NGHIÊN cứu một số yếu tố TIÊN LƯỢNG TRONG điều TRỊ đa u tủy XƯƠNG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

HÀN VIẾT TRUNG

NGHI£N CøU MéT Sè YÕU Tè TIÊN LƯợNG
TRONG ĐIềU TRị ĐA U TủY XƯƠNG

Chuyờn ngnh : Huyết học và Truyền máu
Mã số
: 62720151

ĐỀ CƯƠNG DỰ TUYỂN NGHIÊN CỨU SINH

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS.TS. Vũ Minh Phương

HÀ NỘI - 2015


CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM

Độc lập - Tự do - Hạnh phúc

PHẦN I
BÀI LUẬN VỀ DỰ ĐỊNH NGHIÊN CỨU
Họ và tên thí sinh: Hàn Viết Trung.
Cơ quan công tác: Khoa Huyết học - Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai.
Chuyên ngành dự tuyển: Huyết học và Truyền máu; Mã số: 60720151.

1. Lý do lựa chọn đề tài, lĩnh vực nghiên cứu.
Như chúng ta đã biết, bệnh máu và cơ quan tạo máu luôn được biết đến
với biểu hiện cấp tính, dai dẳng, để lại gánh nặng cho gia đình người bệnh và
tồn xã hội, để lại hậu quả nặng nề về vật chất và tình thần cho bệnh nhân.
Trong những năm qua, nhờ sự tiến bộ của khoa học mà chất lượng điều
trị bệnh máu và cơ quan tạo máu đã được cải thiện rõ rệt. Phương tiện chẩn
đoán hiện đại, nhiều kỹ thuật mới, chuyên sâu đã được áp dụng rộng khắp
trên thế giới và tại Việt Nam đã giúp cho việc chẩn đoán, điều trị và theo dõi
được chính xác, kịp thời. Nhiều phương pháp điều trị tiên tiến được áp dụng,
nhiều thuốc mới có hiệu quả cao đã được ứng dụng trong điều trị đã được ứng
dụng rộng rãi ở nhiều nước trên thế giới, trong đó có Việt Nam, các phương
tiện chẩn đốn và thuốc mới đã giúp các nhà chun mơn có thêm nhiều
thông tin để tiên lượng và nâng cao hiệu quả điều trị bệnh.
Với nhiều thuốc mới được ra đời cũng như các phương tiện hiện đại
giúp chẩn đoán và phân loại, điều trị bệnh Đa u tủy xương hiện nay đã có
nhiều bước tiến rõ rệt, giúp cải thiện tỷ lệ lui bệnh và kéo dài thời gian ổn
định cũng như cải thiện chất lượng cuộc sống.


2. Mục tiêu và mong muốn đạt được khi đăng ký đi học nghiên cứu sinh.
Mục tiêu: Mở rộng hiểu biết về bệnh đa u tủy xương, triển khai thêm
các phương tiện chẩn đoán đặc biệt về xét nghiệm đánh giá suy thận và di
truyền FISH để và áp dụng thực tế điều trị bệnh nhân Đa u tủy xương.
Mong muốn: Hoàn thành tốt, xuất sắc đề tài nghiên cứu; Kết quả nghiên
cứu được ứng dụng có hiệu quả trong điều trị bệnh nhân đa u tủy xương.
3. Lý do lựa chọn cơ sở đào tạo.
Trường Đại học Y Hà Nội là một trường có bề dày truyền thống trên
100 năm. Là trường đại học đào tạo nổi tiếng nhất đất nước trong lĩnh vực y
học. Là trường Đại học Y trong nước mà bạn bè trên thế giới hết sức kính

phục. Trường có đội ngũ cán bộ giảng dạy đồng đều, chun nghiệp và có
trình độ cao. Có cơ sở vật chất, trang thiết bị phục vụ nghiên cứu đồng bộ
hiện đại, đặc biệt cơ sở thực hành được gắn kết với nhiều bệnh viện nổi tiếng,
như: bệnh viện Bạch Mai, bệnh viện Việt Đức, bệnh viện Phụ sản Trung
ương, bệnh viện Đại học Y Hà Nội...
4. Những dự định và kế hoạch để đạt được những mục tiêu mong muốn.
Để đạt được những mục tiêu đề ra, bản thân cần thực hiện nghiêm túc
những nội dung:
- Quy định của Trường Đại học Y Hà Nội đối với nghiên cứu sinh;
- Hoàn thành đúng tiến độ từng bước nghiên cứu theo đề cương nghiên cứu;
- Chủ động, sáng tạo trong nghiên cứu. Trung thực với kết quả nghiên cứu.
5. Kinh nghiệm (về nghiên cứu, về thực tế, hoạt động xã hội và ngoại
khóa khác); kiến thức, sự hiểu biết và sự chuẩn bị của thí sinh trong vấn
đề dự định nghiên cứu, phản ánh sự khác biệt của cá nhân thí sinh trong
q trình học tập trước đây và những kinh nghiệm đã có. Lý giải về
những khiếm khuyết hay thiếu sót (nếu có) trong hồ sơ như kết quả học
đại học, thạc sĩ chưa cao...
Bản thân được làm việc trong môi trường đầu ngành về chuyên khoa
Huyết học và Truyền máu và Bệnh viện lớn nhất cả nước trong nhiều năm,


tham gia nhiều đề tài nghiên cứu khoa học và tham gia học tập ở nước ngồi
nên cũng đã có một số kinh nghiệm trong nghiên cứu, trong công việc thực
tiễn của chuyên ngành.
Việc áp dụng đầy đủ các hướng dẫn và thực hiện đúng các phác đồ điều
trị là vấn đề quan trọng, có vai trị mấu chốt giúp hỗ trợ điều trị và nâng cao
hiệu quả điều trị cho bệnh nhân.
6. Dự kiến việc làm và các nghiên cứu tiếp theo sau khi tốt nghiệp.
Tiếp tục nghiên cứu và áp dụng những tiến bộ về các phương pháp
chẩn đoán và điều trị bệnh Đa u tủy xương.

7. Đề xuất người hướng dẫn (nếu có).
Người hướng dẫn: PGS.TS. Vũ Minh Phương, Giảng viên bộ môn
Huyết học và Truyền Máu, Trường Đại học Y Hà Nội.

THÍ SINH NGHIÊN CỨU

Hàn Viết Trung


PHẦN II
ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ.......................................................................................................................1
CHƯƠNG 1..........................................................................................................................3
TỔNG QUAN.......................................................................................................................3
1.1. Lịch sử bệnh................................................................................................................3
1.2. Dịch tễ học .................................................................................................................5
1.3. Bệnh nguyên, bệnh sinh..............................................................................................6
1.3.1. Bệnh nguyên.........................................................................................................6
1.3.2. Cơ chế bệnh sinh..................................................................................................9
1.3.3. Hậu quả của bệnh lý...........................................................................................10
1.4. Triệu chứng lâm sàng................................................................................................10
1.4.1. Đau xương..........................................................................................................10
1.4.2. Chèn ép tủy xương.............................................................................................11
1.4.3. Xuất huyết..........................................................................................................11
1.4.4. Nhiễm trùng........................................................................................................11
1.4.5. Thiếu máu...........................................................................................................11
1.4.6. Tăng Canxi máu.................................................................................................12

1.4.7. Tăng độ nhớt huyết tương..................................................................................12
1.4.8. Dấu hiệu thần kinh ngoại vi...............................................................................12
1.5. Triệu chứng cận lâm sàng.........................................................................................13
1.5.1. Tế bào máu ngoại vi...........................................................................................13
1.5.2. Tủy đồ và sinh thiết tủy xương...........................................................................13
14
1.5.3. Các chất chuyển hóa...........................................................................................14
1.5.4. Suy thận..............................................................................................................15
1.5.5. Điện di miễn dịch cố định và điện di thành phần protein...................................15
1.5.6. Chẩn đốn hình ảnh............................................................................................16
1.5.7. Các rối loạn khác................................................................................................18
1.5.7.1. Bất thường di truyền..............................................................................................18
1.5.7.2. Bất thường nước tiểu.............................................................................................18
1.5.7.3. Xét nghiệm miễn dịch.............................................................................................18

1.6. Chẩn đoán..................................................................................................................18
1.6.1. Chẩn đoán xác định............................................................................................18
1.6.1.1. Tiêu chuẩn của Bart-Barlogie 1995 []......................................................................18
1.6.1.2. Tiêu chuẩn của Longo năm 1998 [].........................................................................19

1.6.2. Chẩn đoán giai đoạn...........................................................................................19
1.6.2.1. Phân loại giai đoạn theo Durie- Salmon (D- S)........................................................19
1.6.2.2. Phân loại giai đoạn của International Stage System (ISS - 2005)............................20

1.6.3. Chẩn đoán phân biệt ..........................................................................................20


1.7. Điều trị......................................................................................................................21
1.7.1. Lịch sử chẩn đoán và điều trị.............................................................................21
1.7.2. Điều trị nhóm ĐUTX khơng có chỉ định ghép tế bào gốc tự thân....................24

1.7.3. Điều trị nhóm ĐUTX khơng có chỉ định ghép tế bào gốc tạo máu tự thân......24
1.7.4. Điều trị hỗ trợ.....................................................................................................26
1.8. Tình hình nghiên cứu bệnh ĐUTX ở Việt Nam........................................................26
CHƯƠNG 2........................................................................................................................28
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......................................................28
2.1. Đối tượng nghiên cứu................................................................................................28
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu.............................................................................30
2.3. Vật liệu nghiên cứu...................................................................................................30
2.4. Phương pháp nghiên cứu...........................................................................................30
2.4.1. Thiết kế nghiên cứu............................................................................................30
2.4.2. Nội dung nghiên cứu và các biến số nghiên cứu...............................................30
2.4.3. Quy trình nghiên cứu..........................................................................................33
2.4.4. Các tiêu chuẩn đánh giá kết quả điều trị ĐUTX theo IMWG............................34
2.4.5. Xử lý số liệu.......................................................................................................35
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu.........................................................................................36
CHƯƠNG 3........................................................................................................................39
DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..............................................................................39
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu...............................................................39
3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân phân bố theo tuổi...............................................................39
3.1.2. Đặc điểm bệnh nhân phân bố theo giới:.............................................................39
3.1.3. Đặc điểm phân loại theo thể bệnh......................................................................39
3.1.4. Đặc điểm phân loại theo giai đoạn ISS..............................................................39
3.2. Đặc điểm của các yếu tố tiên lượng..........................................................................39
3.3. Kết quả điều trị bệnh nhân ĐUTX............................................................................39
3.3.1. Một số diễn biến lâm sàng..................................................................................39
3.3.2. Một số diến biến cận lâm sàng của bệnh............................................................39
3.3.3. Một số diến biến các chỉ số tiên lượng của bệnh...............................................39
3.4. Đáp ứng điều trị.........................................................................................................39
3.5. Một số tác dụng phụ của các phác đồ điều trị...........................................................39
CHƯƠNG 4........................................................................................................................40

DỰ KIẾN BÀN LUẬN......................................................................................................40
Bàn luận được dựa trên kết quả nghiên cứu, so sánh đối chiếu với các nghiên cứu trong
và ngoài nước cũng như các tài liệu được đưa ra.......................................................40
.............................................................................................................................40
DỰ KIẾN KẾT LUẬN.......................................................................................................41
DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ......................................................................................................42
Theo kết quả của nghiên cứu đạt được trong thực hành lâm sàng...............................42


TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Đột biến NST ở bệnh nhân Đa u tủy xương......................................................8
Hình 1.2. Hình ảnh hồng cầu chuỗi tiền (Rouleau formation) trên tiêu bản máu đàn
(hồng cầu kết thành chuỗi)...............................................................................13
Hình 1.3. Tương bào ác tính trong xét nghiệm huyết tủy đồ.........................................14
Hình 1.4. Hình ảnh tổn thương hệ thống xương điển hình trong bệnh.........................17
Copyright © The McGraw-Hill Companies. All rights reserved...................................17
Hình 1.5. Lịch sử chẩn đốn và điều trị đa u tủy xương................................................22


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đa u tuỷ xương (ĐUTX, Kahler) là một bệnh lý tạo máu ác tính dịng
tương bào (plasma cell) , đặc trưng bởi sự tăng sinh các tương bào ác tính dẫn
tới tăng sản xuất các paraprotein trong máu và/hoặc trong nước tiểu gây tổn
thương các cơ quan khác. Sự tăng sinh tương bào ác tính ảnh hưởng đến q

trình phát triển bình thường của các dịng tế bào máu như hồng cầu, bạch cầu
và tiểu cầu. Sự phá hủy cấu trúc tủy xương dẫn đến các biến chứng loãng
xương, gẫy xương, tăng canxi máu và suy thận.
Mức độ biểu hiện của bệnh ĐUTX rất rộng, từ khơng có triệu chứng
đến những triệu chứng rầm rộ như đau xương, gãy xương, khó chịu, tăng calci
máu, triệu chứng thần kinh, xuất huyết, nhiễm trùng ….
ĐUTX chiếm 1% Trong các bệnh lý ung thư nói chung và chiếm 13%
các bệnh máu ác tính và là bệnh lý phổ biến thứ hai, sau U lympho ác tính.
Thời gian sống thêm trung bình của bệnh khoảng 3 năm, tỷ lệ sống ngoài 5
năm là 46,6%, những người trẻ có tiên lượng tốt hơn người cao tuổi.
Các yếu tố tiên lượng bao gồm B2-Microglobumin, CRP, chỉ số tương
bào (plasma cell index), định lượng chuỗi nhẹ, IL6, LDH, các bất thường
nhiễm sắc thể, FISH ....
Suy thận gặp khoảng 25% bệnh nhân ĐUTX, nguyên nhân do hiện
tượng lắng đọng chuỗi nhẹ tại thận và tăng calci do tiêu hủy xương.
Phác đồ điều trị ĐUTX đa dạng tùy thuộc vào chỉ định ghép tế bào gốc
của bệnh nhân. Ngoài các phác đồ kinh điển như MP, MPT hay VAD cũng
như sự ra đời của những thuốc điều trị thế hệ mới như Thalidomide (1999),
Lenamidomide (2002), hay Boterzomide (2003),... sự phối hợp các thuốc này
đã làm thay đổi một số chỉ định về điều trị ĐUTX, những thuốc mới chứng


2

minh hiệu quả rõ rệt về tỷ lệ lui bệnh cũng như thời gian ổn định []. Phác đồ
hoá chất liều cao và ghép tế bào gốc tự thân trở thành phác đồ điều trị chuẩn
cho phép loại trừ cao nhất các tế bào ung thư hạn chế tối đa tỷ lệ tái phát [].
Đối với bệnh nhân cao tuổi, khơng có hoặc khơng cịn chỉ định ghép tế
bào gốc tạo máu thì phác đồ MPT hoặc VMP là phác đồ kinh điển, dễ sử dụng
và tuân thủ, phù hợp đối với hầu hết người bệnh, ít tác dụng phụ ….

Đối với những bệnh có chỉ định ghép tế bào gốc tạo máu có nhiều phác
đồ hóa chất được lựa chọn như VAD, VCD, VTD, VD, LD.... trong đó phác
đồ VCD và VTD cho hiệu quả đáp ứng trước ghép cao nhất (90-97%), tiếp
theo sau là ghép tế bào gốc tự thân giúp kéo dài thời gian lui bệnh và giảm tỷ
lệ tái phát cũng như tăng thời gian sống thêm cho bệnh nhân.
Những phương pháp điều trị kể trên cùng với các thuốc hỗ trợ điều trị
và giảm nhẹ các biến chứng ngày càng được áp dụng rộng rãi giúp cải thiện
chất lượng cuộc sống, thời gian lui bệnh và thời gian sống thêm nói chung.
Mặc dù cho đến nay có nhiều phác đồ điều trị ĐUTX và cải thiện rất đáng kể
triệu chứng và biến chứng, tuy nhiên bệnh hiện nay vẫn khó điều trị khỏi [].
Ở Việt Nam nghiên cứu về các yếu tố tiên lượng và tác dụng cũng như
hiệu quả điều trị của phác đồ điều trị đa u tủy xương liên quan đến các yếu tố
tiên lượng cịn chưa được thống kê, vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài nghiên
cứu: “Nghiên cứu một số yếu tố tiên lượng trong điều trị Đa u tủy xương”
với mục tiêu sau:
1. Nghiên cứu một số yếu tố tiên lượng ở bệnh nhân đa u tủy xương.
2. Nghiên cứu mối liên quan giữa một số yếu tố tiên lượng và kết quả
điều trị bằng phác đồ MPT, VCD và ghép tế bào gốc tự thân.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Lịch sử bệnh
Năm 1844 ca bệnh đầu tiên được mô tả bởi Samuel Solley [], vài năm
sau đó, William MacIntyre mơ tả và ghi nhận một hội chứng của bệnh mà
ngày nay chúng ta gọi là đa u tủy xương. Cả bác sỹ MacIntyre và Bence Jonce
đều ghi nhận và mơ tả hiện tượng có chung một loại protein trong thành phần
nước tiểu ở trên cùng một bệnh nhân. Loại protein có trong nước tiểu này

được biết đến ngày nay chính là protein Bence Jonce []. MacIntyre và
Dalrymple đã mô tả cấu trúc xương mềm và dễ gẫy của bệnh nhân McBean,
trong đó tủy xương được thay thế bởi một cấu trúc mềm, màu đỏ. Dalrymple
cho rằng bệnh khởi đầu từ các tế bào ung thư trong xương và xâm lấn qua cả
màng xương. Các tế bào có nhân, được hình thành từ số lượng lớn tế bào
dạng gelatin khơng đồng nhất về hình dạng và kích thước nhưng hầu hết có
hình bầu dục. Nhiều tế bào có kích thước lớn chứa 2-3 nhân, thuật ngữ “ Đa u
tủy xương” được đặt ra năm 1873 bởi Rustizky [], người mô tả độc lập các
triệu chứng xuất hiện trên cùng một bệnh nhân để nhấn mạnh tình trạng bệnh
nhân có nhiều khối u trong tủy xương.
Năm 1889, Giáo sư Otto Kahler mô tả một bác sỹ nam 46 tuổi, bị bệnh
đa u tủy xương và công bố các biểu hiện thường gặp của bệnh []. Ơng mơ tả
các triệu chứng đau xương, có protein tăng trong máu, xanh xao, thiếu máu và
xuất hiện protein trong nước tiểu, đồng thời khi mổ tử thi đã liên kết các dấu
hiệu này như các triệu chứng lâm sàng, ngày nay bệnh được mang tên Kahler
(ĐUTX còn được gọi là Kahler) [].
Năm 1898, Weber mô tả tác dụng của X.Q trong việc thiết lập chẩn
đoán ĐUTX [], đồng thời xác nhận rằng các protein Bence jonce được sản


4

xuất trong tủy xương []. Wright nhấn mạnh rằng ĐUTX được phát sinh từ các
tế bào plasmo trong tủy xương. Jacobson tìm thấy protein Bence Jonce trong
máu và Walter kết luận rằng protein Bence Jonce có thể có nguồn gốc từ các
tế bào trong máu do sự bất thường của dòng tế bào trong tủy xương. Kỹ thuật
chọc hút tế bào tủy xương tạo điều kiện thuận lợi cho việc chẩn đốn [].
Bayne-Jones và Wilson xác định hai nhóm protein Bence Jones tương
tự nhưng khác biệt bằng cách gây miễn dịch cho thỏ khi tiêm protein Bence
Jones ở những bệnh nhân khác nhau []. Sự phân lập protein Bence Jones cho

thấy hai nhóm I và II. Sử dụng các kỹ thuật xét nghiệm Ouchterlony,
Korngold và Lipari cho thấy kháng huyết thanh được sản xuất để đề kháng
với protein trong ĐUTX. Hai nhóm protein Bence Jones tìm thấy được định
nghĩa là λ và κ để tưởng nhớ những người này. Năm 1962, Edelman và Gally
cho thấy những chuỗi nhẹ được tìm thấy ở protein đơn dòng IgG và protein
Bence Jones trong nước tiểu từ một bệnh nhân là giống nhau [].
Điện di huyết thanh được mô tả bởi Tiselius năm 1937 [2] có thể tách
biệt thành phần protein trong huyết thanh. Longsworth và cộng sự [] đã áp
dụng sự chênh lệch điện thế để mô tả sự cao thấp theo các điểm. Việc sử dụng
giấy lọc để hỗ trợ cho điện di protein cho phép tách các thành phần protein
riêng biệt và có thể bắt màu với các thuốc nhuộm màu khác nhau []. Bởi kỹ
thuật này đơn giản, không tốn kém nên nó rất phổ biến trong các phịng xét
nghiệm. Giấy điện thế được thay thế bằng giấy lọc năm 1957 và ngày nay là
điện di trên thạch Agaose có độ phân giải cao [].
Kunkel đưa ra giả thiết các protein đơn dòng là sản phẩm được sản xuất
từ các tế bào ung thư cũng tương tự như các kháng thể bình thường được sản
xuất bởi tế bào plasmo thơng thường []. Trước năm 1960, thuật ngữ Gamma
protein được sử dụng cho bất cứ loại protein nào nằm trong dải của gamma


5

protein trong điện di, từ năm 1959, Heremans [] đã đề xuất khái niệm về kháng
thể đơn dòng hoạt động, năm 1961, ở Harvey Lecture [], Waldestrom đã phân
biệt quá trình tăng sinh đơn dịng với tăng sinh đa dịng các gammaglobumin.
Năm 1928, Geschickter và Copeland đã ghi nhận nhóm bệnh nhân chẩn
đoán ĐUTX nhiều nhất (13 ca) và thống kê 412 ca bệnh đã được ghi nhận
theo lý thuyết từ năm 1848. Họ chứng minh tỷ lệ bệnh gặp ở nam cao hơn nữ
với thời gian sống thêm trung bình khoảng 2 năm []. Họ nhấn mạnh các triệu
chứng: (a) sự tham gia của tổ chức tủy xương, (b) gãy xương bệnh lý, (c)

protein Bence Jones niệu gặp trong 65% các trường hợp, (e) thiếu máu gặp
trong 77% và (f) bệnh thận mạn tính. Họ khơng lưu ý đến bất thường của protein
trong máu hay tăng tỷ lệ lắng đọng của hồng cầu []. Năm 1931, Magnus-Levy mô
tả bệnh amyloidosis như một biến chứng của bệnh ĐUTX. Salmon, Durie và
Smith mô tả các đánh giá chỉ số khối u hay giai đoạn bệnh nhân vào những
năm 1970 và 1975[].
Trong danh pháp của WHO(1972), Mathé và Rappaport định nghĩa
bệnh ĐUTX là bệnh “ung thư hệ thống tương bào”, ở các mức độ biệt hố
khác nhau gây ra u có tính chất khu trú hoặc lan tỏa, chủ yếu vào tủy xương.
Bệnh thường kết hợp với hiện tượng tăng Ig đơn dòng (IgG, IgA, IgD, hoặc
protein chuỗi nhẹ trong huyết thanh và nước tiểu).
1.2. Dịch tễ học
Theo Hiệp hội ung thư quốc gia Mỹ (NCI), tỷ lệ bệnh nhân ĐUTX
chiếm khoảng 1% tổng số bệnh nhân ung thư nói chung và khoảng 10% bệnh
nhân ung thư hệ tạo máu []. Khoảng 26.850 ca bệnh nhân mới mắc trong năm
2015 (14090 nam và 12.760 Nữ) và có khoảng 11.240 bệnh nhân tử vong do
bệnh năm 2015 (6240 nam và 5000 nữ) []. Tỷ lệ mắc bệnh hàng năm trong dân
số ở Mỹ là 3-4/100.000 dân da trắng. Tỷ lệ bệnh cao hơn ở người người da đen


6

(khoảng 7-10/100.000 dân) []. Bệnh thường gặp ở lứa tuổi trung niên và người
già, tỷ lệ bệnh tăng dần theo tuổi. Độ tuổi mắc bệnh trung bình ở Nam là 68 và
ở Nữ là 70, chỉ có < 3 % số bệnh nhân mắc bệnh < 40 tuổi. 18% bệnh nhân
mắc bệnh < 50 tuổi, Tỷ lệ Nam/Nữ trung bình là 3:2. Tỷ lệ bệnh nhân ĐUTX
sống trên 5 năm khoảng 46.6%. Tỷ lệ này gặp nhiều hơn ở người trẻ và ít hơn
ở người già [].
Kết quả điều tra ở một số nước cho thấy ĐUTX hằng năm khoảng 1,54,5/100.000 dân, thay đổi tuỳ theo nước: 1,8/100.000 ở Isarel và 2,7/100.000
ở Pháp. Tỷ lệ ĐUTX ở Trung Quốc là 4/100.000 dân [].

Ở Việt nam tỷ lệ bệnh ĐUTX khá cao. Từ năm 1991- 1996 có 44 bệnh
nhân được điều trị tại Viện Huyết học và Truyền máu Trung Ương, tại khoa
Huyết học và Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai từ năm 2004 – 2008 đã có 30
bệnh nhân. Thời gian gần đây tỷ lệ bệnh nhân ĐUTX được ghi nhận tăng dần tại
khoa HH-TM do bệnh nhân trước đây điều trị tại các chuyên khoa khác (khớp,
thận, phục hồi chức năng…) được tập trung điều trị tại khoa Huyết học và
Truyền máu. Trong giai đoạn T1/2010 đến T6/2012 có 127 bệnh nhân mới mắc
bệnh được điều trị tại Khoa Huyết học và Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai.
1.3. Bệnh nguyên, bệnh sinh
1.3.1. Bệnh nguyên
Nguyên nhân gây bệnh của ĐUTX cho đến nay vẫn chưa hoàn toàn sáng
tỏ, nhiều nghiên cứu đều giả thiết rằng các tế bào đa u tủy có nguồn gốc từ các tế
bào dịng lympho B, yếu tố chủng tộc hay gia đình làm gia tăng tỷ lệ bệnh nhân
mắc ĐUTX, tỷ lệ này cao nhất ở nhóm người da đen (cả ở Mỹ và Châu Phi). [].
Ngồi ra có nhiều yếu tố khác được đưa ra như nguyên nhân biến đổi di
truyền (biến đổi gen, mức độ phân tử), tiếp xúc với môi trường độc hại, bệnh


7

MGUS, nhiễm phóng xạ, viêm nhiễm mãn tính cũng làm tăng nguy cơ bị
bệnh mặc dù chưa được chứng minh [].
Khoảng 19-25 % những bệnh nhân MGUS tiến triển thành bệnh ĐUTX
trong 2-9 năm []
Tiếp xúc với tia xạ làm gia tăng đáng kể nguy cơ bị bệnh, liều xạ càng
cao và thời gian tiếp xúc càng lâu sẽ làm gia tăng tần số mắc bệnh. Trong
109.000 người sống sót sau vụ nổ bom nguyên tử tại Nagasaki trong chiến
tranh thế giới thứ 2, có 29 bệnh nhân bị tử vong do ĐUTX trong những năm
1950 - 1976 [].
Những người công nhân làm việc và người dân sống xung quanh khu

vực nhà máy nguyên tử tuy có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn nhưng số lượng bệnh
nhân chưa nhiều và cũng chưa có bằng chứng thuyết phục [].
Vai trị của virus herpes người số 8 (HHV, human herpesvirus 8) cũng
được xem là yếu tố gây bệnh nhưng những chứng minh cho giả thuyết này
cịn chưa thuyết phục []. Khơng thấy bằng chứng của bệnh ĐUTX liên quan
với những thói quen xấu như thuốc lá hay nghiện rượu [].
Những bệnh nhân mắc bệnh nhiễm trùng mạn tính có nguy cơ làm gia
tăng tỷ lệ bệnh mặc dù chưa có chứng minh rõ ràng, những người nơng dân
có tiền sử tiếp xúc với các hóa chất diệt trừ sâu bệnh và cỏ cũng như thuốc
nhuộm tóc, benzen làm gia tăng tỷ lệ mắc bệnh.
Bất thường NST khá cao (30-57%) trong bệnh ĐUTX, các bất thường
di truyền được chia thành hai nhóm: nhóm đa bội chiếm tỷ lệ 55 - 60% và
nhóm khơng đa bội chiếm tỷ lệ khoảng 40 - 45%, các bệnh nhân thuộc nhóm
đa bội có 48 - 75 nhiễm sắc thể do xuất hiện nhiều trisomie nhiễm sắc thể như
3, 5, 7, 9, 11, 15, 19, và 21. Các bất thường di truyền thường gặp khác như
mất 17p hoặc đột biến p53. Trong bệnh ĐUTX dạng đột biến hay gặp là


8

chuyển đoạn nhiễm sắc thể xảy ra ở vùng chuyển đổi Ig trên nhiễm sắc thể
14q32, phương pháp FISH (fluorescence in situ hybridization) dùng để phân
tích đột biến gen và nhiễm sắc thể có thể cho thấy các bất thường hay gặp ở
bệnh nhân ĐUTX là chuyển đoạn NST 14; Del 13, Del 17p13, t(4;14),
t(11;14) hay 1q21... [].
Mất đoạn NST 13 gặp ở 72% số bệnh nhân trên lưỡng bội (> 46 NST)
và chỉ gặp ở 33% bệnh nhân đa bội, đây là một chỉ số tiên lượng độc lập với
các chỉ số khác trong bệnh ĐUTX []. Bất thường NST 13 liên quan đến yếu tố
tiên lượng xấu về đáp ứng cũng như thời gian sống thêm [].
Chuyển đoạn (4;14) gặp trong khoảng 15 % - 25% bệnh nhân ĐUTX,

chuyển đoạn này cũng liên quan đến yếu tố tiên lượng xấu về kém đáp ứng
hóa trị cũng như tái phát sớm ở những bệnh nhân có chuyển đoạn này, kể cả
những bệnh nhân được ghép tế bào gốc tự thân [].
Mất đoạn NST 17 (17q13) gặp khoảng 10% bệnh nhân ĐUTX, mất
đoạn này liên quan đến khả năng sống thêm ngắn, tái phát sớm và nhanh tiến
triển đến xâm lấn thần kinh trung ương hay lơ xê mi cấp dòng plasmo.
Chuyển đoạn 11;14 (t[11;14]) được coi là tiên lượng tốt, những bệnh
nhân có chuyển đoạn này thường điều trị hóa chất tốt hay ghép tế bào gốc cho
kết quả tốt (trung bình là 50 tháng) [].

Hình 1.1. Đột biến NST ở bệnh nhân Đa u tủy xương


9

1.3.2. Cơ chế bệnh sinh
Tương bào là dạng tế bào trưởng thành nhất của lympho dòng B. Tế bào
lympho B có nguồn gốc từ tế bào gốc vạn năng tại tuỷ xương trải qua các giai
đoạn biệt hoá từ tiền lympho B, lympho B chín, lympho B trưởng thành và
cuối cùng biệt hố thành tương bào có khả năng sản xuất ra các globulin miễn
dịch (các Ig ) [].
Bình thường tế bào lympho B chịu trách nhiệm sinh kháng thể dịch thể
để bảo vệ cơ thể. Khi được hoạt hoá, các tế bào này tổng hợp kháng thể đặc
hiệu. Cấu trúc chung của kháng thể là gồm 4 chuỗi polypeptit. Trong đó có
hai chuỗi nặng và hai chuỗi nhẹ. Kháng thể là globulin miễn dịch, ký hiệu Ig.
Người ta thấy có 5 loại globulin miễn dịch là IgM, IgA, IgE, IgG, IgD. Mỗi
loại có chuỗi nặng khác nhau, có hai loại chuỗi nhẹ chung cho các loại
globulin là chuỗi nhẹ λ (lambda) và chuỗi nhẹ κ (kappa).
Quá trình tăng sinh và biệt hố thành tương bào của lympho B được
kích thích bởi các kháng nguyên. Sau vài tuần hoặc vài tháng các tế bào này

sẽ chết theo chương trình. Tế bào ung thư (dòng plasmo) trong bệnh ĐUTX là
tế bào kém biệt hố, những tế bào này có chứa những thụ thể (receptors) với
IL-6, khi kết hợp với IL-6 tạo thành yếu tố thuận lợi cho sự phát triển và làm
kéo dài đời sống của tế bào ung thư.
Tổng hợp các yếu tố khác như vi môi trường trong tủy xương, hệ thống
các Cytokines và các yếu tố tăng trưởng đã kích khích tế bào plasmo tăng sinh
và giảm chết theo chương trình, sự tăng sinh ác tính tương bào trong tuỷ
xương gây lấn át các dòng tế bào sinh máu bình thường, phá huỷ tổ chức tủy
xương và gây nên những biến chứng của bệnh [].
ĐUTX là bệnh lý do tế bào lympho B bất thường tạo ra một khối
lượng lớn tế bào tương bào. Các tương bào ác tính có thể tiết ra globulin miễn
dịch đầy đủ, cũng có thể chỉ tăng tiết một loại chuỗi nhẹ gọi là bệnh chuỗi
nhẹ. Do đó người ta chia ra là ĐUTX IgG, IgA, IgM hay ĐUTX chuỗi nhẹ.


10

1.3.3. Hậu quả của bệnh lý

Những biểu hiện hậu quả lâm sàng của bệnh ĐUTX bao gồm: Đau
xương, gãy xương, thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng, tăng canxi máu, tăng
độ nhớt huyết tương và giảm chức năng thận.... [].
Ngoài ra cịn có các dấu hiệu hiếm gặp khác như gan to (5%), lách to
(4%), hạch to (1%) sốt (0,7%), suy nhược, mệt mỏi....[].
Những triệu chứng cận lâm sàng: Thay đổi chỉ số về máu ngoại vi, tủy xương,
những chỉ số sinh hóa máu, sinh hóa nước tiểu, miễn dịch, chẩn đốn hình
ảnh....[].
1.4. Triệu chứng lâm sàng
1.4.1. Đau xương
Đau xương là triệu chứng thường gặp nhất ở bệnh nhân ĐUTX, hầu hết

các nghiên cứu đều cho thấy khoảng 70-99% bệnh nhân đau xương tại thời
điểm chẩn đốn, trong đó phổ biến nhất là đau cột sống thắt lưng và các


11

xương dài []. Đau xương ngoài bản chất tiêu hủy xương còn thứ phát tăng sản
xuất các interleukin (IL-Iβ; TNF β; IL-6) [], có thể gặp một hay nhiều vị trí
xương khác nhau, có thể gặp trường hợp gãy xương, đặc biệt ở những xương
dài (sườn...) hay u xương (10%) [].
1.4.2. Chèn ép tủy xương
Triệu chứng của chèn ép tủy bao gồm đau cột sống thắt lưng, tê bì,
giảm hay mất cảm giác...
1.4.3. Xuất huyết
Hiếm khi xảy ra, nguyên nhân là do giảm tiểu cầu, hậu quả của việc
xâm lấn các tế bào plasmo trong tủy xương dẫn đến giảm sản xuất tiểu cầu,
đồng thời sự gia tăng của các protein đơn dịng làm cho rối loạn hệ thống
đơng cầm máu, rối loạn chức năng tiểu cầu dẫn đến hiện tượng xuất huyết [].
1.4.4. Nhiễm trùng
Nguyên nhân là do giảm bạch cầu, hậu quả của việc xâm lấn các tế bào
plasmo trong tủy xương dẫn đến giảm sản xuất bạch cầu, giảm khả năng đề
kháng lại các yếu tố nhiễm trùng, nhiễm trùng hay gặp là nhiễm trùng đường
hô hấp và nhiễm zona [].
Ở bệnh nhân ĐUTX, các tế bào ung thư tiết ra một lượng lớn Ig nhưng
khơng bình thường. Những Ig này khơng có hoạt tính kháng thể để bảo vệ cơ
thể, ngược lại chúng còn gây trở ngại cho việc tổng hợp kháng thể có ích, hậu
quả là giảm các Ig bình thường dễ gây nhiễm trùng [].
1.4.5. Thiếu máu
Thiếu máu gặp trong khoảng 73% bệnh nhân khi chẩn đoán và khoảng
91% bệnh nhân trong suốt quá trình điều trị []. Nguyên nhân là do giảm sinh

12

dòng hồng cầu, hậu quả của việc xâm lấn các tế bào plasmo trong tủy xương
dẫn đến giảm sản xuất hồng cầu. Thiếu máu thứ phát còn do suy thận làm
giảm tổng hợp Erythropoietin, tăng sinh ác tính tế bào plasmo còn làm tăng
bài tiết các cytokin (IL-6; IL-I; TNF αβ) ức chế quá trình tạo máu [].
1.4.6. Tăng Canxi máu
Lẫn lộn, buồn nôn, ngủ gà, khát nước.... là những dấu hiệu hay gặp của
tăng calci máu. Có thể gặp ở 30% bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán.
Trong những bệnh lý ung thư tạng đặc, tăng canxi máu là dấu hiệu rất
xấu (thường liên quan đến di căn xương), nhưng trong bệnh ĐUTX, tăng
canxi không phải yếu tố dự đoán khả năng sống thêm [].
Tăng canxi là hậu quả của sự phá hủy cấu trúc tủy xương, sự hoạt động
quá mạnh mẽ của hệ thống hủy cốt bào dẫn đến dự ly giải một lượng lớn
canxi từ tổ chức tủy xương, dẫn đến tăng canxi máu ngoại vi.
1.4.7. Tăng độ nhớt huyết tương
Gặp 20-40% bệnh nhân ĐUTX, do sự sản xuất protein đơn dòng bất
thường trong tủy xương được tích lũy trong huyết tương. Những bệnh nhân có
tăng độ nhớt huyết tương có tỷ lệ gặp các triệu chứng lâm sàng: sốt, đau đầu,
ngủ gà, thiếu máu cục bộ cơ tim... cao gấp 4 lần nhóm chứng thơng thường [].
1.4.8. Dấu hiệu thần kinh ngoại vi
Hội chứng đường hầm cổ tay (Carpal tunnel syndrome) là triệu chứng
có thể gặp bệnh ĐUTX, viêm màng não hay các dấu hiệu thần kinh ngoại vi
khác cũng có thể gặp, đặc biệt dấu hiệu thần kinh ngoại vi gặp khá thường
xuyên ở những bệnh nhân điều thị bằng Thalidomide[].


13

1.5. Triệu chứng cận lâm sàng
1.5.1. Tế bào máu ngoại vi
Tế bào máu ngoại vi có thể biểu hiện thiếu máu, giảm tiểu cầu hay bạch
cầu hoặc có thể cả 3 dòng tế bào, tốc độ máu lắng thường tăng và hồng cầu
lưới giảm. Trên tiêu bản kính hiển vi có thể quan sát thấy hình hồng cầu chuỗi
tiền (Rouleau formation) [].
Đơng máu cơ bản có thể bình thường hoặc có rối loạn, sự rối loạn chủ
yếu do sự gia tăng globumin bệnh lý dẫn đến thay đổi huyết tương.

Hình 1.2. Hình ảnh hồng cầu chuỗi tiền (Rouleau formation) trên tiêu bản
máu đàn (hồng cầu kết thành chuỗi).
1.5.2. Tủy đồ và sinh thiết tủy xương
Biểu hiện tình trạng tăng sinh plasmo trong tủy xương, chỉ số plasma
(Plasma cells Index) rất quan trọng trong việc tiên lượng bệnh, bình thường tỷ
lệ plasmo dưới 3%. Trong bệnh ĐUTX, tỷ lệ tế bào plasmo >10%, thâm
nhiễm và xâm lấn, lấn át tổ chức tạo máu, có thể nhìn thấy tương bào đứng
thành cụm hoặc tập trung thành đám số lượng 5-10 tế bào.


14

Tế bào plasmo thơng thường có kích thước lớn hơn tế bào lympho
khoảng 2-3 lần. Tỷ lệ tương bào có giá trị rất quan trọng trong chẩn đoán, tiêu
chuẩn khi có tỷ lệ > 10%, đặc biệt là tỷ lệ >30% [].
Kết quả sinh thiết tủy xương giúp hỗ trợ cho xét nghiệm huyết tủy đồ,
hiện tượng tăng sinh plasmo trong tủy xương gặp phổ biến, đồng thời nếu khối u
đơn độc ngồi tủy thì kết quả sinh thiết tại chỗ biểu hiện tình trạng u palsmo.
Xét nghiệm các dấu ấn màng tế bào của nhóm tế bào này cho thấy tế
bào Plasmo biểu hiện các dấu ấn: CD38+,CD19+,CD20+,CD10+,CD138(+).

Hình 1.3. Tương bào ác tính trong xét nghiệm huyết tủy đồ
1.5.3. Các chất chuyển hóa
Sự gia tăng các chất chuyển hóa như lượng protein tồn phần máu tăng,
có khi tới 120-130g/l, hiện tượng A/G đảo ngược, globumin, các chất chuyển
hóa nitơ, creatinin và axid uric, calci đặc biệt ở những bệnh nhân có rối loạn
điện giải hay hội chứng tiêu khối u cấp.
Sự gia tăng của thành phần protein Bence Jones nước tiểu 24 giờ (đặc
biệt ở bệnh nhân ĐUTX chuỗi nhẹ lambda), protein và nồng độ creatinin.
Nồng độ protein bence-jones trong nước tiểu > 1 g là tiêu chuẩn chính và cần
thiết để theo dõi đáp ứng khi điều trị, nồng độ creatinin cần thiết để theo dõi
mức độ ảnh hưởng tới thận của bệnh nhân.


15

Ig đơn dịng tăng, các Ig bình thường giảm. Định lượng các paraprotein
(Ig đơn dòng) trước, trong và sau điều trị các Ig đơn dòng bệnh lý để định
danh typ của bệnh và đánh giá đáp ứng điều trị.
Định lượng β2M để đánh giá sự luân chuyển của tế bào khối u, sự gia
tăng nồng độ của β2M là chỉ số tiên lượng xấu và β2M là yếu tố tiên lượng
quan trọng độc lập để tiên lượng bệnh [].
Định lượng protein C phản ứng (CRP) tương tự như định lượng
Interleukin 6 hoạt hóa. Nồng độ IL-6 liên quan đến yếu tố tăng trưởng của tế
bào dòng plasma. Tương tự β2M, CRP là yếu tố tiên lượng bệnh [].
Tăng canxi máu gặp khoảng 25% trường hợp, là hậu quả của tiêu xương.
1.5.4. Suy thận
Sự gia tăng của creatinin gặp khoảng một nửa số bệnh nhân ĐUTX,
trong đó những bệnh nhân có creatinin >2 mg/dl (177 micromol/L) là khoảng
20%. Hai nguyên nhân chính dẫn đến suy thận trong ĐUTX là sự gia tăng các

protein đơn dòng và tăng canxi máu []. Sự lắng đọng các protein đơn dòng
(đặc biệt là các chuỗi nhẹ) tại các tổ chức cầu thận dẫn đến kém đàn hồi và
tổn thương tổ chức lọc cầu thận, cuối cùng làm mất chức năng và gây xơ hóa
cầu thận, dẫn đến suy thận []. Tăng canxi làm thay đổi hệ số lọc và lắng đọng
canxi, đồng thời làm giảm lượng máu đến thận dẫn đến quá trình suy thận tiến
triển nhanh hơn [].
Ngoài ra, các thuốc điều trị và hỗ trợ điều trị cũng ảnh hưởng đến thận
như các thuốc kháng sinh, chống nấm amphotericin B [].
1.5.5. Điện di miễn dịch cố định và điện di thành phần protein
Điện di miễn dịch huyết thanh cố định được dùng để định danh từng
loại imunoglobumin, cũng như điện di miễn dịch cố định nước tiểu để xác
định protein Bence-Jones trong nước tiểu, đồng thời định danh loại


16

paraprotein hay dưới typ bệnh ĐUTX []. Tăng gamma globulin đơn dịng
được thể hiện qua hình ảnh đỉnh đơn dịng trên điện di protein, điện di miễn
dịch huyết thanh và nước tiểu. Xét nghiệm định lượng chuỗi nhẹ tự do cho kết
quả tăng chuỗi nhẹ tự do kappa hoặc lamda.
1.5.6. Chẩn đốn hình ảnh
Trên phim chụp X.Q thường quy các xương, đặc biệt là các xương dẹt,
trường hợp điển hình có thể thấy các ổ khuyết xương, tiêu xương đặc biệt là
xương sọ. Hiện tượng lỗng xương lan tỏa tồn thân thể hiện ở hình ảnh các bè
xương và màng xương mỏng, mất tính liên tục của tổ chức xương. Ngồi ra có
thể gặp hình ảnh đột xương, lỗng xương ở xương chậu, xẹp cột sống thắt lưng,
loãng xương sườn và các xương khác []. Cần tiến hành chụp xương đồng loạt
tại thời điểm chẩn đốn, bao gồm có xương sọ (rất hay gặp hiện tượng khuyết
xương, tiêu xương..), những xương dài và cột sống [].
Chụp cộng hưởng từ và xạ hình xương giúp xác định được những tổn

thương xương với kích thước nhỏ mà trên X quang thường khơng thể phát hiện
được đặc biệt là các khối u tương bào đơn độc gây chèn ép tủy sống.
Tỷ lệ khá cao bệnh nhân gãy xương tự nhiên ở bệnh nhân ĐUTX, gãy
xương là do hiện tượng các xương loãng quá nặng, dẫn đến mất khả năng
chống đỡ và nâng cơ thể, dẫn đến hiện tượng gẫy xương. Gãy xương hay gặp
ở các xương địn, sườn [].…
Xạ hình xương phát hiện các tổn thương kiểu tiêu xương khoảng 7595% bệnh nhân ĐUTX, đây là một kỹ thuật có giá trị lớn trong chẩn đoán
sàng lọc, tuy nhiên phương pháp này chỉ phát hiện được tổn thương khi có
khoảng 50% bè xương bị tổn thương. Những tổn thương xương giai đoạn sớm
cần sử dụng kỹ thuật 18F-FDG-PET [].