Phân tích hiệu quả và độc tính trên thận của colistin chế độ liều cao trên bệnh nhân nhiễm trùng bệnh viện tại khoa hồi sức tích cực bệnh viện bạch mai

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

BÙI THỊ HẢO

PHÂN TÍCH HIỆU QUẢ VÀ ĐỘC TÍNH TRÊN
THẬN CỦA COLISTIN CHẾ ĐỘ LIỀU CAO
TRÊN BỆNH NHÂN NHIỄM TRÙNG
BỆNH VIỆN TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC
BỆNH VIỆN BẠCH MAI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI – 2016


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

BÙI THỊ HẢO

PHÂN TÍCH HIỆU QUẢ VÀ ĐỘC TÍNH TRÊN
THẬN CỦA COLISTIN CHẾ ĐỘ LIỀU CAO
TRÊN BỆNH NHÂN NHIỄM TRÙNG
BỆNH VIỆN TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC

BỆNH VIỆN BẠCH MAI
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: DƢỢC LÝ – DƢỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: 60720405

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học:

1. TS. Đào Xuân Cơ
2. TS. Vũ Đình Hòa

HÀ NỘI – 2016


LỜI CẢM ƠN
Trước tiên, tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới thầy
giáo TS.Vũ Đình Hòa - Giảng viên bộ môn Dược lâm sàng – Đại học Dược
Hà Nội, thầy đã luôn tận tình hướng dẫn, dành nhiều thời gian giúp đỡ và
định hướng cho tôi trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu.
Tôi xin trân trọng cảm ơn TS. Đào Xuân Cơ – Phó trưởng khoa Hồi sức
tích cực – Bệnh viện Bạch Mai, thầy đã luôn ủng hộ, tạo mọi điều kiện giúp
đỡ và hướng dẫn tôi trong quá trình tôi thực hiện nghiên cứu ở khoa.
Tôi xin được bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS.TS.
Nguyễn Hoàng Anh - Phó giám đốc trung tâm DI &ADR Quốc gia, Giảng
viên Bộ môn Dược lực- Đại học Dược Hà Nội – Thầy là tấm gương sáng về
tinh thần làm việc và nghiên cứu khoa học hăng say, nghiêm túc. Thầy đã
luôn định hướng cho tôi nhiều ý kiến đóng góp quý báu giúp tôi hoàn thiện
luận văn này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn GS.TS. Nguyễn Gia Bình – Trưởng khoa Hồi
sức tích cực- Bệnh viện bạch Mai đã tạo điều kiện cho chúng tôi được thực
hiện nghiên cứu tại khoa.

Tôi xin chân thành cảm ơn TS. Phạm Hồng Nhung – Phó trưởng khoa
Vi sinh – Bệnh viện Bạch Mai đã tận tình giúp đỡ để tôi có thể thực hiện được
mục tiêu đầu tiên của đề tài một cách tốt nhất.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ths. Nguyễn Đăng Tuân – cán bộ khoa Hồi
sức tích cực đã đóng góp cho tôi những ý kiến quý báu trong quá trình nghiên
cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ths. Đỗ Thị Hồng Gấm, Ds. Dương Thanh
Hải – Khoa Dược – Bệnh viện Bạch Mai là những người chị đã luôn hướng
dẫn, động viên tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.


Tôi xin gửi lời cảm ơn đến các cán bộ đang làm việc tại khoa Hồi sức
tích cực – Bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi thực hiện
nghiên cứu này.
Cuối cùng tôi xin gửi lời cảm ơn tới những người thân trong gia đình và
những người bạn đã luôn gắn bó với tôi, là nguồn động lực cho tôi tiếp tục
phấn đấu trong học tập và công tác.
Hà Nội, tháng 03 năm 2016
Học viên

Bùi Thị Hảo


MỤC LỤC
Trang
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN

1.1. Khái niệm nhiễm khuẩn bệnh viện và tình hình đề kháng
kháng sinh
1.1.1. Nhiễm khuẩn bệnh viện
1.1.2. Tình hình đề kháng kháng sinh
1.2. Đặc điểm dƣợc lý học của colistin
1.2.1. Cấu trúc hóa học
1.2.2. Cơ chế tác dụng
1.2.3. Phổ tác dụng
1.2.4. Đặc điểm dược động học
1.2.5. Phản ứng bất lợi của colistin
1.2.6. Các hướng dẫn về liều của colistin
1.2.7. Sự đề kháng kháng sinh colistin
1.3. Các nghiên cứu với mục đích tối ƣu hóa liều dùng của colistin
1.3.1. Các nghiên cứu dược động học và dược lực học
1.3.2. Các nghiên cứu tìm hiểu mối liên quan liều dùng đến hiệu
quả điều trị và độc tính trên thận
CHƢƠNG 2. PHƢƠNG PHÁP VÀ ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu và thu thập số liệu
2.2.2. Các chỉ tiêu nghiên cứu
2.3. Phƣơng pháp xử lý số liệu
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

01
03
03
03

06
09
09
10
11
11
12
13
15
16
17
19
22
22
22
22
22
22
25
28
28


3.1. Khảo sát mức độ nhạy cảm của các chủng vi khuẩn Gram âm
với kháng sinh trong thời gian từ 2012 – 2015
3.1.1. Đặc điểm vi sinh tại khoa Hồi sức tích cực từ 2012 - 2015
3.1.2. Đặc điểm MIC của Acinetobacter baumannii phân lập được
tại khoa Hồi sức tích cực từ 2012 – 2015
3.2. Phân tích hiệu quả điều trị và độc tính trên thận của colistin
3.2.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu

3.2.2. Hiệu quả điều trị
3.2.3. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị
3.3. Phân tích các yếu tố ảnh hƣởng đến độc tính trên thận của
colistin
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN
4.1. Mức độ nhạy cảm với kháng sinh colistin của các chủng vi
khuẩn Gram âm phân lập đƣợc tại khoa HSTC từ 2012 – 2015
4.2. Phân tích hiệu quả điều trị và độc tính trên thận của colistin
4.3. Một số hạn chế của nghiên cứu
KẾT LUẬN
KIẾN NGHỊ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 01
PHỤ LỤC 02
PHỤ LỤC 03
PHỤ LỤC 04

30
30
34
37
38
43
44
46
48
50
54
61
62

63


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

ACEI

Ức chế men chuyển angiotensin II

APACHE II

Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II

BN

Bệnh nhân

CBA

Colistin base active (Colistin base hoạt tính)

CFU/ml

Colony forming unit/ml

CLCr

Độ thanh thải creatinin huyết thanh

CMS

Colistinmethate sodium (Colistin natri methanesulfonat)

CLSI

Viện chuẩn hóa lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kỳ

CPIS

Clinical Pulmoray infection score

HSTC

Hồi sức tích cực

LPs

Lipopolysaccharid

MIC

Nồng độ ức chế tối thiểu vi khuẩn

MDR

Vi khuẩn đa kháng thuốc

MUI

Triệu đơn vị quốc tế

NSAIDs

Thuốc chống viêm phi steroid

PDR

Vi khuẩn toàn kháng thuốc

PK/PD

Dƣợc động học/ Dƣợc lực học

SOFA

Sequential Organ Failure Assessment

XDR

Vi khuẩn kháng thuốc mở rộng

VK

Vi khuẩn


DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Phân loại một số loại nhiễm khuẩn bệnh viện

05

Bảng 1.2. So sánh liều khuyến cáo của hai sản phẩm của colistin

14

Bảng 1.3. Khuyến cáo về liều colistin của EMA và FDA

15

Bảng 3.1. Tỷ lệ bệnh phẩm phân lập đƣợc vi khuẩn Gram âm

30

Bảng 3.2. MIC của Acinetobacter baumannii với colistin năm 2012 – 2015

35

Bảng 3.3. Đặc điểm nhân khẩu học của mẫu nghiên cứu

38

Bảng 3.4. Đặc điểm nhiễm khuẩn của mẫu nghiên cứu

39

Bảng 3.5. Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu

40

Bảng 3.6. Đặc điểm sử dụng colistin trong mẫu nghiên cứu

41

Bảng 3.7. Các phác đồ kháng sinh trong mẫu nghiên cứu

42

Bảng 3.8. Hiệu quả điều trị của mẫu nghiên cứu

43

Bảng 3.9. Các yếu tố thuộc về đặc điểm bệnh nhân

45

Bảng 3.10. Các yếu tố ảnh hƣởng thuộc về đặc điểm nhiễm khuẩn của bệnh nhân

46

Bảng 3.11. Đặc điểm bệnh nhân của hai nhóm độc thận và không có độc thận

47

Bảng 3.12. Đặc điểm vi sinh của hai nhóm có độc thận và không có độc thận 48
Bảng 3.13. Các thuốc dùng kèm giữa 2 nhóm độc thận và không độc thận

49

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Trang
Hình 1.1. Thời gian xuất hiện nhiễm khuẩn bệnh viện

04

Hình 1.2. Cấu trúc hóa học của colistin

10

Hình 1.3. Quá trình thải trừ của colistin và CMS

12

Hình 3.1. Các căn nguyên gây bệnh hàng đầu phân lập đƣợc tại khoa HSTC

31

Hình 3.2. Mức độ nhạy cảm với kháng sinh của Acinobacter baumannii

32

Hình 3.3. Mức độ nhạy cảm kháng sinh của Pseudomonas aeruginosa

33

Hình 3.4. Mức độ nhạy cảm kháng sinh của Klebsiella pneumoniae

34

Hình 3.5. Sự phân bố MIC của colistin với A.baumannii từ 2012 – 2015

36

Hình 3.6. Sơ đồ lựa chọn bệnh nhân

37

Hình 3.7. Đồ thị Kaplan-Meyer mô tả xác suất sống sót ƣớc tính theo thời gian

44


ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những năm gần đây, nhiễm khuẩn bệnh viện luôn là vấn đề đƣợc
quan tâm tại các khoa hồi sức của các bệnh viện. Việc xuất hiện các chủng
kháng thuốc và ngày càng có xu hƣớng tăng lên cũng là mối lo ngại trong bối
cảnh không có thêm các kháng sinh mới hiệu quả. Colistin là một kháng sinh
đƣợc dùng từ những năm 1960 nhƣng đã sớm không đƣợc sử dụng trên lâm
sàng bởi nguyên nhân gây lo ngại do khả năng gây độc tính trên thận [60].
Tuy nhiên, với sự xuất hiện của các chủng vi khuẩn đa kháng thuốc,
hoặc thậm chí toàn kháng thuốc đồng thời ngày càng khan hiếm các dòng
kháng sinh mới nên có thể nói bệnh lý nhiễm khuẩn ngày càng trở nên khó
điều trị hơn. Hiện nay việc colistin đƣợc áp dụng sử dụng lại trong lâm sàng
có thể đƣợc coi là cứu cánh cho các bác sĩ để điều trị những vi khuẩn đa
kháng đặc biệt là các chủng Gram âm đƣợc quan tâm nhƣ Acinetobacter
baumannii, Pseudomonas aeruginosa và Klebsiella pneumonniae.
Tƣơng tự các kháng sinh khác, chế độ liều là yếu tố chính quyết định
hiệu quả điều trị của colistin [32], [47], [69] nhƣng chƣa có sự thống nhất

trong việc xác định chế độ liều đảm bảo hiệu quả điều trị nhƣng giảm thiểu
độc tính của kháng sinh này. Các nghiên cứu dƣợc động học/dƣợc lực học
(PK/PD) gần đây đƣợc thực hiện trên bệnh nhân nặng tại khoa HSTC cho
thấy cần thiết phải thay đổi chế độ liều của colistin để đảm bảo hiệu quả điều
trị [33], [69]. Dựa trên các kết quả nghiên cứu đó, chế độ liều cao (tƣơng
đƣơng 9MUI/ngày) đã đƣợc đề xuất, đƣợc thông qua bởi Cơ quan quản lý
thuốc Châu Âu (EMA) cuối năm 2014 và bƣớc đầu đƣợc áp dụng trong một
số nghiên cứu lâm sàng cho kết quả khích lệ về hiệu quả điều trị cũng nhƣ độc
tính của thuốc [13], [27], [32]. Tại Việt Nam, hiện chƣa có nghiên cứu nào
tổng kết việc sử dụng chế độ liều cao này của colistin. Tuy nhiên, khi sử dụng
chế độ liều cao colistin thì hiệu quả điều trị và độc tính trên thận của chế độ
liều này liệu có đƣợc xem xét một cách thỏa đáng trên thực tế lâm sàng. Để
1


giải quyết câu hỏi này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Phân tích hiệu
quả và độc tính trên thận của chế độ liều cao colistin trên bệnh nhân nhiễm
trùng bệnh viện tại khoa Hồi sức tích cực - Bệnh viện Bạch Mai” với hai
mục tiêu:
1. Khảo sát mức độ nhạy cảm với kháng sinh colistin của các chủng vi khuẩn
Gram âm phân lập tại khoa Hồi sức tích cực trong thời gian từ năm 2012 đến
2015
2. Phân tích hiệu quả điều trị và độc tính trên thận của chế độ liều cao colistin
trên bệnh nhân điều trị tại khoa Hồi sức tích cực.

2


CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Nhiễm khuẩn bệnh viện và tình hình đề kháng kháng sinh

1.1.1. Nhiễm khuẩn bệnh viện
Nhiễm khuẩn bệnh viện hiện nay đang là một trong những vấn đề gây lo
ngại hàng đầu của Việt Nam cũng nhƣ trên thế giới do khả năng đề kháng cao
của các vi khuẩn thƣờng trú tại bệnh viện. Nhiễm khuẩn bệnh viện là các
nhiễm khuẩn xuất hiện khi bệnh nhân đã và đang nằm điều trị tại các bệnh
viện. Nhiễm khuẩn bệnh viện đang có xu hƣớng gia tăng trên toàn cầu ở thế
kỷ 21 và thậm chí ở mức báo động khi mà tình trạng vi khuẩn kháng kháng
sinh ngày càng gia tăng và lan rộng. Quan trọng hơn, tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh
viện tăng đã làm ảnh hƣởng đáng kể đến ngƣời bệnh, gia đình và xã hội do
việc kéo dài thời gian điều trị, suy giảm chất lƣợng cuộc sống của bệnh nhân
và tăng gánh nặng về chi phí chăm sóc y tế [5].
Trên thế giới nhiễm khuẩn bệnh viện đang gia tăng ở hầu hết các châu
lục và đang là vẫn đề thách thức về chất lƣợng khám chữa bệnh ở các bệnh
viện. Theo báo cáo của tổ chức y tế thế giới (WHO), các quốc gia phát triển
có tới 5 – 10% bệnh nhân nằm viện bị mắc ít nhất một loại nhiễm trùng bệnh
viện. Một cuộc khảo sát dƣới sự bảo trợ của tổ chức y tế thế giới (WHO)
đƣợc thực hiện tại 55 bệnh viện của 14 nƣớc thuộc 4 vùng (Châu âu, Đông
Địa Trung Hải, Đông Nam Á và Tây Thái Bình dƣơng) cho thấy trung bình
có tỷ lệ 8,7% số ngƣời mắc nhiễm khuẩn bệnh viện. Tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh
viện cao nhất đƣợc báo cáo từ các bệnh viện này là vùng Đông Địa Trung Hải
và Đông Nam Á với tỷ lệ tƣơng ứng là 11,8% và 10,0%, Châu Âu và Tây
Thái Bình dƣơng chiếm tỷ lệ là lần lƣợt là 7,7% và 9,0%. Các nhiễm trùng
thƣờng gặp là nhiễm khuẩn vết mổ, nhiễm khuẩn tiết niệu và nhiễm khuẩn hô
hấp dƣới [58].
Tại Việt Nam, nhiễm khuẩn bệnh viện cũng đang là thách thức lớn do
hậu quả của nó gây ra cho toàn xã hội về chi phí y tế và thời gian điều trị kéo
3


dài. Nghiên cứu của Nguyễn Việt Hùng, Trƣơng Anh Thƣ cho thấy tỷ lệ

nhiễm khuẩn bệnh viện tính chung ở bệnh viện Bạch Mai năm 2012 là 5,4%
trong đó khối hồi sức cấp cứu chiếm tỷ lệ cao nhất là 17,4% và có ba loại
nhiễm khuẩn thƣờng gặp nhất là nhiễm khuẩn phổi (51,1%), nhiễm khuẩn hô
hấp trên (16,3%) và nhiễm khuẩn tiết niệu (9,8%) [10].
Trung tâm giám sát và phòng bệnh Hoa Kỳ (CDC) định nghĩa nhiễm
khuẩn bệnh viện là một nhiễm khuẩn tại chỗ hay toàn thân do phản ứng với sự
có mặt của tác nhân gây bệnh mắc phải trong bệnh viện. Thời gian ủ bệnh của
đa số các loại vi khuẩn gây nhiễm khuẩn bệnh viện thƣờng là 48 giờ hoặc lâu
hơn do vậy nhiễm khuẩn bệnh viện thƣờng xảy ra trên lâm sàng sau 48 giờ
nhập viện [59]. Tƣơng tự nhƣ vậy, Tổ chức y tế thế giới (WHO) định nghĩa
nhiễm khuẩn bệnh viện là nhiễm khuẩn mắc phải trong thời gian ngƣời bệnh
điều trị tại bệnh viện và nhiễm khuẩn này không hiện diện cũng nhƣ không
nằm trong giai đoạn ủ bệnh tại thời điểm nhập viện. Nhiễm khuẩn bệnh viện
thƣờng xuất hiện sau 48 giờ kể từ khi ngƣời bệnh nhập viện.
Để chẩn đoán nhiễm khuẩn bệnh viện ngƣời ta thƣờng dựa vào định
nghĩa và tiêu chuẩn chẩn đoán cho từng vị trí và thời gian nhiễm khuẩn (Hình
1.1). Hiện nay CDC đã mở rộng định nghĩa ca bệnh cho các vị trí nhiễm
khuẩn khác nhau và hiện đang đƣợc áp dụng để giám sát nhiễm khuẩn bệnh
viện trên toàn cầu.

Thời gian nằm viện
48 giờ

t

Vào viện

Ra viện
Nhiễm khuẩn bệnh viện

Hình 1.1. Thời gian xuất hiện nhiễm khuẩn bệnh viện

4


Dựa trên các tiêu chuẩn lâm sàng và sinh học, các nhà khoa học đã xác
định có khoảng hơn 50 loại nhiễm khuẩn bệnh viện khác nhau có thể xảy ra
tại bệnh viện. Trong một vài thập kỷ gần đây hầu hết các nghiên cứu trên thế
giới và trong nƣớc đều cho thấy nhiễm khuẩn bệnh viện thƣờng liên quan đến
khoa điều trị tích cực. Các nhiễm khuẩn bệnh viện phổ biến nhất đƣợc ghi
nhận bao gồm nhiễm khuẩn phổi, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn khi đặt
catheter, nhiễm khuẩn tiết niệu và nhiễm khuẩn vết mổ. CDC và WHO đã đƣa
ra tiêu chuẩn chẩn đoán từng loại loại nhiễm khuẩn này (bảng 1.1). [59], [63]
Bảng 1.1. Phân loại một số loại nhiễm khuẩn bệnh viện
Loại nhiễm khuẩn
Nhiễm khuẩn hô hấp

Tiêu chuẩn
Có tối thiểu 02 triệu chứng viêm nhiễm đƣờng
hô hấp xuất hiện trong thời gian nhập viện:
- Ho
- Có đờm mủ
- Có hỉnh ảnh viêm phổi trên phim X-Quang

Nhiễm khuẩn huyết

Sốt hoặc rét và có kết quả cấy máu dƣơng tính
với ít nhất một tác nhân gây bệnh

Nhiễm khuẩn khi đặt

Có biểu hiện viêm, nổi hạch hoặc có mủ chảy ra

catheter

từ vị trí đặt catheter

Nhiễm khuẩn tiết niệu

Nuôi cấy dƣơng tính (1 hoặc 2 vi khuẩn) với
nồng độ > 105 VK/ml, có hoặc không có các
triệu chứng lâm sàng

Nhiễm khuẩn vết mổ

Có dịch chảy ra từ vết mổ, áp xe hoặc viêm mô
lan tỏa tại vết mổ trong tháng đầu tiên sau khi
phẫu thuật

Một trong những lƣu ý là bên cạnh vi khuẩn các nguyên nhân khác cũng
có thể gây nhiễm trùng bệnh viện nhƣ vi rút, vi nấm hay ký sinh trùng. Đặc

5


điểm của các vi khuẩn gây nhiễm khuẩn bệnh viện cũng khác nhau giữa các
khu vực điều trị, các chuyên khoa điều trị, và ở các điều kiện khác nhau.
Những vi khuẩn gây nhiễm khuẩn bệnh viện thƣờng có khả năng kháng kháng
sinh cao và đa kháng nên đã trở thành những thách thức rất lớn đối với lực
lƣợng điều trị.

1.1.2. Tình hình đề kháng kháng sinh
Theo nguyên tắc chung kháng sinh có khả ức chế sự phát triển của vi
khuẩn hoặc diệt khuẩn. Tuy nhiên, nếu trong môi trƣờng kháng sinh ở nồng
độ thƣờng dùng mà vi khuẩn vẫn phát triển đƣợc thì đƣợc coi là đề kháng. Đề
kháng đƣợc chia làm hai loại là đề kháng giả và đề kháng thật. Đề kháng giả
là hiện tƣợng có biểu hiện đề kháng nhƣng bản chất không phải do di truyền.
Đề kháng thật có hai loại là đề kháng tự nhiên và đề kháng mắc phải. Đề
kháng tự nhiên khi vi khuẩn bản chất không chịu tác dụng của một số loại
kháng sinh nhất định. Đề kháng mắc phải xảy ra do một biến cố di truyền nhƣ
đột biến hoặc nhận đƣợc gen đề kháng để một vi khuẩn chuyển từ nhạy cảm
trở thành có đề kháng với kháng sinh [2].
Có nhiều định nghĩa khác nhau cho vi khuẩn kháng thuốc đƣợc sử dụng
trong các y văn nhƣ đa kháng thuốc (MDR), vi khuẩn siêu kháng thuốc
(XDR) và vi khuẩn toàn kháng thuốc (PDR). Khi kháng sinh đồ đƣợc thực
hiện theo quy trình chuẩn, mỗi loài vi khuẩn phải đƣợc thử nghiệm với với
một số kháng sinh đại diện thì mức độ đề kháng của vi khuẩn đƣợc định nghĩa
nhƣ sau: Đa kháng (MDR) là không nhạy cảm với ≤ 1 kháng sinh trong ≥ 3
nhóm kháng sinh đƣợc thử; Vi khuẩn kháng mở rộng (XDR) là không nhạy
với ≤ 1 kháng sinh của tất cả các nhóm nhƣng còn nhạy cảm với ≤ 2 nhóm
đƣợc thử; Vi khuẩn toàn kháng thuốc (PDR) là không nhạy với tất cả kháng
sinh của tất cả các nhóm đƣợc thử [5]. Tác nhân vi khuẩn thƣờng gặp trong
nhiễm khuẩn bệnh viện và cả trên các bệnh nhân nhiễm khuẩn nằm tại bệnh
viện là các vi khuẩn thuộc nhóm ESKAPE có tình trạng và khuynh hƣớng đa
6


kháng đó là Enterococcus faecium kháng vancomycin, S.aureus kháng
methicillin,

Klebsiella

pneumoniae

và

Enterobacter

spp

tiết

ESBL/KPC/AmpC, Acinetobacter baumannii và Pseudomonas aeruginosa đa
kháng. Tƣơng tự nhƣ vậy, hiệp hội chống nhiễm khuẩn Hoa Kỳ đã đặc biệt
nhấn mạnh đến ba chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng gồm Escherichia coli
và Klebsiella spp, Pseudomonas aeruginosa đa kháng thuốc và Acinotebacter
spp kháng carbapenem [25].
Sader và cộng sự (2014) khi tiến hành nghiên cứu xác định độ nhạy cảm
của vi khuẩn Gram âm trên bệnh nhân nhiễm khuẩn bệnh viện ở khoa điều trị
tích của một số bệnh viện ở Châu Âu và Mỹ đã chỉ ra rằng Escherichia coli và
Klebsiella spp, Pseudomonas aeruginosa là những vi khuẩn thƣờng gặp nhất
ở khoa HSTC có tỷ lệ nhạy cảm thƣờng thấp hơn so các chủng phân lập đƣợc
từ các khoa lâm sàng khác không phải khoa Hồi sức tích cực [73].
Ở Việt Nam, nhiều nghiên cứu trong nƣớc về kháng kháng sinh, đã chỉ
ra mức độ kháng kháng sinh trong bệnh viện của nhiều loại vi khuẩn khác
nhau đã ở mức độ cao và đáng báo động. Báo cáo tại hội nghị tƣ vấn xây
dựng kế hoạch hành động chống kháng thuốc tại Hà Nội ngày 26/11/2011
tổng kết tình hình kháng kháng sinh từ năm 2003 – 2006 cho thấy tỷ lệ kháng
kháng sinh của Klebsiella spp đối với cephalosporin thế hệ 3 và 4 tăng nhanh
từ 30% trong năm 2003 đã tăng lên 40% ở năm 2006, với Acinetobacter spp
tằng từ 50% năm 2004 tăng lên 60% năm 2006. Một số nghiên cứu cũng đƣa

ra những kết quả về tỷ lệ nhiễm các vi khuẩn Gram đa kháng ở các bệnh viện
tuyến trung ƣơng. Tại bệnh viện Bạch Mai, nghiên cứu của tác giả Phạm
Hồng Nhung và cộng sự (2012) [5] xác định nồng độ ức chế tối thiểu của
colistin với chủng Acinetobacter baumannii với chủng Pseudomonas
aeruginosa cho kết quả các chủng Acinetobacter baumannii có mức đề kháng
cao hơn chủng Pseudomonas aeruginosa nhƣng giá trị MIC 50 và MIC 90 với
colistin đều thấp hơn so với giá trị MIC của các chủng Pseudomonas
7


aeruginosa. Tại khoa Hồi sức chống độc - Bệnh viện Nguyễn Tri Phƣơng TP
Hồ Chí Minh, nghiên cứu tình hình vi khuẩn gây viêm phổi bệnh viện thấy
rằng Acinetobacter spp 55,6%, Pseudomonas aeruginosa 13,9% và Klebsiella
spp 5,6% [8]. Nghiên cứu của Đoàn Mai Phƣơng và cộng sự (2012) cũng đã
chỉ ra có 4 tác nhân gây nhiễm khuẩn bệnh viện và có xu hƣớng tăng lên trong
hai năm 2002 và 2009 gồm Acinetobacter baumannii, Pseudomonas
aeruginosa, Klebsiella pneumoniae và candida spp [4].
Acinetobacter baumannii là vi khuẩn Gram âm, không lên men, sống
ƣu thế trong môi trƣờng nƣớc. Acinetobacter baumannii trong bệnh viện vi
khuẩn có mặt nhiều ở dụng cụ máy thở, các ống thông (caterther, sonde tiểu,
ống nội khí quản, canuyn khí quản...). Acinetobacter baumannii là chủng vi
khuẩn hàng đầu gây các loại nhiễm khuẩn bệnh viện nhƣ viêm phổi liên quan
đến thở máy, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn tiết niệu, viêm màng não, viên
cơ tim [5]. Acinetobacter spp đa kháng là những chủng ghi nhận kháng
fluoroquinolon, aminoglycoside và tất cả β-lactam, ngoại trừ carbapenem.
Cũng vì lý do này, carbapenem thƣờng đƣợc sử dụng liên quan đến việc lựa
chọn các thuốc gây ra bởi Acinetobacter spp [25]. Acinetorbacter baumannii
kháng kháng sinh theo một số cơ chế sau: Sản xuất men β-lactamase, bơm
tống thuốc, tính thấm thấp của màng ngoài, thay đổi đột biến các vị trí đích
của kháng sinh, sản xuất các men bất hoạt kháng sinh aminoglycosid [82].

Trực khuẩn mủ xanh (Pseudomonas aeruginosa) là vi khuẩn bắt màu
Gram âm, có hình dạng thẳng hoặc hơi cong với một lông duy nhất ở một
đầu, kích thƣớc rộng 0,5 đến 1µm, chiều dài 1,5- 3 nm. Vi khuẩn không sinh
nha bào, có tính chất đặc trƣng là sinh sắc tố màu xanh và chất có mùi thơm.
Trực khuẩn mủ xanh dễ phát triển ở các môi trƣờng nuôi cấy thông thƣờng
nhƣ thạch thƣờng, thạch máu, canh thang...Trực khuẩn mủ xanh có hai kháng
nguyên là kháng nguyên H và kháng nguyên O trong đó kháng nguyên O là
kháng nguyên bản chất lipopolysaccharid chịu đƣợc nhiệt nên dùng để phân
8


biệt trực khuẩn mủ xanh thành 12 nhóm. Pseudomonas aeruginosa gây bệnh
do tiết nhiều emzyme và độc tố khác nhau, cả nội độc tố và ngoại độc tố. Vi
khuẩn này dễ gây nhiễm khuẩn bệnh viện đặc biệt là nhiễm khuẩn huyết bệnh
viện, hậu quả nhiễm khuẩn thƣờng nặng nề do vi khuẩn kháng kháng sinh rất
mạnh. Đa kháng thuốc ở Pseudomonas aeruginosa là các trƣờng hợp kháng
hai hoặc nhiều hơn các nhóm thuốc sau: penicillin kháng tụ cầu (piperacillin),
fluoroquinolone (ciprofloxacin), carbapenem (imipenem, meropenem và
doripenem) và aminoglycosid (gentamicin, tobramicin hoặc amikacin) [25].
Sự đề kháng của Pseudomonas aeruginosa thƣờng đƣợc gây ra bởi nhiều cơ
chế đề kháng khác nhau, bao gồm tiết enzym β-lactamse, đột biến hình thái
enzym, giảm tính thấm màng và tăng cƣờng hoạt động của hệ bơm tống thuốc
[22].
Klebsiella pneumoniae có hình trực khuẩn ngắn, bắt màu đậm ở hai cực,
vi khuẩn này có nhiều hình thể, có khi nhƣ cầu khuẩn, có khi lại hình dài, có
vỏ, không di động, không sinh nha bào. Vi khuẩn Klebsiella spp đa kháng
thuốc ở bệnh viện thƣờng do các chủng có khả năng sinh β-lactamse [5].
1.2. Đặc điểm dƣợc lý học của colistin
1.2.1. Cấu trúc hóa học
Colistin (polymyxin E) là một kháng sinh thuộc nhóm kháng sinh

polymyxin đƣợc phân lập lần đầu tiên tại Nhật Bản vào năm 1949 từ sự lên
men của Bacillus polymyxa var Colitinus là các chủng vi khuẩn tìm thấy
trong mẫu đất của tỉnh Fukushima, Nhật Bản. Hiện nay, trong lâm sàng chỉ có
hai kháng sinh nhóm polymyxin đƣợc sử dụng là polymyxin B và polymyxin
E [31]. Colistin (polymyxin E) là dạng hỗn hợp của hai chuỗi polypeptid E1
và E2 còn đƣợc gọi là colistin A và colistin B. Colistin đƣợc dùng trong lâm
sàng với mục tiêu điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm vào những năm
1960 nhƣng nó đã đƣợc thay thế bởi những kháng sinh khác có ít độc tính sau
gần một thập kỷ do độc tính của nó, đặc biệt là độc tính trên thận [62]. Cấu
9


trúc hóa học của colistin bao gồm một vòng vòng lƣỡng cực cation polypeptid
kết hợp với một chuỗi ngắn peptid mạch thẳng (hình 1.2).

Hình 1.2. Cấu trúc hóa học của colistin
Colistin sẵn sàng ở hai dạng sử dụng là colistin sulfate dùng tại chỗ và
colistinmethate natri (CMS) dùng toàn thân và hai dạng này không thể thay
thế lẫn cho nhau. CMS là tiền thuốc đƣợc tạo thành bởi phản ứng của colistin
với dung dịch formaldehyde và dung dịch bisulfit, dẫn đến cộng thêm nhóm
sulfomethyl vào nhóm amin tự do của colistin [75].
1.2.2. Cơ chế tác dụng
Colistin là kháng sinh diệt khuẩn có hoạt lực phụ thuộc vào nồng độ ức
chế tối thiểu vi khuẩn (MIC), khả năng diệt khuẩn theo thời gian và có tác
dụng hậu kháng sinh (PAE) nghĩa là có khả năng ức chế sự phát triển của vi
khuẩn kể cả khi không còn kháng sinh tại ổ nhiễm khuẩn [52]. Colistin diệt
khuẩn bằng cách gắn với lipopolysacchrid (LPs) và phospholipid ở màng tế
bào vi khuẩn Gram âm. Colistin mang nhiều điện tích dƣơng, vừa thân nƣớc
vừa thân lipid. Những điện tích dƣơng này tƣơng tác theo cơ chế cân bằng
điện tích với lớp màng ngoài của vi khuẩn Gram âm và thế chỗ cho những ion

mang hai điện tích dƣơng của lớp màng lipid, đặc biệt là ion Ca2+ và ion
Mg2+. Colistin thông qua sự tƣơng tác tĩnh điện phá vỡ bề mặt màng tế bào và
10


giải phóng lipopolysaccharid (LPs). Sự thay đổi tính thấm của của màng tế
bào vi khuẩn dẫn đến sự rò rỉ thành phần trong tế bào và ly giải tế bào dẫn
đến sự chết tế bào [78]. Colistin cũng có khả năng gắn kết và trung hòa phân
tử lipopolysaccharid của vi khuẩn và đây chính là hoạt tính kháng nội độc tố
của thuốc [50].
1.2.3. Phổ tác dụng
Colistin có phổ tác dụng trên các chủng vi khuẩn Gram âm:
Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriacea, Klebsiella spp, Acinetobacter
spp, Citrobacter spp, Escherichia coli, Haemophilus influenzae. Tất cả các
chủng vi khuẩn Gram dƣơng, một số chủng vi khuẩn Gram âm nhƣ
Burkholdreria cepacia, Neisseria, Serratia, Proteus, Bacteroides fragilis và
hầu hết các cầu khuẩn Gram âm đều đề kháng tự nhiên với thuốc [78]. Phổ tác
dụng quan trọng nhất là vi khuẩn Gram âm đa kháng và phổ biến nhất là các
chủng: Acinetobacter baummannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella
pneumoniae. Nồng độ thuốc ức chế tối thiểu vi khuẩn (MIC) phần lớn các loại
vi khuẩn nhạy cảm từ 0,01- 4µg/ml. [3]
1.2.4. Đặc điểm dược động học
Colistin đƣợc sử dụng trong lâm sàng là colistin methansulfonate natri
còn đƣợc gọi là colistin methanesulfonate, colistinmethate natri (CMS). Sau
khi tiêm tĩnh mạch, CMS chuyển đổi thành colistin đạt đƣợc nồng độ đỉnh
trong máu rất nhanh trong vòng 10 phút [18]. Thời gian bán thải của CMS
xấp xỉ 1,5 – 2 giờ trong khi thời gian bán thải của colistin là trên 4 giờ [53].
Khả năng liên kết với protein khoảng trên 50%, thể tích phân bố của CMS là
0,17L/kg và thể tích phân bố của colistin là 0,19 L/kg [41]. CMS bị thải trừ
chủ yếu tại thận, một phần thuốc đƣợc biến đổi để thành colistin có hoạt tính

trong cơ thể. Chỉ một phần nhỏ colistin thải trừ qua thận vì phần lớn colistin
đƣợc tái hấp thu tích cực tại ống thận [72]. Khoảng 60% dạng CMS tiêm tĩnh
mạch có trong nƣớc tiểu ở dạng không chuyển hóa, trong khi colistin phần lớn
11


đƣợc thải trừ các đƣờng ngoài thận [51]. Dạng CMS đào thải chủ yếu nhờ
quá trình lọc ở cầu thận dƣới dạng không đổi hoặc dạng chuyển hóa.
Colistin tạo thành hầu nhƣ không thải trừ qua thận (<1% liều thải trừ qua nƣớc
tiểu) do đƣợc tái hấp thu ở ống thận. Khi suy thận, thận giảm thải trừ CMS dẫn
đến tăng thủy phân CMS thành colistin. Điều này giải thích vì sao cần giảm
liều CMS ở bệnh nhân suy thận không thực hiện liệu pháp thay thế thận
(hình 1.3). [53]

Hình 1.3. Quá trình thải trừ của colistin và CMS
1.2.5. Phản ứng bất lợi của colistin
Phản ứng bất lợi phổ biến nhất của colistin là độc tính trên thận. Khoảng
20% ngƣời bệnh dùng polymyxin bị các tác dụng có hại cho thận. Ngoài tác
dụng phụ hay gặp nhất là hoại tử ống thận còn gặp cả viêm thận kẽ. Dùng
thuốc liều cao, kéo dài, suy thận là các yếu tố dễ gây nguy cơ có hại cho thận.
Các tổn thƣơng thận do polymyxin gây ra thƣờng hồi phục đƣợc nhƣng cũng
có trƣờng hợp vẫn nặng lên sau khi đã ngừng dùng thuốc. Với cơ chế hoại tử
ống thận thông qua khởi động quá trình chết theo chu trình (apoptosis) các tế
bào biểu mô ống thận, độc tính này của colistin có liên quan đến nồng độ
thuốc và độ dài của đợt điều trị [13]. Tỷ lệ độc tính trên thận trong quá trình
điều trị bằng colistin ghi nhận trong y văn dao động từ 18% đến 53.5% [47].

12

Bên cạnh phản ứng bất lợi trên thận, phản ứng bất lợi trên hệ thần kinh (có

tới 7% ngƣời bệnh có chức năng thận bình thƣờng bị ảnh hƣởng) nhƣ: tê
quanh môi, rối loạn vận mạch, hoa mắt, mất điều hòa vận động, co giật, mất
phƣơng hƣớng, ngừng thở. [3]
1.2.6. Các hướng dẫn về liều colistin
Tại Việt Nam, colistin nằm trong “Danh mục thuốc hiếm theo yêu cầu
điều trị” đƣợc ban hành kèm theo Quyết định số 37/2008/QĐ-BYT ngày
20/11/2008 của Bộ trƣởng Bộ Y tế. Colistin đƣợc coi là kháng sinh dự trữ
dùng điều trị cho các trƣờng hợp nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn đa kháng
thuốc gây ra.
Colistin chỉ đƣợc sử dụng khi không dùng đƣợc những thuốc khác trong
điều trị nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram âm nhƣ nhiễm khuẩn huyết,
viêm màng não, nhiễm khuẩn tiết niệu – sinh dục do các vi khuẩn nhạy cảm
(dùng theo đƣờng tiêm). [3].
Về thông tin sản phẩm của colistin, hiện nay có hai dạng bào chế phổ
biến nhất của colistinmethate sodium là Colymycin (công ty dƣợc Xellia,
Copenhagen, Đan Mạch) [55] và Coly-Mycin M (công ty dƣợc Parkedale,
Rchesster, TN) [66]. Colymycin có nhãn liều theo đơn vị quốc tế (UI) là
500000UI, 1MUI và 2 MUI trong mỗi lọ. Mức liều khuyến cáo cho chế phẩm
này cho bệnh nhân trên 60kg và có chức năng thận bình thƣờng là 1- 2 MUI
chia 3 lần/ngày, tƣơng đƣơng với 240 – 480mg CMS/ngày với tổng liều hàng
ngày không quá 6MUI tƣơng đƣơng 480 mg colistinmethate. Trong khi chế
phẩm Coly-Mycin M có nhãn chứa 150mg dạng colistin base trong mỗi lọ.
Nhƣ vậy, mỗi lọ chứa xấp xỉ 400mg CMS mà tƣơng đƣơng khoảng 5MUI.
Liều khuyến cáo cho Coly-Mycin M là 2,5- 5mg/kg dạng colistin base chia 24 lần tƣơng đƣơng với 6,67- 13,3mg/kg/ngày CMS với liều tối đa hàng ngày
10MUI hay 800 mg colistinmethate, đây là liều gấp đôi so với liều đƣợc
khuyến cáo từ nhà sản xuất Colymycin [55]. Bảng 1.2 cung cấp thông tin về
13

liều colistin đƣợc khuyến cáo sử dụng so sánh giữa hai sản phẩm của hai nhà
sản xuất.
Bảng 1.2. So sánh liều khuyến cáo của hai sản phẩm của colistin
Đơn vị liều

Colymycin [55]

Coly-Mycin M [66]

Colistinmethate Cân nặng ≤ 60kg:
(UI)

50000 – 75 000 UI/kg/ngày

83375-166750 UI/kg/ngày

Cân nặng > 60kg:
1 – 2 MUI chia 3 lần/ngày
Colistinmethate Cân nặng ≤ 60kg:
(mg)

6,67 – 13,3 mg/kg/ngày

4 - 6 mg/kg/ngày
Cân nặng > 60kg:
80 – 160 mg chia 3 lần/ngày

Colistin base
(mg)

Cân nặng ≤ 60kg:
1,5 – 2,25 mg/kg/ngày

2,5 – 5 mg/kg/ngày

Cân nặng > 60kg:
30 – 60 mg chia 3 lần/ngày
Chế phẩm colistin đƣợc dùng tại bệnh viện Bạch Mai là Colistin TZF
(CMS 1.000.000UI tƣơng đƣơng với 80 mg CMS hoặc 33,3 mg dạng colistin
base) của nhà sản xuất Tachormin Pharmaceutical Work Polfa S.A, Ba Lan.
Hội đồng thuốc và điều trị Bệnh viện Bạch Mai năm 2012 đã hƣớng dẫn liều
dùng của colistin đƣợc xác định căn cứ theo mức độ nhiễm khuẩn, vị trí
nhiễm khuẩn, nồng độ ức chế tối thiểu của kháng sinh đối với vi khuẩn
(MIC), tuổi, cân nặng và chức năng thận của bệnh nhân. Phải dùng một liều
nạp trong vòng 24 giờ đầu. Sau đó chuyển sang dùng liều duy trì [6].
Liều nạp và liều duy trì trên từng cá thể bệnh nhân đƣợc tính theo công thức:
Liều nạp (mg dạng base) = Cđích x 2 x trọng lƣợng cơ thể (TBW/kg)
Tổng liều duy trì/ngày (mg dạng base) = Cđích x (1,5 x ClCr + 30)

14


- Bệnh nhân có ClCr dƣới 10 ml/phút: chia 2 lần/ngày
- Bệnh nhân có ClCr > 10ml/phút: chia 2-3 lần/ngày
Trong đó, Cđích là nồng độ của thuốc cần đạt đƣợc trong máu ở trạng thái ổn
định. Cđích đƣợc xác định nhƣ sau:
+ Trƣờng hợp có kết quả MIC: Cđích ít nhất phải bằng giá trị MIC của chủng
vi khuẩn đã phân lập đƣợc
+ Trƣờng hợp không có kết quả MIC: tham khảo thêm khoa vi sinh về dữ liệu

phân bố MIC hiện hành của chủng vi khuẩn gây bệnh để dự đoán Cđích. [6]
Ủy ban y tế châu Âu (EMA) và Cục quản lý Dƣợc và thực phẩm Mỹ
(FDA) cũng đã đƣa ra khuyến cáo chế độ liều colistin. Khuyến cáo về liều sử
dụng của colistin của EMA và FDA đƣợc trình bày ở bảng 1.3.[61]
Bảng 1.3. Khuyến cáo về liều colistin của EMA và FDA
Liều khuyến cáo
Liều nạp

EMA
9 MUI (300mg CBA)

FDA
5mg/kg
Tối đa 300mg CBA

Liều duy trì (theo độ thanh thải creatinin– ClCr)
ClCr ≥ 80 ml/phút

9 MUI (300mg CBA)

2,5 – 5mg CBA/kg

50 đến < 80 ml/phút

9 MUI (300mg CBA)

2,5 – 3,8mg CBA/kg

30 đến < 50 ml/phút
10 đến < 30 ml/phút

ClCr < 10 ml/phút

5,5 – 7,5 MUI
(183 – 25mg CBA)
4,5 – 5,5 MUI
(150 -183 mg CBA)
3,5 MUI (117mg CBA)

2,5mg CBA/kg

1,5mg CBA/kg mỗi 36 giờ
Không đề cập

1.2.7. Khả năng đề kháng colistin của vi khuẩn
Kháng colistin có thể xảy ra cả với những chủng nhạy cảm ban đầu với
thuốc. Số liệu trong thời gian gần đây cho thấy tính kháng thuốc đã đƣợc xác
định ở nhiều vi khuẩn Gram âm, trong đó Acinetobacter baumannii là phổ

15


biến nhất, tiếp theo là Klebsiella pneumonia và Pseudomonas aeruginosa [3].
Một nghiên cứu năm 2009 tiến hành lấy mẫu ở vùng Tây Thái Bình Dƣơng
có 1/30 mẫu kháng với colistin (3,3%) và 7/30 mẫu dị kháng colistin (23%)
cho thấy tỉ lệ kháng thuốc cũng nhƣ xuất hiện của các chủng dị kháng [85].
Nghiên cứu chỉ ra tình trạng kháng colistin của Pseudomonas aeruginosa
đƣợc ghi nhận chủ yếu trên bệnh nhân xơ nang đƣợc tiến hành trên 23 mẫu
phân lập từ những bệnh nhân mắc bệnh xơ nang cho thấy 11 chủng kháng với
colistin với MIC tăng đến 128mg/L [52]. Gần đây nhất, nghiên cứu tại miền
nam Hàn Quốc và Australia đã chỉ ra sự kháng colitin với chủng vi khuẩn

Klebsiella pneumoniae lần lƣợt là 6.8% (15/221 mẫu phân lập) [77] và 27,3%
(6/22 mẫu phân lập) [70].
Cơ chế đề kháng colistin có thể do cơ chế thích nghi hoặc đột biến và
hầu hết có sự đề kháng chéo giữa colistin và những polymyxin khác [30]. Hệ
thống điều hòa gen của vi khuẩn gồm hai thành phần nhƣ PmrA-PmrB và
PhoP-PhoQ cho phép vi khuẩn đáp ứng với môi trƣờng bằng cách biến đổi
một số gen biểu hiện. Sự đa dạng trong biến đổi gen nhằm thay đổi lớp màng
ngoài của vi khuẩn Gram âm vốn là vị trí hoạt động của colistin dẫn đến sự
kháng thuốc. Một cơ chế kháng thuốc khác đƣợc cho là liên quan với thay đổi
cấu trúc cảu lớp lipid A và lipopolysaccharid điện tích âm trên bề mặt của vi
khuẩn. Sự thay đổi này là kết quả của sự hoạt hóa hệ thống PmrA-PmrB sẽ
gắn thêm ethanolamin vào nhóm phosphate của lipopolysaccharid và lipid A,
đồng thời chèn thêm aminoarabinose tại vị trí 4’ phosphate của lipid A [65].
Sự thay đổi này sẽ làm giảm tổng hợp điện tích của lipopolysaccharid và làm
giảm ái lực gắn kết với polymyxin mang điện tích dƣơng [35].
1.3. Các nghiên cứu với mục đích tối ƣu hóa liều dùng của colistin
Vào những năm 1970, do các báo cáo lâm sàng về tỷ lệ cao độc tính trên
thận và thần kinh, colistin đã bị thay thế bằng các kháng sinh khác có độc tính
thấp hơn nhƣ aminoglycosid. Vì thế, từ đầu những năm 1970 đến giữa 1990,
16