Đánh giá đáp ứng điều trị và chức năng thận của phác đồ có bortezomib trong bệnh đa u tuỷ xương (TT)

1
GIỚI THIỆU LUẬN ÁN
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Đa u tủy xương (ĐUTX) còn gọi là bệnh Kahler, là một bệnh ác
tính về máu, do sự tăng sinh ác tính của dòng tương bào, tạo ra globulin
miễn dịch bất thường trong máu và nước tiểu. Tuổi trung bình mắc bệnh là
62 tuổi, 75% trên 70 tuổi. Tỷ lệ bệnh là 3/100.000 dân, bệnh chiếm 1%
trong các bệnh ung thư nói chung và chiếm 10% trong các bệnh ác tính về
máu. Bệnh có các biến chứng như thiếu máu, suy thận, đau nhức xương,
gãy xương, loãng xương, tăng canxi máu và thường bị nhiễm trùng.
Hiện nay tại nước ta đã có các xét nghiệm giúp chẩn đoán xác định
bệnh theo tiêu chuẩn quốc tế bao gồm tủy đồ, định lượng các kháng thể
IgA, IgG, IgM, IgE, Kappa, Lambda, điện di miễn dịch cố định huyết
thanh, định lượng chuỗi nhẹ tự do, định lượng Beta 2 Microglobuline,
định lượng Albumin máu và phân tích nhiễm sắc thể. Vì vậy, chúng ta có
thể ứng dụng những tiến bộ của thế giới trong việc chẩn đoán, phân nhóm
nguy cơ, điều trị cũng như đánh giá đáp ứng trong bệnh ĐUTX.
Năm 1844, Bác sĩ Solly mô tả trường hợp bệnh đầu tiên. Năm 1873,
Bác sĩ Von Rustisky đưa ra danh từ ĐUTX. Năm 1960 tìm ra thuốc
Melphalan điều trị bệnh ĐUTX, sau đó được phối hợp Melphalan và
Prednisone (MP). Những năm 1990, ghép tế bào gốc (GTBG) được phát
hiện là một phương pháp điều trị bệnh. Năm 2004, tìm ra Bortezomib là
một thuốc ức chế proteasome làm cho tế bào đi vào chu trình chết tự
nhiên. Trong 10 năm qua, nhờ có thuốc Thalidomide, Bortezomib và
GTBG nên hiệu quả điều trị bệnh ĐUTX có nhiều cải thiện rất ngoạn mục.
Từ tháng 8 năm 2008 Cục Quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ
(FDA) đã chấp thuận cho phép sử dụng thuốc Bortezomib (Velcade) trong
điều trị bệnh lý ĐUTX với phác đồ VMP (Velcade, Melphalan,


2

Prednisone).Tháng 3 năm 2011, khuyến cáo về thực hành lâm sàng của Tổ
chức Ung thư quốc gia Hoa kỳ (NCCN) đã đưa phác đồ VMP (Velcade,
Melphalan, Prednison) vào mức khuyến cáo cao nhất (IA) trong điều trị
bệnh lý ĐUTX cho các BN không có chỉ định GTBG, và phác đồ VD
(Velcade, Dexamethasone) cho nhóm BN có chỉ định GTBG. Trên thế
giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về hiệu quả điều trị và tác dụng
phụ của phác đồ có Bortezomib, như nghiên cứu VISTA, nghiên cứu
HOVON-65. Tại Việt Nam việc áp dụng các phác đồ có chứa Bortezomib
như VMP, VD trong điều trị bệnh lý ĐUTX bắt đầu phổ biến. Tuy nhiên,
chưa có công trình nghiên cứu nghiên cứu về vấn đề suy thận và điều trị
theo phân nhóm nguy cơ dựa trên phân tích nhiễm sắc thể. Do đó, chúng
tôi nghiên cứu đề tài:“Đánh giá đáp ứng điều trị và chức năng thận của
phác đồ có Bortezomib trong bệnh đa u tuỷ xương” để từ đó:
- Xác định tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn, tỷ lệ đáp ứng của phác đồ có
Bortezomib.
- Xác định tỷ lệ suy thận và tỷ lệ cải thiện chức năng thận của phác
đồ có Bortezomib.
- Xác định tỷ lệ các nhóm nguy cơ và tỷ lệ đáp ứng theo phân nhóm
nguy cơ.
2. TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI
Hiện nay trên thế giới đã áp dụng tiêu chuẩn chẩn đoán mới, xét
nghiệm về gen trong bệnh ĐUTX. Hơn nữa có các thuốc mới giúp điều trị
bệnh ngày một tốt hơn. Do đó tại Việt nam cùng với sự phát triển tiến bộ
của thế giới nên đề tài đã áp dụng xét nghiệm mới để chẩn đoán, xét
nghiệm phân tích gen giúp tiên lượng, thuốc mới giúp điều trị BN tốt hơn.
Luận án chúng tôi tiến hành khảo sát tỷ lệ đáp ứng khi dùng phác đồ có
Bortezomib cho BN ĐUTX, với mong muốn tìm tỷ lệ đáp ứng ở BN
ĐUTX người Việt Nam, biết tác dụng phụ, biết mức độ cải thiện chức

3
năng thận khi dùng phác đồ có Bortezomib, biết được các loại đột biến
gen ở BN ĐUTX của người Việt Nam. Đây là việc làm cần thiết để giúp
điều trị BN ĐUTX ngày một tốt hơn.
3. Ý NGHĨA THỰC TIỄN VÀ ĐÓNG GÓP MỚI CỦA ĐỀ TÀI
- Tỷ lệ đáp ứng của phác đồ có Bortezomib.
- Tỷ lệ suy thận, tỷ lệ cải thiện chức năng thận khi dùng phác đồ có
Bortezomib.
- Các kiểu đột biến gen của BN ĐUTX tại Việt Nam.
- Tỷ lệ sống còn toàn bộ sau 2 năm, sống không bệnh sau 2 năm.
4. CẤU TRÚC LUẬN VĂN
Luận văn gồm 114 trang. Đặt vấn đề và mục tiêu nghiên cứu 2
trang, tổng quan 37 trang, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 15 trang,
kết quả 29 trang, bàn luận 29 trang, kết luận và kiến nghị 2 trang. Luận án
có 58 bảng, 19 biểu đồ 3 sơ đồ, 11 hình. Luận án có 135 tài liệu tham
khảo, trong đó có 24 tài liệu tiếng Việt, 111 tài liệu tiếng Anh.
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. KHÁI NIỆM
ĐUTX (ĐUTX) còn gọi là bệnh Kahler là một bệnh ác tính về máu,
do sự tăng sinh ác tính của dòng tương bào.
1.2. CHẨN ĐOÁN BỆNH
Chẩn đoán: Tiêu chuẩn của nhóm làm việc quốc tế về ĐUTX
2006 (IMWG)
1. Tương bào trong tủy xương ≥ 10% (hoặc u tương bào).
2. Có protein đơn dòng huyết thanh và/hoặc trong nước tiểu (ngoại
trừ trường hợp thể không tiết).


4
3. Có bằng chứng của tổn thương cơ quan đích được xem là hậu

quả của rối loạn tăng sinh dòng tương bào.
- Tăng canxi máu ≥ 2,75 mmol/L (≥ 11,5 mg/dL).
- Suy thận: Creatinine ≥ 2 mg% (≥ 173 µmol/L).
- Thiếu máu: Thiếu máu đẳng sắc, đẳng bào (Hb <10 g/dL).
- Tổn thương xương: Loãng xương, hủy xương, gãy xương bệnh lý.
1.3. XẾP GIAI ĐOẠN ( HỆ THỐNG XẾP LOẠI QUỐC TẾ: ISS)
Giai đoạn

Tiêu chí

I

β2m < 3,5 mg/L
Albumin máu ≥ 3,5 g/dL

II

Giữa I và III

III

β2m > 5,5 mg/L

Phân dưới nhóm:
- Giai đoạn A: Creatinine máu: < 2 mg%.
- Giai đoạn B: Creatinine máu: ≥ 2 mg%.
1.4. TIÊN LƢỢNG
Tiên lượng của BN ĐUTX phụ thuộc vào tuổi, mức độ hoạt động
của BN, bất thường, NST.
Nhiễm sắc thể

Nguy cơ cao

Nguy cơ

Nguy cơ

trung bình

thấp

Bất thường

- del(17p)

- Mất NST

- Tăng NST

nhiễm sắc thể

- t(14;16)

- t(4;14)

- t(11;14)

- t(14;20)

- del(13q)

- t(6;14)

- Thêm1q21
Sống trung bình
% Bệnh nhân

2 năm

5 năm

7-8 năm

15%

20%

45%

Nguồn: Rajkumar SV. Multiple myeloma


5
1.5. CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ
1.5.1. MELPHALAN
Melphalan là L-phenylalanine mustard, là một dẫn xuất của nitrogen
mustard. Cơ chế tác dụng là làm gãy đoạn DNA, do đó không tổng hợp
được DNA, làm cho không tạo được tế bào.
1.5.2. CORTICOID
Ức chế tế bào bướu phát triển và đưa tế bào đi vào chu trình chết tự

nhiên.
1.5.3. BORTEZOMIB
Bortezomib là chất ức chế proteasome 26S của tế bào động vật có
vú. Bortezomib gây độc tế bào đối với nhiều loại ung thư khác nhau.
Bortezomib ức chế sự tăng sinh tế bào, hóa ứng động tế bào, sự gắn kết tế
bào, hình thành mạch máu mới. Do đó, Bortezomib ức chế tế bào bướu
tăng sinh và phát triển.
Cơ chế tác dụng của Bortezomib

1.6. GHÉP TẾ BÀO GỐC
1.6.1. Ghép tế bào gốc ngoại vi (TBGNV)
Ghép TBGNV tự thân: Kết quả ghép tự thân trong bệnh ĐUTX
cho kết quả tốt nhất trong các phương pháp điều trị.


6
Ghép TBGNV dị thân cần phù hợp HLA giữa người nhận và
người cho. Ghép TBGNVdị thân có tỷ lệ tử vong cao và không có bằng
chứng cho thấy kết quả tốt hơn ghép TBGNV tự thân.
1.6.2. Phác đồ điều trị cho BN có chỉ định ghép TBGNV
Tất cả BN đều được điều trị mở đầu trước ghép, việc hóa trị này
giúp làm giảm các tế bào ác tính trong tủy xương và các cơ quan. Các
phác đồ dùng để điều trị trước ghép TBGNV: Bortezomib –
Dexamethasone.
Tiêu chuẩn lựa chọn BN ghép TBGNV
1. Tuổi ≤ 60 tuổi (Châu Mỹ: < 75 tuổi, Châu Âu: < 65 tuổi).
2. Bilirubin trực tiếp < 2 mg%.
3. Creatinine < 2,5 mg%.
4. ECOG: 0, 1, 2.
5. Không suy tim, suy gan, suy thận, tâm thần.

ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG: (Tiêu chuẩn của nhóm làm việc quốc tế
về ĐUTX )
Bảng tiêu chuẩn đáp ứng
Mức độ đáp ứng

Tiêu chuẩn đáp ứng

Đáp đứng hoàn toàn
(Complete response: CR)

- Không phát hiện M-Protein trong máu và
nước tiểu (bằng điện di miễn dịch cố định:
ĐDMDCĐ)
- Không thấy u tương bào
- Tủy đồ < 5% tế bào tương bào trong tủy

Đáp ứng một phần rất tốt
(Very good partial
response:VGPR)

- Giảm ≥ 90% M-protein trong máu
(ĐDMDCĐ)
- Giảm ≥ 90% M-protein trong nước tiểu
hoặc M-protein < 100 mg/24 giờ

Đáp ứng một phần
(Partial response: PR)

- Giảm≥ 50% M-protein trong máu
(DMDCĐ)

- Giảm ≥ 90% M-protein trong nước tiểu
hoặc M-protein < 200 mg/24 giờ


7
Bệnh không thay đổi
(Stable disease: SD)

- Không tiêu chuẩn nào trong:
- Đáp đứng hoàn toàn chặt chẽ
- Đáp đứng hoàn toàn
- Đáp ứng một phần rất tốt,
- Đáp ứng một phần

Bệnh tiến triển
(Progressive disaese: PD)

- Tiếp tục phá hủy các cơ quan dù đang điều
trị
- Tăng ≥ 25% M-protein trong máu
Hoặc tăng M- protein trong nước tiểu
(> 200 mg/24 giờ)

1.7. PHÂN ĐỘ SUY THẬN
1.7.1. Xếp độ suy thận
Dựa vào độ lọc cầu thận ước đoán (eGFR). Tính eGFR cần thông số
creatinine huyết thanh, tuổi, giới và chủng tộc. Công thức MDRD 4 thông
số (Modification Of Diet In Renal Disease Study) ước đoán độ lọc cầu
thận từ creatinine huyết thanh:
GFR = 175 x Cr-1.154 * tuổi-0.203 * 1.212 (người da đen) * 0.742 (nữ)

Ghi chú: GFR: Độ lọc cầu thận, Cr: Creatinine huyết thanh.

ml/phút/1,73 m2da

Độ lọc cầu thận

Công thức MDRD không hiệu chỉnh theo 1,73 m2 da.
Giai đoạn I

Bình thường hoặc cao

≥ 90

Giai đoạn II

Giảm nhẹ

60-89

Giai đoạn IIIa

Giảm nhẹ  giảm vừa

45-59

Giai đoạn IIIb

Giảm vừa  giảm nặng

30-44

Giai đoạn IV

Giảm nặng

15-29

Giai đoạn V

Suy thận

<15


8
1.7.2. Đánh giá đáp ứng về thận
Theo nhóm làm việc quốc tế về ĐUTX
Độ lọc cầu thận ƣớc đoán

Độ lọc cầu

lúc ban đầu eGFR

thận

Mức độ đáp ứng

2

(ml/ phút/1,73m )

sau điều trị

< 50

≥ 60

< 15

30-59

Đáp ứng tối thiểu về chức

< 15

15-29

năng thận (MR renal)

15-29

30-59

Chạy thận

Hết chạy thận

Đáp ứng hoàn toàn về
chức năng thận (CR renal)
Đáp ứng một phần về

chức năng thận (PR renal)

Ghi chú:
- Đáp ứng hoàn toàn về chức năng thận được định nghĩa là GFR từ
< 50 ml/ph tăng ≥ 60 ml/phút kéo dài hơn 2 tháng.
- Đáp ứng một phần về chức năng thận là GFR cải thiện từ
< 15 ml/ph tăng thành từ 30-59 ml/ph.
- Đáp ứng tối thiểu về chức năng thận là GFR < 15 tăng thành
15-29 ml/ph hoặc từ 15-29 tăng thành 30-59 ml/ph.
1.8. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU
1.8.1. Tình hình nghiên cứu ở nƣớc ngoài
a). Các giai đoạn nghiên cứu dùng Bortezomib
Nghiên cứu pha I dùng Bortezomib trên những Bệnh nhân bị bệnh
lý huyết học ác tính, kết quả cho thấy cho thấy Bortezomib có đáp ứng
trên 9/9 Bệnh nhân ĐUTX.


9
Nghiên cứu pha II trên 202 Bệnh nhân ĐUTX được dùng phác đồ
có Bortezomib cho thấy tỷ lệ đáp ứng là 35%, đáp ứng hoàn toàn và một
phần là 27%.
Nghiên cứu pha III, nghiên cứu VISTA. Kết quả cho thấy thời gian
sống không bệnh của phác đồ VMP (Bortezomib, Melphalan, Prednisone)
dài hơn phác đồ MP (Melphalan, Prednisone). Tỷ lệ đáp ứng của phác đồ
VMP cao hơn phác đồ MP. Kết quả cho thấy phác đồ VMP có hiệu quả
hơn phác đồ MP về tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (30% so với 4%), tỷ lệ đáp
ứng (71% so với 35%), thời gian sống bệnh không tiến triển (24 tháng so
với 16 tháng), sống toàn bộ (39 tháng so với 32 tháng). Các giá trị này đều
có ý nghĩa thống kê. Cơ quan thuốc và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã chấp
nhận cho dùng thuốc Bortezomib trong điều trị bệnh ĐUTX tái phát từ

năm 2003 và dùng thuốc Bortezomib điều trị cho BN ĐUTX mới chẩn
đoán từ năm 2006.
b). Các nghiên cứu về điều trị suy thận ở Bệnh nhân ĐUTX
c). Tác giả Ludwig H. và cộng sự nghiên cứu về hồi phục chức
năng thận ở Bệnh nhân

ĐUTX có suy thận được dùng phác đồ

Bortezomib- Doxorubicin- Dexamethasone (BDD) năm 2007.
d). Tác giả Dimopoulos MA nghiên cứu 46 Bệnh nhân ĐUTX có
suy thận để đánh giá tác động của Bortezomib trên chức năng thận.
Nghiên cứu cho thấy phác đồ có Bortezomib giúp cải thiện chức năng thận
ở Bệnh nhân ĐUTX.
1.8.2. Tình hình nghiên cứu ở Việt Nam
Ở Việt Nam nghiên cứu về bệnh ĐUTX rất nhiều
- Tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học TP. Hồ Chí Minh, tác giả
Phan Thị Xinh: “Khảo sát bất thường NST 13q14-34, 14q32, del17p13
trên Bệnh nhân ĐUTX bằng kỹ thuật FISH”. Kết quả cho thấy trên 24


10
Bệnh nhân ĐUTX có 95% có bất thường NST. Loại bất thường thường
gặp là chuyển đoạn 14q32 với các NST khác , del13 và del17.
- Tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học TP. Hồ Chí Minh, tác giả
Huỳnh Văn Mẫn, Nguyễn Tấn Bỉnh và cs đã nghiên cứu đề tài: “Điều trị
ĐUTX với các phác đồ có Bortezomib tại thành phố Hồ Chí Minh năm
2011”. Kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là 17,8%, đáp ứng toàn
bộ là 71,4%.
- Tại Viện Huyết học Truyền máu Trung Ương tác giả Bạch Quốc
Khánh, Nguyễn Anh Trí và cs đã nghiên cứu: “Kết quả ghép tế bào gốc

(TBG) tự thân bệnh ĐUTX từ năm 2006-2014 trên 60 Bệnh nhân”. Kết
quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng điều trị của nhóm ĐUTX được ghép TBG tự
thân là 90%, thời gian sống toàn bộ sau 3 năm là 68%. Nhóm Bệnh nhân
được dùng phác đồ có Bortezomib trước ghép TBG có đáp ứng điều trị và
thời gian sống toàn bộ cao hơn nhóm không dùng phác đồ có Bortezomib.
- Tại Bệnh viện Bạch Mai, Hà Nội, tác giả Nguyễn Tuấn Tùng,
Phạm Quang Vinh và cs đã nghiên cứu “Một số đặc điểm lâm sàng và xét
nghiệm sau ghép tế bào gốc tự thân máu ngoại vi ở Bệnh nhân ĐUTX năm
2013-2014”. Kết quả cho thấy 100% Bệnh nhân lui bệnh hoàn toàn sau
ghép TBG.
- Tại Bệnh Viện Chợ Rẫy, TP. Hồ Chí Minh năm 2010, tác giả Lê
Hoàng Oanh nghiên cứu “Kết quả điều trị bệnh ĐUTX bằng Bortezomib
kết hợp Melphalan, Prednison”. Kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng là 94,22%,
24 % có tác dụng phụ là tiêu chảy và nôn ói, 8,8% giảm tiểu cầu, 5,8%
giảm bạch cầu.


11
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
2.1. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU
Mô tả hàng loạt ca, tiến cứu, thử nghiệm lâm sàng, không đối chứng
2.2. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU
2.2.1. Dân số nghiên cứu
Dân số mục tiêu: Bệnh nhân ĐUTX.
Dân số chọn mẫu: BN ĐUTX được điều trị bằng phác đồ có
Bortezomib (VMP, VD, VD + GTBG).
2.2.2. Địa điểm nghiên cứu
Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy.
2.2.3. Thời gian nghiên cứu

Từ tháng 12 năm 2009 đến tháng 10 năm 2014.
2.2.4. Tiêu chí chọn vào lô nghiên cứu
- BN ĐUTX mới được chẩn đoán.
- BN đồng ý điều trị phác đồ có Bortezomib (VMP,VD,VD kết hợp
Ghép TBG).
- BN được theo dõi liên tục cho tới lúc kết thúc nghiên cứu hoặc tử
vong.
- Đồng ý tham gia nghiên cứu.
2.2.5. Tiêu chí loại trừ
- BN ĐUTX không điều trị bằng phác đồ có Bortezomib.
- BN ĐUTX đã điều trị bằng phác đồ khác, tái phát.
- BN bị mất liên lạc, BN không đồng ý tham gia nghiên cứu.
2.3. CỠ MẪU
Đây là nghiên cứu mô tả hàng loạt ca, nên cở mẫu nghiên cứu là
chọn mẫu liên tục và phù hợp tiêu chí nghiên cứu. ( n: 65-79 )


12
2.4. CÁC BƢỚC TIẾN HÀNH
2.4.1. Đánh giá lâm sàng lúc chẩn đoán
2.4.2. Thực hiện các xét nghiệm lúc chẩn đoán
- Huyết đồ, nhóm máu.
- Sinh hóa máu: Albumine, Beta 2 microglobulin, Canxi, eGFR
- Định lượng IgA, IgG, IgM, IgE, Kappa, Lambda.
- Tủy đồ: Hình thái tế bào, xét nghiệm NST đồ, FISH
2.4.3. Chẩn đoán
- Chẩn đoán xác định theo nhóm làm việc quốc tế về ĐUTX.
- Xếp giai đoạn, phân nhóm nguy cơ.
2.4.4. Điều trị
a). Nhóm BN có chỉ định Ghép tế bào gốc (TBG)

Dùng phác đồ VD 4 chu kỳ, sau đó đánh giá đáp ứng, nếu đạt đáp
ứng (đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần rất tốt, đáp ứng một phần) thì
chuẩn bị thu thập tế bào gốc ngoại vi và ghép TBG cho Bệnh nhân. Sau
Ghép TBG dùng thêm 2 chu kỳ VD. BN được đánh giá đáp ứng sau khi
hoàn tất điều trị. Bệnh nhân có chỉ định Ghép TBG nhưng không thể
Ghép TBG thì tiếp tục điều trị cho đủ 8 chu kỳ. Sau đó Bệnh nhân được
đánh giá đáp ứng.
- Phác đồ VD: Bortezomib, Dexamethasone:
Tên thuốc

Liều
lƣợng

Bortezomib

1,3 mg/m2

Dexamethasone

40 mg

Thời gian dùng
N 1, 4, 8, 11
CK1,2: N1-4, N9-12
CK3,4: N1,4,8,11

Chu kỳ 21 ngày, 4 chu kỳ.
b). Nhóm BN không có chỉ định Ghép tế bào gốc

Đƣờng

dùng
TDD
Uống


13
c). Dùng phác đồ VMP, hoặc VD 8 chu kỳ. Sau 8 chu kỳ BN được
đánh giá đáp ứng.
Phác đồ VMP: Bortezomib, Melphalan, Prednison:
Tên thuốc

Liều

Thời gian

lƣợng
Bortezomib

Đƣờng dùng

dùng
2

1,3 mg/m
2

N 1, 4, 8, 11

TDD

Melphalan

9 mg/m

N1-4

Uống

Prednison

60 mg/m2

N1-4

Uống

Chu kỳ 21 ngày. Dùng 8 chu kỳ. Bortezomib mỗi 3 tuần, MP mỗi
6 tuần.
Khi Creatinine ≥ 2 mg% giảm liều Melphalan: 4,5 mg/m2.
2.4.5. Đánh giá đáp ứng điều trị
- BN sẽ được đánh giá đáp ứng ở thời điểm 4 chu kỳ, 8 chu kỳ.
- Đánh giá đáp ứng điều trị: Theo tiêu chuẩn của nhóm làm việc
quốc tế về ĐUTX 2006 với 02 tiêu chí đánh giá dựa vào điện di miễn dịch
cố định để khảo sát nồng độ M-protein đơn dòng trong máu và tủy đồ
khảo sát tỷ lệ tương bào trong tủy xương và các mức độ đánh giá như đáp
ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần rất tốt, đáp ứng một phần, không đáp
ứng và bệnh tiến triển.
- Đánh giá chức năng thận: Theo dõi eGFR trước mỗi chu kỳ hóa
trị.
- Sau khi chấm dứt điều trị: BN tái khám sau 1 tháng. Vào lúc này

BN sẽ được kiểm tra lại các yêu cầu khám lâm sàng, xét nghiệm huyết tủy
đồ, điện di miễn dịch cố định trong huyết thanh, Creatinine huyết thanh.
Từ các số liệu trên sẽ đánh giá đáp ứng theo tiêu chí đáp ứng của nhóm
làm việc quốc tế về đa u tủy.


14

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU
Bệnh nhân ĐUTX
Có chỉ định cấy ghép
Không

Có
4 VD

4 VMP
Đáp ứng sau 4 chu kỳ

Đáp ứng

- Đáp ứng

Đáp ứng

- Không đồng ý ghép

Ghép
+2VD

Tiếp tục
4 VD

Tiếp tục

Không đáp
ứng

Đổi phác đồ

4 VMP

Đáp ứng sau kết thúc điều trị (8 chu kỳ hoặc ghép)
Đáp ứng

Đáp ứng

Duy trì

Duy trì

Duy trì

2.5. XỬ LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU
Nhập liệu bằng phần mềm Epidata 3.1.
Phân tích thời gian sống còn, sống không bệnh bằng phép kiểm
Kaplan-Meier.


15

SƠ ĐỒ CÁC BƢỚC TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU
Bệnh nhân ĐUTX

Điều trị
(n=77)

Chức năng thận
(n= 77)

- Đánh giá đáp ứng
- Sống toàn bộ (OS),bệnh
không tiến triển (PFS)
- Tác dụng phụ

- Tổn thương thận
- Cải thiện chức năng
thận

Khảo sát NST
(n=44)

- Bất thường gen

Mối tương quan
1
Mối tương quan
2
2.6. Y ĐỨC
- Có phiếu đồng thuận của BN đồng ý tham gia nghiên cứu.
- Đề tài nghiên cứu đã được thông qua Hội đồng Đạo đức Đại học Y

Dược TP. Hồ Chí Minh.


16
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU
Trong thời gian nghiên cứu 5 năm từ tháng 11 năm 2009 đến tháng
10 năm 2014, chúng tôi thu nhận được 77 BN ĐUTX mới chẩn đoán (gồm
39 nam và 38 nữ) thỏa tiêu chuẩn nhận mẫu và được điều trị đầy đủ theo
phác đồ có Bortezomib (VMP, VD, VD kết hợp với ghép).
Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu:
Biến số
Tuổi trung bình (tuổi)

59

Khoảng (tuổi)

31- 99

< 60 tuổi n (%)

45 ( 58%)

Nam:nữ

39:38

Tỷ lệ nam:nữ

(1:1)

Nghề nghiệp: Làm nuộng, rẫy (%)

32,4

Tình trạng hoạt động Karnofsky < 70, n (%)

53 (68%)

Triệu chứng lâm sàng lúc nhập viện (%)
Đau xương

88,3

Thiếu máu

87

Sụt cân

75,3

Loại kháng thể bất thường (%)
IgG

59,7

IgA

13

IgM

2,5

IgE

2,5

Kappa,lambda

7,8

Không tiết

14,2


17
≥ 10% tương bào trong tủy xương (%)
Giai đoạn ( ISS) (%): I

Hb (%):

10,3

II

37,6

III

51,9

Beta 2 microglobulin (%):

Albumin (%):

91

< 3,5 mg/L

31,1

3,5-5,5 mg/L

24,6

>5,5 mg/L

44,1

<3,5g/dl

50,7

≥3,5g/dl

49,3

Bình thường

12,98

Thiếu máu

87,2

eGFR: ≥60ml/phút n (%)

42 BN (54,5%)

< 60ml/ph

35 BN (45,4%)

≤50 ml/ph

24BN (31,1% )

Nhận xét: Có 77 BN tham gia nghiên cứu. Tuổi trung bình là 59
tuổi. Tỷ lệ nam:nữ là 1:1. Về nghề nghiệp BN làm ruộng, rẫy chiếm
32,4% chiếm tỷ lệ cao nhất trong các nghề. 68% BN khi nhập viện có
điểm số Karnofsky < 70, là BN cần phải có người giúp đỡ. Biểu hiện lâm
sàng thường nhất là đau xương, thiếu máu và sụt cân. Loại kháng thể
thường bị tổn thương là IgG chiếm 59,7%. Giai đoạn III thường gặp nhất
là 51,7% có nghĩa là BN vảo viện trong giai đoạn trễ. Có 45,4% BN bị suy
thận, độ lọc cầu thận dưới 60ml/phút. Có 24 BN (31,1%) có độ lọc cầu
thận dưới 50ml/phút.

18
Đặc điểm di truyền và sinh học phân tử
Đặc điểm di truyền và sinh học phân tử
Đặc điểm bộ NST
Có bất thường NST
Đa bội
Thiểu bội
46 NST

43/44 (97,7%)
14,82%
3,7
81,4

Đặc điểm di truyền tế bào
t(4;14) (p16;q32) (+/ tổng số BN)

3/44 (6,8%)

t(6;14) (p12-p21;q32)

2/44 (4,5%)

t(11;14) (q13;q32.3)

5/44 (11,3%)

t(14;16) (q32;q23)

2/44 (4,5%)

t(14;x)

7/44 (15,9%)

del13q14

14/44 (31,8%)

del17p13

12/44 (27,2%)

monosomy17

2/44 (4,5%)

Nhóm nguy cơ n (%)
Thấp

16 (36,3%)

Trung bình

10 (22,7%)

Cao

18(40,9%)

Nhận xét: Có 44 BN được khảo sát bằng xét nghiệm FISH, khảo sát
6 probe. Kết quả có 3 BN có t(4;14), 2 BN có t(6;14), 5 BN có t(11;14), 2
BN có t(14;16), 14 BN có del13q14, 13 BN có del17p13, 1 BN có
monosomy 17. Có 27 BN được phân tích bộ NST. Trong đó có 81,4% BN
có 46 NST; 3,7% BN có bộ NST thiểu bội (< 46 NST); 14,8% BN có bộ
NST đa bội (> 46 NST). Khi phân nhóm nguy cơ dựa theo kết quả phân
tích gen kết quả BN thuộc nhóm nguy cơ thấp chiếm 36,36%, nguy cơ
trung bình chiếm 20,45%, nguy cơ cao chiếm 43,18%.


19
3.2. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
3.2.1. Phân tích kết quả điều trị bệnh ĐUTX (n= 73)
Bảng kết quả điều trị
Mức độ đáp

VD +

Tổng

ghép

cộng

7

15

28

8

3

1

12

9

7

0

16

Không thay đổi

1

1

0

2

2,73

Tử vong

5

10

0

15

20,54

Tổng cộng

29

28

16

73

100,00

ứng

VMP

VD

6

Đáp ứng hoàn

38,35

toàn
Đáp ứng một

16,43

phần rất tốt
Đáp ứng một

Tỷ lệ %

21,91

phần

Nhận xét: Trong 77 BN được điều trị, có 73 BN theo lịch trình điều
trị. Theo đánh giá trên 73 BN, có 28 BN đạt đáp ứng hoàn toàn chiếm
38,35%, 12 BN đạt đáp ứng một phần rất tốt chiếm 16,43%, 16 BN đạt
đáp ứng một phần chiếm 21,91% và có 15 BN tử vong chiếm 20,54%.
3.2.2. Phân tích về thận
a). Tỷ lệ bệnh nhân suy thận (Đánh giá dựa theo độ lọc cầu thận
ước đoán : eGFR):
Suy thận
Bình thường

eGFR

Số BN

Tỷ lệ %

< 60 ml/phút

35

45,45

< 50 ml/phút

24

31,16

≥ 60 ml/phút

42

54,54

Nhận xét: Trong 77 BN có 35 BN (45,45%) có suy thận eGFR < 60
ml/phút, 31,16% BN có eGFR <50 ml/phút


20
b). Hiệu quả thay đổi chức năng thận sau điều trị: Theo nhóm làm

việc quốc tế về ĐUTX khi chọn đánh giá đáp ứng về thận các tác giả chọn
BN có eGFR< 50 ml/phúttrước điều trị và thay đổi eGFR sau điều trị
(Bảng đánh giá đáp ứng về thận).
Bảng hiệu quả thay đổi chức năng thận (n: 24)
Mức độ

ĐLCT

Tổng

Tổng

eGFR (ml/phút)

cộng

cộng

Đáp ứng hoàn toàn về thận

< 50  ≥ 60

10 (41,66)

Đáp ứng một phần về thận

≤ 50  ≤ 59

1(4,16)

- <15  15-29
Đáp ứng rất ít về thận

-15-29  30-50
- Chạy thận 

12 BN
50%

1(4,16)

không chạy thận
Không thay đổi
Bệnh tiến triển

Nặng hơn

Tử vong
Tổng cộng

1(4,16)

1(4,16)

1(4,16)

1(4,16)

10(41,66)

10(41,66)

24(100)

24(100)

Nhận xét: có 24 BN eGFR < 50 ml/phút trước điều trị. Sau điều tri
có 12 BN cải thiện chức năng thận.
c). Mối tương quan giữa mức độ suy thận và kết quả điều trị
Suy thận
Đáp ứng hoàn

7 (24%)

hông

RR

suy thận

(KTC 95%)

22 (53,65)

0,33 (0,16-

toàn

p
0,001

0,67)

Đáp ứng chung

22 (74%)

37 (80,43)

0,68 (0,42-1,1)

0,135

Tử vong

11 (33,3)

4 (9,75)

0,67 (0,33-

0,001

0,84)


21
Nhận xét: Có sự khác nhau về tỷ lệ đáp ứng giữa 2 nhóm BN suy
thận và không suy thận. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn ở BN không suy thận cao
hơn nhóm BN có suy thận, tỷ lệ tử vong của nhóm BN có suy thận cao

hơn nhóm BN không suy thận (p = 0,001). Tỷ lệ suy thận ở bệnh nhân tử
vong là 67%, khoảng tin cậy 95%. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p
0,001).
d). Thời gian sống toàn bộ của BN giữa 2 nhóm BN có suy thận và
không suy thận
Biểu đồ thời gian sống toàn bộ (OS) giữa hai nhóm
Log-Rank: 0,0184

Nhận xét: Thời gian sống còn của BN không suy thận còn dài hơn
của BN có suy thận
3.2.3. Thời gian sống toàn bộ (OS)
Thời gian sống còn toàn bộ của BN.


22

Log-rank: 0,00473

Tỷ lệ sống còn toàn bộ sau 2 năm là 60%, sau 3 năm là 57%.
3.2.4. Thời gian sống bệnh khộng tiến triển (PFS: progression free
survival)
Biểu đồ thời gian sống không biến cố.

Log rank: 0,0184

Qua kết quả phân tích, chúng tôi nhận thấy xác suất bệnh nhân bệnh
không tiến triển sau 55 tháng là 14,8%. Sống bệnh không tiến triển sau 2
năm là 50%, sau 3 năm là 34%. Khoảng tin cậy 95%.

23
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN
Từ tháng 11 năm 2009 đến tháng 12 năm 2014, sau khi tiến hành
nghiên cứu trên 77 BN ĐUTX được điều trị với phác đồ có Bortezomib
(VMP, VD, VD kết hợp với GTBG) tại Bệnh viện Chợ Rẫy TP. Hồ Chí
Minh, chúng tôi có một số bàn luận như sau:
Tuổi trung bình là 59 tuổi. Tỷ lệ nam : nữ là 1:1. Về nghề nghiệp
BN làm ruộng, rẫy chiếm 32,4% chiếm tỷ lệ cao nhất trong các nghề. 68%
BN khi nhập viện có điểm số Karnofsky < 70, là BN cần phải có người
giúp đỡ. Biểu hiện lâm sàng thường nhất là đau xương, thiếu máu và sụt
cân. Loại kháng thể thương bị tổn thương là IgG chiếm 59,7%. Giai đoạn
III thường gặp nhất là 51,7% có nghĩa là BN vảo viện trong giai đoạn trễ.
Có 45,4% BN bị suy thận độ lọc cầu thận dưới 60ml/phút. Có 24 BN
(31,1%) có độ lọc cầu thận dưới 50ml/phút.
Phân tích về tỷ lệ đáp ứng: Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là 38,3%, đáp
ứng một phần rất tốt là 16,4%, đáp ứng một phần là 21,9%.
Phân tích biểu hiện suy thận và mức độ cải thiện chức năng
thận: chúng tôi nhận thấy có 45,4% suy thận và phác đồ có Bortezomib
giúp cải thiện chức năng thận trong 50% BN.
Phân tích biểu hiện nhiễm sắc thể
Trong nghiên cứu chúng tôi khảo sát nhiễm sắc thể được 44 BN,
Kết quả cho thấy có 97,7% BN có bất thường NST. Thường gặp nhất là
del(13q14) và del(17p13). Khi phân tích bộ NST của 27 BN, kết quả 3,7%
có bộ NST thiểu bội, 81,4% có bộ NST là 46 NST, 14,8% đa bội.
Phân tích tác dụng phụ của thuốc có 63% BN có tác dụng phụ
thiếu máu. Có 37% BN bị giảm bạch cầu và 27,4% BN bị giảm bạch cầu
hạt. Có 22% giảm tiểu cầu. Có 30% BN bị táo bón , 19% BN bị tiêu chảy,
Có 32% BN bị buồn nôn. Về tác dụng phụ thần kinh có 58,9% BN có tác
dụng phụ về thần kinh cảm giác, biểu hiện tê tay .Trong quá trình điều trị
có 15 BN tử vong chiếm 20%. Nguyên nhân tử vong thường gặp nhất là

nhiễm trùng, đặc biệt là viêm phổi.


24
KẾT LUẬN
Bệnh đa u tủy xương là một bệnh ác tính của hệ huyết học, do tăng
sinh ác tính của tương bào. Qua nghiên cứu 77 bệnh nhân đa u tủy xương
tại Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy trong 5 năm từ tháng 12 năm
2009 đến 10 năm 2014, được điều trị bằng phác đồ có Bortezomib, chúng
tôi có một số kết luận như sau:
1. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là 38,35%, đáp ứng một phần rất tốt là
16,43%, đáp ứng một phần là 21,91%.
- Tỷ lệ sống còn toàn bộ (OS) sau 2 năm là 60%, sau 3 năm là 57%.
- Tỷ lệ sống không tiến triển sau 2 năm: 50%, sau 3 năm: 34%.
2. Tỷ lệ bệnh thận là 45,4%, dùng phác đồ có Bortezomib giúp cải
thiện chức năng thận là 50%. Có sự khác biệt về tỷ lệ sống còn giữa 2
nhóm BN không có suy thận và có suy thận (p = 0,018).
3. Phân nhóm nguy cơ: Nguy thấp chiếm 36,36%, trung bình
22,72%, nguy cơ cao chiếm 40,9%. 97,72 % BN ĐUTX có rối loạn NST.
Trong đó del13 chiếm tỷ lệ cao là 31,8%. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn của
nhóm nguy cơ thấp là 38,1%, nhóm nguy cơ trung bình là 23,8%, nhóm
nguy cơ cao là 38%. Đáp ứng điều trị theo phân nhóm nguy cơ chưa được
ghi nhận có ý nghĩa thống kê.
KIẾN NGHỊ
Để góp phần phát triển hơn nữa về việc chẩn đoán, theo dõi
điều trị, đánh giá đáp ứng, cải thiện tỷ lệ tử vong chúng tôi có một số
kiến nghị như sau:
1. Khi chẩn đoán và xếp giai đoạn bệnh đa u tủy xương nên
dùng tiêu chuẩn của nhóm làm việc quốc tế về đa u tủy xương vì đơn
giản, dễ thực hiện.

2. Khi BN đa u tủy xương có suy thận, loại chuỗi nhẹ nên dùng
các phác đồ có bortezomib, phác đồ VD để làm giảm nhanh việc sản
xuất các kháng thể để cải thiện tình trạng suy thận cho BN.


25
3. Trong quá trình điều trị lưu ý biến chứng nhiễm trùng là
nặng nề nhất, nhất là viêm phổi, là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu.
BN nên được nằm ở phòng sạch sẽ, vệ sinh thật kỹ càng, ăn uống thật
hợp vệ sinh.
4. Cần triển khai thêm kỹ thuật làm điện di miễn dịch cố định
nước tiểu để có thể đánh giá đáp ứng chính xác hơn.