Đánh giá đáp ứng điều trị và chức năng thận của phác đồ có bortezomib trong bệnh đa u tủy xương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
---oOo---

SUZANNE MONIVONG CHEANH BEAUPHA

ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ
VÀ CHỨC NĂNG THẬN
CỦA PHÁC ĐỒ CÓ BORTEZOMIB
TRONG BỆNH ĐA U TỦY XƢƠNG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. HỒ CHÍ MINH – NĂM 2016


[

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
---oOo---

SUZANNE MONIVONG CHEANH BEAUPHA

ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ

VÀ CHỨC NĂNG THẬN
CỦA PHÁC ĐỒ CÓ BORTEZOMIB
TRONG BỆNH ĐA U TỦY XƢƠNG
CHUYÊN NGÀNH: NỘI THẬN – TIẾT NIỆU
MÃ SỐ: 62720146

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC
1. TS. LÊ HOÀNG OANH
2. TS. PHAN THỊ XINH

TP. HỒ CHÍ MINH – NĂM 2016


i

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học của riêng tôi. Các số
liệu và kết quả trong luận án là trung thực và chƣa ai công bố trong bất kỳ một công
trình nào khác.
TP. Hồ Chí Minh, ngày 12 tháng 3 năm 2016
Tác giả Luận án

Suzanne Monivong Cheanh Beaupha


ii

MỤC LỤC

Lời cam đoan ................................................................................................................ i
Mục Lục ......................................................................................................................ii
Danh mục các chữ viết tắt tiếng anh ........................................................................... v
Danh mục các chữ viết tắt tiếng việt ....................................................................... viii
Danh mục các bảng .................................................................................................... ix
Danh mục các biểu đồ ...............................................................................................xii
Danh mục các hình .................................................................................................. xiii
Danh mục các sơ đồ ................................................................................................. xiv
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................. 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ..................................................................... 3
1.1. KHÁI NIỆM......................................................................................................... 3
1.2. LỊCH SỬ .............................................................................................................. 3
1.3. DỊCH TỄ .............................................................................................................. 5
1.4. CƠ CHẾ BỆNH SINH ĐA U TỦY XƢƠNG ..................................................... 6
1.5. CHẨN ĐOÁN BỆNH ........................................................................................ 12
1.6. CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ ................................................................................... 17
1.7. GHÉP TẾ BÀO GỐC NGOẠI VI ..................................................................... 25
1.8. ĐIỀU TRỊ ........................................................................................................... 27
1.9. TIÊN LƢỢNG ................................................................................................... 31
1.10. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU ........................................................................... 32
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 40
2.1. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..................................................................... 40
2.2. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ........................................................................... 40
2.3. CỠ MẪU ............................................................................................................ 40
2.4. CÁC BƢỚC TIẾN HÀNH................................................................................. 41
2.5. ĐỊNH NGHĨA BIẾN SỐ ................................................................................... 45

iii

2.6. THU THẬP SỐ LIỆU ....................................................................................... 52
2.7. XỬ LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU .................................................................. 52
2.8. CÔNG CỤ THU THẬP DỮ LIỆU .................................................................... 54
2.9. KIỂM SOÁT SAI LẦM HỆ THỐNG ............................................................... 54
2.10. XỬ LÝ SỐ LIỆU ............................................................................................. 54
2.11. VẤN ĐỀ Y ĐỨC ............................................................................................. 54
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................................. 55
3.1. ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU ............................. 55
3.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA BN TRONG NGHIÊN CỨU ......................... 57
3.3. ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG CỦA BN LÚC CHẨN ĐOÁN ....................... 58
3.4. PHÂN CHIA GIAI ĐOẠN BỆNH .................................................................... 65
3.5. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ ........................................................................................ 66
3.6. KẾT QUẢ THỜI GIAN SỐNG CÒN TOÀN BỘ (OS) .................................... 73
3.7. MỐI TƢƠNG QUAN ........................................................................................ 77
3.8. TÁC DỤNG PHỤ (TDP) ................................................................................... 81
3.9. NGUYÊN NHÂN TỬ VONG ........................................................................... 83
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ........................................................................................ 84
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA CÁC BN TRONG NGHIÊN CỨU ....................... 84
4.2. PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA CÁC BN ................................... 85
4.3. PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG................................................... 86
4.4. PHÂN TÍCH BIỂU HIỆN NHIỄM SẮC THỂ .................................................. 91
4.5. PHÂN TÍCH TỔN THƢƠNG THẬN ............................................................... 99
4.6. PHÂN TÍCH ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ................................................................ 103
4.7. PHÂN TÍCH THỜI GIAN SỐNG CÒN.......................................................... 110
4.8. PHÂN TÍCH THẤT BẠI TRONG ĐIỀU TRỊ ................................................ 111
KẾT LUẬN ............................................................................................................. 113
KIẾN NGHỊ ............................................................................................................ 114
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN

LUẬN ÁN


iv

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU
PHỤ LỤC 2: GIẤY ĐỒNG Ý THAM GIA NGHIÊN CỨU VỀ BỆNH ĐA U TỦY
XƢƠNG ĐƢỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG PHÁC ĐỒ CÓ BORTEZOMIB
(VELCADE)
PHỤ LỤC 3: CÁCH PHÁT HIỆN CÁC ĐỘT BIẾN GEN
PHỤ LỤC 4:
PHỤ LỤC 5: HÌNH NHIỄM SẮC THỂ
PHỤ LỤC 6: DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU


v

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH

CHỮ VIẾT TẮT

NGHĨA TIẾNG ANH: NGHĨA TIẾNG VIỆT

BMSC

Bone Marrow Stroma Cell: Tế bào đệm của tủy xƣơng

CD

Cluster differentiation: Chùm biệt hóa

Del

Delete: Mất

ECM

Extra Cellular Matrix: Chất đệm ngoại bào

EF

Ejection Fraction: Phân suất tống máu

eGFR

Estimated glomerular filtration rate: Độ lọc cầu thận ƣớc tính

FGFR

Fibroblast Growth Factor Receptor: Thụ thể yếu tố tăng
trƣởng nguyên bào sợi

FISH

Fluorescence in situ hybridation: Kỹ thuật lai huỳnh quang tại
chỗ

FLC

Free light chains: Chuỗi nhẹ tự do

G

GIGA: Đơn vị đo lƣờng quốc tế = 103

IGF

Insuline like Growth Factor: Yếu tố tăng trƣởng giống insulin

IGH

Immunoglobulin Heavy: Chuỗi nặng của Globulin miễn dịch

IGHC

Immunoglobulin Heavy Constant: Vùng hằng định trên chuỗi
nặng của globulin miễn dịch

IGHD

Immunoglobulin Heavy Diversity: Vùng đa dạng trên chuỗi
nặng của globulin miễn dịch

IGHV

Immuoglobulin Heavy Variable: Vùng thay đổi trên chuỗi
nặng của globulin miễn dịch

IGK

Immunoglobulin Kappa: Chuỗi Kappa của kháng thể

IGL

Immunoglobulin Lambda: Chuỗi Lambda của kháng thể

IL6

Interleukin 6

IMWG

International Myeloma Working Group: nhóm làm việc quốc
tế về đa u tủy xƣơng


vi

ISS

International Staging System: hệ thống xếp loại quốc tế

JAK

Janus Kinase: Gia đình nội bào, tyrosine kinase không thụ thể,
thu nhận tín hiệu cytokin thông qua con đƣờng JAKSTAT (tên của vị thần La Mã 2 mặt) (một mặt ức chế hoạt
động của kinase, một mặt kích thích hoạt động kinase)

MAF

Musculoaponeurotic Fibrosarcoma: Sarcom sợi thần kinh cơ

MAFB

Musculoaponeurotic Fibrosarcoma oncology family,
protein B: Gia đình sarcom sợi thần kinh cơ, protein B

MAPK

Mitogene activated protein kinase: Mitogene kích hoạt protein
kinase

MDRD

Modification of Diet in Renal Disease study: Nghiên cứu
thay đổi chế độ ăn trong bệnh thận

MGUS

Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance:
Tăng gamma đơn dòng chƣa xác định

MM cell

Multiple Myeloma cell: Tế bào đa u tủy xƣơng

MMSET

Multiple Myeloma Set domain: Vùng cài đặt đa u tủy xƣơng

MRI

Magnetic resonance imaging: hình ảnh cộng hƣởng từ

PA

Prevents Apoptosis: Dự phòng chết theo chƣơng trình

PI3

Phosphoinositide 3 Kinase: Dòng họ enzyme trong tế bào
giúp tế bào tăng trƣởng phát triển

PLCI

Plasma cell Index: Chỉ số tƣơng bào

PS

Performance Status: Tình trạng của BN

RANK

Receptor activator of nuclear factor kappa-B: Thụ thể hoạt
hóa các yếu tố nhân kappa B

RAS

Rat Sarcoma: Gia đình protein trong tế bào

SDF

Stroma Cell-Derived Factor - 1: Yếu tố xuất phát từ tế bào đệm

SDF-1α

Stroma cell-Derived Factor-1 α: Yếu tố xuất phát từ tế bào
đệm 1α


vii

SMM

Smouldering Multiple Myeloma: Đa u tủy xƣơng tiềm ẩn

STAT

Signal tranducer and activator of transcription: Tín hiệu dò và
kích hoạt phiên mã

TNF

Tumor Necrosis Factor: Yếu tố hoại tử bƣớu

VCAM

Vascular cell adhesion molecule: Phân tử dính tế bào vào
mạch máu

VD

Bortezomib, Dexamethasone

VEGF

Vascular endothelial growth factor: Yếu tố tăng trƣởng nội
mô mạch máu

VLA-4

Very late antigen: Kháng nguyên rất chậm (VLA-4: CD49d,
VLA-5: CD49e, VLA-6: CD49f)

Wnt

Con đƣờng tín hiệu Wnt


viii

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT
TIẾNG VIỆT

NGHĨA TIẾNG VIỆT

BC

Bạch cầu

BN

Bệnh nhân

BS

Bác sĩ

BT

Bình thƣờng

CK

Chu kỳ

ĐDMDCĐ

Điện di miễn dịch cố định

GĐ

Giai đoạn

N

Ngày

NC

Nghiên cứu

NST

Nhiễm sắc thể

Ph

Phút

TBGNV

Tế bào gốc ngoại vi

TDD

Tiêm dƣới da

TDP

Tác dụng phụ


ix

DANH MỤC CÁC BẢNG
BẢNG

TRANG

Bảng 1.1. Tóm tắt lịch sử của bệnh đa u tủy xƣơng ................................................... 5
Bảng 1.2. Bảng điều chỉnh liều Bortezomib ............................................................. 23
Bảng 1.3. Phác đồ VMP ............................................................................................ 24
Bảng 1.4. Phác đồ VD ............................................................................................... 24
Bảng 1.5. Bảng điều chỉnh liều theo tuổi .................................................................. 25
Bảng 1.6. Yếu tố tiên lƣợng trong bệnh đa u tủy xƣơng........................................... 31
Bảng 1.7. Phân tầng nguy cơ..................................................................................... 32
Bảng 1.8. Tóm tắt các nghiên cứu có dùng Bortezomib ........................................... 36
Bảng 2.1. Phân tầng nguy cơ..................................................................................... 46
Bảng 2.2. Tình trạng của bệnh nhân, đánh giá theo Karnofsky ................................ 46
Bảng 2.3. Bảng đánh giá đáp ứng ............................................................................. 47
Bảng 2.4. Bảng chia giai đoạn bệnh thận theo độ lọc cầu thận ................................ 48
Bảng 2.5. Tiêu chuẩn đánh giá mức độ đáp ứng về chức năng thận ........................ 49
Bảng 2.6. Tác dụng phụ của thuốc lên hệ huyết học ................................................ 49
Bảng 2.7. Tác dụng phụ của thuốc lên chức năng gan.............................................. 50
Bảng 2.8. Tác dụng phụ của thuốc lên hệ tiêu hóa ................................................... 50
Bảng 2.9. Tác dụng phụ của thuốc lên thần kinh ...................................................... 51
Bảng 3.1. Phân bố giới tính trong mẫu nghiên cứu .................................................. 56
Bảng 3.2. Khoa đầu tiên BN đƣợc nhập khi vào viện............................................... 57
Bảng 3.3. Tình trạng hoạt động của BN, đánh giá theo Karnofsky .......................... 57
Bảng 3.4. Số lƣợng Hemoglobine lúc chẩn đoán...................................................... 58
Bảng 3.5. Số lƣợng bạch cầu l c chẩn đoán ............................................................. 59
Bảng 3.6. Số lƣợng tiểu cầu l c chẩn đoán ............................................................... 60
Bảng 3.7. Độ lọc cầu thận ƣớc đoán eGFR l c chẩn đoán ..................................... 60
Bảng 3.8. Nồng độ Albumine huyết thanh ................................................................ 61
Bảng 3.9. Tỷ lệ

BN c bất thƣờng NST l c chẩn đoán ........................................ 63

x

Bảng 3.10. Đặc điểm di truyền tế bào và sinh học phân tử lúc chẩn đoán ............... 64
Bảng 3.11. Tỷ lệ các bất thƣờng di truyền phối hợp với del13................................. 64
Bảng 3.12. Phân tích bộ nhiễm sắc thể ..................................................................... 65
Bảng 3.13. Xếp giai đoạn bệnh ................................................................................. 65
Bảng 3.14. Phân nh m nguy cơ theo kết quả phân tích NST ................................... 66
Bảng 3.15. Phân bố BN đƣợc điều trị với các phác đồ khác nhau ............................ 66
Bảng 3.16. Tổng kết sau 8 chu kỳ điều trị ................................................................ 67
Bảng 3.17. Số BN tham gia các chu kỳ điều trị ........................................................ 67
Bảng 3.18. Tỷ lệ đáp ứng điều trị sau khi kết th c điều trị 8 chu kỳ của từng loại
phác đồ .................................................................................................... 68
Bảng 3.19. Độ lọc cầu thận ƣớc đoán eGFR l c chẩn đoán ................................... 70
Bảng 3.20. Tỷ lệ BN suy thận ................................................................................... 71
Bảng 3.21. Hiệu quả thay đổi chức năng thận .......................................................... 71
Bảng 3.22. Mối tƣơng quan giữa NST và đáp ứng điều trị....................................... 77
Bảng 3.23. Mối tƣơng quan giữa nh m nguy cơ và đáp ứng điều trị ....................... 78
Bảng 3.24. Mối tƣơng quan giữa bất thƣờng NST và sống toàn bộ sau 5 năm ........ 78
Bảng 3.25. Mối tƣơng quan giữa bất thƣờng NST và tử vong ................................. 79
Bảng 3.26. Mối tƣơng quan giữa mức độ suy thận và kết quả điều trị ..................... 79
Bảng 3.27. Mối tƣơng quan giữa giai đoạn bệnh và đáp ứng điều trị....................... 80
Bảng 3.28: Mối liên quan giữa phác đồ điều trị và đáp ứng ..................................... 80
Bảng 3.29. Tác dụng phụ về mặt huyết học .............................................................. 81
Bảng 3.30. Tác dụng phụ về tiêu hóa, gan ................................................................ 82
Bảng 3.31. Tác dụng phụ về thần kinh ..................................................................... 82
Bảng 3.32. Tác dụng phụ về nhiễm trùng ................................................................. 83
Bảng 3.33. Nguyên nhân tử vong của các BN trong nghiên cứu .............................. 83
Bảng 4.1. Bảng so sánh phân tích NST với các tác giả khác .................................... 93
Bảng 4.2. Bảng so sánh phân nh m nguy cơ với các tác giả khác ......................... 95

Bảng 4.3. Bảng giá trị tiên đoán của các rối loạn NST ............................................. 96
Bảng 4.4. Kiểu rối loạn NST ảnh hƣởng đến sống còn toàn bộ ............................... 97


xi

Bảng 4.5. So sánh tỷ lệ cải thiện chức năng thận với tác giả khác ......................... 103
Bảng 4.6. Bảng so sánh đáp ứng với các tác giả ..................................................... 106
Bảng 4.7. Khuyến cáo điều trị theo nh m nguy cơ ................................................. 107
Bảng 4.8. So sánh tỷ lệ tử vong với các tác giả khác .............................................. 112


xii

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
BIỂU ĐỒ

TRANG

Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi ...................................................... 55
Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp ................................................... 56
Biểu đồ 3.3. Biểu hiện lâm sàng lúc chẩn đoán ........................................................ 58
Biểu đồ 3.4. Số lƣợng Hemoglobine lúc chẩn đoán ................................................. 59
Biểu đồ 3.5. Nồng độ β2 microglobulin.................................................................... 61
Biểu đồ 3.6. Nồng độ canxi máu lúc chẩn đoán ....................................................... 61
Biểu đồ 3.7. Số lƣợng tế bào tủy trên tủy đồ ............................................................ 62
Biểu đồ 3.8. Tỷ lệ

tƣơng bào trong tủy xƣơng ..................................................... 62

Biểu đồ 3.9. Loại kháng thể bị tổn thƣơng................................................................ 63
Biểu đồ 3.10. Tỷ lệ BN hoàn thành các chu kỳ điều trị ............................................ 68
Biểu đồ 3.11. Tỷ lệ BN đáp ứng điều trị sau 8 chu kỳ .............................................. 70
Biểu đồ 3.12. Hiệu quả cải thiện chức năng thận...................................................... 72
Biểu đồ 3.13. Tỷ lệ sống còn toàn bộ........................................................................ 73
Biểu đồ 3.14. Tỷ lệ sống còn toàn bộ theo từng phác đồ .......................................... 74
Biểu đồ 3.15. Thời gian sống toàn bộ giữa 2 nh m suy thận và không suy thận .... 75
Biểu đồ 3.16. Tỷ lệ sống bệnh không tiến triển ........................................................ 76
Biểu đồ 4.1. Mối tƣơng quan giữa các bất thƣờng NST và sống còn toàn bộ .......... 97
Biểu đồ 4.2. So sánh kết quả điều trị giữa BN mất NST 13 và
không mất NST 13 .................................................................................. 98
Biểu đồ 4.3. Mối tƣơng quan giữa Bortezomib và t 4;14 ........................................ 99


xiii

DANH MỤC CÁC HÌNH

HÌNH

TRANG

Hình 1.1. NST 14 chuyển đoạn với các NST khác ..................................................... 6
Hình 1.2. Mất NST 13 ................................................................................................. 8
Hình 1.3. NST 17 có chứa gen P53 là một gen tạo protein ức chế khối u .................. 8
Hình 1.4. Tƣơng tác giữa tƣơng bào và vi môi trƣờng tủy xƣơng ............................ 10
Hình 1.5. Các con đƣờng tín hiệu nội bào trong bệnh sinh đa u tủy xƣơng ............. 10
Hình 1.6. Cơ chế suy thận trong bệnh đa u tủy xƣơng ............................................. 12
Hình 1.7. Các giai đoạn biểu hiện của tổn thƣơng dòng tƣơng bào .......................... 15
Hình 1.8. Cơ chế tác động của các thuốc độc tế bào, nhóm alkyl ............................ 18

Hình 1.9. Cơ chế tác dụng của Bortezomib .............................................................. 20
Hình 1.10. Cơ chế tác dụng của Bortezomib ............................................................ 20
Hình 1.11 Hình cơ chế tác động chung của các thuốc Corticoide, Melphalan,
Bortezomib .............................................................................................. 24


xiv

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
SƠ ĐỒ

TRANG

Sơ đồ 2.1. Sơ đồ đánh giá đáp ứng điều trị ............................................................... 44
Sơ đồ 2.2. Các bƣớc tiến hành nghiên cứu ............................................................... 53
Sơ đồ 3.1. Sơ đồ kết quả điều trị ............................................................................... 69


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đa u tủy xƣơng còn gọi là bệnh Kahler, là một bệnh ác tính về máu, do sự
tăng sinh ác tính của dòng tƣơng bào, tạo ra globulin miễn dịch bất thƣờng trong
máu và nƣớc tiểu [43],[69]. Hiệp hội Ung thƣ Hoa Kỳ ƣớc tính có 20.520 ca mới bị
đa u tủy xƣơng tại Hoa Kỳ năm 2011, gồm 11.400 nam và 9.120 nữ, và có khoảng
10.610 ngƣời tử vong [94]. Tuổi trung bình mắc bệnh là 62 tuổi, 75% trên 70 tuổi.
Tỷ lệ bệnh là 3/100.000 dân, bệnh chiếm 1% trong các bệnh ung thƣ n i chung và
chiếm 10% trong các bệnh ác tính huyết học [68],[119]. Bệnh có các biến chứng
nhƣ thiếu máu, suy thận, đau nhức xƣơng, gãy xƣơng, loãng xƣơng, tăng canxi máu
và thƣờng bị nhiễm trùng [68].

Hiện nay tại nƣớc ta đã c các xét nghiệm giúp chẩn đoán xác định bệnh
theo tiêu chuẩn quốc tế bao gồm tủy đồ, định lƣợng các kháng thể IgA, IgG, IgM,
IgE, Kappa, Lambda, điện di miễn dịch cố định huyết thanh, định lƣợng chuỗi nhẹ
tự do, định lƣợng Beta 2 Microglobuline, định lƣợng Albumin máu, phân tích
nhiễm sắc thể [6], nên chúng ta có thể ứng dụng những tiến bộ của thế giới trong
việc chẩn đoán, phân nh m nguy cơ, điều trị cũng nhƣ đánh giá đáp ứng trong
bệnh đa u tuỷ xƣơng.
Vào năm 1844 Bác sĩ Solly mô tả trƣờng hợp bệnh đầu tiên [69]. Sau đ năm
1873, Bác sĩ Von Rustisky đƣa ra danh từ Đa u tủy xƣơng. Năm 1960 mới tìm ra
thuốc Melphalan điều trị bệnh Đa u tủy xƣơng. Những năm sau ngƣời ta phối hợp
Melphalan và Prednisone MP để điều trị bệnh. Khoảng năm 1990 ngƣời ta đã phát
hiện ra ghép tế bào gốc ngoại vi là một phƣơng pháp điều trị bệnh [124]. Năm 2003
Thalidomide đã đƣợc sử dụng cho điều trị bệnh đa u tủy xƣơng [69],[88]. Năm
2003, phát hiện ra Bortezomib là một thuốc ức chế proteasome làm cho tế bào đi
vào chu trình chết tự nhiên [59]. Trong 10 năm qua, nhờ có thuốc Thalidomide,
Bortezomib và ghép tế bào gốc ngoại vi nên hiệu quả điều trị bệnh Đa u tủy xƣơng
có nhiều cải thiện rất ngoạn mục. Tỷ lệ sống còn gia tăng ngày càng nhiều từ 25%
năm 1975 đến 34

năm 2003 , đến nay là 50% [69].

Tác giả San Miguel và cộng sự thực hiện nghiên cứu VISTA là một nghiên
cứu ngẫu nhiên mù đôi pha III gồm 682 BN, chia làm 2 nhóm. Một nhóm dùng


2

phác đồ Melphalan, Prednisone (MP) và một nh m dùng phác đồ Bortezomib
(Velcade), Melphalan, Prednisone (VMP). Kết quả cho thấy phác đồ VMP có hiệu
quả hơn phác đồ MP về tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (30% so với 4%), tỷ lệ đáp ứng

(71% so với 35%), thời gian sống bệnh không tiến triển (24 tháng so với 16 tháng),
sống toàn bộ (39 tháng so với 32 tháng). Ngoài ra, còn có các tác giả Harrousseau
đã nghiên cứu IMF 2005 - 01, pha III, ngẫu nhiên mù đôi, trên 482 BN, chia làm 2
nhóm. Một nhóm dùng phác đồ Vincristine, Adriamycine, Dexamethasone (VAD)
và một nhóm dùng Bortezomib, Dexamethasone (VD). Kết quả cho thấy phác đồ
VD tốt hơn phác đồ VAD về tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn, tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống
không bệnh, thời gian sống toàn bộ.
Từ tháng 8 năm 2006 Cục Quản lý dƣợc phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA)
đã chấp thuận cho việc sử dụng thuốc Bortezomib Velcade trong điều trị bệnh lý
Đa u tủy xƣơng với phác đồ VMP (Velcade, Melphalan, Prednisone) [110].
Tháng 3/2011, khuyến cáo về thực hành lâm sàng của Tổ chức ung thƣ quốc
gia Hoa kỳ NCCN đã đƣa phác đồ VMP (Velcade, Melphalan, Prednison) vào
mức khuyến cáo cao nhất IA trong điều trị bệnh lý đa u tủy xƣơng cho các BN
không có chỉ định ghép tế bào gốc ngoại vi [115], và phác đồ VD (Velcade,
Dexamethasone) cho nhóm BN có chỉ định ghép tế bào gốc ngoại vi [63],[106]. Tại
Việt Nam việc áp dụng các phác đồ có chứa Bortezomib nhƣ VMP, VD trong điều
trị bệnh lý đa u tủy xƣơng bắt đầu phổ biến. Tuy nhiên, chƣa c công trình nghiên
cứu nào nghiên cứu về vấn đề suy thận cũng nhƣ hiệu quả giúp cải thiện chức năng
thận và điều trị theo phân nh m nguy cơ dựa trên phân tích nhiễm sắc thể chƣa
đƣợc đề cập đến. Do đ , ch ng tôi nghiên cứu đề tài: ―Đánh giá đáp ứng điều trị
và chức năng thận của phác đồ có Bortezomib trong bệnh đa u tuỷ xƣơng ” để
thực hiện các mục tiêu:
1. Xác định tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn, tỷ lệ đáp ứng của phác đồ có
Bortezomib.
2. Xác định tỷ lệ suy thận và tỷ lệ cải thiện chức năng thận của phác đồ có
Bortezomib.
3. Xác định tỷ lệ các nh m nguy cơ và tỷ lệ đáp ứng theo phân nh m nguy cơ.


3

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. KHÁI NIỆM
Đa u tủy xƣơng còn gọi là bệnh Kahler là một bệnh ác tính về máu, do sự
tăng sinh ác tính của dòng tƣơng bào. Bệnh đa u tủy xƣơng c các biến chứng nhƣ
thiếu máu, suy thận, đau nhức xƣơng, gãy xƣơng, tăng canxi máu và dễ nhiễm trùng
[68],[99].
1.2. LỊCH SỬ
1.2.1. Lịch sử chẩn đoán
Mặc dù bệnh đa u tủy xƣơng c thể xuất hiện cả ngàn năm, nhƣng trƣờng
hợp đầu tiên đƣợc mô tả đầy đủ bởi Bác sĩ Solly năm 1844. BN tên Sarah Newbury,
nữ, 39 tuổi, khởi phát bệnh bằng mệt và đau xƣơng do gãy nhiều xƣơng. BN tử
vong sau khi khởi phát bệnh 4 năm. Sau khi BN tử vong, tử thiết cho thấy trong
xƣơng c rất nhiều chất màu đỏ. BS Solly nghĩ rằng bệnh là bệnh viêm và biểu hiện
đầu tiên là tổn thƣơng mạch máu và tổn thƣơng các chất trong xƣơng. Chất này
đƣợc thải qua thận [69]. Trƣờng hợp BN đa u tủy xƣơng nổi tiếng là BN nam,
Thomas Alexander McBean, 45 tuổi, biểu hiện bệnh là rất mệt, và BS ghi nhận
nƣớc tiểu đông cứng. Vào một ngày trong tháng 9 năm 1844, BN rƣớn ngƣời thì đột
nhiên cảm thấy gãy các xƣơng sƣờn và không thể xoay trở đƣợc vì rất đau. BN
đƣợc điều trị bằng cách rút bỏ khoảng 500 ml máu, điều trị này làm cho BN bớt đau
nhƣng yếu ngƣời đi. Sau đ BN đƣợc dùng thép và Quinine. BN bớt đau trong một
thời gian, sau đ đau trở lại và tử vong sau 16 tháng. Khi tử vong, BN đƣợc tử thiết
và cho thấy xƣơng sƣờn dễ gãy, xốp mềm, chất xƣơng nhƣ thạch, màu đỏ. Khi xem
dƣới kính hiển vi thấy có nhiều tế bào to, hình tròn hoặc bầu dục chứa một đến hai
nhân và tiểu hạch màu sáng. Nƣớc tiểu của BN McBean có tỉ trọng cao, khi đun lên
c màu đục. Ông Henry Bence Jones mô tả đ là một loại protein [69]. Danh từ
bệnh Kahler đƣợc dùng để mô tả bệnh đa u tủy xƣơng do bác sĩ Loos mô tả gồm các
triệu chứng đau xƣơng, tiểu protein và khi tử thiết cho thấy tế bào to, tròn trong
xƣơng. Tế bào tƣơng bào đƣợc mô tả bởi Ông Waldeyer năm 1875. Năm 1929

4

Arinkin là ngƣời đầu tiên thực hiện việc chọc hút tủy xƣơng để chẩn đoán bệnh đa u
tủy xƣơng. Danh từ protein Bence Jones đƣợc mô tả lần đầu tiên bởi tác giả
Fleischer năm 1880. Ông Perlzweig chứng minh rằng đa u tủy xƣơng c tăng
protein máu năm 1928. Năm 1939 ông Tiselius và Kabat chứng minh hoạt tính
kháng thể trên cung gamma globulin, và cho thấy c đỉnh cao nhọn trên điện di
protein máu rất đặc trƣng cho bệnh đa u tủy xƣơng. Năm 1953 ông Grabar và
William mô tả điện di miễn dịch. Sau đ 11 năm ông Wilson mô tả điện di miễn
dịch cố định [69].
1.2.2. Lịch sử điều trị
1.2.2.1. Lịch sử ghép tế bào gốc
Năm 1957 tác giả Thomas và cộng sự đã điều trị cho 6 BN trong đ c 1
BN đa u tủy xƣơng bằng xạ trị toàn thân kèm theo truyền tế bào tủy xƣơng .
McElwain và Powles báo cáo trƣờng hợp đầu tiên là bệnh bạch cầu dòng tƣơng bào
đƣợc ghép tế bào gốc lấy từ tủy xƣơng. BN đƣợc dùng Melphalan 140 mg/m2 và
cần phải hỗ trợ bằng kháng sinh và truyền tiểu cầu. Tác giả Barlogie và cộng sự
phát triển chƣơng trình tự ghép tế bào gốc cho BN đa u tủy xƣơng [69].
1.2.2.2. Các thuốc mới
Trong thập niên vừa qua có rất nhiều tiến bộ trong việc điều trị cho BN đa u
tủy xƣơng. Các thuốc mới bao gồm Thalidomide, Bortezomib, Lenalidomide có
hiệu quả điều trị cho bệnh đa u tủy xƣơng [97],[98].
Năm 2007, tác giả Jesus F San Miguel thực hiện nghiên cứu VISTA pha III,
ngẫu nhiên mù đôi trên 755 BN, tại 151 trung tâm trên 22 nƣớc, bao gồm Châu Âu,
Bắc Mỹ, Nam Mỹ, Châu Á. Nghiên cứu so sánh 2 phác đồ MP (melphalan,
prednison) và VMP (Bortezomib còn gọi là Velcade, Melphalan, Prednisone). Kết
quả cho thấy thời gian sống không bệnh của phác đồ VMP dài hơn phác đồ MP. Tỷ
lệ đáp ứng của phác đồ VMP cao hơn phác đồ MP. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn của
phác đồ VMP cao hơn hẳn phác đồ MP. Các giá trị này đều c ý nghĩa thống kê. Từ

đ FDA đã chấp thuận cho Bortezomib là thuốc để điều trị bệnh nhân đa u tủy
xƣơng.


5

Bảng 1.1. Tóm tắt lịch sử của bệnh đa u tủy xƣơng [69]

1.3. DỊCH TỄ
Bệnh đa u tuỷ xƣơng chiếm 1% trong tất cả các bệnh ung thƣ, chiếm 10%
trong các bệnh lý ác tính về huyết học [66]. Bệnh thƣờng c giai đoạn đầu không
biểu hiện triệu chứng, đ là giai đoạn tăng gamma đơn dòng không xác định
MGUS: Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance . Tăng gamma
đơn dòng không xác định chiếm khoảng 3% dân số trên 50 tuổi, diễn tiến dần đến
bệnh đa u tuỷ xƣơng với tỷ lệ khoảng 1% một năm [70]. Sau đ một số BN chuyển
sang giai đoạn ác tính mà không biểu hiện triệu chứng, gọi là đa u tuỷ xƣơng tiềm
ẩn (SMM: Smoldering multiple myeloma) [96],[107]. Dần dần chuyển sang bệnh đa
u tủy xƣơng c triệu chứng. Tỷ lệ hàng năm của bệnh đa u tuỷ xƣơng là 4,3/100.000
dân. Bệnh thƣờng xảy ra ở ngƣời lớn tuổi, tuổi trung bình là 69 tuổi [54]. Bệnh đa u
tuỷ xƣơng thƣờng xảy ra ở ngƣời da đen gấp đôi ngƣời da trắng, thƣờng gặp ở nam
nhiều hơn nữ [68].
Các yếu tố nguy cơ bao gồm lớn tuổi, chủng tộc da đen, béo phì, tiếp xúc với
thuốc trừ sâu, tiền sử gia đình c ngƣời đã từng bị tăng gamma đơn dòng không xác
định hoặc đa u tủy xƣơng. Cả 2 yếu tố môi trƣờng và gen đều đ ng vai trò quan
trọng trong việc phát triển của bệnh đa u tủy xƣơng [43].


6

1.4. CƠ CHẾ BỆNH SINH ĐA U TỦY XƢƠNG

1.4.1. Bất thƣờng nhiễm sắc thể (NST) và gen trong bệnh đa u tủy xƣơng
1.4.1.1. Chuyển đoạn NST
Các nghiên cứu cho thấy hầu hết các trƣờng hợp đa u tủy xƣơng đều có bất
thƣờng NST và gen [101]. Sự kiện đầu tiên xảy ra trong tế bào lympho B là rối loạn
điều hòa gen sinh ung thƣ, thƣờng gặp là chuyển đoạn tại vị trí IGH (14q32), ít gặp
hơn là tại vị trí IGL (Kappa: 2p11 hoặc lambda: 22q11) [116].
Trong bệnh đa u tủy xƣơng, chuyển đoạn IGH có thể nguyên phát hoặc thứ
phát. Chuyển đoạn nguyên phát xảy ra đầu tiên trong quá trình sinh bệnh, trong khi
đ chuyển đoạn thứ phát xảy ra trong giai đoạn tiến triển bệnh (Hình 1.7). Hầu hết
chuyển đoạn IGH nguyên phát xuất phát từ sai lệch trong quá trình biến đổi DNA
trong tế bào lympho B, nhất là vùng IGH. Khoảng 40% tế bào đa u tủy xƣơng c
chuyển đoạn IGH với 5 loại NST khác nhau với các NST số 4, 6, 11, 16, 20
[101],[113].

Hình 1.1. NST 14 chuyển đoạn với các NST khác
(Nguồn: Jesus San Miguel (2011)) [113]


7

 Tần suất
T n su t t 11 14 à 1 -20% [28]. Hậu quả của t(11;14) là sản xuất ra gen
CCND1 trên NST 11 (Hình 1.1). Gen này gây ra chuyển men polymerase ngƣợc
(reverse transcriptase polymerase chain reaction: RT-PCR). Gặp trong 100% trƣờng
hợp đa u tủy xƣơng với t(11;14).
T n su t t 4 14

à 1

. Sự chuyển đoạn này gây ra gen FGFR3 và

MMSET trên NST 4. FGFR3 là một thụ thể tyrosine kinase có ái lực cao với gia
đình FGF. Cả 2 gen tạo FGFR và MMSET không c trong tƣơng bào bình thƣờng,
nhƣng lại xuất hiện khi c t 4;14 . 75
MMSET và FGFR3. 25

các trƣờng hợp t(4;14) thì có biểu hiện tăng

trƣờng hợp còn lại chỉ c tăng MMSET. 10

các trƣờng

hợp có FGFR3 xảy ra trong giai đoạn bệnh tiến triển. Khi c đột biến t(4;14) ở giai
đoạn MGUS thì tiến triển thành bệnh đa u tủy xƣơng nhanh hơn. BN đa u tủy
xƣơng c t 4;14 c thụ thể sinh ung thƣ tyrosine kinase FGFR3. Hậu quả là quá
trình phosphoryl hóa chống lại quá trình chết tự nhiên của tế bào, làm cho tế bào
không đi vào chu trình chết tự nhiên. Do đ , khi ức chế tyrosine kinase FGFR3 là
cách điều trị nhắm tr ng đích.
T n su t t 14 1

à -10%. Điểm gãy trên NST 16q23 tại vùng 550-1350

Kilobytes tạo ra MAF. Tăng MAF trong 50

các trƣờng hợp. Ức chế MAF là điều

trị nhắm tr ng đích.
T n su t t

14 à

T n su t t 14

. Sự chuyển đoạn này tạo ra cyclin D3 mRNA.

. Sự chuyển đoạn này tạo ra MAFB tại vị trí NST 20q23.

MAFB là biểu hiện của chuyển đoạn thứ phát [30].
1.4.1. . Thay đổi số ượng NST
Thêm NST hoặc mất NST: Thêm NST 1q, mất NST 13, mất NST 17 p. Thay
đổi số lƣợng NST cũng g p phần vào cơ chế bệnh sinh và tiên lƣợng bệnh [26].
a) M t NST 1
Mất NST 13 gặp trong 40-50% bệnh đa u tủy xƣơng mới chẩn đoán, mất
NST 13 là một yếu tố tiên lƣợng độc lập, thuộc nh m tiên lƣợng trung bình [135].
Mất NST 13 thƣờng kết hợp với t(4;14), t(14;16), mất 17p, thêm 1q.


8

Hình 1.2. Mất NST 13
b) M t NST 1
Mất NST 17p gây mất gen P53. Gen P53 là một gen ức chế sự phát triển của
khối u, nên khi không có gen P53 khối u sẽ phát triển nhanh và kh điều trị. Tần suất
chiếm 5-10

trƣờng hợp đa u tủy xƣơng mới chẩn đoán nhƣng tiên lƣợng rất xấu.

Protein ức chế sự phát triển khối u

Hội chứng Charcot-Marie-Tooth

Hình 1.3. NST 17 có chứa gen P53 là một gen tạo protein ức chế khối u
c) Đa bội
BN đa u tủy xƣơng đƣợc chia làm 2 nhóm tùy vào số lƣợng NST: Nhóm
không đa bội và nh m đa bội. Nh m không đa bội 46 NST , nh m đa bội gồm (>
46/47 NST), gần tứ bội (gần 74 NST . Đa bội đƣợc định nghĩa là khi c nhiều NST
có 3 nhiễm sắc thể (trisomie) trong quần thể tế bào. Đa bội trong đa u tủy xƣơng
thƣờng là thêm một hoặc nhiều NST trong rất nhiều NST, trừ NST 1,13, 21. Đa bội
sẽ gây ra biểu hiện gen quá mức trên các NST bị tổn thƣơng. Các gen này làm cho
tế bào phát triển, dẫn đến thành lập dòng tƣơng bào đơn dòng. Kết quả tạo ra một
dòng tƣơng bào gây sản xuất quá nhiều kháng thể [65].


9

d) Không đa bội (Aneuploidy)
Nh m không đa bội c 46 NST. BN đa u tủy xƣơng mà không c đa bội thì
sẽ có IGH cao, chuyển đoạn với 5 NST khác. Trong nh m NST không đa bội,
thƣờng là mất NST 13 hoặc thêm 1q.
Thiểu bội là bộ NST < 46 NST. Thiểu bội c ý nghĩa tiên lƣợng xấu [121].
1.4.2. Tƣơng tác giữa tƣơng bào và vi môi trƣờng tủy xƣơng
1.4.2.1. Vai trò của tế bào đệm trong tủy xương
Ngoài các đột biến gen gây bệnh còn có sự tƣơng tác giữa tƣơng bào với vi
môi trƣờng tủy xƣơng g p phần làm cho tế bào ác tính tăng sinh trong tủy xƣơng.
Trong suốt giai đoạn bệnh, tƣơng bào khu tr trong tủy xƣơng và phụ thuộc vào các
yếu tố tăng trƣởng. Trong tủy xƣơng, tƣơng bào kết dính vào tế bào đệm thông qua
một loạt chất kết dính nhƣ dòng β1 VLA-4, VLA-5, VLA-6, cũng còn gọi là
CD49d, CD49e, CD49f), chất gian bào (ICAM -1) và chất kết dính tế bào vào mạch
máu VCAM-1. Hơn nữa, tế bào đệm sinh ra yếu tố SDF-1, yếu tố này gắn với
CXCR4 trên bề mặt tƣơng bào. Sự gắn kết này gây ra hóa ứng động tƣơng bào và

tăng điều hòa chất kết dính bề mặt nhƣ VLA-4. Tƣơng bào dễ dàng di chuyển trong
tủy xƣơng nhờ vào các chất khác nhƣ CD138, CD38, CD44, CD106 [113].
1.4. . . Vai trò của các cytokin và các yếu tố tăng trưởng
Các nghiên cứu cho thấy rất nhiều cytokin và các yếu tố tăng trƣởng ảnh
hƣởng đến sự tăng sinh và kéo dài thời gian sống của tƣơng bào. Trong đ yếu tố
tăng trƣởng giống insulin (IGF-1) và IL-6 là quan trọng. Một số các cytokin khác
nhƣ yếu tố hoại tử bƣớu (TNF-α , SDF-1 α và yếu tố tăng trƣởng nội mô mạch máu
VEGF c vai trò gi p tăng sinh tƣơng bào ác tính bằng cách tăng sự kết dính của
chúng với các tế bào đệm của tủy xƣơng [7] Hình 1.4 .
1.4. . . Vai trò của tín hiệu nội bào
Các cytokin đƣợc tiết ra có ảnh hƣởng đến các tín hiệu nội bào. Các cytokin
càng nhiều thì tế bào đƣợc phát tín hiệu càng nhiều. Các tín hiệu nội bào sẽ làm cho
tế bào tăng sinh liên tục, không đi vào con đƣờng chết theo chu trình làm cho khối u
ngày càng tăng sinh và phát triển. Khoảng 50

BN đa u tủy xƣơng c sự hoạt hóa

NF kappa B (Nf-kB). Nf-kB hoạt động nhƣ yếu tố dẫn truyền điều hòa hoạt tính hủy
xƣơng, làm tế bào thoát chết theo chu trình (Hình 1.5).