL
Các đặc trưng về di truyền tế bào và phân tử của bệnh lơxêmi cấp
Các bất thường về di truyền tế bào có ý nghĩa trong tiên lượng bệnh
Các bất thường bao gồm rối loạn số lượng, cấu trúc hoặc cả hai. Hầu hết
lơxêmi cấp dòng lympho thường gặp lưỡng bội và đa bội thể. Bất thường về cấu

trúc thường gặp nhất là chuyển đoạn.
Phân loại ALL theo nhóm nguy cơ
Tiêu chuẩn phân loại ALL theo nhóm nguy cơ thường:
- Tuổi: 1-9 tuổi.
- Số lượng BC ban đầu: < 50G/l.
Đây là hai tiêu chuẩn chính. Ngoài ra còn dựa vào
- Kiểu hình miễn dịch
- Chỉ số DNA (>1,16)
- Di truyền tế bào
- Đáp ứng sớm với điều trị tấn công.
Tiêu chuẩn phân loại ALL theo nhóm nguy cơ cao :
Những bệnh nhân không ở nhóm nguy cơ thường.


1.1.4. Điều trị: Bao gồm điều trị đặc hiệu và điều trị hỗ trợ
Tất cả các phác đồ hiện đại điều trị lơxêmi cấp trẻ em đều bao gồm các giai
đoạn :
- Điều trị tấn công để đạt lui bệnh hoàn toàn
- Điều trị củng cố
- Điều trị duy trì tạm thời
- Điều trị tái tấn công
- Điều trị duy trì
Phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương trong tất cả các giai đoạn .
Tại Bệnh viện Nhi Trung ương đang áp dụng phác đồ CCG-1991 cho nhóm
nguy cơ thường, CCG-1961 cho nhóm nguy cơ cao của lơxêmi cấp dòng tế bào
tiền B và ANZCCSG Study VII cho lơxêmi cấp dòng tế bào T.
Điều trị tấn công [6].
Mục đích của điều trị tấn công là nhằm đạt lui bệnh hoàn toàn.

Tiêu chuẩn lui bệnh hoàn toàn.

- Không còn các triệu chứng của bệnh trên lâm sàng.
- Hình ảnh máu ngoại biên bình thường, số lượng bạch cầu tối thiểu là
0,5G/l, tiểu cầu 75G/l, hemoglobin 12g/l, không còn tế bào blast.
- Tế bào tuỷ xương bình thường, số lượng tế bào dòng bạch cầu hạt và
dòng hồng cầu bình thường, đủ mẫu tiểu cầu, tế bào blast
< 5%, không còn hình ảnh bệnh lơxêmi.
Phác đồ điều trị tấn công
Tuỳ theo phân loại bệnh là nguy cơ thường hay nguy cơ cao mà bệnh nhân
được nhận những phác đồ điều trị tấn công khác nhau.


Phác đồ CCG-1991 điều trị ALL trẻ em nhóm nguy cơ thường tế bào tiền B:
Điều trị tấn công - 1 tháng (Induction)
- Dexamethason 6mg/m2/ngày, uống ngày 0-27
- Vincristin 1,5mg/m2/ngày, tiêm TM chậm, ngày 0,7,14,21
(liều tối đa 2mg)
- L-Asparaginase 6000UI/m2/ngày x 9 liều, tiêm bắp vào các ngày thứ
2,4,6
trong tuần (mũi đầu tiên được tiêm vào ngày 2 - 4 của hoá trị liệu)
- Methotrexat, tiêm tuỷ sống ngày 0,7,14*,21*,28
liều: 1-< 2 tuổi: 8mg, 2-<3 tuổi: 10 mg, ≥ 3 tuổi: 12 mg
(*: Chỉ cho bệnh nhân có thâm nhiễm TKTƯ lúc mới chẩn đoán)
Phác đồ điều trị tăng cường ALL tế bào tiền B, nguy cơ không cao nhưng áp
dụng với những trường hợp tuỷ xương ngày 14 có biểu hiện không thuận lợi (tế
bào blast > 25% tế bào tủy hoặc di truyền tế bào không thuận lợi). Tiếp tục điều
trị tấn công từ ngày 14 đến ngày 35.
- Dexamethason 6mg/m2/ngày, uống ngày 14-28
- Vincristin 1,5mg/m2/ngày, tiêm TM chậm ngày 14, 21
(liều tối đa 2mg)
- Daunomycin 25mg/m2/ngày, truyền TM liên tục 48 giờ, ngày 14

- Methotrexat, tiêm tuỷ sống ngày 21, 28*, 35**
liều: 1-< 2 tuổi: 8mg, 2-< 3 tuổi: 10 mg, ≥ 3 tuổi: 12 mg
( *: Chỉ bệnh nhân có thâm nhiễm TKTƯ lúc chẩn đoán nhận liều ngày 28)
(**: Bệnh nhân có thâm nhiễm TKTƯ không nhận liều ngày 35)
Phác đồ CCG-1961 điều trị ALL trẻ em nhóm nguy cơ cao tế bào tiền B:
- Dexamethason 6mg/m2/ngày, uống ngày 0-28
- Vincristin 1,5mg/m2/ngày, tiêm TM chậm ngày 0,7,14,21
(liều tối đa 2mg)


- L-Asparaginase 6000UI/m2/ngày x 9 liều, tiêm bắp vào các ngày thứ
2,4,6 trong tuần (mũi đầu tiên được tiêm vào ngày 2 -4 của hoá trị
liệu)
- Daunomycin 25mg/m2/ngày, truyền TM ngày 0,7,14,21
- Methotrexat, tiêm tuỷ sống ngày 0,7,14*,28
liều: 1 - < 2 tuổi: 8mg, 2- <3 tuổi: 10mg, ≥ 3 tuổi: 12 mg
(*: Chỉ cho bệnh nhân có thâm nhiễm TKTƯ lúc mới chẩn đoán) Phác
đồ ANZCCSG Study VII điều trị lơxêmi cấp dòng lympho tế bào T: Điều trị
tấn công - 5 tuần.
-

Methotrexat, tiêm tuỷ sống, ngày 1,15
liều: 1-< 2 tuổi: 8mg, 2-< 3 tuổi: 10 mg, ≥ 3 tuổi: 12 mg

-

Vincristin 1,5mg/m2/ngày, tiêm TM chậm, ngày 1,8,15,22
(liều tối đa 2mg)

-

Daunomycin 25mg/m2/ngày, truyền TM liên tục 48 giờ, ngày
1,8,15,22

-

L-Asparaginase 6000UI/m2/ngày x 9 liều, tiêm bắp vào các ngày thứ
2,4,6 trong tuần (mũi đầu tiên được tiêm vào ngày 2-4 của hoá trị
liệu).

-

Prednisolon 40mg/m2/ngày, uống, ngày 1-28, sau đó giảm liều
dần từ ngày 29- 35

Điều trị sau tấn công:
Sau điều trị tấn công, bệnh nhân đạt lui bệnh hoàn toàn nhưng vẫn còn
mang tế bào ác tính. Do đó, cần phải tiếp tục điều trị để đạt lui bệnh lâu dài và
phòng ngừa tái phát.
Kế tiếp giai đoạn tấn công là các giai đoạn: điều trị củng cố, duy trì tạm
thời I, tăng cường muộn I, duy trì tạm thời II, tăng cường muộn II và du y trì
trong 2-3 năm, tuỳ từng phác đồ cụ thể mà dùng các thuốc khác nhau.


Điều trị hỗ trợ
- Khi bệnh nhân có dấu hiệu thiếu máu nên truyền khối hồng cầu, truyền
khối hồng cầu để duy trì Hb> 8g/l.
- Truyền khối tiểu cầu khi bệnh nhân có xuất huyết, số lượng tiểu cầu
giảm < 20G/l.
- Truyền plasma tươi khi bệnh nhân có rối loạn đông máu không có thiếu

máu.
- Điều trị sốt CRNN có giảm BCĐNTT ngay bằng kháng sinh phổ rộng
theo kinh nghiệm.
- Nhiễm trùng có bằng chứng: Hay gặp như nhiễm trùng máu, viêm phổi,
viêm niêm mạc miệng….Tùy theo loại nhiễm trùng, kháng sinh nhạy
cảm tại bệnh viện để điều trị. Sau đó dùng thuốc theo kết quả kháng sinh
đồ.
- Kháng sinh chống nấm: Sốt giảm BCĐNTT kéo dài đã dùng kháng sinh
phổ rộng 7 ngày hoặc cấy máu có nấm dương tính.
- Dự phòng nhiễm trùng: Đảm bảo chống lây chéo bệnh viện, chăm sóc vệ
sinh cá nhân, dự phòng viêm phổi do Pneumocystic

carinii bằng

Bactrim, liều trimethoprim 5mg/kg/ngày, chia 2lần, 23lần/tuần. Tiêm chủng khi bệnh ổn định, không tiêm vắc xin sống giảm
hoạt lực trong giai đoạn điều trị hóa chất.
- Dinh dưỡng: Bệnh nhân thường bị khó tiêu, đầy bụng hoặc viêm ruột, do
đó cần chế độ ăn giàu năng lượng, dễ hấp thu, đủ vitamin và chất xơ.
Nếu bệnh nhân nôn, phải dùng thuốc chống nôn.


Một số tác dụng không mong muốn và độc tính thường gặp do hoá trị liệu
Các tế bào bình thường của cơ thể đang trong giai đoạn phân chia như tế bào
tiền thân tuỷ, tế bào biểu mô niêm mạc, tế bào nang chân tóc thường vô cùng
nhạy cảm với các thuốc gây độc tế bào. Đ iều này giải thích sự xuất hiện hàng
loạt các độc tính ở các cơ quan chứa những tế bào này, xảy ra trong quá trình điều
trị lơxêmi cấp.
Các độc tính chia làm 2 nhóm [33]
- Tác dụng không mong muốn và độc tính cấp.
Xảy ra ngay lập tức hoặc vài ngày đến vài tuần sau điều trị, thường có phục

hồi, phổ biến là ức chế tuỷ xương, buồn nôn, nôn, viêm loét miệng, nhiễm trùng,
rối loạn chức năng gan, rối loạn đông máu. Một số biến chứng ít gặp hơn như
tăng đường huyết, rối loạn điện giải.
- Độc tính muộn: Xuất hiện thường muộn và không hồi phục như: vô sinh,
bệnh cơ tim.
1.2. SỐT VÀ NHIỄM TRÙNG TRONG BỆNH LƠXÊMI CẤP
1.2.1. Sốt
Ở những bệnh nhân mắc lơxêmi cấp, tủy xương thường bị lấn át bởi tế bào
non ác tính nên không thể sản xuất được BCĐNTT, kèm theo quá trình hóa trị
liệu làm cho BCĐNTT giảm ở các mức độ khác nhau. Chẩn đoán nhiễm trùng
ở BN giảm BCĐNTT thường rất khó vì bệnh nhân bị giảm BCĐNTT không
có khả năng tạo ra một đáp ứng viêm đầy đủ với nhiễm trùng. Bệnh nhân giảm
BCĐNTT, các hội chứng và triệu chứng nhiễm trùng thường không có hoặc
nghèo nàn. Sốt trong thời gian giảm BCĐNTT có thể chỉ ra một nhiễm trùng đe
dọa tính mạng, nếu không được điều trị có thể dẫn đến nhiễm trùng huyết thậm
chí tử vong [20],[39]. Theo Rolston KVI (Mỹ)


năm 2004, BN có giảm BCĐNTT thường không có các hội chứng và triệu chứng
nhiễm trùng do đáp ứng miễn dịch giảm. Chỉ có 8% BN có BCĐNTT giảm nặng
có triệu chứng ho có đờm mủ so với 84% BN không có giảm BCĐNTT. Các
dấu hiệu trên phim chụp phổi ở BN viêm phổi có giảm BCĐNTT thường
không có biểu hiện thâm nhiễm phổi. BN viêm màng não thường không có triệu
chứng hay dấu hiệu màng não. Sốt phần lớn là dấu hiệu đầu tiên và duy nhất của
nhiễm trùng [59].
Tuy nhiên có một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân giảm BCĐNTT có sốt mà không
tìm thấy nhiễm trùng [20]. Sốt không tìm thấy nguyên nhân nhiễm trùng có thể
do các nguyên nhân sau [61]:
- Do bản chất của bệnh
- Do tác dụng và độc tính của thuốc

- Nhiễm trùng do virus
- Nhiễm trùng nấm
- Nhiễm trùng do vi khuẩn kháng lại kháng sinh đang sử dụng
- Nhiễm trùng do vi khuẩn không bị tiêu diệt hết do nồng độ kháng sinh
trong máu và trong mô không đủ
Những nghiên cứu gần đây về biến chứng nhiễm trùng trong điều trị lơxêmi
cấp, khoảng 60% sốt do nhiễm trùng và 40% sốt không rõ nguyên nhân [22],[26],
[43],[50].
Theo Freifeld Alison G, Bow Eric J và cs (2011), không có mối liên hệ giữa
nhiễm trùng với các xét nghiệm đánh giá tình trạng viêm như C-reactive protein
(CRP), procalcitonin, interleukins 6 và 8 ở bệnh nhân ung thư có giảm BCĐNTT
[32].


1.2.2 Tình hình nghiên cứu nhiễm trùng trong điều trị lơxêmi cấp ở trẻ
em
Trên thế giới:
Tại Mỹ, theo Rubnitz (2004) 80% bệnh nhân tử vong trong điều trị ung
thư là do nhiễm trùng, tỷ lệ tử vong ở trẻ ALL là 2,9%, ở trẻ bị AML là 7,6%
trong giai đoạn tấn công và giai đoạn củng cố [60].
Tại các nước Bắc Âu, theo Christensen MS và cs (2005), nghiên cứu
1652 trẻ bị lơxêmi cấp dưới 15 tuổi, có 56 trẻ tử vong (3%) trong đó 19 trẻ tử
vong trong giai đoạn tấn công (1%), 37 trẻ tử vong trong giai đoạn lui bệnh (2%)
và nhiễm trùng là nguyên nhân chính gây tử vong 38 trẻ [27].
Theo Conter V và cs (2004), tỷ lệ tử vong do nhiễm trùng là 3%. Có
48% bệnh nhân có nhiều hơn một cơ quan bị nhiễm trùng, 19/24 trẻ bị nhiễm
trùng xảy ra trong tuần đầu, 3/24 xảy ra trong tuần thứ 5 và 2 trẻ xảy ra trong tuần
thứ 6 của điều trị hóa chất [29].
Theo Chong CY (1998), tại Singapore thì tỷ lệ nhiễm trùng gặp 61%, sốt
không rõ nguyên nhân gặp 39%, và 48% nhiễm trùng có bằng chứng vi khuẩn và

phần lớn là do vi khuẩn Gr (-) [26].
Theo Zajac Spychala Olga (2009), tại Ba Lan thì nhiễm trùng gặp trong
giai đoạn điều trị tấn công của trẻ bị ALL là 40%, trong đó 54,2% chẩn đoán
nhiễm trùng dựa vào lâm sàng và 45,8% chẩn đoán nhiễm trùng tìm thấy vi sinh
vật [65].
Ở Việt Nam:
Theo Bùi Ngọc Lan, nghiên cứu 98 trẻ bị ALL nguy cơ không cao, trong
giai đoạn tấn công nhiễm trùng gặp 77,6%, tử vong ở giai đoạn tấn công là 12%
chủ yếu do nhiễm trùng [11].


1.2.3. Tác nhân nhiễm trùng
Cuối những năm 1960, 1970 và vào năm 1980, trực khuẩn Gr( -) ưa khí là
tác nhân gây nhiễm trùng chủ yếu ở BN giảm BCĐNTT. Trong nghiên cứu của
Schimpff’s cho thấy 64% BN sốt có biểu hiện nhiễm trùng và trực khuẩn Gr(-)
chiếm tỷ lệ từ 60-80%, trong đó Pseudomonas aeruginosa chiếm tỷ lệ cao nhất.
Vào giữa năm 1980, mô hình vi khuẩn gây bệnh bắt đầu thay đổi, tác nhân gây
nhiễm trùng Gr(+) tăng lên, chiếm 60-70% vi khuẩn phân lập được mà trong đó
chủ yếu là cầu khuẩn Staphylococci Coagulase-negative và S. aureus. Sự thay đổi
này này xảy ra không hoàn toàn rõ ràng và có lẽ là do nhiều yếu tố [30]:
- Thay đổi hóa trị liệu làm viêm niêm mạc nghiêm trọng hơn
- Sử dụng catheter tĩnh mạch trung tâm để điều trị
- Dự phòng kháng sinh phổ rộng chủ yếu với các trực khuẩn Gr( -)
Tại Nhật Bản, theo Moriguchi Naohiko và cs (2007), vi khuẩn Gr(+) chiếm
59,2%, vi khuẩn Gr(-) chiếm 32,7%, nấm chiếm 8,2% [48]. Tại Saudi, theo Meir
Hadir M vi khuẩn Gr(+) gặp nhiều nhất chiếm 54%, sau đó vi khuẩn Gr(-)
chiếm 39% [47].
Tại Singapore, theo Chong CY và cs, vi khuẩn Gr(-) chiếm 27%, vi
khuẩn Gr(+) chiếm 22% [26].
Tại Việt Nam, theo nghiên cứu của Bùi Ngọc Lan 98 trẻ bị ALL nguy cơ

thường, vi khuẩn phân lập được chủ yếu là vi khuẩn Gr(-) [11].
Các vi khuẩn Gr(-) thường gặp: E.Coli, Klebsiella, Pseudomonas,..
vi khuẩn Gr(+) thường gặp: Staphylococcus aureus, ... nguyên nhân virus
thường gặp trong giai đoạn điều trị tấn công của lơxêmi cấp là sởi, thủy đậu,
herpes simplex, CMV...

[35],[65]. Ngoài ra, nấm cũng là một trong những

nguyên nhân thường gặp gây nhiễm trùng và tử vong ở bệnh n hi lơxêmi cấp như:
Candida albicans, Aspergillus... [26],[37].


1.3. MỘT SỐ YẾU TỐ LÀM TĂNG NGUY CƠ NHIỄM TRÙNG TRÊN
BỆNH NHÂN LƠXÊMI CẤP.
1.3.1. Giảm BCĐNTT
Bệnh nhân mắc bệnh cơ quan tạo máu thường có những bất thường trong
cơ chế miễn dịch bảo vệ cơ thể, một trong những bất thường đó là giảm
BCĐNTT.
- BCĐNTT được sản xuất ra tại tủy xương, từ các tế bào tiền th ân và các
tế bào đầu dòng nhờ quá trình biệt hóa và trưởng thành tế bào. BC ĐNTT trưởng
thành được dự trữ trong tủy xương trước khi được giải phóng vào máu. Số
lượng BCĐNTT thay đổi tùy theo tuổi.
- Chức năng của BCĐNTT: BCĐNTT bảo vệ cơ thể khỏi tác nhân gây
nhiễm trùng và độc tố, tiết một lượng lớn các yếu tố kích thích tăng trưởng như
IL-1, có nhiều tác dụng sinh học lên việc tăng cường và hoạt hóa các tế bào có
liên quan đến đáp ứng viêm, làm liền vết thươn g, nhưng chức năng quan trọng
hơn cả vẫn là thực bào tác nhân gây bệnh [44].
- Định nghĩa: Giảm BCĐNTT là tình trạng khi số lượng bạch cầu trong
máu ngoại vi dưới 0.5G/l hoặc từ 0.5-1G/l nhưng đang có xu hướng giảm dưới
0.5G/l và giảm nặng khi số lượng BCĐNTT ≤ 0,1G/l [32],[39].

- Nguyên nhân gây giảm BCĐNTT:
Do ức chế tủy xương: Ở những bệnh nhân mắc bệnh lơxêmi cấp, tủy
xương thường bị lấn át bởi tế bào non ác tính nên không thể sản xuất được
BCĐNTT.
Do hóa chất: Những độc tính của hóa trị liệu trên cơ quan tạo máu là
những độc tính thường gặp và nặng nề trong điều trị lơxêmi cấp dòng
lympho. Mặc dù cả 3 dòng tế bào máu đều bị ảnh hưởng bởi hóa trị liệu nhưng
ảnh hưởng trên dòng bạch cầu là được quan tâm nhiều nhất do việc


giảm BCĐNTT làm tăng nguy cơ nhiễm trùng từ đó làm tăng chi phí, tăng thời
gian điều trị và nguy hiểm hơn là BN có thể tử vong [13],[51],[65].
- Ý nghĩa của giảm BCĐNTT:
Giảm BCĐNTT làm bệnh nhân dễ bị nhiễm trùng bởi nhiều loại vi
khuẩn. Quá trình nhiễm trùng ở bệnh nhân giảm BCĐNTT xảy ra nhanh
chóng và thường không có những triệu chứng và hội chứng điển hình [39],[48],
[52].
Hơn 40 năm trước đây, Boydey và cs đã chỉ ra mối liên hệ tích cực giữa
mức độ và thời gian giảm bạch cầu trung tính và nguy cơ một bệnh nhiễm trùng
vi khuẩn đe dọa tính mạng.
Theo nghiên cứu của Boydey (1976), những BN lơxêmi cấp dành một
nửa thời gian nằm viện để điều trị nhiễm trùng khi số lượng BC ĐNTT dưới
1G/l hoặc thấp hơn, số ngày bị nhiễm trùng giảm đi đáng kể khi số lượng
BCĐNTT tăng lên [20]. Trên 60% nhiễm trùng nặng gặp ở những BN lơxêmi
cấp liên quan đến giảm BCĐNTT. Nguy cơ nhiễm trùng tăng lên đáng kể khi số
lượng BCĐNTT giảm dưới 1G/l và biểu hiện nổi bật khi số lượng
BCĐNTT giảm dưới 0.1G/l. Nhiễm trùng ở BN giảm BCĐNTT thường rất nặng
vì ở BN giảm BCĐNTT cơ thể không có khả năng khu trú ổ nhiễm trùng do đó
thường bị nhiễm trùng ở những cơ quan quan trọng (nhiễm trùng huyết hoặc
nhiễm trùng phổi) và nhiễm trùng nhiều nơi [48]. Tỷ lệ tử vong là

80% trong số những BN có giảm nặng dưới 0.1G/l kéo dài trong tuần đầu tiên
của nhiễm trùng.Tuy nhiên nếu BN có thể tăng số lượng BCĐNTT lên trên
1G/l thì tỷ lệ tử vong sẽ giảm xuống tới 32% [20].
Bên cạnh số lượng BCĐNTT thì thời gian giảm bạch cầu cũng là yếu tố
ảnh hưởng tới nhiễm trùng. Vì vậy, số lượng BCĐNTT giảm dưới 1G/l trong
khoảng thời gian ngắn dưới 1 tuần thì ít có nguy cơ nhiễm trùng hơn những
trường hợp số lượng BCĐNTT cũng ở mức đó nhưng kéo dài trên 4 tuần.


Ngược lại, số lượng BCĐNTT giảm dưới 0.1G/l dù chỉ trong vài ngày cũng đi
kèm với nguy cơ nhiễm khuẩn cao.Tỷ lệ số ngày bị nhiễm trùng giảm một cách
đáng kể khi số lượng BCĐNTT tăng . Ở bất cứ số lượng BCĐNTT nào thì nhiễm
trùng nặng thường xảy ra trên những BN tái phát nhiều h ơn những BN điều trị
lần đầu [39].
1.3.2. Thay đổi về giải phẫu
Da và niêm mạc là hàng rào bảo vệ đầu tiên rất quan trọng giúp cơ thể
chống lại các tác nhân gây nhiễm trùng cả bên trong và bên ngoài cơ thể. Những
BN mắc bệnh cơ quan tạo máu thường có những tổn thương ở hàng rào da và
niêm mạc, có thể do sự xâm nhập của tế bào ác tính hoặc là hậu quả sau dùng hóa
trị liệu, tiêm chọc tĩnh mạch nhiều lần hoặc những nhiễm trùng khu trú gây tổn
thương niêm mạc. Những vị trí tổn thương trên niêm mạc như vậy sẽ tạo vị trí
thuận lợi cho vi khuẩn cư trú, sinh sôi và xâm nhập vào cơ thể. Loại vi khuẩn hay
gặp tại vị trí tổn thương trên da và niêm mạc sẽ phụ thuộc vào vị trí tổn thương và
sự có mặt hay không các yếu tố đi kèm khác. Ví dụ: Da bị chọc do tiêm tĩnh
mạch hoặc đặt catheter sẽ tăng nguy cơ nhiễm trùng do cầu khuẩn Gr(+), thường
là cầu khuẩn coagulase ( -). Tuy nhiên, ở những BN nằm viện lâu ngày hoặc
những BN có số lượng BC ĐNTT giảm nặng hoặc đã được dùng kháng sinh phổ
rộng trước đó thì nhiễm trùng tại vị trí tiêm chọc thường gây ra do nhiều loại vi
khuẩn.
Bình thường đường tiêu hóa cũng tồn tại các loại vi khuẩn ưu khí và kị khí.

Tổn thương niêm mạc đường tiêu hóa có thể dẫn đến nhiễm trùng do các tác nhân
gây bệnh khác nhau và đôi khi còn nhiễm trùng do nhiều loại vi khuẩn một lúc.
Một trong những nguyên nhân gây tổn thương niêm mạc đường tiêu hóa là
các loại hóa chất đ iều trị. Bởi vì tác dụng của hóa chất nhằm vào tất cả những tế
bào có khả năng sinh sản nhanh và thường xuyên đổi mới như tế bào ung thư, tế
bào niêm mạc đường tiêu hóa, tế bào chân tóc.


1.3.3. Yếu tố môi trường
Môi trường xung quanh bệnh nhân là những nguồn vi khuẩn bên ngoài cơ
thể có thể tới cư trú hoặc gây ra nhiễm trùng trên BN giảm BC ĐNTT. Tác nhân
gây nhiễm trùng có thể mắc phải từ người, ví dụ như BN khác hoặc nhân viên y
tế, hoặc từ môi trường ví dụ như những đồ vật bị nhiễm bẩn, thức ăn, nước hoặc
không khí. Bất cứ vị trí ẩm ướt nào trong môi trường bệnh viện cũng cung cấp
một môi trường màu mỡ cho sự tồn tại và nhân lên của các trực khuẩn Gr(-),
đặc biệt là Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella, Enterobacter, Serratia. Trên
50% BN bị lơxêmi cấp trở thành người mang Pseudomonas aeruginosa trong khi
đang được điều trị trong môi trường bệnh viện. Số BN là người mang trùng tăng
lên từ 25% lúc mới vào viện tới gần
50% sau 2-4 tuần điều trị. Loại vi khuẩn này được phân lập từ phân nhiều hơn từ
họng và việc có những vi khuẩn này ở trong phân càng làm tăng nguy cơ nhiễm
trùng bệnh viện.
Theo tác giả Chua MaTeresa Alcala (1995), các nghiên cứu điều tra của
Trung Quốc cho thấy tỷ lệ nhiễm trùng bệnh viện là 8,4%. Trong một nghiên cứu
khác thì có đến 86,4% BN lơxêmi cấp mắc nhiễm trùng bệnh viện. Tuy nhiên, sự
khác biệt giữa nhiễm trùng bệnh viện và nhiễm trùng cộng đồng ở bệnh nhân ung
thư phân biệt khó khăn hơn những bệnh nhân khác. Ngay cả BN không nhập viện
mà chỉ thường xuyên khám ở các phòng khám cũng có nguy cơ mắc nhiễm khuẩn
bệnh viện [28].
Thủ thuật xâm nhập làm gia tăng nguy cơ nhiễm trùng cho trẻ bị ức chế

miễn dịch.Thời gian nằm viện dài và sử dụng kháng sinh rộng rãi cũng làm gia
tăng nguy cơ nhiễm trùng [57].


CHƯƠNG 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
Gồm 97 bệnh nhân mới được chẩn đoán và phân loại bệnh lơxêmi cấp dòng
lympho L1, L2, chấp nhận điều trị hóa trị liệu tấn công theo phác đồ CCG và
ANZCCSG Study VII từ tháng 9/2010 đến tháng 8/2011 tại khoa Ung bướu
Bệnh viện Nhi Trung ương.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định bệnh ALL:
- Lâm sàng: Có đủ hay có một số triệu chứng trong hai hội chứng thâm
nhiễm tủy và thâm nhiễm tổ chức khác.
- Xét nghiệm: Có tế bào lymphoblast trong máu ngoại vi hoặc không
- Tủy xương: ≥ 25% tế bào lymphoblast và có hiện tượng lấn át tủy, đây
là tiêu chuẩn quyết định chẩn đoán.
Bệnh nhân chấp nhận điều trị hóa trị liệu tấn công theo phác đồ
Tiêu chuẩn nhiễm trùng [17], [19]:
- Sốt khi nhiệt độ ở miệng ≥ 38,3oC hoặc >38oC kéo dài trên 1h
- CRP > 6mg/l
- Có triệu chứng nhiễm trùng chỉ điểm tại các cơ quan hoặc phân lập tác
nhân gây bệnh dương tính
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân
- Lơxêmi cấp dòng lympho thể L3.
- BN bị nhiễm khuẩn trước khi tiến hành điều trị theo phác đồ.
2.2. PHƯƠNG PHÁP TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU.