Nghiên cứu rối loạn đông cầm máu ở bệnh nhân bệnh đái tháo đ ờng týp 2

Bộ Khoa học và công nghệ - Bộ Y tế
Bệnh viện Nội tiết học viện quân y

nghiên cứu rối loạn đông
cầm máu ở bệnh nhân bệnh
đái tháo đờng týp 2

5923-3
28/6/2006

Nhà xuất bản y học


Bộ Khoa học và công nghệ - Bộ Y tế
Bệnh viện Nội tiết học viện quân y

Báo cáo tổng kết đề tài nhánh cấp Nhà nớc

Mã số: KC.10.15.04.01

nghiên cứu rối loạn đông cầm máu
ở bệnh nhân bệnh
đái tháo đờng týp 2

Thuộc Đề tài NCKH cấp Nhà nớc KC.10.15

Dịch tễ học bệnh Đái tháo đờng ở Việt Nam
các phơng pháp điều trị và biện pháp dự phòng

Nhà xuất bản y học
Hà nội 2004

Chñ biªn:
PGS. TS. T¹ V¨n B×nh

Th− ký:

ThS. TrÞnh Thanh Hïng


Danh sách cán bộ tham gia đề tài

1. PGS.TS. Nguyễn Thị Thu Hà

Bệnh viện TWQĐ 108

2. TS. Đỗ Thị Minh Thìn

Học viện Quân Y

3. TS. Nguyễn Hoàng Thanh

Học viện Quân Y

4. BS CK I Đỗ Phơng Hờng

Học viện Quân Y

5. ThS. Đào Hồng Nga

Bệnh viện TWQĐ 108

6. BS CK I Vơng Thị Trờng

Bệnh viện TWQĐ 108


Những chữ viết tắt
APTT:
Thời gian thromboplastin một phần đợc hoạt hoá
AT-III:
Antithrombin III
BC:
Biến chứng
BCT:
Biến chứng thận
B/M:
Tỷ số vòng bụng/vòng mông
BMI:
Chỉ số khối của cơ thể
BNĐTĐ:
Bệnh nhân đái tháo đờng
BT:
Bình thờng
BL:
Bệnh lý
ĐTĐ:
Đái tháo đờng
FDP:
Sản phẩm thoái giáng của fibrin/fibrinogen

GP:
Glycoprotein
HbA1C:
Huyết sắc tố A1C
IR:
Chỉ số kháng insulin
PAI-1:
Chất ức chế hoạt hoá plasminogen loại 1
PT:
Thời gian prothrombin
PT%:
Tỷ lệ prothrombin
RLLP:
Rối loạn lipid
rPT:
Tỷ số PT bệnh nhân/PT huyết tơng chuẩn
rAPTT:
Tỷ số APTT bệnh nhân/APTT huyết tơng chuẩn
rTT:
Tỷ số TT bệnh nhân/TT huyết tơng chuẩn
TA:
Tăng
TC:
Tiểu cầu
TGPHB:
Thời gian phát hiện bệnh
TT:
Thời gian thrombin
TXA2:
ThromboxanA2

VB:
Vòng bụng
VM:
Vòng mông
vWF:
Yếu tố von-Willebrand
Ghi chú: Cách chuyển đơn vị mg% của fibrinogen thành àmol/L
1 mg%=0,034àmol/L
1àmol/L=29,4mg%


Mục lục
Trang phụ bìa
Danh mục chữ viết tắt
Mục lục
Danh mục các bảng

Đặt vấn đề

Chơng 1- Tổng quan
1.1-Cơ chế quá trình cầm máu
1.1.1.Giai đoạn cầm máu ban đầu
1.1.2.Giai đoạn đông máu huyết tơng
1.1.3.Giai đoạn tiêu fibrin
1.2-Thay đổi cầm máu ở bệnh nhân đái tháo đờng
1.2.1.Thay đổi giai đoạn cầm máu ban đầu
1.2.2.Thay đổi giai đoạn đông máu huyết tơng
1.2.3.Thay đổi giai đoạn tiêu fibrin
1.3-Kháng insulin và mối liên quan của nó với thay đổi
cầm máu ở bệnh nhân đái tháo đờng

1.4-Biến chứng mạch máu do đái tháo đờng
1.4.1.Biến chứng mạch máu lớn do đái tháo đờng
1.4.2.Biến chứng mạch máu nhỏ do đái tháo đờng
1.5-Nghiên cứu thay đổi cầm máu trên bệnh nhân đái tháo
đờng ở Việt nam
Chơng 2- Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu
2.1-Đối tợng nghiên cứu
2.2-Phơng pháp nghiên cứu
Chơng 3- Kết quả nghiên cứu
3.1-Đặc điểm của các nhóm đối tợng nghiên cứu
3.2-Kết quả nghiên cứu các chỉ số cầm máu ở bệnh nhân đái tháo
đờng týp 2
3.3-Kết quả nghiên cứu các chỉ số tế bào máu ngoại vi ở bệnh
nhân đái tháo đờng týp 2
3.4-Liên quan giữa các chỉ số cầm máu với một số yếu tố khác
ở bệnh nhân đái tháo đờng týp 2
Chơng 4- Bàn luận

Trang
1
3
3
3
5
11
12
12
19
23
25

29
29
32
36
37
37
39
49
49
51
55
56
91


4.1-Đối tợng nghiên cứu
91
4.2-Thay đổi quá trình cầm máu ở bệnh nhân đái tháo đờng týp 2 92
4.2.1.Thay đổi giai đoạn cầm máu ban đầu

92

4.2.2.Thay đổi giai đoạn đông máu huyết tơng

95

4.2.3.Thay đổi giai đoạn tiêu fibrin

109

4.2.4.Tần xuất các chỉ số cầm máu bệnh lý ở bệnh nhân
đái tháo đờng týp 2
4.3-Thay đổi các chỉ số của tế bào máu ngoại vi ở bệnh nhân
đái tháo đờng týp 2
4.3.1.Thay đổi về hồng cầu
4.3.2.Thay đổi về bạch cầu
4.4-Liên quan giữa thay đổi cầm máu với một số yếu tố khác ở
bệnh nhân đái tháo đờng týp 2
4.4.1.Liên quan với tình trạng tăng insulin
4.4.2.Liên quan với rối loạn lipid
4.4.3.Liên quan với tình trạng tăng huyết áp
4.4.4.Liên quan với tình trạng tăng cân
4.4.5.Liên quan với kiểm soát glucose máu
4.4.6.Liên quan với thời gian phát hiện bệnh
4.4.7.Liên quan với biến chứng mạch máu

112
113
113
114
115

Công trình đ công bố

115
118
120
121
122
123

124
129
130
131

Tài liệu tham khảo

132

Kết luận
đề nghị

Phụ lục


Danh mục các bảng

Bảng

Tên bảng

Trang

3.1

Đặc điểm về tuổi, giới, chỉ số nhân trắc ở BNĐTĐ týp 2

49

3.2

Thời gian phát hiện bệnh và kiểm soát glucose máu ở

49

BNĐTĐ týp 2
3.3

Một số chỉ tiêu đặc trng của hội chứng kháng insulin

50

3.4

Tỷ lệ thay đổi các chỉ tiêu insulin, chỉ số kháng insulin,

50

huyết áp, BMI và các chỉ số lipid ở BNĐTĐ týp 2
3.5

Các biến chứng mạch máu ở BNĐTĐ týp 2

51

3.6

Một số chỉ số sinh hoá ở BNĐTĐ týp 2

51

3.7

Kết quả nghiệm pháp dây thắt, co cục máu ở BNĐTĐ týp 2

51

3.8

Sự thay đổi một số chỉ số cầm máu ở BNĐTĐ týp 2

52

3.9a

Tần xuất các chỉ số cầm máu bệnh lý ở BNĐTĐ týp 2

54

3.9b

Tỷ lệ thay đổi phối hợp các chỉ số cầm máu ở bệnh

54

nhân đái tháo đờng týp 2
3.10

Các chỉ số của tế bào máu ngoại vi ở BNĐTĐ týp 2

55

3.11a Tơng quan giữa các chỉ số cầm máuvới một số chỉ tiêu

56

3.11b Tơng quan giữa các chỉ số cầm máuvới một số chỉ tiêu

56

3.12

57

Liên quan giữa các chỉ số cầm máu với tình trạng
tăng insulin máu ở BNĐTĐ týp 2

3.13

Kết quả các chỉ số cầm máu ở BNĐTĐ týp 2

62

có tăng cholesterol máu
3.14

Kết quả các chỉ số cầm máu ở BNĐTĐ týp 2

64

có tăng triglycerid máu
3.15

Kết quả các chỉ số cầm máu ở BNĐTĐ týp 2

66

tăng phối hợp cholesterol và triglycerid máu
3.16

Liên quan giữa các chỉ số cầm máu với tình trạng tăng

71

huyết áp ở BNĐTĐ týp 2
3.17

Liên quan giữa các chỉ số cầm máu với tình trạng

74

tăng cân ở BNĐTĐ týp 2
3.18

Liên quan giữa một số chỉ số cầm máu với kiểm soát

77


glucose máu ở BNĐTĐ týp 2

3.19a Liên quan giữa một số chỉ số cầm máu với

79

thời gian phát hiện bệnh ở BNĐTĐ týp 2
3.19b

Liên quan giữa một số chỉ số cầm máu với

80

thời gian phát hiện bệnh ở BNĐTĐ týp 2
3.20

Kết quả một số chỉ số cầm máu ở BNĐTĐ týp 2

83

có biến chứng mạch máu
3.21

Liên quan giữa một số chỉ số cầm máu với biến chứng thận

85

và bệnh võng mạc mắt ở BNĐTĐ týp 2
3.22

Liên quan giữa một số chỉ số cầm máu với biến chứng tim

87

và biến chứng mạch máu não ở BNĐTĐ týp 2
3.23

Sự thay đổi một số chỉ số cầm máu là yếu tố nguy cơ

đối với biến chứng mạch máu ở BNĐTĐ týp 2

89


1

Đặt vấn đề

Đái tháo đờng là bệnh rối loạn chuyển hoá, có đặc điểm là tăng
glucose máu do thiếu hụt về tiết insulin, về nhận cảm với insulin hoặc cả hai,
chiếm khoảng 60-70% trong số các bệnh nội tiết [28], [37], [73], [75].
Cùng với sự phát triển của nền kinh tế xã hội, mức sống của ngời dân
ngày một nâng cao thì tỷ lệ bệnh đái tháo đờng, nhất là đái tháo đờng týp 2
đang tăng lên rất nhanh. Đây là một trong ba bệnh (ung th, tim mạch và đái
tháo đờng) có tốc độ phát triển nhanh nhất, thờng gây tàn phế và tử vong
nhiều nhất hiện nay [18], [79].
Theo tài liệu của Viện nghiên cứu đái tháo đờng quốc tế thì năm 1994
số bệnh nhân bị bệnh đái tháo đờng trên toàn thế giới vào khoảng 98,9 triệu
ngời, dự báo con số này sẽ tăng lên tới 215,6 triệu vào năm 2010 [28].
Cho đến nay mặc dù có rất nhiều thành tựu trong việc chẩn đoán, điều trị,
dự phòng cũng nh nghiên cứu về nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh của bệnh
đái tháo đờng, song các biến chứng mạn tính của bệnh nhất là biến chứng

mạch máu vẫn là mối quan tâm hàng đầu của thầy thuốc. Theo Thái Hồng
Quang (1999), thì bệnh mạch máu do đái tháo đờng là nguyên nhân tử vong
của 77,9% trờng hợp [29]. Makolin Natrass (1998) nhận thấy bệnh mạch máu
là nguyên nhân chủ yếu gây tàn phế và tử vong ở bệnh nhân đái tháo đờng.
Tỷ lệ tử vong do bệnh mạch máu ở ngời bị đái tháo đờng gấp 4-5 lần ngời
không bị đái tháo đờng [20]. Nhiều giả thiết đã đợc đa ra để giải thích về cơ
chế bệnh sinh của các tổn thơng này nh do tình trạng tăng glucose máu, do rối
loạn chuyển hoá lipid hoặc do di truyền, miễn dịch...nhng cha có cơ chế nào
hoàn toàn thoả đáng. Vì vậy việc dự phòng và điều trị các biến chứng mạch
máu của bệnh đái tháo đờng còn gặp nhiều khó khăn [28].


2

Thay đổi các chỉ số cầm máu ở bệnh nhân đái tháo đờng theo khuynh
hớng tăng đông đã đợc nhiều tác giả đề cập đến. Nó vừa là hậu quả của bệnh
đái tháo đờng, đồng thời cũng là yếu tố nguy cơ của các biến chứng mạch
máu [56], [128], [133], [137], [142]. Nghiên cứu của Carr E (2001) cho thấy
thay đổi đặc trng của các chỉ số cầm máu ở bệnh nhân đái tháo đờng là tăng
nồng độ và hoạt tính của các yếu tố đông máu, giảm nồng độ và hoạt tính của
các chất ức chế đông máu sinh lý, giảm quá trình tiêu fibrin, tăng hoạt tính
chức năng tiểu cầu, rối loạn chức năng nội mạc mạch máu [65]. Những rối
loạn trên làm cho bệnh nhân đái tháo đờng luôn luôn có nguy cơ bị huyết
khối, tắc mạch hoặc ít nhất cũng làm giảm sự lu thông của máu trong hệ
thống tuần hoàn đặc biệt là vi tuần hoàn. Điều đó ảnh hởng không tốt tới tình
trạng dinh dỡng, chuyển hoá của các cơ quan tổ chức và là điều kiện thuận
lợi cho sự phát triển các biến chứng mạch máu của bệnh. Theo Piemontino-U
và cs (1994) thì hơn 80% bệnh nhân đái tháo đờng tử vong do các biến chứng
có liên quan tới tình trạng huyết khối và tắc mạch, 75% trong số đó là do biến
chứng tim mạch, còn lại là bệnh mạch máu não và mạch máu ngoại vi [158].

ở nớc ta trong những năm gần đây có nhiều công trình nghiên cứu về bệnh đái
tháo đờng, nhất là đái tháo đờng týp 2. Trong đó những nghiên cứu về thay
đổi của quá trình cầm máu ở bệnh nhân đái tháo đờng cũng nh mối liên
quan của nó với các biến chứng mạch máu của bệnh đã có một số tác giả đề
cập đến. Tuy nhiên các công trình trên còn lẻ tẻ, cha đánh giá đợc một cách
toàn diện những thay đổi của quá trình cầm máu và mối liên quan của những
thay đổi đó với tình trạng kháng insulin [5], [23]. Để góp phần bổ xung và
hoàn thiện cho các nghiên cứu trên chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm mục
tiêu:
1- Tìm hiểu sự thay đổi một số chỉ số cầm máu và tế bào máu ngoại vi
ở bệnh nhân đái tháo đờng týp 2.
2- Đánh giá mối liên quan giữa các chỉ số cầm máu với một số yếu tố
khác (tình trạng tăng insulin, tăng huyết áp, rối loạn lipid, tăng cân, kiểm
soát glucose máu, thời gian phát hiện bệnh và biến chứng mạch máu).


3

Chơng 1
Tổng quan tài liệu

1.1- Cơ chế quá trình cầm máu
Cầm máu (Haemostasis) là một quá trình sinh lý bao gồm toàn bộ
những phản ứng xảy ra sau tổn thơng mạch máu. Những phản ứng này xảy ra
một cách nhanh chóng để tạo nên một nút cầm máu nơi mạch máu bị tổn
thơng, bảo vệ ngăn ngừa sự mất máu, hàn gắn vết thơng, trả lại lu thông
cho mạch máu. Quá trình trên là sự tơng tác rất tinh tế và phức tạp giữa các
yếu tố thành mạch, tiểu cầu(TC) và các yếu tố huyết tơng và diễn ra qua 3
giai đoạn chính [10], [14], [21], [116].
+ Giai đoạn cầm máu ban đầu (Primary Haemostasis) là giai đoạn hình

thành nút cầm máu ban đầu - nút TC.
+ Giai đoạn cầm máu thứ phát hay đông máu (Secondary Haemostasis)
là giai đoạn tạo thành cục fibrin.
+ Giai đoạn tiêu fibrin(Fibrinolysis): là giai đoạn tan sợi huyết, phục
hồi sự lu thông của mạch máu.
1.1.1-Giai đoạn cầm máu ban đầu
Giai đoạn này bao gồm sự hình thành nhanh nút TC nơi thành mạch bị
tổn thơng. Quá trình này xảy ra nhanh chóng trong vài phút sau khi tổn
thơng. Trong giai đoạn này TC giữ vai trò trung tâm, ngoài ra còn có sự tham
gia của thành mạch và một số yếu tố huyết tơng (các protein kết dính nh
fibrinogen, fibronectin, vWF v.v).
Để tạo thành nút cầm máu cơ học nơi mạch máu bị tổn thơng, TC lần
lợt trải qua những phản ứng bao gồm kết dính TC (platelet adhesion), phản


4

ứng giải phóng (realese reaction), ngng tập TC (platelet aggreation), cung
cấp các thành phần có hoạt tính đông máu (phospholipid màng TC).
1.1.1.1-Kết dính tiểu cầu: Khi mạch máu bị tổn thơng sẽ xảy ra hiện
tợng co mạch cục bộ ngay tại chỗ, nhờ phản xạ thần kinh và tế bào nội mạc
giải phóng angiotensin II. Setoronin, thromboxanA2 (TXA2) và các
fibrinopeptid đợc tạo thành trong quá trình hình thành fibrin cũng có tác
dụng gây co mạch. Hiện tợng co mạch có tác dụng làm giảm tốc độ dòng
máu ở khu vực tổn thơng, ngăn ngừa sự mất máu ra ngoài thành mạch. Tốc
độ dòng máu chảy qua chậm lại tạo điều kiện cho TC kết dính vào collagen
của tổ chức liên kết dới nội mạc, tạo điều kiện hoạt hoá TC và các yếu tố
đông máu bằng cơ chế tiếp xúc. Nhờ sự có mặt của các protein kết dính nh
yếu tố von-Willebrand(vWF), fibronectin, thrombospondin v.v và những
glycoprotein(GP) trên bề mặt màng TC làm cho quá trình kết dính TC xảy ra

thuận lợi. vWF là một protein kết dính quan trọng, làm cho TC kết dính lên
thành mạch máu và kết dính lên những TC khác (ngng tập TC). vWF đợc
tổng hợp ở tế bào nội mạc và mẫu TC đợc dự trữ ở những tế bào đó. Dới tác
dụng của một số hocmon, vWF đợc giải phóng ra khỏi tế bào và tuần hoàn
trong máu dới dạng phức hợp với yếu tố VIII. Trong phức hợp này vWF đóng
vai trò của chất tải và bảo vệ yếu tố VIII. Sau khi mạch máu bị tổn thơng, TC
dính lên tổ chức liên kết dới nội mạc. Trong quá trình này, những sợi dới
nội mạc gắn với vWF và GPIb, phức hợp GPIIb/IIIa của màng TC là vị trí
tơng tác gắn lên vWF. Nh vậy vWF là cầu nối để TC kết dính với thành
mạch. Nhờ phức hợp GPIa/IIa và GPIb/IX của màng TC mà TC kết dính lên
sợi collagen dới nội mạc và nhờ phức hợp GPIIb/IIIa các TC kết dính với
nhau qua trung gian fibrinogen [10], [38]. Cuối cùng TC đợc hoạt hoá và gây
nên một loạt các phản ứng chuyển hoá trong TC và khởi đầu cho phản ứng
giải phóngTC.
1.1.1.2-Phản ứng giải phóng của TC: dới tác động của collagen hoặc
thrombin phản ứng giải phóng của TC đợc bắt đầu. Nó phóng thích ra ngoài


5

những chất chứa trong các hạt của TC nh ADP, setoronin, fibrinogen, những
men lysosom, -thromboglobulin, yếu tố TC 4. Collagen và thrombin cũng
hoạt hoá tổng hợp prostaglandin trong TC, giải phóng diacylglycerol và
inositol triphosphate, giải phóng arachidonate khỏi màng TC dẫn tới sự hình
thành TXA2 là chất có hoạt tính co mạch và gây ngng tập TC. Sự hình thành
TXA2 đợc điều hoà bởi enzym cyclooxygenase, men này bị ức chế bởi
aspirin và những thuốc chống viêm loại không steroid. Sự ức chế tổng hợp
TXA2 là nguyên nhân phổ biến gây chảy máu và cũng là cơ sở để điều trị
huyết khối.
1.1.1.3-Ngng tập tiểu cầu: hoạt động ngng tập xảy ra tiếp theo phản

ứng giải phóng. Dới tác động của ADP và TXA2 làm cho TC ngng tập tiếp
thêm vào vị trí thành mạch tổn thơng. ADP làm cho TC tròn phồng ra và đa
ra những giả túc dài của màng, thúc đẩy tơng tác kết dính với những TC kế
cận và lại tiếp tục xảy ra phản ứng giải phóng. ADP, TXA2 đợc giải phóng
thêm nhiều hơn gây nên ngng tập TC thứ phát. Dới tác động của đậm độ
cao ADP, thrombin, những men đợc giải phóng trong phản ứng giải phóng và
những protein co rút, màng TC bị biến đổi tạo nên sự hoà màng không hồi
phục của TC trong nút TC, làm cho nút TC thêm bền chắc hơn. Do cơ chế
feedbach dơng tính này sẽ hình thành một khối TC đủ lớn để nút kín vết
thơng mạch máu. Nút TC đợc hình thành có thể đủ lớn và vững chắc để cầm
máu một cách có hiệu quả và nhanh chóng tại những vị trí tổn thơng mạch
máu nhỏ [10], [15].
1.1.2-Giai đoạn đông máu huyết tơng
1.1.2.1- Các yếu tố đông máu: Tham gia vào giai đoạn đông máu chủ
yếu là các yếu tố của huyết tơng. Năm 1954, theo đề nghị của Koller, một
tiểu ban danh pháp quốc tế đã ký hiệu 13 yếu tố đông máu bằng các chữ số La
mã. Cho đến nay, ký hiệu bằng chữ số La mã của các yếu tố III, IV, VI cũ
không đợc sử dụng nữa và phát hiện thêm một số yếu tố tham gia vào quá
trình đông máu nh prekallikrein, kininogen trọng lợng phân tử cao. Các yếu


6

tố đợc hoạt hoá trong quá trình đông máu, đa số dạng hoạt động của chúng là
men serine protease và đợc ký hiệu bằng chữ số La mã thêm tiếp vị ngữ a (Ví
dụ Xa) [10], [21].
Ngoài các yếu tố huyết tơng nêu trên, tham gia vào quá trình đông
máu còn có 9 yếu tố TC, đợc ký hiệu bằng các số ả rập. Tơng tự nh ở
huyết tơng, Kuznik và Koblov thấy trên một số tế bào máu nh hồng cầu, TC
cũng có một số yếu tố đông máu.

Bảng 1.1: Những yếu tố đông máu
Yếu tố

Tên gọi

Nơi tổng hợp

Nửa đời
sống trong

Dạng hoạt động

huyết tơng

I

Fibrinogen

Gan

3-5 ngày

Fibrin subunit

II

Prothrombin

Gan

2,5 ngày

Serine protease

III

Tissue factor

-

-

Receptor/cofactor

V

Proaccelerin

Gan

0,5

Cofactor

Mẫu tiểu cầu
VII

Proconvertin

Gan

0,25

VIII

Antihaemophilic
factor

Gan, lách

0,3-0,5

IX

Chrismas factor

Gan

1

Serine protease

X

Stuart-Power factor

Gan

1,25

Serine protease

XI

Rosenthal factor

Gan

2,5-3,3

Serine protease

XII

Hageman factor

-

XIII

Fibrin
stabilizing factor

Gan

*

Prekalikrein

-

*

High Molecular

-

Serine protease
Cofactor

Serine protease
9-10 ngày

Weight Kininogen
(HMWK hoặc HK)

* Nguồn: Trích theo Nguyễn Thị Thu Hà (1999) [10].

Transglutaminase
Serine protease
Cofactor


7

Một số yếu tố có đặc điểm tơng tự, dựa vào đó có thể chia chúng thành
3 nhóm:
+ Nhóm 1: gồm các yếu tố I, V, VIII, XIII có những đặc điểm chung là:
chịu tác động của thrombin, mất hoạt tính trong quá trình đông máu cho nên
không có mặt trong huyết thanh (trừ yếu tố XIII). Tăng trong viêm, phụ nữ có

thai, uống thuốc tránh thai, yếu tố V, VIII mất hoạt tính trong huyết tơng lu
trữ.
+ Nhóm 2: gọi là nhóm prothrombin gồm các yếu tố II, VII, IX, X có
đặc điểm chung là cần vitamin K để tổng hợp, đòi hỏi Ca++ trong hoạt hoá,
không bị tiêu thụ trong quá trình đông máu vì vậy có trong huyết thanh (trừ
yếu tố II), bền vững, tồn tại trong huyết tơng lu trữ.
+ Nhóm 3: còn gọi là nhóm tiếp xúc gồm yếu tố XI, XII, prekalikrein,
chúng có đặc điểm chung là không đòi hỏi vitamin K để tổng hợp, không đòi
hỏi Ca++ trong quá trình hoạt hoá, bền vững và tồn tại trong huyết tơng lu
trữ.
Quá trình hoạt hoá các yếu tố đông máu xảy ra liên tiếp nhau nh một
dòng thác của một hệ thống khuếch đại sinh học, trong đó từ một lợng rất
nhỏ chất khởi đầu, hoạt hoá, khuếch đại những yếu tố tiếp theo. Khi đã đợc
hoạt hoá yếu tố sau lại hoạt hoá tiếp để cuối cùng tạo nên một mạng lới
fibrin lớn, bền chắc, củng cố cho nút cầm máu ban đầu nút TC không bền
vững. Các yếu tố đông máu đợc hoạt hoá bằng phản ứng thuỷ phân protein,
đa số dạng hoạt động khi đã đợc hoạt hoá của các yếu tố đông máu là men
serine protease [10], [116].
1.1.2.2- Cơ chế đông máu: Quá trình đông máu có thể xảy ra theo 2
con đờng nội sinh và ngoại sinh. Hai con đờng này chỉ khác nhau ở giai
đoạn hình thành yếu tố X hoạt hoá.



9

* Sự hình thành yếu tố X hoạt hoá (Xa)
Con đờng nội sinh (intrinsic pathway): quá trình đông máu đợc khởi
động bằng hoạt hoá tiếp xúc. Trong quá trình này, ba thành phần protein huyết
tơng: yếu tố XII, kininogen trọng lợng phân tử cao (HMWK) và

prekallikrein (PK) tạo ra một phức hợp trên sợi collagen của lớp dới nội mạc.
Sau khi gắn với HMWK, yếu tố XII đợc hoạt hoá trở thành XIIa-một serine
protease hoạt động, làm PK chuyển thành kallikrein và yếu tố XI chuyển
thành dạng hoạt động XIa. Kallikrein đợc hình thành làm tăng tốc độ chuyển
XII thành XIIa, còn yếu tố XIa hoạt hoá yếu tố IX thành IXa. Yếu tố IXa
trong phức hợp liên kết với đồng yếu tố VIIIa, Ca++ và phospholipid sẽ hoạt
hoá yếu tố X thành Xa. Yếu tố VIII đợc hoạt hoá thành VIIIa chủ yếu do tác
động của thrombin (IIa) [10], [116].
Con đờng ngoại sinh (extrinsic pathway): còn gọi là con đờng phụ
thuộc yếu tố tổ chức (tissue factor dependent pathway). Yếu tố tổ chức (TF),
là một lipoprotein màng tế bào đợc bộc lộ sau khi tế bào bị tổn thơng tạo
thành một phức hợp với yếu tố VII và Ca++. Trong phức hợp đó yếu tố VII
đợc chuyển thành dạng hoạt động VIIa-một serine protease có tác dụng
chuyển yếu tố X thành Xa và còn có tác dụng hoạt hoá trực tiếp yếu tố IX
thành IXa, tạo nên một cầu nối quan trọng giữa con đờng đông máu nội sinh
và ngoại sinh [10], [116].
* Hình thành thrombin: Là quá trình chuyển prothrombin (yếu tố II)
thành thrombin (IIa) nhờ tác dụng của yếu tố Xa-một men serine protease
thủy phân prothrombin với sự có mặt của các đồng yếu tố V, Ca++, và
phospholipid. Mặc dầu sự hoạt hoá prothrombin có thể diễn ra trên nhiều loại
các bề mặt giàu phospholipid tự nhiên và nhân tạo, song nó tăng nhanh hàng
ngàn lần trên bề mặt phospholipid của màng TC đã đợc hoạt hoá. Dới tác
dụng của Xa, prothrombin bị thuỷ phân ở cầu nối peptid tạo ra thrombin và


10

peptid (F1+2). F(1+2) có đời sống trong tuần hoàn vài phút và là một marker
nhậy cảm chỉ thị cho sự hoạt hoá đông máu [10], [21].
* Hình thành fibrin: Thrombin tác động thuỷ phân fibrinogen tách

fibrinopeptid A và fibrinopeptid B ra khỏi chuỗi A và B của fibrinogen.
Phần phân tử fibrinogen còn lại bao gồm một phần của chuỗi A, một phần
của chuỗi B và chuỗi tạo thành fibrinmonomer. Các fibrinmonomer đợc
trùng hợp tạo thành 1 gel không hoà tan đó là fibrinpolymer. Dới tác động
của yếu tố XIIIa (có hoạt tính men transglutaminase) fibrinpolymer trở nên
bền vững và ổn định [10], [21].
* Điều hoà đông máu: Quá trình đông máu đợc điều hoà một cách hết
sức nghiêm ngặt và chính xác, sao cho chỉ có một lợng rất nhỏ những
zymogen-tiền đông máu cha hoạt động đợc chuyển thành dạng hoạt động
làm cho nút cầm máu không thể hình thành ở bên ngoài nơi tổn thơng. Tính
chất lỏng của máu đợc duy trì bởi chính dòng máu chảy(bản thân luồng máu
làm giảm đậm độ các chất tham gia vào quá trình đông máu), bởi sự hấp thu
các yếu tố đông máu lên các bề mặt và bởi sự có mặt của hàng loạt các chất ức
chế đông máu có trong huyết tơng. Antithrombin, protein S, protein C và
chất ức chế con đờng tổ chức TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor) là
những chất ức chế quan trọng nhất. Mỗi chất ức chế này đều có cách hoạt
động riêng. Antithrombin tạo thành phức hợp với tất cả các yếu tố đông máu
có hoạt tính serine protease trừ yếu tố VII. Mức độ tạo phức hợp đợc tăng
cờng bởi Heparin và những phân tử giống heparin trên bề mặt của những tế
bào nội mạc. Dới tác dụng của thrombin khi thrombin đã gắn lên
thrombomodulin-một protein của tế bào nội mạc, protein C đợc hoạt hoá trở
thành dạng hoạt động. Protein C đợc hoạt hoá sẽ làm bất hoạt hai đồng yếu
tố V và VIII trong huyết tơng, làm chậm hai phản ứng đông máu tơng ứng.
Protein C cũng có tác dụng kích thích tế bào nội mạc giải phóng ra chất hoạt


11

hoá plasminogen tổ chức tPA. Tác dụng ức chế, bất hoạt đồng yếu tố của
protein C đợc tăng cờng khi có mặt của protein S, một đồng yếu tố của nó.

Nếu antithrombin hay protein S, protein C giảm hay khi chúng ở dạng không
hoạt động, thì sẽ gây tình trạng tăng đông hay tiền huyết khối [10], [27], [39].
1.1.3- Giai đoạn tiêu fibrin
Để trả lại sự lu thông của mạch máu sau một đáp ứng cầm máu nơi
mạch máu bị tổn thơng, quá trình tiêu sợi huyết bắt đầu xảy ra ngay khi hình
thành nút cầm máu. ở giai đoạn này, plasminogen có trong huyết tơng đợc
hoạt hoá trở thành dạng hoạt động - một chất có hoạt tính serine protease. Có
3 chất hoạt hoá plasminogen chính của hệ thống tiêu sợi huyết đó là chất hoạt
hoá plasminogen tổ chức tPA, urokinase và yếu tố XIIa. Ngoài ra
streptokinase là một peptid của liên cầu khuẩn tan huyết cũng có tác dụng
hoạt hoá plasminogen. Bản chất của những chất hoạt hoá này cũng là những
men serine protease. Plasmin đợc hình thành có khả năng phân huỷ
fibrinogen, fibrin và một số yếu tố đông máu nh V, VII [10], [116].
Plasmin phân huỷ dần phân tử fibrinogen, fibrin qua một loạt các phản
ứng phân huỷ protein để lần lợt tạo nên những sản phẩm thoái giáng của
chúng là những mảnh X, Y, D, E và D-Dimer...
Phản ứng tiêu sợi huyết sinh lý đợc khu trú tại nơi có nút cầm máu,
mặc dù plasmin có thể phân huỷ cả fibrinogen và fibrin là do:
+ tPA hoạt hoá plasminogen có hiệu lực cao khi plasminogen đã đợc
hấp thụ lên cục đông - lới fibrin
+ Plasmin khi đi vào tuần hoàn nhanh chóng đợc gắn và bất hoạt
nhanh chóng bởi chất ức chế antiplasmin
+ Chất ức chế hoạt hoá plasminogen loại 1(PAI-1) do tế bào nội mạc
sản xuất và giải phóng làm mất tác dụng của tPA.


12

Quá trình tiêu sợi huyết đợc kiểm soát bởi những chất có tính chất ức
chế các chất hoạt hoá plasmin nh PAI-1 và bởi những chất làm bất hoạt

plasmin tuần hoàn nh 2 antiplasmin và 2 macroglobulin. Nhờ tác dụng ức
chế của những chất này ngăn ngừa sự mất fibrinogen và những yếu tố đông
máu khác [10], [14].
1.2- Thay đổi quá trình cầm máu ở bệnh nhân đái tháo đờng

1.2.1-Thay đổi giai đoạn cầm máu ban đầu
1.2.1.1- Thay đổi chức năng nội mô: Nội mô có vai trò rất quan trọng
trong cơ chế cầm máu. Nó đợc cấu tạo bởi các tế bào tạo nên lớp trong cùng
của mạch máu. Nó không những có vai trò đệm lót, ngăn cách giữa máu và tổ
chức mà còn có vai trò điều hoà dòng máu chảy bằng cách kiểm soát hệ thống
đông máu, kiểm soát sự tơng tác giữa tế bào và tế bào cũng nh kiểm soát
trơng lực mạch máu [21], [57], [147]. ở BNĐTĐ, các chức năng này của nội
mô đều bị rối loạn, đó là một trong những yếu tố nguy cơ quan trọng của biến
chứng mạch máu [82], [106], [145], [151], [168].
Glucose nồng độ cao đợc coi là có liên quan với rối loạn chức năng
nội mạc cả invitro và invivo. Cơ chế của hiện tợng này gồm nhiều yếu tố,
trong đó có giảm hoạt động và giảm mức biểu lộ của gen sản xuất NO là
NOSIII (nitric oxide synthase) hoặc tăng thoái giáng của NO thứ phát sau tăng
superoxide. ở mô hình gây ĐTĐ trên chuột bằng Streptozotoxin ngời ta nhận
thấy có rối loạn chức năng nội mạc, giảm tác dụng sinh học của NO, tăng
nồng độ superoxide, mặc dù mức bộc lộ của gen sản xuất NO là NOSIII vẫn
bình thờng. ủ tế bào nội mô mạch máu với glucose nồng độ cao sẽ làm tăng
hàm lợng DAG (Diacyl-Glycerol) nội bào và cuối cùng dẫn đến hoạt hoá
Proteinkinase C(PKC). Khi PKC đợc hoạt hoá dẫn đến tăng sản xuất
superoxide, là chất bất hoạt NO và hậu quả là giảm giãn mạch phụ thuộc nội


13

mô. Nhiều nghiên cứu cho thấy nồng độ superoxide ở BNĐTĐ tăng gấp 2-3

lần ngời bình thờng, NO giảm đáng kể ở thành mạch của BNĐTĐ. Một số
tác giả nghiên cứu sử dụng chất ức chế PKC nh Cholerythrine sẽ làm tăng
đáng kể lợng NO cũng nh tác dụng sinh học của nó và giảm đáng kể lợng
superoxide thành mạch [106].
Nghiên cứu trên BNĐTĐ nhiều tác giả nhận thấy, nồng độ Endothelin-1
tăng cao, đây là một chất đợc tổng hợp bởi tế bào nội mạc, có tác dụng co
mạch rất mạnh và kéo dài, bên cạnh đó nó còn làm tăng sinh các tế bào cơ
trơn thành mạch. Tăng Endothelin-1 trong máu ngời bị ĐTĐ có liên quan với
mức độ tăng glucose máu. Cơ chế của hiện tợng này cha hoàn toàn sáng tỏ,
nhng ngời ta nhận thấy nếu kiểm soát tốt glucose máu thì lợng Endothelin1 sẽ giảm đi và có thể trở về mức bình thờng, phục hồi khả năng giãn mạch
phụ thuộc nội mô. Tăng Endothelin-1 là một trong các yếu tố gây tăng huyết
áp ở BNĐTĐ mà hậu quả cuối cùng là các biến chứng mạch máu nh đột quỵ,
nhồi máu cơ tim. Sự giải phóng cũng nh chức năng của NO ở BNĐTĐ đều bị
rối loạn. Vấn đề này phụ thuộc vào tình trạng tăng glucose máu và yếu tố di
truyền. NO đợc gọi là yếu tố giãn mạch phụ thuộc nội mô, làm tăng AMP
vòng nội bào đồng thời có tác dụng kép giãn mạch và chống ngng tập TC.
Giảm nồng độ cũng nh rối loạn chức năng của NO cũng dẫn đến tình trạng
giảm tính giãn mạch phụ thuộc nội mô và tăng ngng tập TC. Nh vậy, ở
BNĐTĐ vừa có tăng nồng độ chất gây co mạch (Endothelin-1), giảm nồng độ
chất gây giãn mạch(NO). Sự rối loạn phối hợp này là yếu tố quan trọng gây
nên các biến chứng ở BNĐTĐ. Hơn nữa tính thấm thành mạch ở BNĐTĐ tăng
lên một cách đáng kể, sự thay đổi này có liên quan với sự rối loạn tính co rút
của tế bào nội mô và phản ứng oxi hoá cũng nh sản phẩm cuối cùng của sự
đờng hoá bậc cao (AGEs) [168], [195].
* Chuyển hoá Prostaglandin ở nội mô: chuyển hoá của

acid

arachidonic ở TC dẫn đến việc tạo ra TXA2-một tác nhân gây co mạch và

14

ngng tập TC. Nhng ở tế bào nội mạc, chuyển hoá của acid arachidonic qua
vòng cyclooxygenase dẫn đến việc tạo ra prostacycline(PGI2)-một tác nhân
gây giãn mạch và chống ngng tập TC. Bình thờng luôn luôn tồn tại trạng
thái cân bằng giữa 2 prostaglandin có tác dụng đối lập nhau. ở BNĐTĐ ngời
ta thấy có giảm tổng hợp PGI2 mà cơ chế của nó cha đợc biết một cách đầy
đủ. Giảm PGI2 dẫn đến co mạch, tăng ngng tập TC là điều kiện thuận lợi cho
sự phát triển của huyết khối, từ đó dẫn đến các biến chứng của bệnh ĐTĐ
[195].
* Yếu tố von-Willerbrand(vWF): Nhiều nghiên cứu cho thấy, ở
BNĐTĐ nồng độ vWF tăng rất cao, là yếu tố nguy cơ của biến chứng mạch
máu. Tình trạng tăng vWF dẫn đến rối loạn quá trình tơng tác TC-thành
mạch và luôn luôn liên quan với biến chứng mạch máu. Tăng vWF là một yếu
tố dự báo tổn thơng thận và thần kinh do ĐTĐ, nhng không phải là yếu tố
dự báo với bệnh mạch máu lớn khi ĐTĐ liên quan với các yếu tố nguy cơ của
vữa xơ động mạch. Một số nghiên cứu cho thấy, tăng vWF chủ yếu thấy ở
BNĐTĐ có biến chứng mạch máu còn ở những bệnh nhân cha có biến chứng
thì vWF tăng không đáng kể. Ngời ta cũng thấy rằng, tăng vWF dờng nh
xuất hiện rất sớm, có thể ngay từ những ngày đầu bị bệnh võng mạc và luôn
luôn có liên quan chặt chẽ với sự xuất hiện microalbumin niệu. Cho đến nay,
ngời ta cha biết tình trạng tăng vWF là vốn có trong cơ chế bệnh sinh của
ĐTĐ hay ĐTĐ gây tổn thơng nội mô qua cơ chế khác. Việc kiểm soát
glucose máu dờng nh không đủ để làm cho vWF trở về bình thờng, trong
khi đó giảm vWF có thể thực hiện bằng chế độ ăn giàu acid oleic hoặc điều trị
bằng thuốc hạ lipid máu nhóm statin. ức chế sự gắn của vWF lên receptor
GPIb/IIa bằng peptid tổng hợp, acid aurin tricarboxylic hoặc kháng thể đơn
clon đã đợc gợi ý để dự phòng huyết khối do nồng độ cao vWF gây ra. Giảm
vWF là mục tiêu để ức chế sự hình thành huyết khối ở BNĐTĐ [122].

15

Một số tác giả khác nghiên cứu cấu trúc của nội mô ở BNĐTĐ đã nhận
thấy có tình trạng tăng sản tế bào nội mô, tế bào nội mô tách ra khỏi nội mô
thành mạch, lắng đọng lipid ở tế bào nội mô thành mạch. Điều đó tạo điều
kiện thuận lợi cho vữa xơ động mạch phát triển [28].
1.2.1.2- Thay đổi về tiểu cầu ở bệnh nhân đái tháo đờng: TC có vai
trò trung tâm trong giai đoạn cầm máu ban đầu. Những thay đổi về TC ở
BNĐTĐ đã đợc nhiều tác giả đề cập đến, bao gồm những thay đổi cả về số
lợng cũng nh chức năng của nó [61], [130], [166].
* Thay đổi về số lợng tiểu cầu: hầu hết các tác giả đều thông báo số
lợng TC ở BNĐTĐ không có biến đổi nhiều so với bình thờng. Tuy vậy,
một số tác giả nhận thấy có tăng số lợng TC tuần hoàn trong máu của
BNĐTĐ và có vai trò trong sự phát triển các biến chứng của bệnh. Theo
Brown-AS (1997) thì số lợng TC tăng ở cả BNĐTĐ có biến chứng và không
có biến chứng, nhng chỉ có ý nghĩa ở bệnh nhân có biến chứng mạch máu
[61].
* Thay đổi về đời sống TC: Bình thờng đời sống TC khoảng 7-10 ngày
[10], [21]. Với kỹ thuật đánh dấu TC bằng Cr 51, ngời ta nhận thấy nửa đời
sống TC ở BNĐTĐ giảm rõ rệt. Tindall và cs (1981) nhận thấy đời sống của
TC ở BNĐTĐ giảm và không phụ thuộc vào có hay không có bệnh lý võng
mạc mắt [176]. Gongora và cs (1984) cho biết có 50% số BNĐTĐ giảm đời
sống TC và trở về bình thờng sau khi điều trị bằng aspirin. Cơ chế nào dẫn
đến giảm đời sống TC ở BNĐTĐ cha có tác giả nào đề cập đến [98].
* Thay đổi về thể tích tiểu cầu: Tiểu cầu non thờng có kích thớc lớn
hơn tiểu cầu già [150]. Hầu hết các nghiên cứu đều cho thấy, ở máu ngoại vi
BNĐTĐ tăng tỷ lệ TC có kích thớc lớn [31], [62], [150]. Brown-AS và cs
(1997) cho biết thể tích tiểu cầu tăng chủ yếu ở BNĐTĐ có vữa xơ động mạch

[61].


16

* Thay đổi về chức năng tiểu cầu: chức năng TC là vấn đề đợc quan
tâm nhiều nhất ở BNĐTĐ. Hầu hết các nghiên cứu đều cho biết tăng hoạt tính
TC là rối loạn đặc trng ở BNĐTĐ và có vai trò rất quan trọng đối với sự phát
triển các biến chứng mạch máu [72], [94], [119], [167].
- Thay đổi kết dính TC: kết dính là biểu hiện đầu tiên trong hoạt động
của TC. Tham gia vào phản ứng kết dính có vai trò rất quan trọng của vWF.
Bằng kỹ thuật đo độ kết dính TC với bi thuỷ tinh, Fuller và cs (1979) cho biết
tăng độ kết dính TC gặp ở tất cả BNĐTĐ [88]. Porani và cs (1979) nhận thấy
có tăng độ kết dính TC và độ kết dính TC giảm sau điều trị bằng thuốc hạ
glucose máu. Tăng kết dính TC ở BNĐTĐ có liên quan với mức tăng nồng độ
yếu tố vWF, và là một trong các yếu tố nguy cơ của biến chứng mạch máu
[159].
- Thay đổi ngng tập TC: Tăng ngng tập TC thờng xuyên đợc mô tả
ở BNĐTĐ, với tăng tính nhạy cảm của TC với các tác nhân gây ngng tập nh
ADP, thrombin, collagen, acid arachidonic [180], [195]. Tình trạng tăng
ngng tập TC là một yếu tố nguy cơ quan trọng trong quá trình phát triển các
biến chứng của bệnh ĐTĐ. Nhiều tác giả đã sử dụng chất ức chế ngng tập
nh aspirin, dipyridamol.v.v có tác dụng dự phòng và điều trị biến chứng
mạch máu do ĐTĐ [72], [195]. Nhiều giả thiết đã đợc đa ra để giải thích cơ
chế của tăng ngng tập TC ở BNĐTĐ. Tình trạng tăng glucose máu mạn tính
cùng với những tổn thơng ở tế bào nội mạc đã góp phần làm tăng hoạt tính
TC. Ngời ta thấy rằng việc điều chỉnh glucose máu ở BNĐTĐ bằng tuỵ nhân
tạo có tác dụng cải thiện những bất thờng trong hoạt động của TC [180],
[195]. Tăng liên kết của fibrinogen bình thờng với phức hợp GPIIb/IIIa trên
màng TC đã đợc thấy ở BNĐTĐ, các TC này có tăng số lợng các thụ thể

GPIb và phức hợp GPIIb/IIIa [195]. Đồng thời, sự mất cân bằng của PGI2 và
TXA2 nghiêng về phía TXA2 ở BNĐTĐ cũng đợc thừa nhận là một yếu tố
làm tăng hoạt tính TC [180]. Các stress oxy hoá cũng góp phần vào cơ chế