NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN VĂN KHANH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI 2016


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN VĂN KHANH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƢỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ
MÃ SỐ: 60720402
Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS. Vũ Thị Thu Giang

NCS. Nguyễn Văn Hà

HÀ NỘI 2016


LỜI CẢM ƠN
Với sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới:
TS. Vũ Thị Thu Giang
NCS. Nguyễn Văn Hà
Là ngƣời luôn quan tâm, giúp đỡ, hƣớng dẫn và động viên tôi trong suốt quá
trình thực hiện và hoàn thành luận văn tốt nghiệp này.
Tôi xin chân thành cảm ơn PGS. TS. Phạm Thị Minh Huệ cùng các thầy cô và
các anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi trong
quá trình nghiên cứu, thực hiện đề tài tại bộ môn.
Tôi xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô trong Ban Giám hiệu nhà trƣờng, Phòng
đào tạo Sau đại học và cán bộ nhân viên trong trƣờng đã dạy dỗ tôi trong thời gian học
tập tại trƣờng.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ, tạo điều kiện của các anh chị trong
Khoa Kiểm nghiệm Mỹ phẩm - Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ƣơng, Khoa Bào chế
chế biến - Viện Dƣợc liệu và các thầy cô, anh chị trong khoa Y Dƣợc - Đại học Quốc
gia Hà Nội đã tạo điều kiện cho tôi trong quá trình hoàn thành luận văn.
Cuối cùng, xin gửi tới gia đình và bạn bè - những ngƣời đã luôn động viên, quan
tâm, giúp đỡ tôi lời cảm ơn chân thành.

Hà Nội, tháng 3 năm 2016
Học viên

Nguyễn Văn Khanh

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ...............................................................................i
DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU .................................................................................. ii
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ .........................................................................iv
ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................................. 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN ................................................................................................ 3
1.1. Venlafaxin ............................................................................................................. 3
1.1.1. Công thức cấu tạo........................................................................................... 3
1.1.2. Tính chất lý hóa.............................................................................................. 3
1.1.3. Dƣợc động học ............................................................................................... 3
1.1.4. Tác dụng dƣợc lý............................................................................................ 4
1.1.5. Một số dạng bào chế của venlafaxin .............................................................. 5
1.2. Thuốc giải phóng kéo dài ...................................................................................... 6
1.2.1. Khái niệm về thuốc giải phóng kéo dài ......................................................... 6
1.2.2. Phân loại ......................................................................................................... 6
1.3. Hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống ............................................................................ 6
1.3.1. Khái niệm ....................................................................................................... 6
1.3.2. Phân loại ......................................................................................................... 7
1.3.3. Đặc điểm của một số loại bơm thẩm thấu ...................................................... 7
1.3.4. Ƣu nhƣợc điểm hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống ......................................... 15
1.3.5. Thành phần cơ bản của hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống ............................. 16
1.3.6. Phƣơng pháp bào chế ................................................................................... 18
1.4. Một số nghiên cứu về hệ giải phóng kéo dài chứa venlafaxin ............................ 18


1.4.1. Hệ cốt ........................................................................................................... 18
1.4.2. Hệ thẩm thấu ................................................................................................ 20
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................. 23
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị và đối tƣợng nghiên cứu .............................................. 23
2.1.1. Nguyên vật liệu dùng trong nghiên cứu ....................................................... 23

2.1.2. Thiết bị, dụng cụ nghiên cứu ....................................................................... 24
2.1.3. Đối tƣợng nghiên cứu .................................................................................. 24
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu..................................................................................... 25
2.2.1. Bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế áp suất thẩm
thấu ......................................................................................................................... 25
2.2.2. Phƣơng pháp đánh giá .................................................................................. 28
2.2.3. Phƣơng pháp xử lý số liệu............................................................................ 34
Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .......................................................................... 35
3.1. Thẩm định của phƣơng pháp định lƣợng dƣợc chất ........................................... 35
3.1.1. Phƣơng pháp đo quang phổ hấp thụ tử ngoại .............................................. 35
3.1.2. Phƣơng pháp HPLC ..................................................................................... 37
3.2. Khảo sát độ hòa tan của viên Effexor XR ........................................................... 42
3.3. Nghiên cứu bào chế viên venlafaxin GPKD theo cơ chế thẩm thấu sử dụng kỹ
thuật khoan laser ........................................................................................................ 44
3.3.1. Khảo sát ảnh hƣởng của thông số kỹ thuật trong quá trình bao viên ........... 44
3.3.2. Xây dựng công thức viên nhân Venlafaxin ................................................. 47
3.3.3. Nghiên cứu ảnh hƣởng của màng bao bảo vệ .............................................. 53


3.3.4. Kết quả khảo sát một số chỉ tiêu chất lƣợng viên venlafaxin giải phóng kéo
dài theo cơ chế bơm thẩu thấu sử dụng kỹ thuật khoan laser ................................ 54
3.4. Nghiên cứu công thức bào chế viên venlafaxin GPDK theo cơ chế bơm thẩm
thấu tự tạo lỗ xốp........................................................................................................ 57
3.4.1. Khảo sát ảnh hƣởng của tỷ lệ chất tạo lỗ xốp trong công thức màng bao đến
tốc độ giải phóng dƣợc chất ................................................................................... 58
3.4.2. Khảo sát lựa chọn tỷ lệ hydroxypropyl methylcellulose K4M và natri clorid
................................................................................................................................ 59
3.4.3. Nghiên cứu ảnh hƣởng màng bao bảo vệ..................................................... 61
3.4.4. Kết quả khảo sát một số chỉ tiêu chất lƣợng viên venlafaxin giải phóng kéo
dài theo cơ chế bơm thẩu thấu tự tạo lỗ xốp .......................................................... 62

3.5. Xác định mô hình động học giải phóng dƣợc chất và tƣơng đƣơng hòa tan in
vitro của các mẫu viên bào chế với viên đối chiếu .................................................... 65
Chƣơng 4: BÀN LUẬN ................................................................................................. 70
4.1. Về phƣơng pháp bào chế ..................................................................................... 70
4.1.1. Phƣơng pháp bào chế viên nhân .................................................................. 70
4.1.2. Phƣơng pháp bao màng bán thấm ................................................................ 70
4.1.3. Phƣơng pháp tạo miệng giải phóng dƣợc chất ............................................. 71
4.1.4. Phƣơng pháp bao màng bao bảo vệ ............................................................. 71
4.2. Về công thức viên thẩm thấu .............................................................................. 72
4.2.1. Tƣơng tác dƣợc chất - tá dƣợc ..................................................................... 72
4.2.2. Xây dựng công thức viên nhân .................................................................... 72
4.2.3. Lựa chọn độ dày màng bao .......................................................................... 74
4.2.4. Lựa chọn kích thƣớc miệng giải phóng dƣợc chất....................................... 75


4.2.5. Lựa chọn tỷ lệ chất tạo lỗ xốp PVP K30...................................................... 75
4.3. Về đánh giá mẫu viên bào chế đƣợc ................................................................... 76
4.3.1. Phƣơng pháp định lƣợng và thử độ hòa tan ................................................. 76
4.3.2. Phƣơng pháp đánh giá đƣờng kính miệng giải phóng ................................. 77
4.3.3. Kết quả đánh giá mẫu viên bào chế đƣợc .................................................... 77
4.4. Về dạng bơm thẩu thấu ....................................................................................... 78
4.4.1. Viên thẩm thấu dạng quy ƣớc sử dụng kỹ thuật khoan laser ....................... 78
4.4.2. Viên thẩm thấu tự tạo lỗ ............................................................................... 79
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ....................................................................................... 80


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ASTT

Áp suất thẩm thấu

BP

Dƣợc điển Anh (Bristish Pharmacopoeia)

CA

Cellulose acetat

CPOP

Bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp (controlled porosity osmotics pumps)

EOP

Bơm thẩm thấu qui ƣớc (Elementary osmotic pump)

GPDC

Giải phóng dƣợc chất

GPKD

Giải phóng kéo dài

HPMC

Hydroxy propyl methyl cellulose

NaCMC

Natri carboxymethyl cellulose

NSX

Nhà sản xuất

ODV

O-desmethylvenlafaxin

PEG

Polyethylen glycol

PPOP

Bơm thẩm thấu kéo - đẩy (Push pull osmotic pumps)

PVP

Polyvinylpyrrolidon

Ptl

Phân tử lƣợng

SSRIs

Thuốc ức chế tái hấp thu serotonin (Selective serotonin reuptake

inhibitors)

TCAs

Thuốc chống trầm cảm 3 vòng (Tricyclic Antidepressants)

TKHH

Tinh khiết hóa học

USP

Dƣợc điển Mỹ (United States Pharmacopoeia)

VH

Venlafaxin hydroclorid

i


DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
Bảng 1.1: Một số chế phẩm thuốc GPKD chứa venlafaxin trên thị trƣờng Việt Nam ... 5
Bảng 1.2: Một số chất hay đƣợc sử dụng để tạo áp suất thẩm thấu [71] ...................... 11
Bảng 1.3: Một số chất tạo áp suất thẩm thấu và áp suất đạt đƣợc [39] ......................... 11
Bảng 2.1: Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu ............................................................. 23
Bảng 2.2: Thành phần công thức viên nhân dự kiến ..................................................... 25
Bảng 2.3: Yêu cầu về độ hòa tan của viên nghiên cứu ................................................. 33
Bảng 3.1: Độ hấp thụ của dãy dung dịch chuẩn venlafaxin hydroclorid ...................... 35
ở bƣớc sóng λ = 235 nm trong các môi trƣờng khác nhau............................................. 35

Bảng 3.2: Khảo sát tính tƣơng thích của hệ thống sắc ký (n=6) ................................... 37
Bảng 3.3: Kết quả khảo sát tính đặc hiệu ...................................................................... 38
Bảng 3.4: Tƣơng quan nồng độ venlafaxin hydroclorid và diện tích pic ...................... 39
Bảng 3.5: Kết quả khảo sát độ đúng của hệ thống HPLC ............................................. 40
Bảng 3.6: Kết quả khảo sát độ lặp lại của phƣơng pháp HPLC .................................... 41
Bảng 3.7: Kết quả khảo sát độ chính xác trung gian của phƣơng pháp HPLC đối với
viên GPKD dạng EOP .................................................................................................... 41
Bảng 3.8: Kết quả khảo sát độ chính xác trung gian của phƣơng pháp HPLC đối với
viên GPKD dạng CPOP ................................................................................................. 42
Bảng 3.9: Phần trăm dƣợc chất giải phóng từ viên đối chiếu (n=6) ............................. 43
Bảng 3.10: Công thức viên thẩm thấu chứa các loại tá dƣợc trƣơng nở khác nhau...... 47
Bảng 3.11: Công thức viên thẩm thấu với tỷ lệ HPMC K4M khác nhau ..................... 49
Bảng 3.12: Công thức viên thẩm thấu với tỷ lệ tá dƣợc tạo ASTT khác nhau ............. 51
Bảng 3.13: Đánh giá một số chỉ tiêu chất lƣợng của viên nhân .................................... 55
Bảng 3.14: Đánh giá độ đồng đều kích thƣớc miệng giải phóng dƣợc chất ................. 56
Bảng 3.15: Độ đồng đều khối lƣợng viên sau khi bao .................................................. 56
Bảng 3.16: Kết quả định lƣợng mẫu viên lựa chọn bằng phƣơng pháp HPLC............. 57
Bảng 3.17: Công thức viên thẩm thấu với tỷ lệ HPMC K4M và NaCl khác nhau ....... 60
Bảng 3.18: Đánh giá một số chỉ tiêu chất lƣợng của viên nhân .................................... 63
ii


Bảng 3.19: Độ đồng đều khối lƣợng viên sau khi bao .................................................. 64
Bảng 3.20: Kết quả định lƣợng mẫu viên lựa chọn bằng phƣơng pháp HPLC............. 64
Bảng 3.21: Tỷ lệ phần trăm venlafaxin hydroclorid giải phóng theo thời gian của viên
khoan lỗ và viên tự tạo lỗ trong môi trƣờng nƣớc (n=6) ............................................... 65
Bảng 3.22: Kết quả phân tích dữ liệu hòa tan của mẫu viên khoan lỗ và tự tạo lỗ so với
viên đối chiếu. ................................................................................................................ 67
Bảng 3.23: Phần trăm GPDC của viên nghiên cứu và viên đối chiếu trong các môi
trƣờng pH khác nhau (n=12) .......................................................................................... 68

iii


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của venlafaxin hydroclorid ................................................. 3
Hình 1.2: Cấu tạo của hệ bơm thấu thấu quy ƣớc (EOP) ................................................ 8
Hình 1.3: Cấu tạo của hệ bơm thẩm thấu kéo- đẩy (PPOP). ......................................... 12
Hình 1.4: Cấu tạo của hệ bơm thẩu thấu tới đích đại tràng........................................... 13
Hình 1.5: Cấu tạo của hệ bơm thẩm thấu lỏng .............................................................. 14
Hình 1.6: Cấu tạo của hệ bơm thẩu thấu tự tạo lỗ xốp (CPOP) .................................... 15
Hình 1.7: Cấu tạo của hệ bơm thẩu thấu kiểu Swandwich ........................................... 15
Hình 2.1: Sơ đồ nguyên tắc hoạt động của máy khoan laser ........................................ 27
Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn mối tƣơng quan giữa nồng độ venlafaxin hydroclorid và độ
hấp thụ đo đƣợc tại bƣớc sóng 235 nm trong môi trƣờng khác nhau trong đó:............. 36
(a): môi trƣờng nƣớc, (b): môi trƣờng pH 1,2 ............................................................... 36
(c): môi trƣờng pH 4,5; (d): môi trƣờng pH 6,8. ........................................................... 36
Hình 3.2: Đƣờng chuẩn biểu diễn sự tƣơng quan giữa nồng độ venlafaxin hydroclorid
và diện tích pic ............................................................................................................... 39
Hình 3.3: Đồ thị giải phóng dƣợc chất viên đối chiếu trong môi trƣờng nƣớc ............ 43
Hình 3.4: Đồ thị GPDC từ viên có độ dày màng bao khác nhau .................................. 45
Hình 3.5: Đồ thị GPDC từ các mẫu viên có kích thƣớc miệng giải phóng khác nhau . 46
Hình 3.6: Đồ thị GPDC từ các mẫu có tá dƣợc trƣơng nở khác nhau .......................... 48
Hình 3.7: Đồ thị GPDC từ các mẫu có tỷ lệ HPMC K4M khác nhau .......................... 50
Hình 3.8: Đồ thị giải phóng dƣợc chất từ các mẫu có tỷ lệ natri clorid khác nhau ...... 52
Hình 3.9: Đồ thị giải phóng dƣợc chất từ các mẫu có tỷ lệ manitol khác nhau ............ 52
Hình 3.10: Đồ thị GPDC từ các mẫu có tỷ lệ Lactose khác nhau ................................. 52
Hình 3.11: Đồ thị GPDC từ viên bao bảo vệ (VBV1), viên không bao bảo vệ (CT7) . 53
Hình 3.12: Hình ảnh chụp SEM màng bao bán thấm trƣớc khi giải phóng với các độ
phóng đại là 10k và 20k ................................................................................................. 55

Hình 3.13: Hình ảnh chụp SEM màng bao sau giải phóng với độ phóng đại 10k và 20k
........................................................................................................................................ 56
iv


Hình 3.14: Đồ thị GPDC từ các mẫu có tỷ lệ PVP K30 khác nhau .............................. 58
Hình 3.15: Đồ thị phần trăm giải phóng tỷ lệ HPMC K4M và NaCl khác nhau .......... 60
Hình 3.16: Đồ thị GPDC từ viên bao bảo vệ (VBV2), viên không bao bảo vệ (M7) ... 61
Hình 3.17: Bề mặt màng bao viên thẩm thấu tự tạo lỗ xốp trƣớc và sau khi giải phóng
ở độ phóng đại 400 ......................................................................................................... 63
Hình 3.18: Đồ thị GPDC từ mẫu viên thẩm thấu khoan lỗ ........................................... 66
Hình 3.19: Đồ thị GPDC từ mẫu viên thẩm thấu tự tạo lỗ............................................ 66

v


ĐẶT VẤN ĐỀ
Trầm cảm là một rối loạn tâm thần đang lan rộng trên thế giới và ảnh hƣởng tất
cả chúng ta. Theo ƣớc tính, hiện nay có khoảng 350 triệu ngƣời mắc phải những triệu
chứng trầm cảm [11]. Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), Năm 2020 trầm cảm sẽ
đứng thứ hai trong danh sách nguyên nhân gây ra bệnh tật và tới năm 2030, nó sẽ là tác
nhân lớn nhất gây ra gánh nặng bệnh tật [8]. Ở Việt Nam, theo nhiều cuộc điều tra
khác nhau cho thấy tỷ lệ mắc bệnh rối loạn trầm cảm khoảng 3 - 6 % dân số, tỷ lệ gặp
ở nữ nhiều hơn gấp hai lần ở nam, thƣờng gặp nhất ở độ tuổi 25 - 44 (đang ở độ tuổi
lao động) [9].
Ngày nay, để điều trị trầm cảm, có rất nhiều các liệu pháp khác nhau nhƣ liệu
pháp tâm lý, liệu pháp hóa dƣợc, liệu pháp sốc điện nhƣng liệu pháp hóa dƣợc vẫn
đóng vai trò chủ yếu [5]. Các nhóm thuốc chống trầm cảm thƣờng đƣợc sử dụng bao
gồm: thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin (SSRIs), thuốc ức chế tái hấp thu
serotonin và noradrenalin (SNRIs), thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCAs) và thuốc ức

chế enzym monoamin oxidase (IMAO) [8].
Venlafaxin là một chất thuộc nhóm các thuốc ức chế chọn lọc Serotonin và
nonepinephrin (SNRIs). Xét về tác dụng chống trầm cảm của venlafaxin, một số công
trình nghiên cứu đã cho thấy venlafaxin có tác dụng tƣơng đƣơng với các thuốc chống
trầm cảm nhƣ các thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCAs), các thuốc ức chế chọn lọc tái
hấp thu serotonin (SSRIs). Bên cạnh đó venlafaxin cũng gây ít tác dụng phụ lên ngƣời
sử dụng hơn so với các thuốc chống trầm cảm khác [27].
Thời gian bán thải của venlafaxin là 5 giờ, do đó nếu điều trị bằng các dạng
thuốc qui ƣớc cần chỉ định 2 - 3 lần một ngày để duy trì nồng độ có hiệu quả của thuốc.
Dạng bào chế GPKD có ƣu điểm là giảm số lần dùng thuốc trong ngày, giúp duy trì ổn
định nồng độ thuốc trong vùng điều trị, do đó giảm đƣợc tác dụng không mong muốn
của thuốc. Trong số các dạng thuốc giải phóng kéo dài, thuốc kiểm soát giải phóng
theo cơ chế bơm thẩm thấu là một dạng có nhiều ƣu điểm nhƣ có khả năng đạt đƣợc
động học giải phóng theo bậc 0, tốc độ giải phóng dƣợc chất không bị phụ thuộc vào
1


pH của đƣờng tiêu hóa, nhu động ruột, ít bị ảnh hƣởng nhất bởi thức ăn trong đƣờng
tiêu hóa, có sự tƣơng quan lớn giữa kết quả nghiên cứu in vitro và in vivo. Chính vì thế
dạng thuốc này hay đƣợc ứng dụng trong thực tế và nghiên cứu. Hiện nay, trong nƣớc
đã có một vài công ty sản xuất viên giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu
nhƣng chƣa nhiều và chƣa phát triển mạnh. Việc nghiên cứu phát triển và ứng dụng
công nghệ bào chế dạng thuốc này có ý nghĩa quan trọng trong ngành công nghiệp bào
chế dƣợc phẩm.
Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài: ―Nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin giải
phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu‖
Với các mục tiêu sau:
1.

Xây dựng đƣợc công thức bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng

kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩu thấu sử dụng kỹ thuật khoan laser.
2.

Xây dựng đƣợc công thức bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng

kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩu thấu tự tạo lỗ xốp.

2


Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1.1. Venlafaxin
1.1.1. Công thức cấu tạo
Venlafaxin hydrochlorid là một thuốc chống trầm cảm có công thức nhƣ hình
1.1.

Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của venlafaxin hydroclorid
- Công thức phân tử: C17H27NO2 HCl.
- Tên Khoa học: (R/S)-1-[2-(dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl) ethyl] cyclohexanol
hydrochlorid.
- Phân tử lƣợng: 313,86 [89], [83], [22].
1.1.2. Tính chất lý hóa
Venlafaxin hydroclorid là bột kết tinh màu trắng hoặc trắng ngà, tan trong nƣớc,
methanol và acid acetic. Độ hòa tan trong nƣớc là 572 mg/ml và khoảng nhiệt độ nóng
chảy từ 115 đến 1170C [89].
1.1.3. Dược động học
Các thông số dƣợc động học của venlafaxin đã đƣợc nghiên cứu trên những
ngƣời tình nguyện khỏe mạnh với liều dùng từ 25 đến 150 mg/ngày.
- Hấp thu: Venlafaxin đƣợc hấp thu tốt qua đƣờng uống; ít nhất 92 % của liều dùng

đƣợc hấp thu.
- Phân bố: Liên kết protein huyết tƣơng của venlafaxin và ODV lần lƣợt là 27 % và 30
%. Nồng độ đỉnh plasma của venlafaxin và ODV tƣơng ứng là từ 33 đến 172 ng/ml và
3


từ 61 đến 325 ng/ml.
- Chuyển hóa: Venlafaxin hydroclorid bị chuyển hóa ở gan bởi CYP2D6, chất chuyển
hóa chính của nó là O-desmethylvenlafaxin (ODV) là chất cũng có tác dụng ức chế tái
hấp thu serotonin và norepinephrin nhƣ venlafaxin.
- Thải trừ:
+ Venlafaxin và ODV đƣợc bài tiết qua đƣờng nƣớc tiểu.
+ Thời gian bán thải của venlafaxin và ODV lần lƣợt là 5 và 11 giờ, vì vậy cần
thiết phải sử dụng thuốc từ 2 đến 3 lần/ngày để duy trì nồng độ thuốc trong máu phù
hợp [55].
1.1.4. Tác dụng dược lý
Venlafaxin có tác dụng chống trầm cảm do có khả năng tác dụng trên hoạt động
dẫn truyền thần kinh ở hệ thần kinh trung ƣơng. Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy
venlafaxin và chất chuyển hóa chính của nó O-desmethylvenlafaxin, là các chất ức chế
mạnh sự tái hấp thu serotonin, norepinephrin và cũng ức chế yếu sự tái hấp thu
dopamin. Venlafaxin ức chế hấp thu serotonin mạnh hơn 3 lần so với norepinephrin và
mạnh hơn nhiều lần so với dopamin [20], [29], [28].
Venlafaxin khác với các thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCAs), nó ít hoặc
không có tác dụng lên neuroreceptor khác nhau. Do đó, nó không tƣơng tác với các thụ
thể α hoặc β-adrenergic, muscarinic cholinergic, histaminergic hoặc serotoninergic.
Venlafaxin không có tác dụng lên kênh natri nhanh của tế bào tim và do vậy có thể
tránh đƣợc độc tính lên tim nhƣ khi sử dụng các TCAs. Venlafaxin không ức chế hoạt
động của monoamin oxidase. Nhiều thuốc chống trầm cảm làm giảm đáp ứng của thụ
thể β-adrenergic sau khi dùng trƣờng diễn. Venlafaxin là thuốc duy nhất trong các loại
thuốc chống trầm cảm làm giảm đáp ứng của thụ thể β-adrenergic sau khi điều trị với

chỉ một liều đơn, đây là đặc tính mà venlafaxin đƣợc cho là có thời gian khởi đầu
chống trầm cảm nhanh hơn các thuốc khác [28], [29].
Giống nhƣ SSRIs và nefazodon, venlafaxin không tác động lên các kênh natri
nhanh do đó có phạm vi điều trị rộng. Trong một đánh giá lâm sàng, venlafaxin đƣợc
4


sử dụng với liều lên tới 6750 mg nhƣng không để lại hậu quả nghiêm trọng nào [15].
1.1.5. Một số dạng bào chế của venlafaxin
Trên thị trƣờng có các dạng viên nén dạng quy ƣớc hàm lƣợng 25; 37,5; 50; 75
và 100 mg; dạng bào chế giải phóng kéo dài với các hàm lƣợng 37,5; 75 và 150 mg
venlafaxin [45]. Các dạng bào chế giải phóng kéo dài đƣợc thiết kế dạng viên nén [86],
vi nang [73], hay dạng áp suất thẩm thấu [44].
Bảng 1.1: Một số chế phẩm thuốc GPKD chứa venlafaxin trên thị trƣờng Việt Nam
Dạng bào chế

Tên biệt dƣợc

Viên nén GPKD

Venlafaxin

24 giờ

STADA

Viên nang GPKD
24 giờ
Viên nén GPKD
Viên nang GPKD

24 giờ
Viên nang GPKD
24 giờ

Hàm lƣợng

Hãng sản xuất

75 mg

STADA Việt Nam

Venlift OD

75 mg

Effexor, scored

50, 75, 375 mg

Effexor XR

37,5; 75; 150
mg

Torrent Pharmaceuticals
limited - Ấn Độ
Wyeth Ayerst - Canada

Wyeth Medica Ireland

Sun pharmaceuticals

Veniz XR

37,5 mg

industries Co.ltd - Ấn
Độ

Nhƣ vậy, hầu hết các chế phẩm thuốc GPKD chứa venlafaxin đang lƣu hành
trên thị trƣờng nƣớc ta chủ yếu nhập khẩu từ nƣớc ngoài. Trong nƣớc mới chỉ có duy
nhất một hãng STADA sản xuất venlafaxin GPKD theo chuyển giao công nghệ. Điều
này cho thấy việc tiến hành nghiên cứu bào chế viên venlafaxin giải phóng kéo dài
theo cơ chế bơm thẩm thấu là cần thiết và có ý nghĩa thực tiễn góp phần phát triển
công nghệ sản xuất dƣợc phẩm trong nƣớc.

5


1.2. Thuốc giải phóng kéo dài
1.2.1. Khái niệm về thuốc giải phóng kéo dài
Thuốc GPKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và
hấp thu dƣợc chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dƣợc chất trong máu trong vùng
điều trị một thời gian dài với mục đính kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng
thuốc cho ngƣời bệnh, giảm tác dụng không mong muốn và nâng cao hiệu quả điều trị
của thuốc [2], [3].
1.2.2. Phân loại
Theo cơ chế GPDC, thuốc GPKD có thể đƣợc phân loại nhƣ sau [2]:
Hệ khuếch tán: Hệ màng bao khuếch tán
Hệ cốt trơ khuếch tán

Hệ hòa tan:

Hệ màng bao hòa tan
Hệ cốt thân nƣớc
Hệ cốt sơ nƣớc ăn mòn.

Hệ GPKD theo cơ chế trao đổi ion.
Hệ GPKD theo cơ chế thẩm thấu.
1.3. Hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống
1.3.1. Khái niệm
- Hệ thẩm thấu là một hệ phân phối thuốc sử dụng áp suất thẩm thấu làm động lực để
GPDC, với việc sử dụng màng bán thấm để kiểm soát lƣợng nƣớc đi vào từ đó kiểm
soát áp suất thủy động đƣợc tạo ra bên trong và do đó kiểm soát đƣợc dƣợc chất giải
phóng [2].
- Nguyên tắc cấu tạo: Dƣợc chất đƣợc bào chế thành viên sau đó bao ngoài viên một
màng bán thấm có miệng GPDC.
Quá trình GPDC từ hệ trải qua 3 bƣớc nhƣ sau:
+ Nƣớc từ môi trƣờng ngoài thấm qua màng bao vào viên.
+ Nƣớc hòa tan dƣợc chất vá tá dƣợc tạo áp suất thẩm thấu lớn bên trong khoang màng
bao.
6


+ Dung dịch dƣợc chất đƣợc đẩy ra môi trƣờng bên ngoài miệng giải phóng đến khi đạt
đƣợc sự cân bằng áp suất ngoài và trong viên [2], [66].
- Ƣu điểm của hệ thẩm thấu so với hệ cốt hay hệ bình chứa là sự GPDC không phụ
thuộc vào pH dạ dày và điều kiện thủy động của cơ thể. Hệ thẩm thấu đƣợc áp dụng rất
nhiều đối với các dƣợc chất dễ tan [66].
1.3.2. Phân loại
Hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống chủ yếu đƣợc phân loại nhƣ sau [39], [41], [50],

[59], [71]:
Hệ thẩm thấu một ngăn:
- Bơm thẩm thấu qui ƣớc (Elementary osmotic pump - EOP).
Hệ thẩm thấu hai ngăn:
- Bơm thẩm thấu không mở rộng lớp thứ hai (Osmotic Pump with Non Expanding
Second Chamber).
- Bơm thẩm thấu kéo - đẩy (Push-pull osmotic pump - PPOP).
Hệ thẩm thấu biến đổi:
- Bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp (Controlled Porosity Osmotic Pump - CPOP).
- Bơm thẩm thấu cho thuốc không tan (Osmotic Pump for Insoluble Drugs).
- Hệ thống giải phóng chậm nhiều hạt (Multiparticulate Delayed-Release Systems).
- Hệ thống thẩm thấu đồng nhất (Monolithic Osmotic tablet Systems - MOTS)
- Hệ thống thẩm thấu đƣờng uống hƣớng đích đại tràng (OROS - CT).
- Bơm thẩm thấu kiểu sandwich (Sandwiched osmotic tablets - SOTS).
- Hệ thống thẩm thấu chất lỏng đƣờng uống (L-OROS).
- Viên cốt thẩm thấu (Osmotic Matrix Tablets - OSMAT).
1.3.3. Đặc điểm của một số loại bơm thẩm thấu
1.3.3.1. Bơm thẩm thấu quy ước (Elementary osmotic pump – EOP)
- Dạng bào chế này đƣợc phát triển bởi Theeuwes năm 1974, sau đó đƣợc phát triển
thành bơm Higuchi-Theeuwes với việc sử dụng dƣợc chất và tá dƣợc thẩm thấu. Bào
chế viên nhân bằng phƣơng pháp dập thẳng, bao màng cellulose acetat và khoan miệng
7


giải phóng trên bề mặt viên bao. Sự GPDC đƣợc kiểm soát bởi lƣợng môi trƣờng qua
màng bán thấm và dƣợc chất qua miệng. Lƣợng môi trƣờng qua màng bán thấm đƣợc
tính toán theo công thức.
dV
A k


dt h  (  p)

Trong đó: dV/dt: Tỷ lệ lƣợng dung môi qua màng bán thấm
k: Khả năng bán thấm của màng
A: Diện tích bề mặt màng
h: Độ dày màng
ΔΠ, Δp: Chênh lệch áp suất thẩm thấu và áp suất thủy động trong và ngoài màng. Khi
đƣờng kính miệng giải phóng đủ rộng thì sự chênh lệch áp suất thủy động trong và
ngoài màng không đáng kể Δp→0 thì công thức trên trở thành.
dV
A k

dt
h  

Lƣợng dƣợc chất giải phóng đƣợc tính theo công thức:
dM dV

 Cs
dt
dt

Trong đó:
dM/dt: Lƣợng dƣợc chất giải phóng
Cs: Nồng độ dƣợc chất đƣợc phân phối trong một đơn vị thể tích [21], [50].

Hình 1.2: Cấu tạo của hệ bơm thấu thấu quy ƣớc (EOP)

8

Các yếu tố ảnh hƣởng tới tốc độ GPDC
- Màng bao, tính chất bán thấm của màng bao ảnh hƣởng lớn đặc tính kiểm soát giải
phóng của hệ. Các yếu tố ảnh hƣởng chính là: loại và đặc tính tự nhiên của polyme tạo
màng, bề dày màng và các tá dƣợc thêm vào (loại và đặc tính của chất hóa dẻo…).
Tính bán thấm của màng có thể tăng hoặc giảm bằng cách lựa chọn polyme tạo màng,
loại và lƣợng chất hóa dẻo thích hợp. Các loại polyme thƣờng đƣợc sử dụng để tạo
màng bán thấm bao gồm các este của cellulose nhƣ: cellulose acetat, cellulose
propionat, cellulose acetat butyrat … Trong thực tế, cellulose acetat đƣợc sử dụng rộng
rãi nhất do có ƣu điểm là có khả năng bán thấm tƣơng đối cao và điều chế dễ dàng.
Ethyl cellulose, Eudragit cũng là nguyên liệu bao màng thông dụng nhƣng ít dùng cho
dạng thẩm thấu vì khả năng thấm nƣớc thấp.
Các tá dƣợc dùng trong màng bao cũng ảnh hƣởng lớn đến tốc độ GPDC từ hệ,
đặc biệt là loại và lƣợng các chất hóa dẻo sử dụng (dùng loại hòa tan trong nƣớc (ví dụ:
PEG) hay dùng loại không tan trong nƣớc (ví dụ: dầu thầu dầu)).
Bề dày màng bao cũng ảnh hƣởng lớn đến tốc độ giải phóng, tốc độ GPDC tỷ lệ
nghịch với bề dày màng bao.
Để GPDC, hệ cần 1 khoảng thời gian tiềm tàng (khoảng 1 giờ) để nƣớc thấm
qua màng, hòa tan và bơm dƣợc chất ra ngoài với lƣợng vừa đủ để hấp thu cho tác
dụng điều trị.
- Độ tan của dƣợc chất ảnh hƣởng lớn đến tốc độ GPDC từ hệ thẩm thấu. Mức độ giải
phóng tỷ lệ thuận với độ tan của dƣợc chất trong nhân. Nhìn chung, những dƣợc chất
có khả năng hòa tan trong nƣớc cao hoặc thấp đều không thích hợp bào chế dƣới dạng
viên thẩm thấu. Các dƣợc chất ít tan (độ tan < 100 mg/ml) không tạo đƣợc áp suất
thẩm thấu đủ mạnh để GPDC đạt đến nồng độ điều trị. Các dƣợc chất có độ tan quá lớn
thì khó kéo dài đƣợc tác dụng điều trị và tốc độ giải phóng không ổn định. Kết quả cho
thấy dƣợc chất tan từ 100 - 300 mg/ml trong nƣớc là thích hợp nhất.
Nếu dƣợc chất dùng ở liều thấp không tạo ra đƣợc áp suất đủ mạnh để GPDC
thì ngƣời ta cho thêm vào hệ các chất dễ tan để tạo ra áp suất thẩm thấu. Các chất này
9

đƣợc gọi là tác nhân tạo áp suất thẩm thấu, đƣợc sử dụng để tăng cƣờng tốc độ GPDC.
Các tá dƣợc tạo áp suất thẩm thấu thƣờng dùng là kali clorid, natri clorid, ,manitol…
Với các dƣợc chất ít tan, thƣờng sử dụng một số phƣơng pháp làm thay đổi độ
tan nhƣ:
+ Kết hợp với các tá dƣợc để điều chỉnh độ tan của dƣợc chất trong nhân (kết
hợp với các polyme, các tác nhân tạo phức, chất diện hoạt…)
+ Bào chế dƣới dạng hệ phân tán rắn.
+ Sử dụng các dẫn chất, các dạng thù hình dễ tan của dƣợc chất ít tan [13].
- Miệng GPDC cũng ảnh hƣởng lớn tới tốc độ GPDC. Nếu miệng đƣờng kính quá nhỏ
thì khó giải phóng đủ lƣợng dƣợc chất để gây ra tác dụng điều trị. Đƣờng kính miệng
GPDC quá lớn thì sự GPDC khó duy trì ở mức hằng định. Đƣờng kính miệng giải
phóng phải thỏa mãn 2 điều kiện:
+ Phải nhỏ hơn kích thƣớc tối đa để giảm tối đa lƣợng dƣợc chất ra khỏi hệ do
sự khuếch tán qua miệng phân phối.
+ Đồng thời phải có đƣờng kính lớn hơn kích thƣớc tối thiểu với mục đích giảm
tối đa áp suất thủy tĩnh bên trong hệ thống [82], [37].
Một số phƣơng pháp có thể tạo lỗ trên màng:
+ Khoan cơ học.
+ Khoan laser: Đây là phƣơng pháp phù hợp với các đƣờng kính dƣới 1 mm. Sử
dụng phƣơng pháp này hiệu quả cao, đồng đều.
+ Chỗ lõm không bao: Miệng lõm này đƣợc tạo ra trong quá trình dập nhân viên
bằng việc thay đổi chày cối - thêm một mấu nhỏ ở trên bề mặt chày trên. Chỗ lõm này
sẽ không đƣợc phủ kín trong quá trình bao tạo thành miệng GPDC
+ Sử dụng các chất tạo lỗ xốp trên màng bán thấm ví dụ nhƣ trong hệ thẩm thấu
tự tạo lỗ xốp.
- Áp suất thẩm thấu: Tốc độ GPDC tỷ lệ thuận với ASTT đƣợc hình thành trong nhân.
Nếu áp suất thẩm thấu trong hệ đạt giá trị hằng định thì dƣợc chất giải phóng sẽ tuân
theo dƣợc động học bậc 0. Muốn duy trì áp suất thẩm thấu hằng định thì phải duy trì

10


nồng độ bão hòa của chất tạo áp suất thẩm thấu trong viên. Với những dƣợc chất không
tạo đƣợc áp suất đủ mạnh phải thêm vào công thức các chất tạo ASTT [13].
Bảng 1.2: Một số chất hay đƣợc sử dụng để tạo áp suất thẩm thấu [71]
Tác nhân tạo áp suất thẩm thấu

Tá dƣợc sử dụng

Muối tan trong nƣớc của các acid

Magnesi clorid hoặc sulfat, natri hoặc kali

vô cơ

clorid, natri hoặc kali sulfat, natri hoặc kali
hydrophosphat ...

Muối tan trong nƣớc của acid hữu

Natri và kali acetat, magnesi succinat, natri

cơ

benzoat, natri citrat, natri ascorbat…

Carbohydrat

Ribose, xylose, glucose, fructose, maltose,

lactose...

Acid amin tan trong nƣớc

Glycin, luecin, alanin, methionin...

Những tác nhân thẩm thấu polyme

NaCMC, HPMC, hydroxyethyl

hữu cơ.

methylcellulose, PVP liên kết chéo,
polyethylen oxyd, Carbopol…

Bảng 1.3: Một số chất tạo áp suất thẩm thấu và áp suất đạt đƣợc [39]
Chất tạo áp suất thẩm thấu

Mức áp suất đạt đƣợc (atm)

Lactose - Fructose

500

Dextrose - Fructose

450

Sucrose - Fructose

430

Manitol - Fructose

415

NaCl

356

KCl

245

Sucrose

150

Manitol-Lactose

130

Dextrose

82

Kali sulfat

39

11


Manitol

38

Natri triphosphat.12H2O

36

Natri diphosphat.7H2O

31

Natri diphosphat.12H2O

31

Natri diphosphat khan

29

Natri monophosphat.H2O

28

1.3.3.2. Bơm thẩm thấu kéo - đẩy (PPOP - Push pull osmotic pumps)
Viên thẩm thấu 2 lớp lần đầu đƣợc giới thiệu năm 1980, bơm thẩu thấu kéo đẩy
là một dạng bơm thẩm thấu cơ bản đƣợc điều chỉnh để duy trì giải phóng theo động

học bậc 0 tốt hơn [21]. PPOP sử dụng đƣợc cho cả các dƣợc chất ít tan và dễ tan.
Cấu tạo của PPOP gồm 2 lớp: lớp dƣợc chất (chứa dƣợc chất, polyme, tá dƣợc
thẩm thấu và các tá dƣợc khác của viên nén), lớp đẩy (chứa polyme, tá dƣợc thẩm thấu,
chất màu và các tá dƣợc khác) [21], [57], [47], [50].
Quá trình GPDC từ hệ trải qua 3 bƣớc sau [50], [57], [64], [47]:
- Nƣớc từ môi trƣờng ngoài thấm qua màng bao vào cả 2 lớp dƣợc chất và lớp đẩy.
- Nƣớc đi vào lớp dƣợc chất hòa tan dƣợc chất. Đồng thời nƣớc vào lớp đẩy làm
trƣơng nở các polyme ở lớp đẩy.
- Polyme ở lớp đẩy trƣơng nở đẩy lớp dƣợc chất bên trên làm cho dƣợc chất đẩy ra môi
trƣờng ngoài qua miệng giải phóng.

Hình 1.3: Cấu tạo của hệ bơm thẩm thấu kéo- đẩy (PPOP).

12


1.3.3.3. Bơm thẩu thấu tới đích đại tràng (OROS - CT)
Đƣợc sử dụng để bào chế các thuốc sử dụng ngày 1 - 2 lần với mục đích đƣa
thuốc tới giải phóng tại đích là đại tràng. OROS - CT có thể là viên thẩm thấu đơn hoặc
đƣợc bao gồm bởi 5 - 6 viên thẩm thấu kéo - đẩy đƣợc đóng vào trong một nang
gelatin cứng.
Khi uống vào dạ dày thì vỏ nang gelatin bị hòa tan nhƣng nhờ một lớp bao tan
trong ruột nên viên không bị ảnh hƣởng bởi dịch dạ dày. Khi tới ruột non lớp màng bao
bên ngoài bị hòa tan, nƣớc từ môi trƣờng bên ngoài thấm qua màng bán thấm vào viên
và viên bắt đầu giải phóng theo cơ chế kéo - đẩy [59], [80].

Hình 1.4: Cấu tạo của hệ bơm thẩu thấu tới đích đại tràng
1.3.3.4. Hệ thẩm thấu lỏng (L – OROS)
Loại bơm thẩm thấu cải tiến sử dụng để kiểm soát GPDC dƣới dạng lỏng, hoặc
bào chế dƣới dạng lỏng. Dƣợc chất có thể là chất lỏng thân dầu hoặc bào chế dƣới

dạng dung dịch dầu, có thể thêm các chất nhũ hóa để bào chế dƣới dạng tự nhũ hóa. Về
mặt cấu tạo loại bơm này có thể là L-OROS Hardcap hoặc L-OROS Softcap [59], [80].

13