Đánh giá đáp ứng điều trị và chức năng thận của phác đồ có bortezomib trong bệnh đau tủy xương

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đa u tủy xƣơng còn gọi là bệnh Kahler, là một bệnh ác tính về máu, do sự
tăng sinh ác tính của dòng tƣơng bào, tạo ra globulin miễn dịch bất thƣờng trong
máu và nƣớc tiểu [43],[69]. Hiệp hội Ung thƣ Hoa Kỳ ƣớc tính có 20.520 ca mới bị
đa u tủy xƣơng tại Hoa Kỳ năm 2011, gồm 11.400 nam và 9.120 nữ, và có khoảng
10.610 ngƣời tử vong [94]. Tuổi trung bình mắc bệnh là 62 tuổi, 75% trên 70 tuổi.
Tỷ lệ bệnh là 3/100.000 dân, bệnh chiếm 1% trong các bệnh ung thƣ n i chung và
chiếm 10% trong các bệnh ác tính huyết học [68],[119]. Bệnh có các biến chứng
nhƣ thiếu máu, suy thận, đau nhức xƣơng, gãy xƣơng, loãng xƣơng, tăng canxi máu
và thƣờng bị nhiễm trùng [68].
Hiện nay tại nƣớc ta đã c các xét nghiệm giúp chẩn đoán xác định bệnh
theo tiêu chuẩn quốc tế bao gồm tủy đồ, định lƣợng các kháng thể IgA, IgG, IgM,
IgE, Kappa, Lambda, điện di miễn dịch cố định huyết thanh, định lƣợng chuỗi nhẹ
tự do, định lƣợng Beta 2 Microglobuline, định lƣợng Albumin máu, phân tích
nhiễm sắc thể [6], nên chúng ta có thể ứng dụng những tiến bộ của thế giới trong
việc chẩn đoán, phân nh m nguy cơ, điều trị cũng nhƣ đánh giá đáp ứng trong
bệnh đa u tuỷ xƣơng.
Vào năm 1844 Bác sĩ Solly mô tả trƣờng hợp bệnh đầu tiên [69]. Sau đ năm
1873, Bác sĩ Von Rustisky đƣa ra danh từ Đa u tủy xƣơng. Năm 1960 mới tìm ra
thuốc Melphalan điều trị bệnh Đa u tủy xƣơng. Những năm sau ngƣời ta phối hợp
Melphalan và Prednisone MP để điều trị bệnh. Khoảng năm 1990 ngƣời ta đã phát
hiện ra ghép tế bào gốc ngoại vi là một phƣơng pháp điều trị bệnh [124]. Năm 2003
Thalidomide đã đƣợc sử dụng cho điều trị bệnh đa u tủy xƣơng [69],[88]. Năm
2003, phát hiện ra Bortezomib là một thuốc ức chế proteasome làm cho tế bào đi
vào chu trình chết tự nhiên [59]. Trong 10 năm qua, nhờ có thuốc Thalidomide,
Bortezomib và ghép tế bào gốc ngoại vi nên hiệu quả điều trị bệnh Đa u tủy xƣơng
có nhiều cải thiện rất ngoạn mục. Tỷ lệ sống còn gia tăng ngày càng nhiều từ 25%
năm 1975 đến 34

năm 2003 , đến nay là 50% [69].

Tác giả San Miguel và cộng sự thực hiện nghiên cứu VISTA là một nghiên
cứu ngẫu nhiên mù đôi pha III gồm 682 BN, chia làm 2 nhóm. Một nhóm dùng


2

phác đồ Melphalan, Prednisone (MP) và một nh m dùng phác đồ Bortezomib
(Velcade), Melphalan, Prednisone (VMP). Kết quả cho thấy phác đồ VMP có hiệu
quả hơn phác đồ MP về tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (30% so với 4%), tỷ lệ đáp ứng
(71% so với 35%), thời gian sống bệnh không tiến triển (24 tháng so với 16 tháng),
sống toàn bộ (39 tháng so với 32 tháng). Ngoài ra, còn có các tác giả Harrousseau
đã nghiên cứu IMF 2005 - 01, pha III, ngẫu nhiên mù đôi, trên 482 BN, chia làm 2
nhóm. Một nhóm dùng phác đồ Vincristine, Adriamycine, Dexamethasone (VAD)
và một nhóm dùng Bortezomib, Dexamethasone (VD). Kết quả cho thấy phác đồ
VD tốt hơn phác đồ VAD về tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn, tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống
không bệnh, thời gian sống toàn bộ.
Từ tháng 8 năm 2006 Cục Quản lý dƣợc phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA)
đã chấp thuận cho việc sử dụng thuốc Bortezomib Velcade trong điều trị bệnh lý
Đa u tủy xƣơng với phác đồ VMP (Velcade, Melphalan, Prednisone) [110].
Tháng 3/2011, khuyến cáo về thực hành lâm sàng của Tổ chức ung thƣ quốc
gia Hoa kỳ NCCN đã đƣa phác đồ VMP (Velcade, Melphalan, Prednison) vào
mức khuyến cáo cao nhất IA trong điều trị bệnh lý đa u tủy xƣơng cho các BN
không có chỉ định ghép tế bào gốc ngoại vi [115], và phác đồ VD (Velcade,
Dexamethasone) cho nhóm BN có chỉ định ghép tế bào gốc ngoại vi [63],[106]. Tại
Việt Nam việc áp dụng các phác đồ có chứa Bortezomib nhƣ VMP, VD trong điều
trị bệnh lý đa u tủy xƣơng bắt đầu phổ biến. Tuy nhiên, chƣa c công trình nghiên
cứu nào nghiên cứu về vấn đề suy thận cũng nhƣ hiệu quả giúp cải thiện chức năng
thận và điều trị theo phân nh m nguy cơ dựa trên phân tích nhiễm sắc thể chƣa

đƣợc đề cập đến. Do đ , ch ng tôi nghiên cứu đề tài: ―Đánh giá đáp ứng điều trị
và chức năng thận của phác đồ có Bortezomib trong bệnh đa u tuỷ xƣơng ” để
thực hiện các mục tiêu:
1. Xác định tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn, tỷ lệ đáp ứng của phác đồ có
Bortezomib.
2. Xác định tỷ lệ suy thận và tỷ lệ cải thiện chức năng thận của phác đồ có
Bortezomib.
3. Xác định tỷ lệ các nh m nguy cơ và tỷ lệ đáp ứng theo phân nh m nguy cơ.


3

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. KHÁI NIỆM
Đa u tủy xƣơng còn gọi là bệnh Kahler là một bệnh ác tính về máu, do sự
tăng sinh ác tính của dòng tƣơng bào. Bệnh đa u tủy xƣơng c các biến chứng nhƣ
thiếu máu, suy thận, đau nhức xƣơng, gãy xƣơng, tăng canxi máu và dễ nhiễm trùng
[68],[99].
1.2. LỊCH SỬ
1.2.1. Lịch sử chẩn đoán
Mặc dù bệnh đa u tủy xƣơng c thể xuất hiện cả ngàn năm, nhƣng trƣờng
hợp đầu tiên đƣợc mô tả đầy đủ bởi Bác sĩ Solly năm 1844. BN tên Sarah Newbury,
nữ, 39 tuổi, khởi phát bệnh bằng mệt và đau xƣơng do gãy nhiều xƣơng. BN tử
vong sau khi khởi phát bệnh 4 năm. Sau khi BN tử vong, tử thiết cho thấy trong
xƣơng c rất nhiều chất màu đỏ. BS Solly nghĩ rằng bệnh là bệnh viêm và biểu hiện
đầu tiên là tổn thƣơng mạch máu và tổn thƣơng các chất trong xƣơng. Chất này
đƣợc thải qua thận [69]. Trƣờng hợp BN đa u tủy xƣơng nổi tiếng là BN nam,
Thomas Alexander McBean, 45 tuổi, biểu hiện bệnh là rất mệt, và BS ghi nhận
nƣớc tiểu đông cứng. Vào một ngày trong tháng 9 năm 1844, BN rƣớn ngƣời thì đột
nhiên cảm thấy gãy các xƣơng sƣờn và không thể xoay trở đƣợc vì rất đau. BN

đƣợc điều trị bằng cách rút bỏ khoảng 500 ml máu, điều trị này làm cho BN bớt đau
nhƣng yếu ngƣời đi. Sau đ BN đƣợc dùng thép và Quinine. BN bớt đau trong một
thời gian, sau đ đau trở lại và tử vong sau 16 tháng. Khi tử vong, BN đƣợc tử thiết
và cho thấy xƣơng sƣờn dễ gãy, xốp mềm, chất xƣơng nhƣ thạch, màu đỏ. Khi xem
dƣới kính hiển vi thấy có nhiều tế bào to, hình tròn hoặc bầu dục chứa một đến hai
nhân và tiểu hạch màu sáng. Nƣớc tiểu của BN McBean có tỉ trọng cao, khi đun lên
c màu đục. Ông Henry Bence Jones mô tả đ là một loại protein [69]. Danh từ
bệnh Kahler đƣợc dùng để mô tả bệnh đa u tủy xƣơng do bác sĩ Loos mô tả gồm các
triệu chứng đau xƣơng, tiểu protein và khi tử thiết cho thấy tế bào to, tròn trong
xƣơng. Tế bào tƣơng bào đƣợc mô tả bởi Ông Waldeyer năm 1875. Năm 1929


4

Arinkin là ngƣời đầu tiên thực hiện việc chọc hút tủy xƣơng để chẩn đoán bệnh đa u
tủy xƣơng. Danh từ protein Bence Jones đƣợc mô tả lần đầu tiên bởi tác giả
Fleischer năm 1880. Ông Perlzweig chứng minh rằng đa u tủy xƣơng c tăng
protein máu năm 1928. Năm 1939 ông Tiselius và Kabat chứng minh hoạt tính
kháng thể trên cung gamma globulin, và cho thấy c đỉnh cao nhọn trên điện di
protein máu rất đặc trƣng cho bệnh đa u tủy xƣơng. Năm 1953 ông Grabar và
William mô tả điện di miễn dịch. Sau đ 11 năm ông Wilson mô tả điện di miễn
dịch cố định [69].
1.2.2. Lịch sử điều trị
1.2.2.1. Lịch sử ghép tế bào gốc
Năm 1957 tác giả Thomas và cộng sự đã điều trị cho 6 BN trong đ c 1
BN đa u tủy xƣơng bằng xạ trị toàn thân kèm theo truyền tế bào tủy xƣơng .
McElwain và Powles báo cáo trƣờng hợp đầu tiên là bệnh bạch cầu dòng tƣơng bào
đƣợc ghép tế bào gốc lấy từ tủy xƣơng. BN đƣợc dùng Melphalan 140 mg/m2 và
cần phải hỗ trợ bằng kháng sinh và truyền tiểu cầu. Tác giả Barlogie và cộng sự
phát triển chƣơng trình tự ghép tế bào gốc cho BN đa u tủy xƣơng [69].

1.2.2.2. Các thuốc mới
Trong thập niên vừa qua có rất nhiều tiến bộ trong việc điều trị cho BN đa u
tủy xƣơng. Các thuốc mới bao gồm Thalidomide, Bortezomib, Lenalidomide có
hiệu quả điều trị cho bệnh đa u tủy xƣơng [97],[98].
Năm 2007, tác giả Jesus F San Miguel thực hiện nghiên cứu VISTA pha III,
ngẫu nhiên mù đôi trên 755 BN, tại 151 trung tâm trên 22 nƣớc, bao gồm Châu Âu,
Bắc Mỹ, Nam Mỹ, Châu Á. Nghiên cứu so sánh 2 phác đồ MP (melphalan,
prednison) và VMP (Bortezomib còn gọi là Velcade, Melphalan, Prednisone). Kết
quả cho thấy thời gian sống không bệnh của phác đồ VMP dài hơn phác đồ MP. Tỷ
lệ đáp ứng của phác đồ VMP cao hơn phác đồ MP. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn của
phác đồ VMP cao hơn hẳn phác đồ MP. Các giá trị này đều c ý nghĩa thống kê. Từ
đ FDA đã chấp thuận cho Bortezomib là thuốc để điều trị bệnh nhân đa u tủy
xƣơng.


5

Bảng 1.1. Tóm tắt lịch sử của bệnh đa u tủy xƣơng [69]

1.3. DỊCH TỄ
Bệnh đa u tuỷ xƣơng chiếm 1% trong tất cả các bệnh ung thƣ, chiếm 10%
trong các bệnh lý ác tính về huyết học [66]. Bệnh thƣờng c giai đoạn đầu không
biểu hiện triệu chứng, đ là giai đoạn tăng gamma đơn dòng không xác định
MGUS: Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance . Tăng gamma
đơn dòng không xác định chiếm khoảng 3% dân số trên 50 tuổi, diễn tiến dần đến
bệnh đa u tuỷ xƣơng với tỷ lệ khoảng 1% một năm [70]. Sau đ một số BN chuyển
sang giai đoạn ác tính mà không biểu hiện triệu chứng, gọi là đa u tuỷ xƣơng tiềm
ẩn (SMM: Smoldering multiple myeloma) [96],[107]. Dần dần chuyển sang bệnh đa
u tủy xƣơng c triệu chứng. Tỷ lệ hàng năm của bệnh đa u tuỷ xƣơng là 4,3/100.000
dân. Bệnh thƣờng xảy ra ở ngƣời lớn tuổi, tuổi trung bình là 69 tuổi [54]. Bệnh đa u

tuỷ xƣơng thƣờng xảy ra ở ngƣời da đen gấp đôi ngƣời da trắng, thƣờng gặp ở nam
nhiều hơn nữ [68].
Các yếu tố nguy cơ bao gồm lớn tuổi, chủng tộc da đen, béo phì, tiếp xúc với
thuốc trừ sâu, tiền sử gia đình c ngƣời đã từng bị tăng gamma đơn dòng không xác
định hoặc đa u tủy xƣơng. Cả 2 yếu tố môi trƣờng và gen đều đ ng vai trò quan
trọng trong việc phát triển của bệnh đa u tủy xƣơng [43].


6

1.4. CƠ CHẾ BỆNH SINH ĐA U TỦY XƢƠNG
1.4.1. Bất thƣờng nhiễm sắc thể (NST) và gen trong bệnh đa u tủy xƣơng
1.4.1.1. Chuyển đoạn NST
Các nghiên cứu cho thấy hầu hết các trƣờng hợp đa u tủy xƣơng đều có bất
thƣờng NST và gen [101]. Sự kiện đầu tiên xảy ra trong tế bào lympho B là rối loạn
điều hòa gen sinh ung thƣ, thƣờng gặp là chuyển đoạn tại vị trí IGH (14q32), ít gặp
hơn là tại vị trí IGL (Kappa: 2p11 hoặc lambda: 22q11) [116].
Trong bệnh đa u tủy xƣơng, chuyển đoạn IGH có thể nguyên phát hoặc thứ
phát. Chuyển đoạn nguyên phát xảy ra đầu tiên trong quá trình sinh bệnh, trong khi
đ chuyển đoạn thứ phát xảy ra trong giai đoạn tiến triển bệnh (Hình 1.7). Hầu hết
chuyển đoạn IGH nguyên phát xuất phát từ sai lệch trong quá trình biến đổi DNA
trong tế bào lympho B, nhất là vùng IGH. Khoảng 40% tế bào đa u tủy xƣơng c
chuyển đoạn IGH với 5 loại NST khác nhau với các NST số 4, 6, 11, 16, 20
[101],[113].

Hình 1.1. NST 14 chuyển đoạn với các NST khác
(Nguồn: Jesus San Miguel (2011)) [113]


7

 Tần suất
T n su t t 11 14 à 1 -20% [28]. Hậu quả của t(11;14) là sản xuất ra gen
CCND1 trên NST 11 (Hình 1.1). Gen này gây ra chuyển men polymerase ngƣợc
(reverse transcriptase polymerase chain reaction: RT-PCR). Gặp trong 100% trƣờng
hợp đa u tủy xƣơng với t(11;14).
T n su t t 4 14

à 1

. Sự chuyển đoạn này gây ra gen FGFR3 và

MMSET trên NST 4. FGFR3 là một thụ thể tyrosine kinase có ái lực cao với gia
đình FGF. Cả 2 gen tạo FGFR và MMSET không c trong tƣơng bào bình thƣờng,
nhƣng lại xuất hiện khi c t 4;14 . 75
MMSET và FGFR3. 25

các trƣờng hợp t(4;14) thì có biểu hiện tăng

trƣờng hợp còn lại chỉ c tăng MMSET. 10

các trƣờng

hợp có FGFR3 xảy ra trong giai đoạn bệnh tiến triển. Khi c đột biến t(4;14) ở giai
đoạn MGUS thì tiến triển thành bệnh đa u tủy xƣơng nhanh hơn. BN đa u tủy
xƣơng c t 4;14 c thụ thể sinh ung thƣ tyrosine kinase FGFR3. Hậu quả là quá
trình phosphoryl hóa chống lại quá trình chết tự nhiên của tế bào, làm cho tế bào
không đi vào chu trình chết tự nhiên. Do đ , khi ức chế tyrosine kinase FGFR3 là
cách điều trị nhắm tr ng đích.
T n su t t 14 1

à -10%. Điểm gãy trên NST 16q23 tại vùng 550-1350

Kilobytes tạo ra MAF. Tăng MAF trong 50

các trƣờng hợp. Ức chế MAF là điều

trị nhắm tr ng đích.
T n su t t

14 à

T n su t t 14

. Sự chuyển đoạn này tạo ra cyclin D3 mRNA.

. Sự chuyển đoạn này tạo ra MAFB tại vị trí NST 20q23.

MAFB là biểu hiện của chuyển đoạn thứ phát [30].
1.4.1. . Thay đổi số ượng NST
Thêm NST hoặc mất NST: Thêm NST 1q, mất NST 13, mất NST 17 p. Thay
đổi số lƣợng NST cũng g p phần vào cơ chế bệnh sinh và tiên lƣợng bệnh [26].
a) M t NST 1
Mất NST 13 gặp trong 40-50% bệnh đa u tủy xƣơng mới chẩn đoán, mất
NST 13 là một yếu tố tiên lƣợng độc lập, thuộc nh m tiên lƣợng trung bình [135].
Mất NST 13 thƣờng kết hợp với t(4;14), t(14;16), mất 17p, thêm 1q.


8

Hình 1.2. Mất NST 13
b) M t NST 1
Mất NST 17p gây mất gen P53. Gen P53 là một gen ức chế sự phát triển của
khối u, nên khi không có gen P53 khối u sẽ phát triển nhanh và kh điều trị. Tần suất
chiếm 5-10

trƣờng hợp đa u tủy xƣơng mới chẩn đoán nhƣng tiên lƣợng rất xấu.

Protein ức chế sự phát triển khối u

Hội chứng Charcot-Marie-Tooth

Hình 1.3. NST 17 có chứa gen P53 là một gen tạo protein ức chế khối u
c) Đa bội
BN đa u tủy xƣơng đƣợc chia làm 2 nhóm tùy vào số lƣợng NST: Nhóm
không đa bội và nh m đa bội. Nh m không đa bội 46 NST , nh m đa bội gồm (>
46/47 NST), gần tứ bội (gần 74 NST . Đa bội đƣợc định nghĩa là khi c nhiều NST
có 3 nhiễm sắc thể (trisomie) trong quần thể tế bào. Đa bội trong đa u tủy xƣơng
thƣờng là thêm một hoặc nhiều NST trong rất nhiều NST, trừ NST 1,13, 21. Đa bội
sẽ gây ra biểu hiện gen quá mức trên các NST bị tổn thƣơng. Các gen này làm cho
tế bào phát triển, dẫn đến thành lập dòng tƣơng bào đơn dòng. Kết quả tạo ra một
dòng tƣơng bào gây sản xuất quá nhiều kháng thể [65].


9

d) Không đa bội (Aneuploidy)
Nh m không đa bội c 46 NST. BN đa u tủy xƣơng mà không c đa bội thì
sẽ có IGH cao, chuyển đoạn với 5 NST khác. Trong nh m NST không đa bội,
thƣờng là mất NST 13 hoặc thêm 1q.

Thiểu bội là bộ NST < 46 NST. Thiểu bội c ý nghĩa tiên lƣợng xấu [121].
1.4.2. Tƣơng tác giữa tƣơng bào và vi môi trƣờng tủy xƣơng
1.4.2.1. Vai trò của tế bào đệm trong tủy xương
Ngoài các đột biến gen gây bệnh còn có sự tƣơng tác giữa tƣơng bào với vi
môi trƣờng tủy xƣơng g p phần làm cho tế bào ác tính tăng sinh trong tủy xƣơng.
Trong suốt giai đoạn bệnh, tƣơng bào khu tr trong tủy xƣơng và phụ thuộc vào các
yếu tố tăng trƣởng. Trong tủy xƣơng, tƣơng bào kết dính vào tế bào đệm thông qua
một loạt chất kết dính nhƣ dòng β1 VLA-4, VLA-5, VLA-6, cũng còn gọi là
CD49d, CD49e, CD49f), chất gian bào (ICAM -1) và chất kết dính tế bào vào mạch
máu VCAM-1. Hơn nữa, tế bào đệm sinh ra yếu tố SDF-1, yếu tố này gắn với
CXCR4 trên bề mặt tƣơng bào. Sự gắn kết này gây ra hóa ứng động tƣơng bào và
tăng điều hòa chất kết dính bề mặt nhƣ VLA-4. Tƣơng bào dễ dàng di chuyển trong
tủy xƣơng nhờ vào các chất khác nhƣ CD138, CD38, CD44, CD106 [113].
1.4. . . Vai trò của các cytokin và các yếu tố tăng trưởng
Các nghiên cứu cho thấy rất nhiều cytokin và các yếu tố tăng trƣởng ảnh
hƣởng đến sự tăng sinh và kéo dài thời gian sống của tƣơng bào. Trong đ yếu tố
tăng trƣởng giống insulin (IGF-1) và IL-6 là quan trọng. Một số các cytokin khác
nhƣ yếu tố hoại tử bƣớu (TNF-α , SDF-1 α và yếu tố tăng trƣởng nội mô mạch máu
VEGF c vai trò gi p tăng sinh tƣơng bào ác tính bằng cách tăng sự kết dính của
chúng với các tế bào đệm của tủy xƣơng [7] Hình 1.4 .
1.4. . . Vai trò của tín hiệu nội bào
Các cytokin đƣợc tiết ra có ảnh hƣởng đến các tín hiệu nội bào. Các cytokin
càng nhiều thì tế bào đƣợc phát tín hiệu càng nhiều. Các tín hiệu nội bào sẽ làm cho
tế bào tăng sinh liên tục, không đi vào con đƣờng chết theo chu trình làm cho khối u
ngày càng tăng sinh và phát triển. Khoảng 50

BN đa u tủy xƣơng c sự hoạt hóa

NF kappa B (Nf-kB). Nf-kB hoạt động nhƣ yếu tố dẫn truyền điều hòa hoạt tính hủy
xƣơng, làm tế bào thoát chết theo chu trình (Hình 1.5).

10

H nh 1 4 Tƣơng tác giữa tƣơng bào và vi môi trƣờng tủy xƣơng
(Nguồn: Jesus San Miguel (2011) Multiple myeloma) [113]

H nh 1 5 Các con đƣờng tín hiệu nội bào trong bệnh sinh đa u tủy xƣơng
(Nguồn: Nature Reviews Cancer 7, 585-598 (August 2007))


11

Tƣơng tác giữa tƣơng bào ác tính và tế bào đệm tủy xƣơng sinh ra các
cytokin. Các cytokin này kích thích con đƣờng tín hiệu nội bào nhƣ là con đƣờng
hoạt hóa Nf-kB làm cho tế bào không chết theo chƣơng trình. Do đ khối u tăng
sinh và phát triển (Hình 1.5).
1.4. .4. Suy thận
Suy thận vẫn là nguyên nhân chính gây tử vong của BN đa u tủy xƣơng.
Tăng chuỗi nhẹ tự do là nguyên nhân thƣờng nhất gây bệnh ống thận mô kẽ làm cho
suy thận. Bình thƣờng có khoảng 500mg chuỗi nhẹ tự do, đa dòng đƣợc tiết ra từ
các tế bào lympho, thận bài tiết khoảng 1-10 mg chuỗi nhẹ tự do mỗi ngày. Trong
trƣờng hợp bệnh đa u tủy xƣơng chuỗi nhẹ tự do đƣợc sản xuất quá nhiều, thận sẽ
thải ra qua nƣớc tiểu và kết quả là sự xuất hiện của protein Bence Jones trong nƣớc
tiểu.
Song song đ , nồng độ cao của chuỗi nhẹ tự do làm tổn thƣơng ống thận gần,
gây trụ thận. Chuỗi nhẹ tự do tƣơng tác với tế bào của ống thận gần, gây viêm và xơ
hóa ống thận, là đặc điểm chính của bệnh thận trong bệnh đa u tủy xƣơng. Chuỗi
nhẹ tự do đƣợc lọc qua cầu thận, sau đ di chuyển dần đến đoạn lên của quai Henle,
gặp protein Tamm-Horsfall, sự kết hợp này tạo ra trụ thận. Trụ thận gây ra sự tắc

ống thận do đ gây suy thận [132]. Tắc nghẽn càng nhanh khi dùng Furosemide.
Khi nồng độ chuỗi nhẹ tự do trong nƣớc tiểu tăng trên 2 g/ngày sẽ c nguy cơ suy
thận cấp, tuy nhiên cũng không phải 100% BN có nồng độ cao của chuỗi nhẹ tự do
là có suy thận cấp. Không c cách nào tiên đoán suy thận cấp sẽ xảy ra, cách dự
phòng là đo nồng độ của chuỗi nhẹ tự do, và giảm các yếu tố kết tủa là bắt buộc.
Trong một số trƣờng hợp hiếm, chuỗi nặng hoặc toàn bộ globulin miễn dịch
cũng gây suy thận. Hội chứng thận hƣ do lắng đọng dạng tinh bột (Amyloide) tại
cầu thận. Ngoài ra, tăng canxi máu, dùng các thuốc giảm đau loại kháng viêm
không c Corticoide NSAID cũng gây suy thận. Các yếu tố góp phần suy thận có
thể điều chỉnh đƣợc nhƣ mất nƣớc, tăng canxi máu, các thuốc gây độc thận, nhiễm
trùng. Các yếu tố này góp phần gây tổn thƣơng ống thận tong bệnh đa u tủy xƣơng
nhƣng có thể hồi phục.


12

H nh 1 6 Cơ chế suy thận trong bệnh đa u tủy xƣơng
(Nguồn: www.wikilite.com)
1.5. CHẨN ĐOÁN BỆNH
1.5.1. Tiêu chuẩn của Durie Salmon năm 1975 [42]
1. .1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán
Gồm 1 chính và 1 phụ, hoặc 3 tiêu chuẩn phụ.
Tiêu chuẩn

Các yếu tố

Chính

- U tƣơng bào
- Tuỷ đồ: C tƣơng bào > 30

- M-protein: IgG > 3,5 g% hoặc IgA > 2 g%
- Nƣớc tiểu: Chuỗi nhẹ kappa hoặc lambda >1 g/ nƣớc tiểu 24 giờ

Phụ

- Tƣơng bào trong tuỷ: 10-30%
- Có huỷ xƣơng
- C M protein nhƣng ít hơn số trên
- Giảm: IgM < 0,5 g%, IgA < 1 g%, IgG < 0,6 g%


13

1. .1. . Phân giai đoạn [4 ]
Giai đoạn I

- Hb >100g/L
- Canxi máu: bình thƣờng
- Xƣơng bình thƣờng, hoặc u tƣơng bào
- M-protein thấp: IgG < 5 g%, IgA < 3 g%
- Chuỗi nhẹ trong nƣớc tiểu < 4 g /24 giờ

Giai đoạn II

- Giữa I và III

Giai đoạn III

- Hb < 85 g/L
- Canxi máu> 2,75 mmol/L

- > 3 ổ huỷ xƣơng
- M-protein: IgG > 7 g%, IgA > 5 g%
- Chuỗi nhẹ trong nƣớc tiểu > 12g /24 giờ

- Giai đoạn A:

Creatinine máu: < 2 mg%.

- Giai đoạn B:

Creatinine máu: ≥ 2 mg .

1.5.2. Tiêu chuẩn của nhóm làm việc quốc tế về đa u tuỷ xƣơng 2006 (IMWG)
[41],[50]
1. . .1. Tiêu chuẩn chẩn đoán
1. Tƣơng bào trong tủy xƣơng ≥ 10

hoặc u tƣơng bào .

2. C protein đơn dòng huyết thanh và/hoặc trong nƣớc tiểu (ngoại trừ
trƣờng hợp thể không tiết).
3. Có bằng chứng của tổn thƣơng cơ quan đích đƣợc xem là hậu quả của rối
loạn tăng sinh dòng tƣơng bào.
- Tăng canxi máu ≥ 2,75 mmol/L ≥ 11,5 mg/dL .

- Suy thận: Creatinine ≥ 2 mg

≥ 173 µmol/L .

- Thiếu máu: Thiếu máu đẳng sắc, đẳng bào (Hb <10 g/dL).

- Tổn thƣơng xƣơng: Loãng xƣơng, hủy xƣơng, gãy xƣơng bệnh lý.


14

1. . . . Xếp giai đoạn theo hệ thống xếp oại quốc tế: ISS
Giai đoạn
I

Tiêu chí
β2m < 3,5 mg/L
Albumin máu ≥ 3,5 g/dL

II

Giữa I và III

III

β2m > 5,5 mg/L

Phân dƣới nhóm:
- Giai đoạn A: Creatinine máu: < 2 mg%.
- Giai đoạn B: Creatinine máu: ≥ 2 mg .
1.5.3. Chẩn đoán phân biệt
1.5.3.1. Tăng gamma đơn dòng chưa xác định MGUS
Tăng gamma đơn dòng chƣa xác định chiếm 3,2% ở ngƣời trên 50 tuổi và
5,8% ở ngƣời trên 70 tuổi [70]. Tăng gamma đơn dòng chƣa xác định đặc trƣng bởi
M- protein < 30g/L, tƣơng bào trong tủy < 10%, không có bằng chứng của phá hủy
mô do bệnh tăng sinh kháng thể đơn dòng [67]. Giai đoạn này chuyển qua bệnh đa u

tủy xƣơng khoảng 1% một năm. Yếu tố chính làm cho MGUS tiến triển thành bệnh
đa u tuỷ xƣơng bao gồm loại M-protein, bất thƣờng tỷ lệ chuỗi nhẹ tự do và hơn
95% có bất thƣờng về gen, NST.
Khi tỷ lệ tƣơng bào trong tủy xƣơng dƣới 10

nhƣng BN c hội chứng thận

hƣ, suy tim sung huyết, bệnh thần kinh ngoại biên, tụt huyết áp tƣ thế đứng và gan
to, chẩn đoán thƣờng nhất là thoái hóa dạng bột (amyloidosis), là do sự lắng đọng
của chuỗi nhẹ ở các cơ quan. Mặt khác, cần lƣu ý rằng các BN có những triệu
chứng toàn thân, hủy xƣơng, lƣợng M-protein ít, tƣơng bào trong tủy < 10%, chẩn
đoán thƣờng gặp là carcinom tuyến di căn xƣơng kết hợp ngẫu nhiên với tăng kháng
thể đơn dòng không xác định.
1. . . . Đa u tủy xương tiềm ẩn SMM
Danh từ đa u tủy xƣơng tiềm ẩn đƣợc định nghĩa đầu tiên bởi tác giả Kyle và
Greipp khi thấy sự hiện diện của M-protein huyết thanh > 30 g/L và có trên 10%


15

tƣơng bào trong tủy xƣơng, nhƣng không c sang thƣơng hủy xƣơng hay những
biểu hiện lâm sàng của bệnh gamma đơn dòng [67]. Tiêu chuẩn của đa u tủy xƣơng
tiềm ẩn bao gồm nồng độ M-protein > 30 g/L, và / hoặc c > 10

tƣơng bào trong

tủy xƣơng, không c bằng chứng của hủy các cơ quan do bệnh tăng gamma đơn
dòng. Khoảng 10

BN đa u tủy xƣơng c tiền căn đa u tủy xƣơng tiềm ẩn. Hầu hết

các trƣờng hợp đa u tủy xƣơng tiềm ẩn sẽ diễn tiến thành bệnh đa u tủy xƣơng.
Nguy cơ chuyển thành bệnh đa u tủy xƣơng mỗi năm là 10
và giảm còn 3

trong 5 năm kế tiếp, khoảng 73

trong 5 năm đầu tiên

trong 15 năm. Yếu tố nguy cơ để

chuyển thành bệnh đa u tủy xƣơng bao gồm nồng độ M-protein máu cao, dòng
kháng thể loại IgA, c hơn 20
trong nƣớc tiểu và c hơn 95

tƣơng bào trong tủy xƣơng, c chuỗi nhẹ tự do

tƣơng bào bất thƣờng trong tủy xƣơng.

Hình 1.7. Các giai đoạn biểu hiện của tổn thƣơng d ng tƣơng bào
1.5.3.3. Bạch c u dòng tương bào P asma ce

eukemia

Bạch cầu dòng tƣơng bào đƣợc mô tả bởi Kyle năm 1974, đặc trƣng bởi số
lƣợng tế bào tƣơng bào máu ngoại vi chiếm > 20% trong tổng số bạch cầu (số lƣợng
tuyệt đối > 2.109/L) [130]. Có 2 dạng bạch cầu dòng tƣơng bào: bệnh mới chẩn
đoán và bệnh diễn tiến trên nền bệnh đa u tủy xƣơng đã chẩn đoán. Biểu hiện lâm
sàng của bệnh bạch cầu dòng tƣơng bào rất nặng, rất kh điều trị, thƣờng kháng trị.

16

1. . .4. U tương bào đơn độc
U tƣơng bào đơn độc chiếm khoảng 3% trong các loại rối loạn dòng tƣơng
bào, khối u thƣờng nằm trên cột sống. Chẩn đoán thƣờng dựa vào sinh thiết khối u,
giải phẫu bệnh lý cho thấy c tƣơng bào trong mẫu mô của khối u. Ngoài ra, không
phát hiện bằng chứng tăng tƣơng bào trong tủy xƣơng. Điều trị bao gồm xạ trị tại
chỗ. Sau 10 năm theo dõi 2/3 BN c thể chuyển thành đa u tủy xƣơng, thời gian
trung bình là 2 năm.
1.5.3.5. U tương bào ngoài tủy Extramedu ary p asmacytoma
U tƣơng bào ngoài tủy là loại u tƣơng bào xuất phát ngoài tủy xƣơng, thƣờng
ở đƣờng hô hấp trên mũi, xoang, mũi hầu và hạnh nhân). Những vị trí khác bao
gồm tuyến cận giáp, mắt, phổi, lách, ống tiêu hóa, tinh hoàn và da. Trong hầu hết
các trƣờng hợp chỉ có một vị trí nhƣng đôi khi cũng gặp ở nhiều vị trí khác nhau.
Chẩn đoán dựa trên sinh thiết.
1. . . . Đa u tủy xương thể không tiết
Đây là dạng đặc biệt của bệnh đa u tủy xƣơng, rất khó chẩn đoán. Cách duy
nhất là chứng minh đƣợc sự hiện diện của tƣơng bào trong tủy xƣơng. Số lƣợng
tƣơng bào trong tủy chiếm > 10%. Chuỗi nhẹ tự do (FLC) trong huyết thanh bất
thƣờng. Định lƣợng chuỗi nhẹ tự do là cách để theo dõi đáp ứng điều trị [94].
1. . . . Đa u tủy xương oại IgM
Đây là dạng đa u tủy xƣơng hiếm gặp, phải chẩn đoán phân biệt với bệnh
Waldenstrom macroglobulinemia (bệnh Waldenstrom). Hình dạng và kiểu hình
miễn dịch của tế bào giúp chẩn đoán, cũng nhƣ c sang thƣơng hủy xƣơng mà trong
bệnh Waldenstrom không có.
1. . .8. Đa u tủy xương dạng đặc xương Hội chứng POEMS
Hội chứng POEMS bao gồm bệnh đa thần kinh (Polyneuropathy), gan lách
hạch lớn, bệnh nội tiết, có xuất hiện M-protein và c sang thƣơng da. Bệnh cảnh
lâm sàng bao gồm viêm mãn tính dây thần kinh gây thoái h a đa dây thần kinh. Tổn

thƣơng thần kinh vận động nhiều hơn thần kinh cảm giác. Có nhiều sang thƣơng
đặc xƣơng. Biểu hiện lâm sàng là gan to, tăng sắc tố da, sang thƣơng mao mạch trên


17

da, vú to ở nam giới, teo tinh hoàn, phù gai thị, rậm lông. Loại M-protein thƣờng là
IgA Lambda < 30 g/L và c ít hơn 5

tƣơng bào trong tủy xƣơng. Sinh thiết tại

vùng xƣơng đặc giúp chẩn đoán.
1.6. CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ
Lịch sử dùng nhóm Alkyl và Corticoid:
Hơn 100 năm sau khi trƣờng hợp đầu tiên đƣợc ghi nhận vào Y văn, vào năm
1958 tác giả Blokhin báo cáo dùng Melphalan để điều trị cho 3/6 BN. Sau đ vào
năm 1962 tác giả Bersagel báo cáo dùng Melphalan cho 8/24 BN cho thấy có kết
quả tốt [69]. Những năm 1960 tác giả Maas kết hợp Melphalan với Prednisone cho
thấy kết quả tốt hơn dùng Melphalan đơn thuần [69]. Tác giả Harley mở đầu cho
việc dùng kết hợp Carmustine, Melphalan, Cyclophosphamide và Prednisone để
điều trị cho những BN đa u tủy xƣơng.
Phân tích gộp 20 nghiên cứu ngẫu nhiên gồm 4.930 BN Đa u tủy xƣơng cho
thấy phác đồ Melphalan, Prednisone (MP) có tỷ lệ đáp ứng cao hơn đáng kể so với
các phác đồ khác. Do đ phác đồ MP vẫn còn có giá trị trong nhiều thập niên.
Nhƣng phác đồ MP không khác với các phác đồ khác về thời gian đáp ứng và tỷ lệ
sống toàn bộ [69].
1.6.1. Melphalan
1. .1.1. Cơ chế tác dụng
Melphalan là L-phenylalanine mustard, là một dẫn xuất của nitrogen
mustard. Melphalan thuộc nhóm alkyl, hoạt tính chống lại tế bào ung thƣ. Tên h a

học của melphalan là 4- bis 2-chloroethyl amino-L-phenylalanine. Thuốc này có
công thức là C13H18Cl2N2O2, TLPT 305.20 Dalton. Cơ chế tác dụng là làm gãy
đoạn DNA, do đ không tổng hợp đƣợc DNA, làm cho không tổng hợp đƣợc tế bào
[95],[122].
1. .1. . Tác dụng phụ của Me pha an
Melphalan thuộc nhóm alkyl:
- Độc tủy xƣơng: Ức chế tủy xƣơng c thể tích tụ liều và hồi phục khi ngƣng
thuốc.


18

- Tiêu h a: Chán ăn, buồn nôn, nôn, viêm niêm mạc miệng.
- Da: Phát ban, ngứa.
- Sinh dục: Vô sinh.
- Gây ung thƣ thứ phát: Gây bệnh bạch cầu cấp [33]

Hình 1.8. Cơ chế tác động của các thuốc độc tế bào, nhóm alkyl
(Nguồn: Rang et al: pharmacology 5E)
1.6.2. Corticoid
1.6.2.1. Cơ chế tác dụng
Ức chế tế bào bƣớu phát triển và đƣa tế bào đi vào chu trình chết tự nhiên.
1.6.2.2. Tác dụng phụ của corticoide
- Tiêu hóa: Viêm loét dạ dày.
- Tim mạch: Cao huyết áp.
- Rối loạn dung nạp glucose, rối loạn phân bố mỡ, teo cơ.
- Thần kinh: Thay đổi hành vi, thay đổi tâm thần.
- Loãng xƣơng, hoại tử chỏm xƣơng đùi.
- Da: Mỏng da, dễ xuất huyết dƣới da.
- Nhiễm trùng: Dễ nhiễm trùng [34].

19

1.6.3. Bortezomib
1. . .1. Cơ chế tác dụng
Bortezomib đƣợc phát hiện năm 1995. Ngƣời ta nhận thấy Bortezomib có tác
động đến tế bào đa u tủy xƣơng. Tế bào đa u tủy rất nhạy với Bortezomib. Tên hóa
học của Bortezomib là 1R-3-methyl-1-2S-1-oxo-3-phenyl-2-pyrazinylcarbonyl
amin propyl amin butyl boronic acid.
Bortezomib là chất ức chế proteasome 26S của tế bào động vật có vú. Proteasome
26S là phức hợp protein lớn làm thoái biến protein ubiquitin. Trong cơ thể con
đƣờng Ubiquitin-Proteasome đ ng vai trò thiết yếu trong điều hòa nồng độ các
protein nội bào. Ức chế proteasome 26S ngăn chặn quá trình phân giải protein nội
bào làm ảnh hƣởng đến dòng thác tín hiệu bên trong tế bào, đƣa tế bào vào chu trình
chết tự nhiên. Thử nghiệm đã cho thấy Bortezomib là thuốc gây độc tế bào đối với
nhiều loại ung thƣ khác nhau trên in vitro. Bortezomib gây trì hoãn sự phát triển
khối u. Bortezomib tác động trực tiếp vào tế bào tƣơng bào ác tính trong môi trƣờng
tủy xƣơng, ức chế tiết cytokin, ức chế phân tử gắn kết, ức chế tăng sinh mạch máu
[125]. Bortezomib ức chế hoạt tính của NF-kB, chất điều hòa tín hiệu nội bào, ức
chế tín hiệu tới nhân, ức chế tổng hợp DNA. Do đ đƣa tế bào vào chu trình chết.
Ngoài ra Bortezomib còn ức chế tiết yếu tố hoại tử bƣớu (TNF-α , ức chế tiết NFkB làm cho tƣơng bào ác tính không dính đƣợc vào tế bào đệm của tủy xƣơng làm
giảm tiết IL-6. Hơn nữa, Bortezomib ức chế sự tăng sinh mạch máu trong môi
trƣờng tủy xƣơng làm cho khối u không có mạch máu nuôi. Tóm lại Bortezomib ức
chế sự tăng sinh tế bào, hóa ứng động tế bào, sự gắn kết tế bào, hình thành mạch
máu mới. Do đ , Bortezomib ức chế tế bào bƣớu tăng sinh và phát triển [125].


20

Hình 1.9. Cơ chế tác dụng của Bortezomib
(Nguồn: Millennium)

Hình 1.10. Cơ chế tác dụng của Bortezomib
(Nguồn: Teru Hideshima 2011. Mol Cancer Ther)
Bortezomib ức chế NF-kB, ức chế yếu tố hoại tử bƣớu, ức chế tƣơng bào ác
tính dính vào tế bào đệm của tủy xƣơng.


21

1.6.3.2. Dược động học của Bortezomib
Sau khi tiêm tĩnh mạch nhanh ở liều 1,3 mg/m2 ở 11 bệnh nhân đa u tủy
xƣơng, nồng độ Bortezomib trong huyết tƣơng đạt đƣợc tối đa ở liều đầu tiên trung
bình là 112 ng/ml. Ở những liều tiếp theo, nồng độ trong huyết tƣơng đạt đƣợc tối
đa trung bình từ 89-120 ng/ml. Thời gian bán hủy trung bình của Bortezomib từ 40193 giờ. Bortezomib đƣợc thải trừ sau liều đầu tiên nhanh hơn so với những liều
tiếp theo. Bortezomib tiêm dƣới da không kém hơn về mặt hiệu quả so với dạng
tiêm tĩnh mạch [80],[82].
Phân bố: Bortezomib phân bố rộng rãi ở các mô ngoại biên. Tỷ lệ gắn kết
của Bortezomib với protein huyết tƣơng ngƣời trung bình khoảng 83% trên khoảng
nồng độ từ 100-1000 ng/mL.
Chuyển hóa: Bortezomib đƣợc chuyển hóa chính bằng cách oxy hóa thông
qua men cytochrome P450 3A4, 2C19, 1A2. Đƣờng chuyển hóa chính là khử gốc
boronate tạo thành 2 chất chuyển hóa khử boronate. Sau đ chịu sự thủy phân để tạo
ra nhiều chất chuyển hóa. Chất chuyển hóa deboronate-bortezomib là chất không có
hoạt tính nhƣ chất ức chế proteasome 26S.
Thải trừ: Đƣờng thải trừ của Bortezomib chƣa đƣợc xác định ở ngƣời.
Suy gan: Không có nghiên cứu về dƣợc động học của Bortezomib đƣợc tiến
hành ở bệnh nhân suy gan.
Suy thận: Nghiên cứu dƣợc động học đƣợc tiến hành trên những bệnh nhân

có mức suy thận khác nhau: bình thƣờng, giảm nhẹ, giảm vừa, giảm nặng, BN lọc
thận. Các bệnh nhân đƣợc tiêm tĩnh mạch liều 0,7 đến 1,3 mg/m2 Bortezomib 2
lần/tuần. Mức độ tiếp xúc với thuốc (diện tích dƣới đƣờng cong và nồng độ đỉnh
của Bortezomib ở liều chuẩn hóa) thì gần nhƣ nhau giữa tất cả các nhóm.
An toàn tiền lâm sàng: Bortezomib không gây độc tính trên gen. Bortezomib
có thể có khả năng ảnh hƣởng trên sự sinh sản ở cả nam và nữ.


22

1. . . . Các giai đoạn nghiên cứu dùng Bortezomib
Nghiên cứu pha I dùng Bortezomib trên những BN bị bệnh lý huyết học ác
tính, kết quả cho thấy cho thấy Bortezomib c đáp ứng trên 9/9 BN đa u tủy xƣơng
[127].
Năm 2003 tác giả Richardson PG nghiên cứu pha II trên 202 BN đa u tủy
xƣơng đƣợc dùng phác đồ có Bortezomib cho thấy tỷ lệ đáp ứng là 35 , đáp ứng
hoàn toàn và một phần là 27% [109].
Năm 2007, tác giả Jesus F San Miguel thực hiện nghiên cứu VISTA pha III,
ngẫu nhiên mù đôi trên 682 BN, tại 151 trung tâm trên 22 nƣớc, bao gồm Châu Âu,
Bắc Mỹ, Nam Mỹ, Châu Á. Nghiên cứu so sánh 2 phác đồ MP (Melphalan,
Prednison) và VMP (Bortezomib còn gọi là Velcade, Melphalan, Prednisone). Kết
quả cho thấy thời gian sống không bệnh của phác đồ VMP dài hơn phác đồ MP. Tỷ
lệ đáp ứng của phác đồ VMP cao hơn phác đồ MP. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn của
phác đồ VMP cao hơn hẳn phác đồ MP. Các giá trị này đều c ý nghĩa thống kê.
[97],[98].
Qua nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi cho thấy phác đồ có chứa
Bortezomib nhƣ VMP (Bortezomib, Melphalan, Prednisone), VD (Bortezomib,
Dexamethasone), có tỷ lệ đáp ứng cao, tăng tỷ lệ sống còn, tăng tỷ lệ sống không
biến cố ở BN đa u tủy xƣơng [77]. FDA đã chấp nhận cho thuốc Bortezomib đƣợc
dùng trong điều trị bệnh đa u tủy xƣơng tái phát từ năm 2003 và điều trị cho BN đa

u tủy xƣơng mới chẩn đoán từ năm 2006 [17],[80].
1.6.3.4. Tác dụng phụ của Bortezomib
Bortezomib phải đƣợc dùng dƣới sự giám sát của BS có kinh nghiệm trong
điều trị chống ung thƣ. Trƣớc khi bắt đầu chu kỳ mới cần đánh giá công thức máu,
chức năng gan, thận, đƣờng huyết, ion đồ, M-protein và các biến chứng thần kinh,
tiêu hóa, tình trạng nhiễm trùng. Các biến chứng có thể gặp khi dùng Bortezomib
nhƣ:
- Tác dụng phụ về huyết học: BN có thể bị giảm tiểu cầu, trong chu kỳ 1 và
2, thƣờng xảy ra vào ngày 1-11 của chu kỳ, trong khoảng thời gian đang dùng thuốc


23

và thƣờng hồi phục vào ngày 12-21. Mức độ trầm trọng của giảm tiểu cầu liên quan
đến số lƣợng tiểu cầu trƣớc điều trị [77]. Giảm bạch cầu chiếm 14%.
- Tác dụng phụ về thần kinh: Bệnh lý thần kinh nổi bật là bệnh lý thần kinh
cảm giác. 11% BN có bệnh thần kinh ngoại biên nhƣ tê tay chân, cảm giác nóng
bỏng, dị cảm. Khi có triệu chứng thần kinh thì giảm liều nhƣ khuyến cáo.
- Tác dụng phụ về da: 9% BN có nổi ban ở da [82].
- Tác dụng phụ về tiêu hóa: Bortezomib có thể gây buồn nôn, tiêu chảy, táo bón.
Điều chỉnh liều Bortezomib: Vì tác dụng phụ của Bortezomib có ảnh hƣởng
đến thần kinh ngoại biên nên cần giảm liều khi xuất hiện triệu chứng [80],[89].
Bảng 1.2. Bảng điều chỉnh liều Bortezomib
Độc tính

Triệu chứng thần kinh
ngoại biên
Mất phản xạ gân xƣơng, không

Độ 1

ảnh hƣởng đến chức năng

Độ 2 hoặc
Độ 1 + đau

Mất cảm giác, tê tay, ảnh hƣởng
đến chức năng nhƣng không ảnh
hƣởng đến hoạt động hàng ngày

Điều chỉnh liều
Không thay đổi liều

Giảm 25% liều
(1 mg/1m2)
Ngƣng Bortezomib cho đến

Độ 3 hoặc

Mất cảm giác, tê tay, ảnh hƣởng khi triệu chứng hồi phục.

Độ 2 + đau

đến hoạt động hàng ngày

Bắt đầu lại liều 50% (0,7
mg/m2)

Độ 4 hoặc
Độ 3 + đau

Tàn tật

Ngƣng Bortezomib

- Trong bệnh đa u tủy xƣơng các thuốc nhóm alkyl, Corticoid và Bortezomib
ức chế tế bào phát triển và đƣa tế bào chết theo chu trình. Hiệu quả của Bortezomib
là ức chế con đƣờng tín hiệu nội bào NF-kB. Thalidomide và Bortezomib ức chế sự
tƣơng tác giữa tế bào đệm tủy xƣơng và tƣơng bào, ức chế sự sản xuất IL-6. Mũi tên
liên tục chỉ sự kích thích, mũi tên gián đoạn chỉ sự ức chế (Hình 1.11).


24

H nh 1 11 H nh cơ chế tác động chung của các thuốc
Corticoide, Melphalan, Bortezomib
(Nguồn: Salamano-Giovanni.blogspot.com)
1.6.4. Các phác đồ điều trị
1.6.4.1. Phác đồ VMP: Bortezomib, Me pha an, Prednison [1

]

Bảng 1.3. Phác đồ VMP
Tên thuốc

Liều lƣợng

Thời gian dùng

Đƣờng dùng

Bortezomib

1,3 mg/m2

N 1, 4, 8, 11

TDD [82]

Melphalan

9 mg/m2

N1-4

Uống

Prednison

60 mg/m2

N1-4

Uống

Chu kỳ 21 ngày. Dùng 8 chu kỳ. Bortezomib mỗi 3 tuần, MP mỗi 6 tuần.
Khi Creatinine ≥ 2 mg

giảm liều Melphalan: 4,5 mg/m2 [32]

CK: chu kỳ , TDD: tiêm dƣới da , N: ngày
1.6.4.2. Phác đồ VD: Bortezomib, Dexamethasone [1

]

Bảng 1.4. Phác đồ VD
Tên thuốc

Liều lƣợng

Thời gian dùng

Đƣờng dùng

Bortezomib

1,3 mg/m2

N 1, 4, 8, 11

TDD

Dexamethasone

40 mg

CK1,2: N1-4, N9-12
CK3,4: N1,4,8,11

Chu kỳ 21 ngày, CK: chu kỳ , TDD: tiêm dƣới da , N: ngày

Uống


25

1.6.4.3. Điều chỉnh iều theo tuổi
Bảng 1.5. Bảng điều chỉnh liều theo tuổi
Thuốc

< 65-75 tuổi

> 75 tuổi

> 80 tuổi

Dexamethasone mỗi tuần

40 mg

20 mg

10 mg

Melphalan (N1-4)

0,25 mg/kg

0,18 mg/kg

0,13 mg/kg

Nguồn: Palumbo et al. Blood 2008 [87]
1.7. GHÉP TẾ BÀO GỐC NGOẠI VI
1.7.1. Lịch sử ghép tế bào gốc ngoại vi (TBGNV)
Năm 1957 tác giả Thomas và cộng sự đã điều trị cho 6 BN trong đ c 1
BN đa u tủy xƣơng bằng xạ trị toàn thân kèm theo truyền tế bào tủy xƣơng .
McElwain và Powles báo cáo trƣờng hợp đầu tiên là bệnh bạch cầu dòng tƣơng bào
đƣợc ghép TBGNV tủy xƣơng. BN đƣợc dùng Melphalan 140 mg/m2 và cần phải
hỗ trợ bằng kháng sinh và truyền tiểu cầu. Barlogie và cộng sự phát triển chƣơng
trình tự ghép TBGNV cho BN đa u tủy xƣơng [69]. Dùng phác đồ VD 4 chu kỳ, sau
4 chu kỳ đánh giá đáp ứng, nếu đạt hơn lui bệnh một phần nghĩa là lui bệnh hoàn
toàn, lui bệnh một phần rất tốt, lui bệnh một phần) thì thu thập tế bào gốc máu ngoại
vi và ghép TBGNV tự thân [15]. Sau ghép TBGNV củng cố thêm 2 chu kỳ VD.
Ghép TBGNV tự thân hoặc dị thân [2],[4]. Hầu hết là ghép TBGNV tự thân,
một số ít trƣờng hợp ghép TBGNV dị thân [1]. Nhóm tự ghép TBGNV có tỷ lệ
sống không biến cố (EFS) và sống toàn bộ OS cao hơn h a trị đơn thuần. Có thể
ghép TBGNV vào thời điểm sau hóa trị 4 chu kỳ hoặc khi tái phát. Tỷ lệ sống còn
của ghép TBGNV vào thời điểm sau hóa trị 4 chu kỳ và ghép TBGNV vào thời
điểm tái phát thì không có sự khác nhau [95].
1.7.2. Ghép tế bào gốc ngoại vi tự thân
Chọn lựa BN để ghép TBGNV tùy thuộc từng quốc gia và tùy tình huống cụ
thể. Ở Hoa Kỳ, tuổi để ghép TBGNV là dƣới 77 tuổi, ở Châu Âu tuổi dƣới 65 tuổi,
hiện nay ở Việt Nam tuổi ghép TBGNV khi BN dƣới 60 tuổi. Hầu hết các trung tâm
đều không chọn BN lớn tuổi để ghép TBGNV vì BN không dung nạp đƣợc độc tính
của Melphalan liều cao [93].