TỔNG hợp CHẤT LỎNG ION KHUNG IMIDAZOLIUM làm DUNG môi XANH để điều CHẾ 1 INDANON và 1 TETRALON

Báo cáo toàn văn Kỷ yếu hội nghị khoa học lần IX Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, ĐHQG-HCM
III-O-2.2

TỔNG HỢP CHẤT LỎNG ION KHUNG IMIDAZOLIUM LÀM DUNG MÔI XANH ĐỂ ĐIỀU
CHẾ 1-INDANON VÀ 1-TETRALON
Trần Hoàng Phƣơng, Huỳnh Hiểu Vy, Lê Ngọc Thạch
Trường ĐH KHTN, ĐHQG-HCM
TÓM TẮT
Tổng hợp chất lỏng ion trifluorometansulfonat 1-butil-3-metilimidazolium và sử dụng dung môi
xanh này cho phản ứng acil hóa đóng vòng Friedel-Crafts của acid 3-phenilpropionic và acid 4phenilbutiric sử dụng triflat kim loại làm xúc tác. Hệ xúc tác triflat kim loại và chất lỏng ion được thu hồi
và tái sử dụng nhiều lần với hoạt tính xúc tác giảm không đáng kể. Sản phẩm phụ sinh ra chỉ là nước,
an toàn với môi trường.
Từ khóa: Triflat kim loại, chất lỏng ion, acil háo Friedel-Crafts.
MỞ ĐẦU
Phản ứng acil hóa đóng vòng nội phân tử là phản ứng qua trọng để tổng hợp các trung gian dùng trong
dược phẩm. Phản ứng acil hóa Friedel-Crafts truyền thống sử dụng acid Lewis như AlCl3, FeCl3, BF3, TiCl4,
SnCl2,... làm chất xúc tác gây khó khăn cho quá trình cô lập sản phẩm và tạo ra nhiều chất thải độc hại [1]. Mặt
khác xúc tác này không được thu hồi và tái sử dụng sau khi phản ứng kết thúc. Nhiều thế hệ acid Lewis được
phát triển như: zeolit, đất sét, oxid, K-10 montmorillonit, Al-MCM-41,... Các xúc tác này tốt cho phản ứng và
tạo ra ít chất thải độc hại hơn các acid Lewis truyền thống [2].
Tuy nhiên, các loại xúc tác kể trên hầu như chỉ đạt được hiệu quả tốt trên các chất nền tăng hoạt như anisol,
tioanisol, mesitilen, xilen, toluen,[3]… Còn đối với những chất nền giảm hoạt thì không đạt được kết quả tốt. Do
đó, nhu cầu tìm ra một xúc tác mới có hoạt tính xúc tác tốt trên tất cả các chất nền kể cả chất nền giảm hoạt là rất
cần thiết.
Gần đây, triflat kim loại được phát hiện là xúc tác ưu việt cho phản ứng acil hóa Friedel-Crafts. Xúc tác
triflat kim loại dùng với khối lượng ít (thông thường khoảng 5% mol so với khối lượng tác chất sử dụng), dễ
dàng thu hồi và tái sử dụng sau phản ứng với hoạt tính không giảm đi so với ban đầu[4-6].
Trong bài báo này, tiến hành kết hợp triflat kim loại và chất lỏng ion làm xúc tác và dung môi xanh cho
phản ứng đóng vòng acid 3-phenilpropionic và acid 4-phenilbutiric để tạo ra sản phẩm 1-indanon và 1-tetralon
làm trung gian trong điều chế dược phẩm. Đây là phương pháp tổng hợp mới chưa được nghiên cứu trên thế giới.
Vật liệu và phương pháp nghiên cứu

Hóa chất và thiết bị
Hóa chất sử dụng được mua chủ yếu từ Sigma-Aldrich bao gồm xúc tác, chất nền và tác chất được sử dụng
ngay không cần qua tinh chế. Sắc ký lớp mỏng (Merck), silicagel (Ấn Độ), bicarbonat natrium, sulfat natrium
(Trung Quốc). Dung môi (Chemsol, Trung Quốc và Labscan) được kiểm tra độ tinh khiết bằng sắc ký khí trước
khi sử dụng.
Lò vi sóng chuyên dụng CEM Discover với đầu dò hồng ngoại kiểm soát và điều chỉnh nhiệt độ, chịu áp
suất lên đến 300 psi. Máy khuấy từ điều nhiệt IKA-RET. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H và 13C NMR được ghi
trong dung môi CDCl3 với nội chuẩn TMS ở tần số tương ứng là 500 MHz và 125 MHz, trên máy phổ Bruker
Advance 500 MHz hoặc tần số 300 MHz và 75 MHz trên máy phổ Varian Mercury 300 MHz.
Điều chế chất lỏng ion metilimidazolium
- Giai đoạn 1: Cho hỗn hợp gồm 1-metilimidazolium (2 mmol, 0.164 g), 2 mmol 1-bromoalkan (1bromobutan: 0.274 g, 1-bromohexan: 0.330 g, 1-bromooctan: 0.386 g hoặc 2-bromobutan) vào ống nghiệm dùng
cho lò vi sóng chuyên dụng CEM (đường kính 5 mm, dài 10 cm) hoặc bình cầu cổ nhám 5 ml trong phương pháp
đun khuấy từ. Tiến hành gia nhiệt phản ứng trong khoảng thời gian nhất định. Sản phẩm thô không cần tinh chế
mà sử dụng trực tiếp cho giai đoạn 2.
- Giai đoạn 2: Tiến hành phản ứng hoán vị với các anion như: BF4-, TfO- hay H2PO4- bằng NaBF4 (2 mmol,
0.218 g), triflat litium (2 mmol, 0.312 g) hay KH 2PO4 (2 mmol, 0.272 g) trong những khoảng thời gian nhất định
bằng phương pháp khuấy từ hoặc vi sóng.
- Cô lập sản phẩm: Sau khi phản ứng kết thúc và để nguội đến nhiệt độ phòng, hòa tan hỗn hợp với 5 mL
acetonitril. Cho phần dung dịch này đi qua cột Celite để loại bỏ muối bromur kim loại sinh ra sau phản ứng.
Dung dịch qua lọc được cô quay để thu hồi dung môi. Sau đó, rửa hỗn hợp với dietil eter (10 x 4 mL) để loại bỏ
chất nền sau phản ứng. Phần dung dịch rửa được kiểm tra bằng sắc kí khí đến khi không còn chất nền. Cô quay
ISBN: 978-604-82-1375-6

18


Báo cáo toàn văn Kỷ yếu hội nghị khoa học lần IX Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, ĐHQG-HCM
hỗn hợp ở 80 oC, 30 phút để loại bỏ dung môi và nước. Sản phẩm tinh khiết được cân để tính hiệu suất. Hiệu suất
tính được là hiệu suất cô lập. Sản phẩm thu được là chất lỏng không màu hoặc vàng nhạt, được thử nghiệm với
nitrat bạc để xác định sản phẩm không còn lẫn brom.

KẾT QUẢ THẢO LUẬN
Khảo sát điều kiện phản ứng điều chế trifluorometansulfonat 1-alkil-3-metilimidazolium [RMI]OTf

Sơ đồ 1. Quy trình tổng hợp [RMI]OTf
Chúng tôi sử dụng hai phương pháp kích hoạt là chiếu xạ vi sóng và phương pháp đun khuấy từ cổ điển ở
cùng điều kiện phản ứng cho cả hai giai đoạn điều chế chất lỏng ion [BMI]OTf, [HMI]OTf, [OMI]OTf. Quy
trình tổng hợp chất lỏng ion được thực hiện theo Sơ đồ 1.
Chọn tỉ lệ mol N-metilimidazol:RX:LiOTf là 1:1:1. Phản ứng tổng hợp được tiến hành qua hai giai đoạn:
Giai đoạn 1: Cho N-metilimidazol phản ứng với RX ở nhiệt độ 80 oC trong khoảng thời gian 20 phút theo
điều kiện phản ứng đã được khảo sát khi điều chế [BMI]BF4.
Giai đoạn 2: Hoán vị anion Br- bằng cách cho phản ứng với LiOTf , kết quả được trình bày trong Bảng 1.
Bảng 1. Điều chế chất lỏng ion trifluorometansulfonat alkilmetilimidazolium trong điều kiện chiếu xạ vi sóng
không dung môi.
Điều kiện phản ứng

Hiệu suấta (%)

Stt

IL

1

[BMI]OTf

80 C, 20 phút

80 C, 10 phút

63

2

[BMI]OTf

80 C, 20 phút

80 C, 20 phút

75

3

[BMI]OTf

80 C, 20 phút

100 C, 20 phút

96

4

[BMI]OTf

80 C, 20 phút

100 C, 30 phút

79

5

[BMI]OTf

80 C, 20 phút

120 C, 20 phút

96

6

[BMI]OTf

80 C, 20 phút

120 C, 30 phút

90

7

[HMI]OTf

80 C, 20 phút

100 C, 20 phút

95

8

[OMI]OTf

80 C, 20 phút

100 C, 20 phút

78

9

[OMI]OTf

80 C, 20 phút

120 C, 20 phút

87

Giai đoạn 1

Giai đoạn 2

a

Hiệu suất cô lập.
Tiến hành khảo sát giai đoạn hoán vị anion Br- bằng anion TfO-, nhận thấy điều kiện chiếu xạ vi sóng thích
hợp của phản ứng là 100 oC, 20 phút. Mọi cố gắng để gia tăng hiệu suất đều không cho kết quả tốt hơn. Áp dụng

điều kiện này sang tổng hợp [HMI]OTf và [OMI]OTf, nhận thấy [HMI]OTf được tổng hợp hiệu quả, đạt hiệu
suất cao với phương pháp kích hoạt bằng chiếu xạ vi sóng. Còn [OMI]OTf được tổng hợp với hiệu suất thấp hơn
87%, do dây carbon của chất nền bromur octil dài, gây chướng ngại lập thể khi tác nhân N-metilimidazolium tác
kích vào phía đối diện nhóm xuất Br-.
Nhìn chung, phản ứng điều chế chất lỏng ion [RMI]OTf xảy ra khá dễ dàng, nhanh chóng và đạt được hiệu
suất cao khi thực hiện bằng phương pháp chiếu xạ vi sóng.
Áp dụng điều kiện 100 oC, 20 phút trong phương pháp chiếu xạ vi sóng sang đun khuấy từ nhằm tiến hành
so sánh 2 phương pháp thu được kết quả trong Bảng 2

ISBN: 978-604-82-1375-6

19


Báo cáo toàn văn Kỷ yếu hội nghị khoa học lần IX Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, ĐHQG-HCM
Bảng 2. Điều chế chất lỏng ion trifluorometansulfonat alkilmetilimidazolium trong điều kiện đun khuấy từ
không dung môi.
Điều kiện phản ứng
Stt

Hiệu suất (%)

IL
Giai đoạn 1

Giai đoạn 2

1

[BMI]OTf

80 C, 20 phút

100 C, 20 phút

74

2

[HMI]OTf

80 C, 20 phút

100 C, 20 phút

76

3

[OMI]OTf

80 C, 20 phút

120 C, 20 phút

64

a

Hiệu suất cô lập.

Phản ứng trong điều kiện đun khuấy từ cho hiệu suất thấp hơn chiếu xạ vi sóng trong cùng thời gian rất
nhiều. Từ kết quả này cho thấy vi sóng là phương pháp kích hoạt hiệu quả và nhanh chóng trong điều chế chất
lỏng ion.
Tổng hợp tetralon sử dụng triflat terbium
ABT-200 là thuốc trị bệnh trầm cảm được điều chế qua trung gian 1-tetralon. 1-Tetralon thông thường
được điều chế từ phản ứng acil hóa đóng vòng Friedel-Crafts từ clorur acid tương ứng dưới sự hiện diện của
AlCl3 trong dung môi hữu cơ. Tuy nhiên, sử dụng xúc tác AlCl3 và clorur acid tạo ra rất nhiều chất thải sau phản
ứng.

Sơ đồ 2. Điều chế ABT-200 từ 1-tetralon
Chúng tôi tiến hành phản ứng acil hóa đóng vòng Friedel-Crafts từ acid carboxilic tương ứng vì khi đó sản
phẩm phụ sinh ra là nước thân thiện với môi trường. Khảo sát tại nhiệt độ 220 oC và thời gian 30 phút làm điều
kiện để tìm ra xúc tác tốt nhất cho phản ứng đóng vòng acid 4-phenilbutanoic. Khảo sát trên 14 loại xúc tác khác
nhau, khối lượng xúc tác sử dụng là 10% mol so với chất nền và [BMI]OTf 0.1 g.
Chúng tôi nhận thấy xúc tác Tb(OTf)3 cho hiệu suất phản ứng cao nhất là 89%. Ngoài ra, Yb(OTf)3,
Tm(OTf)3 và Gd(OTf)3 cũng cho kết quả khá tốt với hiệu suất đạt trên 80%. Sản phẩm của phản ứng khi thực
o
hiê ̣n với xúc tác Bi(OTf)3 bị cháy ở nhiệt độ 220 oC và 200 oC, tuy nhiên phản ứng xảy ra bin
̀ h thường ở 180 C.

ISBN: 978-604-82-1375-6

20