Nghiên cứu bào chế màng propranolol dính niêm mạc miệng giải phóng kéo dài

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN VĂN THẮNG
MÃ SINH VIÊN: 1101487

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ MÀNG
PROPRANOLOL DÍNH NIÊM MẠC
MIỆNG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2016


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN VĂN THẮNG
MÃ SINH VIÊN: 1101487

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ MÀNG
PROPRANOLOL DÍNH NIÊM MẠC
MIỆNG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
TS. Nguyễn Phúc Nghĩa
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp Dược

HÀ NỘI – 2016

LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, em xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:

TS. Nguyễn Phúc Nghĩa
Người thầy đã trực tiếp hướng dẫn và tận tình chỉ bảo, giúp đỡ em trong suốt
quãng thời gian làm thực nghiệm và viết khóa luận.
Em xin được gửi lời cảm ơn tới toàn thể thầy cô giáo, các anh chị kỹ thuật viên
bộ môn Công nghiệp Dược; các thầy cô giáo, các anh chị nghiên cứu sinh ở Viện
Công nghệ Dược phẩm Quốc Gia đã hết lòng quan tâm, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt
nhất để em hoàn thành được khóa luận này.
Em cũng xin chân thành cảm ơn tới Ban giám hiệu, các thầy cô giáo trường
Đại học Dược Hà Nội đã cùng với những tri thức và tâm huyết, truyền đạt cho em
những kiến thức quý báu trong suốt thời gian em học tập tại trường.
Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, cảm ơn những
người bạn, người anh, chị, em – những người luôn ở bên, quan tâm, giúp đỡ động
viên em vượt qua khó khăn trong cuộc sống và học tập, là động lực để em học tập,
rèn luyện và nghiên cứu tại Trường Đại học Dược Hà Nội.
Hà Nội, Ngày 4 tháng 5 năm 2016
Sinh viên

Trần Văn Thắng


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .....................................................................................2
1.1.

Propranolol hydroclorid.................................................................................2

1.1.1.

Công thức hóa học ..................................................................................2

1.1.2.

Tính chất hóa lý ......................................................................................2

1.1.3.

Tác dụng dược lý ....................................................................................2

1.1.4.

Dược động học ........................................................................................3

1.1.5.

Chỉ định...................................................................................................3

1.1.6.

Liều dùng và cách dùng ..........................................................................4

1.1.7.

Chống chỉ định ........................................................................................4

1.1.8.

Tác dụng phụ ..........................................................................................4

1.2.

Sơ lược về hệ điều trị kết dính niêm mạc miệng ...........................................5

1.2.1.

Định nghĩa...............................................................................................5

1.2.2.

Ưu nhược điểm của hệ điều trị kết dính niêm mạc miệng ......................5

1.2.3.

Một số hệ điều trị kết dính niêm mạc miệng ..........................................6

1.2.4. Các vị trí kết dính niêm mạc trong mong miệng và cơ chế hấp thu tại
niêm mạc miệng ...................................................................................................7
1.2.5.

Các mô hình động học giải phóng thuốc ................................................8

1.2.6.

Thành phần của màng dính niêm mạc miệng tác dụng kéo dài ..............9

1.2.7.

Phương pháp bào chế màng dính niêm mạc miệng ..............................11

1.2.8.

Một số nghiên cứu về màng dính niêm mạc miệng ..............................12

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................15
2.1.

Nguyên liệu, thiết bị ....................................................................................15

2.1.1. Nguyên liệu ..............................................................................................15
2.1.2. Thiết bị .....................................................................................................15
2.2. Phương pháp thực nghiệm ..............................................................................16
2.2.1. Phương pháp lựa chọn bước sóng hấp thụ cực đại và xây dựng đường
chuẩn...................................................................................................................16
2.2.2. Phương pháp đánh giá động học giải phóng từ màng propranolol ..........16
2.2.3. Phương pháp bào chế ...............................................................................16


2.2.4. Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng màng propranolol.............18
CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ, BÀN LUẬN ..................................22
3.1. Tìm bước sóng hấp thụ cực đại và xây dựng đường chuẩn ............................22
3.2. Bào chế màng propranolol dính niêm mạc miệng ..........................................23
3.2.1. Bào chế màng nền EC ..............................................................................23
3.2.2. Bào chế màng dược chất propranolol .......................................................24
3.3. Khảo sát ảnh hưởng của một số tá dược đến màng propranolol ....................28
3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của loại polyme HPMC ...........................................28

3.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ và tổng lượng của polyme ........................30
3.3.3. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ PVP K-30..................................................35
3.4. Đánh giá một số tiêu chuẩn của màng propranolol dính niêm mạc miệng tác
dụng kéo dài bào chế theo công thức tối ưu ..........................................................37
3.4.1. Bào chế và đánh giá một số tiêu chuẩn màng propranolol dính niêm mạc
miệng tác dụng kéo dài trên quy mô 100 màng/lần ...........................................37
3.4.2. Mô hình động học giải phóng của công thức tối ưu .................................38
3.4.3. Khả năng giải phóng dược chất qua màng EC. ........................................39
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ....................................................................................41
KẾT LUẬN ...........................................................................................................41
ĐỀ XUẤT..............................................................................................................41


CHỮ CÁI VIẾT TẮT
CA

Cellulose acetat

Chitosan OS

Chitosan oligosaccharid

DBP

Dibutyl phthalat

EC

Ethyl cellulose

Gly

Glycerin

HCl

Hydroclorid

HEC

Hydroxyethyl cellulose

HPC

Hydroxypropyl cellulose

HPMC

Hydroxypropyl methyl cellulose

NaCMC

Sodium carboxymethyl cellulose

PG

Propylen glycol

PRO

Propranolol hydroclorid

PVA

Polyvinyl alcohol

PVP K-30

Polyvinylpyrrolidon

TGBD

Thời gian bám dính in-vitro

WHO

World Health Organization


DANH MỤC CÁC BẢNG
STT
1
2

Tên bảng
Bảng 2.1. Danh mục hóa chất và dung môi
Bảng 3.1. Nồng độ và mật độ quang của dung dịch PRO (λmax =
290 nm)

Trang

15
22

3

Bảng 3.2. Công thức màng EC

24

4

Bảng 3.3. Kết quả đánh giá hình thức cảm quan màng nền EC

24

5

Bảng 3.4. Thành phần của màng propranolol với một số polyme
tạo màng

25

6

Bảng 3.5. Khả năng tạo màng của các polyme khác nhau

25

7

Bảng 3.6. Thành phần của màng propranolol với PVA, HPMC

26

8

Bảng 3.7. Thời gian bám dính in-vitro của màng propranolol

27

9
10
11

12

13

14

15

16

Bảng 3.8. Phần trăm propranolol giải phóng qua màng của công
thức E2
Bảng 3.9. Công thức màng propranolol kết hợp HPMC E và K
Bảng 3.10. Phần trăm propranolol giải phóng qua màng và TGBD
(CT1 – CT3)
Bảng 3.11. Công thức màng propranolol thay đổi tỷ lệ giữa hai

polyme HPMC
Bảng 3.12. Phần trăm propranolol giải phóng qua màng và TGBD
(CT4 – CT6)
Bảng 3.13. Công thức màng propranolol thay đổi tỷ lệ của
HPMC/PRO
Bảng 3.14. Phần trăm propranolol giải phóng qua màng và TGBD
(CT7 – CT10)
Bảng 3.15. Công thức màng propranolol thay đổi tỷ lệ của PVP
K-30

27
29
29

31

31

33

33

35


17

Bảng 3.16. Phần trăm propranolol giải phóng qua màng và

35

TGBD (CT11 – CT13)
18

19
20
21

Bảng 3.16. Các thành phần công thức 1 màng và một mẻ 100
màng PRO/EC
Bảng 3.17. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu màng CT11 (100
màng)
Bảng 3.18. Phương trình động học của công thức CT11
Bảng 3.19. Phần trăm propranolol giải phóng qua màng theo
chiều ngược lại (CT11)

37

38
38
39


DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ

STT
1

2

3

4

5

6

7

8

Tên bảng
Hình 3.1. Phổ hấp thụ của dung dịch propranolol trong đệm
phosphat pH 6,8
Hình 3.2. Đồ thị biểu biến mối tương quan giữa nồng độ dung
dịch propranolol và mật độ quang (λmax = 290 nm)
Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng dược chất của
màng E2
Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng dược chất của
các màng propranolol thay đổi loại HPMC K.
Hình 3.5. Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng dược chất của
các màng propranolol thay đổi tỷ lệ giữa hai polyme HPMC
Hình 3.6. Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng dược chất của
các màng propranolol thay đổi tỷ lệ của HPMC/PRO.
Hình 3.7. Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng dược chất của
các màng propranolol thay đổi tỷ lệ của PVP K-30
Hình 3.8. Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng dược chất cùng
chiều và ngược chiều qua màng EC) của công thức CT11.

Trang
22

23

28

30

32

34

36

39


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Propranolol hydroclorid (PRO) là thuốc chẹn β-adrenergic không chọn lọc,
được sử dụng phổ biến trong điều trị một số bệnh tim mạch như: đau thắt ngực, cao
huyết áp. Hạn chế của PRO là thuốc chuyển hóa bước một qua gan lớn nên sinh khả
dụng chỉ khoảng 20-50%, bên cạch đó thời gian bán thải chỉ 2 đến 3 giờ đường tiêm,
3 đến 6 giờ đường uống cho nên PRO có tác dụng ngắn và cần sử dụng nhiều lần
trong ngày [19].
Khoang miệng là một vị trí sử dụng thuốc rất có tiềm năng vì khắc phục được
các hạn chế của các dạng thuốc đường uống thông thường như tránh được chuyển
hóa bước một qua gan, tránh được ảnh hưởng của thức ăn và dịch tiêu hóa đến độ ổn

định và hấp thu của thuốc, tác dụng nhanh, thuốc có thể được lấy ra ngay khi cần kết
thúc điều trị và có thể sử dụng cho các bệnh nhân bất tỉnh hoặc ít hợp tác [23]. Do
vậy niêm mạc miệng rất thích hợp cho việc sử dụng thuốc PRO. Hiện nay, trên thế
giới có rất nhiều dạng bào chế dành cho khoang miệng nhưng để khắc phục được hạn
chế tác dụng ngắn và vị khó chịu của PRO [15] thì dạng bào chế màng 2 lớp dính
niêm mạc miệng là phù hợp nhất. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “
Nghiên cứu bào chế màng Propranolol dính niêm mạc miệng giải phóng kéo
dài”.
Với các mục tiêu sau:
1. Đánh giá được ảnh hưởng của một số tá dược điển hình đến hình thức, thời gian
bám dính in-vitro và khả năng giải phóng qua màng nhân tạo của màng PRO.
2. Bào chế được màng PRO 20 mg dính niêm mạc miệng giải phóng kéo dài 6 giờ
bằng phương pháp bay hơi dung môi.


2

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1.

Propranolol hydroclorid

1.1.1. Công thức hóa học

Công thức phần tử: C16H21NO2 · HCl
Khối lượng phân tử: 295,8
Tên khoa học: (2RS) – 1 – ((1-Methylethyl)amino) – 3 - (naphthalen-1-yloxy)
propan-2-ol hydrochloride [10].
Mã ATC: C07AA05
1.1.2. Tính chất hóa lý

Bột màu trắng hoặc kết tinh trắng ngà, là hỗn hợp racemic của đồng phân
quang học L, D.
Tinh thể nóng chảy ở 163-166 º C
PRO có vị đắng, dễ tan trong nước và cồn; không tan trong ether, benzen và
ethyl acetat. Độ tan trong điều kiện thường là 360 mg/ml nước, 225 mg/ml trong môi
trường pH 1,2 và 130 mg/ml trong môi trường pH 6,8.
Độ ổn định và bảo quản: PRO dạng bột tương đối bền vững, trong dung dịch
bền nhất ở pH 3, bị phân hủy trong môi trường kiềm. Sự phân hủy trong môi trường
nước kèm với sự biến màu và giảm pH của dung dịch [12].
Các chế phẩm PRO nên được bảo quản trong bao bì kín, ở nhiệt độ phòng,
tránh ánh sáng, nhiệt độ và độ ẩm.
1.1.3. Tác dụng dược lý
PRO là thuốc chẹn β-adrenergic không chọn lọc, ức chế tác dụng dẫn truyền
thần kinh giao cảm. PRO cạch tranh mạnh với các tác nhân kích thích thụ thể βadrenergic [1].


3

Trên thụ thể β1-adrenergic ở tim, PRO phong toả β1-adrenergic làm giảm nhịp
tim, giảm co bóp của cơ tim, giảm dẫn truyền nút nhĩ thất (AV). Phong tỏa β1adrenergic cũng dẫn đến giảm sức co bóp của tim và có thể kích động hiệu ứng mất
bù ở người có dự trữ tim thấp.
Trên thụ thể β2-adrenergic được tìm thấy trên cơ trơn của mạch, phế quản, tiêu
hóa, cơ quan sinh dục. PRO phong tỏa β2-adrenergic sẽ dấn đến tình trạng co thắt.
1.1.4. Dược động học
Hấp thu: PRO đường uống gần như hấp thu hoàn toàn qua đường tiêu hóa,
nhưng đường ngậm dưới lưỡi vẫn hấp thu nhanh hơn và tốt hơn. Cụ thể, theo nghiên
cứu của Mansur A. P. và cộng sự thì với liều 40 mg dùng cho đường uống và đặt dưới
lưỡi thì kết quả cho thấy: ngậm dưới lưỡi có Cmax= 147 ± 72 (ng/ml), Tmax= 34 ± 18
(phút); còn với đường uống ta có Cmax= 41 ± 12 (ng/ml), Tmax= 52 ± 11 (phút) cho
thấy thuốc hấp thu nhanh hơn và nhiều hơn [15].

Phân bố: PRO phân bố rộng rãi vào các mô kể cả gan, thận, phổi, tim. Dễ dàng
qua hàng rào máu não, nhau thai và phân bố trong sữa mẹ. PRO liến kết 80-95% với
protein huyết tương, đặc biệt là các thành phần acid α1-glycoprotein [7], [34].
Chuyển hóa: PRO bị chuyển hóa phần lớn ở gan, có ít nhất 8 chất chuyển hóa
được tìm thấy trong nước tiểu, nên sinh khả dụng đường uống PRO rất thấp chỉ 2550%. Chuyển hóa qua 3 con đường: hydroxyl hóa vòng thơm ở vị trí C4 (42%), oxy
hóa mạch nhánh bằng các dealkyl hóa (41%) và liên hợp trực tiếp với acid glycuronic
(17%) [3].
Thải trừ: chủ yếu qua nước tiểu, chỉ 1 – 4% thải trừ qua thận ở cả dạng chuyển
hóa và không chuyển hóa, thời gian bán thải của PRO là 2 đến 3 giờ đường tiêm, 3
đến 6 giờ đường uống [19].
1.1.5. Chỉ định
Tăng huyết áp, đau thắt ngực, loạn nhịp tim (loạn nhịp nhanh trên thất), nhồi
máu cơ tim, đau nửa đầu, run vô căn, hẹp động mạch chủ phì đại dưới van, u tế bào
ưa crôm, nhồi máu cơ tim, điều trị hỗ trợ loạn nhịp và nhịp nhanh ở người bệnh cường


4

giáp ngắn ngày, ngăn chặn chảy máu tái phát ở người bệnh tăng áp lực tĩnh mạch cửa
và giãn tĩnh mạch thực quản [1].
1.1.6. Liều dùng và cách dùng
Tăng huyết áp: Liều lượng phải dựa trên đáp ứng của mỗi cá thể. Khởi đầu 20
- 40 mg/lần, 2 lần/ngày. Tăng dần liều cách nhau 3 - 7 ngày, cho đến khi huyết áp ổn
định ở mức yêu cầu [1]. Liều thông thường có hiệu quả: 80 - 400 mg hàng ngày. PRO
không thích hợp cho việc điều trị cấp cứu tăng huyết áp; thuốc không được tiêm tĩnh
mạch trong tăng huyết áp [34].
Đau thắt ngực: Liều dùng mỗi ngày có thể 40 - 320 mg tùy theo cá thể, chia
làm 2 - 3 - 4 lần trong ngày. Nếu ngừng thuốc phải giảm liều dần dần. Nên phối hợp
với nitroglycerin [1].
Loạn nhịp (rung nhĩ có tần số thất nhanh, nhịp nhanh kịch phát trên thất): 10

- 30 mg/lần, 3 - 4 lần/ngày, uống trước khi ăn và trước khi ngủ [1]. Để điều trị khẩn
cấp rối loạn nhịp tim, PRO có thể được dùng bằng đường tiêm tĩnh mạch chậm trong
một khoảng thời 1 phút, trong một liều 1 mg, lặp đi lặp lại nếu cần thiết mỗi 2 phút
cho đến khi tổng số tối đa là 10 mg đã được đưa ra cho các bệnh nhân có ý thức và 5
mg ở bệnh nhân gây tê. Bệnh nhân dùng PRO tiêm tĩnh mạch nên được theo dõi cẩn
thận [34].
1.1.7. Chống chỉ định
Sốc tim, hội chứng Raynaud, nhịp xoang chậm và blốc nhĩ thất độ II và III,
hen phế quản, suy tim (trừ khi suy tim thứ phát do nhịp nhanh có thể điều trị được
bằng PRO), bệnh nhược cơ. Thận trọng: Ngừng thuốc phải từ từ. Tránh dùng cho
người suy tim rõ. Giảm liều khi có nhịp chậm. Cẩn thận khi dùng cho người suy gan,
thời kỳ có thai và con bú, suy thận, blốc nhĩ - thất độ I, đái tháo đường, bệnh sử mẫn
cảm [1].
1.1.8. Tác dụng phụ
Nhịp chậm, suy tim sung huyết, blốc - nhĩ thất, hạ huyết áp, ban xuất huyết
giảm tiểu cầu, giảm tưới máu động mạch thường là dạng Raynaud.


5

Tất cả các bệnh nhân khi dùng propranolol trong khoang miệng đều than phiền
vì vị khó chịu của PRO, từ mức độ nhẹ (3/7) cho tới mức độ trung bình (4/7) trong
khi đường tiêm thì không bị [15].
1.2.

Sơ lược về hệ điều trị kết dính niêm mạc miệng

1.2.1. Định nghĩa
Hệ điều trị kết dính niêm mạc miệng là một hệ điều trị có thành phần cấu tạo
cơ bản là các polyme kết dính sinh học, giúp chúng có khả năng kết dính với niêm

mạc [23], với các ưu điểm như kiểm soát giải phóng dược chất, thời gian bám dính
lâu dài tại vị trí tác dụng và tăng khả năng hướng đích giúp tăng sự tuân thủ của bệnh
nhân [14].
1.2.2. Ưu nhược điểm của hệ điều trị kết dính niêm mạc miệng
1.2.2.1. Ưu điểm
Hệ điều trị kết dính niêm mạc miệng có một số ưu điểm sau [28]:
 Thuốc có thể dễ dàng sử dụng và loại bỏ ra khỏi vị trí hấp thu trong trường
hợp cần thiết.
 Giải phóng thuốc trong thời gian kéo dài.
 Sử dụng được cho bệnh nhân hôn mê và chấn thương.
 Thuốc không bị chuyển hóa bước một qua gan nên giúp tăng sinh khả dụng.
 Một số loại thuốc không ổn định trong môi trường axid của dạ dày có thể được
sử dụng ở dạng thuốc này.
 Hấp thu thuốc bằng sự khuếch tán thụ động.
 Có thể chất dẻo, linh động; hình dạng, kích thước và bề mặt có thể thay đổi
tao điều kiện thuận lợi cho việc sử dụng, bảo quản và vận chuyển.
 Tỷ lệ hấp thu cao do tiếp xúc trực tiếp với bề mặt hấp thu.
 Khởi phát tác dụng nhanh.
1.2.2.2. Nhược điểm
Hệ điều trị kết dính niêm mạc miệng có một số nhược điểm sau [21]:
 Không dùng được các dược chất kém ổn định ở pH miệng.


6

 Dược chất có mùi vị khó chịu hoặc gây kích ứng niêm mạc không thể sử dụng
dính niêm mạc miệng.
 Chỉ sử dụng được các dược chất mà liều dùng nhỏ.
 Hạn chế ăn và uống khi đang dùng thuốc.
1.2.3. Một số hệ điều trị kết dính niêm mạc miệng

 Viên nén kết dính niêm mạc:
Viên nén kết dính niêm mạc có thể được sử dụng ở nhiều vị trí khác nhau như
ở vòm miệng, niêm mạc má, giữa môi trên và lợi. Viên thường mỏng và dính được
vào vị trí hấp thu, duy trì ở vị trí đó đến khi tan hoặc giải phóng hoàn toàn dược chất,
dược chất được hấp thu trực tiếp qua niêm mạc miệng [6]. Hạn chế của dạng bào chế
này là tính linh động cơ học thấp dẫn đến giảm sự chấp nhận của bệnh nhân khi điều
trị kéo dài và cần dùng nhiều lần [23]. Ví dụ, viên đặt dưới lưỡi như Buprenorphine,
Gabup đều chứa dược chất buprenorphine hydrochloride dùng để điều trị thay thế cho
nghiện thuốc opioid.
 Các chế phẩm bán rắn (thuốc mỡ và Gel)
Các loại gel kết dính sinh học hoặc thuốc mỡ có ít bệnh nhân chấp nhận hơn
so với dạng bào chế kết dính sinh học rắn, và hầu hết các dạng bào chế chỉ được sử
dụng cho các loại thuốc điều trị tại chỗ trong khoang miệng. Một trong số đó là biệt
dược Orabase, khi sử dụng sẽ tạo thành một hàng rào bảo vệ các vết loét và có 20%
benzocain để giảm đau. Orabase bào chế bằng cách nghiền nhỏ pectin, gelatin và
NaCMC phân tán trong hỗn hợp polyethylene và một gel thân dầu; thuốc có thể duy
trì ở vị trí tác dụng 15 -150 phút [23].
 Bột
Bột: HPC và beclomethasone ở dạng bột khi phun vào niêm mạc miệng của
chuột, có tác dụng kéo dài hơn so với dạng dung dịch uống tương ứng, và 2,5% của
beclomethasone được giữ lại trên miệng niêm mạc sau hơn 4 giờ [30].
 Miếng dán, màng mỏng
Miếng dán, màng mỏng bao gồm nhiều lớp mỏng, trong đó có một lớp polyme
kết dính chứa dược chất và có thể có hoặc không có một lớp màng nền không thấm


7

nước, sau đó được cắt thành các hình theo yêu cầu [23]. Một miếng dán, màng mỏng
được coi là lý tưởng khi nó linh động, mềm dẻo, mềm mại nhưng cũng đủ chắc chắn

chống lại sự nứt vỡ do áp lực từ sự chuyển động của khoang miệng; nó cũng cần khả
năng dính tốt để kết dính trong miệng trong một thời gian mong muốn.
Dạng bào chế này ưu điểm hơn các dạng bào chế trên ở chỗ: (1) Màng linh
động, mềm dẻo nên có thể tạo ra sự thoải mái khi sử dụng, (2) khi dùng màng 2 lớp
thì sẽ giảm bớt được mùi vị khó chịu của dược chất giúp tăng sự tuân thủ của bệnh
nhân, (3) là dạng thuốc có khả năng bám dính và kiểm soát giải phóng kéo dài nên
rất thuận lợi cho dạng giải phóng mà nghiên cứu đang hướng tới. Trên thị trường đã
có sản phẩm về màng dính niêm mạc miệng hai lớp như Breakyl của Meda
Pharmaceuticals, thuốc có dược chất là fentanyl citrate được chỉ định để điều trị giảm
đau liều cao cho người mắc bệnh ung thư; màng dược chất có polyme tạo màng là
hỗn hợp HPC, HEC, NaCMC, Carbopol và chất hóa dẻo là PG; màng nền có polyme
tạo màng là hỗn hợp của HPC và HEC [16].
1.2.4. Các vị trí kết dính niêm mạc trong mong miệng và cơ chế hấp thu tại niêm
mạc miệng
1.2.4.1. Các vị trí kết dính niêm mạc trong miệng
Niêm mạc trong khoang miệng được phân ra làm 3 vị trí dùng thuốc [23]:
 Vị trí dưới lưỡi: Là đường dùng của thuốc qua niêm mạc dưới lưỡi (bề mặt
lưỡi và sàn miệng đến hệ tuần hoàn).
 Vị trí áp má: Là vị trí sử dùng thuốc qua niêm mạc má, thuốc sẽ được hấp
thu vào tuần hoàn.
 Vị trí đặc biệt: Để điều trị các bệnh của bệnh tại miệng, chủ yếu là viêm loét,
nấm, bệnh viêm lợi.
1.2.4.2. Cơ chế hấp thu tại niêm mạc miệng
Cơ chế hấp thu chính thuốc tại niêm mạc miệng xảy ra theo cơ chế khuếch tán
thụ động, theo chiều gradient nồng độ, thông qua các kẽ giữa các tế bào và qua màng
lipid của khoang miệng [29]. Những vị trí niêm mạc miệng khác nhau có sự khác biệt
lớn về mặt giải phẫu học, khả năng hấp thu và thời gian tác dụng của một thuốc.


8

1.2.5. Các mô hình động học giải phóng thuốc
1.2.5.1. Mô hình động học Bậc 0
Giải phóng thuốc dần dần có thể biểu diễn qua phương trình:
Qt = Q0 +K0t
Trong đó: Qt : Lượng thuốc hòa tan trong thời gian t,
Q0 : Lượng thuốc ban đầu trong dung dịch,
K0 : Hằng số giải phóng bậc 0 đơn vị nồng độ/thời gian,
t : Thời gian.
Ứng dụng: Sử dụng để mô tả sự hòa tan của một số dạng bào chế như là một số loại
thuốc thấm qua da, cũng như viên nén có màng bao với dược chất ít hòa tan [9].
1.2.5.2. Mô hình động học Bậc 1
Giải phóng thuốc dần dần có thể biểu diễn qua phương trình:
= ̵
Hoặc Log(C ) = Log(C ) + Kt/2,303
Trong đó: dC : Biến thiên nồng độ trong khoảng thời gian dt,
dt : Biến thiên thời gian,
K: Hàng số giải phóng bậc một đơn vị thời gian -1,
c : Nồng độ dược chất.
Ứng dụng: Sử dụng để mô tả sự hòa tan của một số dạng bào chế chứa dược chất tan
trong nước ở trong hỗn hợp xốp [9].
1.2.5.3. Mô hình động học Higuchi
Mô hình Higuchi dựa trên giả thuyết rằng: (1) ban đầu nồng độ dược chất trong
dạng bào chế cao hơn nhiều so với dược chất hòa tan; (2) khuếch tán dược chất chỉ
diễn ra trong một kích thước nhất định; (3) các hạt dược chất nhỏ hơn nhiều so với
độ dày của dạng bào chế; (4) dạng bào chế trương nở và hòa tan không đáng kể; (5)
hòa tan thuốc là không đổi và (6) dược chất giải phóng hoàn toàn ra môi trường [9].
Theo đó, biểu hiện mô hình được cho bởi phương trình:
=

=

D(2C ̵ C )C t = KH.t1/2


9

Trong đó: Qt : Lượng dược chất giải phóng ở thời gian t trên một đơn vị diện tích A,
C : Nồng độ thuốc ban đầu,
Cs : Nồng độ thuốc hòa tan,
D: Hệ số khuếch tán,
KH : Hằng số hòa tan Higuchi.
Ứng dụng: Sử dụng để mô tả sư hòa tan của một số dạng bào chế thuốc thấm qua da,
niêm mạc và viên nén chứa dược chất tan trong nước [9], điều này rất phù hợp với
dạng bào chế dính niêm mạc miệng mà nghiên cứu hướng tới và dược chất PRO tan
tốt trong nước. Với nghiên cứu về “đặc tính của các mô hình động học giải phóng
thuốc” của Singhvi và cộng sự cũng chỉ ra rằng mô hình Higuchi là lý tưởng nhất để
kiểm soát giải phóng dược chất trong một khoảng thời gian mong muốn của các hệ
điều trị, từ đó giúp cho việc sử dụng thuốc được đảm bảo an toàn và cải thiện hiệu
quả của thuốc, cũng như để cải thiện tuân thủ của bệnh nhân [32]. Trong nghiên cứu
về “nguồn gốc và ứng dụng của mô hình Higuchi” của Siepmann và cộng sự cho thấy
rằng mô hình Higuchi có thể được áp dụng cho miếng dán qua da hoặc màng mỏng
(kiểm soát) dùng cho khoang miệng, cũng như cho thấy lợi ích của mô hình này đem
lại đó là: (1) tạo điều kiện tối ưu hóa dạng bào chế, (2) hiểu rõ hơn về cơ chế giải
phóng của các loại thuốc cơ bản [31].
Từ những ứng dụng trên, ta có thể lựa chọn được mô hình động học giải phóng
Higuchi là mô hình giải phóng thuốc mà màng PRO dính niêm mạc miệng cần hướng
đến.
1.2.5.4. Một số mô hình động học khác
Ngoài các mô hình phổ biến trên thì còn rất nhiều mô hình động học khác như

mô hình Hixson-Crowell, mô hình Korsmeyer-Peppas, mô hình Baker-Lonsdale, mô
hình Weibull, mô hình Hopfenberg …
1.2.6. Thành phần của màng dính niêm mạc miệng tác dụng kéo dài
1.2.6.1. Dược chất


10

Trước khi xây dựng hệ điều trị kết dính niêm mạc, người ta phải quyết định
liệu thuốc tác dụng nhanh hay tác dụng kéo dài và tác dụng tại chỗ hay toàn thân.
Việc lựa chọn dược chất cần phải dựa trên tính chất dược động học của thuốc [23].
Dược chất nên có những đặc điểm sau đây [11]:
­ Liều đơn thông thường của dược chất nhỏ.
­ Các loại dược có thời gian bán thải từ 2-8 giờ.
­ Thuốc nên hấp thu theo cơ chế khuếch tán thụ động.
1.2.6.2. Polyme tạo màng
Polyme là một thành phần vô cùng quan trọng trong công thức màng dính niêm
mạc miệng tác dụng kéo dài, thường chiếm một tỷ lệ lớn trong thành phần. Nó có vai
trò quan trọng trong kiểm soát thời gian giải phóng thuốc. Có thể sử dụng một loại
polyme hoặc kết hợp các loại polyme với nhau để màng có các đặc tính mong muốn.
Nhìn chung, màng sử dụng polyme có khối lượng phân tử thấp sẽ có thời gian rã và
hòa tan nhanh hơn so với màng dùng polyme khối lượng phân tử lớn.
Một polyme lý tưởng để kiểm soát giải phóng nên có đặc điểm sau đây [33]:
­ Polyme phải là trơ và thích hợp với môi trường giải phóng.
­ Các polyme và các sản phẩm phân hủy của nó không được độc hại và không
hấp thu.
­ Polyme kết dính nhanh với bề mặt.
­ Thời gian bám dính tại vị trí kết dính thích hợp, không rã quá nhanh.
­ Các polyme nên có sẵn trên thị trường và rẻ.
­ Dễ dàng bào chế màng.

­ Polyme phải có trọng lượng phân tử cao.
Các polyme thường được sử dụng để làm polyme tạo màng là: HPMC ( E5, K4M,
K15M, K100M), PVA, NaCMC, Chitosan, Carbopol 940, Eudragit.
1.2.6.3. Chất hóa dẻo
Chất hóa dẻo là một thành phần quan trọng trong công thức màng. Chất hóa
dẻo tương tác với polyme tạo màng, làm giảm nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của
polyme, giúp màng mềm dẻo và giảm sự nứt vỡ. Chất hóa dẻo được lựa chọn phải


11

phù hợp với tính chất của dược chất, polyme, các thành phần trong công thức cũng
như dung môi sử dụng trong quá trình tạo màng. Tỷ lệ chất hóa dẻo sử dụng trong
màng thường là 0-30%. Sử dụng chất hóa dẻo quá nhiều sẽ làm tăng hút ẩm và tính
chất dính của màng.
1.2.6.4. Lớp màng nền
Lớp màng nền có tính chất không thấm nước, giúp dược chất giải phóng một
chiều, dược chất không bị rửa trôi bởi nước bọt cũng như hạn chế được mùi vị khó
chịu của dược chất cho nên sẽ giúp cho bệnh nhân tuân thủ tốt hơn. Hiện nay có 2
loại màng nền được sử dụng đó là màng nền làm từ polyme và màng nền làm từ hợp
chất kỵ nước [36]:
Màng nền kỵ nước được cấu tạo từ hỗn hợp sáp và dầu. Hỗn hợp được phối
hợp bằng cách đun chảy ở 75ºC, nhúng một mặt của màng dược chất vào hỗn hợp
nóng chảy trong 1 đến 2 giây sau đó nhấc ra và để ở nhiệt độ thường sẽ thu được một
lớp mỏng của màng nên kỵ nước trên màng dược chất [36]. Ưu điểm của màng nền
kỵ nước là cách làm đơn giản và nhanh, nhưng nhược điểm là màng nền kỵ nước là
độ bền kém, khó kiểm soát lượng và độ dầy.
Hiện nay, màng nền polyme được sử dụng phổ biến hơn so với màng nền kỵ
nước. Màng nền polyme được cấu tạo từ các polyme sơ nước như ethylcellulose và
chất hóa dẻo cho polyme tương ứng. Màng được bào chế bằng phương pháp bay hơi

dung môi [27]. Ưu điểm của màng là màng bền, khả năng bao phủ tốt và dễ kiểm soát
lượng và độ dầy; nhược điểm là màng bào chế phức tạp và lâu hơn màng nền kỵ nước.
1.2.6.5. Một số chất khác
Ngoài những thành phần chính đã nêu trên thì trong màng còn có thêm các
chất: chất tăng thấm, chất điều hương, điều vị, chất tăng tiết nước bọt, chất diện hoạt,
chất ổn định và chất làm dầy màng…
1.2.7. Phương pháp bào chế màng dính niêm mạc miệng
1.2.7.1. Phương pháp bay hơi dung môi
Phương pháp bay hơi dung môi được sử dụng rộng rãi nhất trong quá trình sản
xuất màng, chủ yếu là do dễ tiến hành và chi phí thấp ở quy mô phòng thí nghiệm.


12

Các quá trình bao gồm là sáu bước: (1) chuẩn bị dung dịch, (2) loại bọt khí, (3) chuyển
một thể tích dung dịch phù hợp vào khuôn, (4) cho bay hơi dung dịch trong khuôn
cho tới khô, (5) cắt màng cuối cùng để được một lượng thuốc mong muốn, (6) đóng
bao bì [17].
1.2.7.2. Phương pháp đùn nóng chảy
Trong phương pháp đùn nóng chảy, một quá trình liên tục bao gồm các giai
đoạn: (1) trộn các thành phần (dạng rắn) của công thức màng; (2) tăng nhiệt độ để
hỗn hợp nóng chảy kèm trộn tạo hỗn hợp đồng nhất; (3) ép hỗn hợp qua một khuôn
tạo lớp màng; (4) lớp màng này được chuyển tới trục lăn lạnh để tạo màng.
1.2.8. Một số nghiên cứu về màng dính niêm mạc miệng
1.2.8.1. Các nghiên cứu về màng dính niêm mạc trong nước
DS. Nguyễn Thị Thảo (2008): Đã tiến hành nghiên cứu bào chế màng mỏng
acyclovir dính niêm mạc miệng. Màng được bào chế bằng phương pháp bay hơi dung
môi, tác giả tiến hành khảo sát ảnh hưởng của các loại polyme khác nhau tới khả năng
giải phóng dược chất từ dạng bào chế. Kết quả cho thấy màng HPMC giải phóng
dược chất cao, khi tăng dần lượng HPMC, chitosan, carbopol trong màng mỏng thì

sẽ làm giảm khả năng giải phóng dược chất. Khi giải phóng thuốc qua màng sinh tác
giả nhận thấy giải phóng thuốc bị giảm xuống so với giải phóng dược chất qua màng
cellulose acetat 0,45 µm, nhưng có tương quan về tỷ lệ giải phóng giữa hai loại màng
này [6].
DS. Nguyễn Hữu Hùng (2012): Đã bước đầu nghiên cứu bào chế màng
piroxicam ra nhanh trong miệng. Màng mỏng piroxicam 10mg được bào chế bằng
phương pháp bay hơi dung môi. Tác giả đã khảo sát được ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC
E5, Croscarmellose, Polyethylene glycol 400, Tween 80, Mycrocrystalline cellulose
PH 101, manitol đến hình thức, độ bền và thời gian rã của viên. Sau khi đã tiến hành
tối ưu hóa công thức thì thu được màng khối lượng 50mg, kích thước 2x3cm màng
có hình thức đẹp, độ bền tốt, đạt yêu cầu về hàm lượng và đồng đều hàm lượng, thời
gian rã nhanh (36 giây), có mức độ giải phóng cao và đạt tiêu chuẩn WHO đối với
dạng thuốc giải phóng rất nhanh [2].


13

1.2.8.2. Các nghiên cứu màng Propranolol dính niêm mạc miệng
Patel và cộng sự ( 2007): Đã bào chế và đánh giá các đặc tính màng chitosan
chứa PRO. Màng PRO đã được chuẩn bị bằng phương pháp bay hơi dung môi.
Chitosan đã được sử dụng làm polyme tạo màng với sự khác nhau vể tỷ lệ của
chitosan và PVP K-30. Màng chitosan kiểm soát giải phóng trong thời gian 7 giờ. Cơ
chế giải phóng thuốc là cơ chế khuếch tán no-Fickian và theo động học bậc 1. Sự kết
hợp với PVP K-30 nói chung nâng cao tỷ lệ giải phóng thuốc. Chỉ số trương nở tỷ lệ
thuận với nồng độ của PVP K-30. Nghiên cứu độ ổn định của màng chitosan trong
nước bọt của người, kết quả cho thấy cả dược chất và màng mỏng đều ổn định [20].
Amit Chaudhary và cộng sự (2012): Đã bào chế và đánh giá màng PRO kết
dính niêm mạc miệng. Màng PRO được chuẩn bị bằng phương pháp bay hơi dung
môi sử dụng các polyme HPMC, HEC, NaCMC, PVP K-30 và PVA với nhiều tỉ lệ
khác nhau. Màng mỏng sau khi chuẩn bị được đánh giá về khối lượng, đồng đều về

độ dày, pH bề mặt, chỉ số trương nở, độ bền gấp, thời gian bám dính in-vitro (TGBD),
đánh giá hòa tan. Nghiên cứu thấm qua niêm mạc miệng lợn được thực hiện trên các
công thức được chọn. Màng kéo dài giải phóng trong hơn 6 giờ. Thuốc giải phóng
theo động học bậc 0. Nghiên cứu chỉ ra rằng những màng mỏng có chứa 20 mg PRO
trong PVA:PVP tỷ lệ 4: 1 cho thấy chỉ số trương nở vừa phải, thời gian kết dính phù
hợp và giải phóng thuốc đầy hứa hẹn [8].
1.2.8.3. Các nghiên cứu về màng dính niêm mạc hai lớp
Remuñán-López và cộng sự (1998): Đã bào chế và đánh giá màng 2 lớp,
một lớp kết dính chứa dược chất và một lớp nền không thấm nước. Màng được chuẩn
bị bằng phương pháp bay hơi dung môi. Lớp kết dính bao gồm một hỗn hợp của dược
chất, chitosan, có hoặc không có một polyme tạo liên kết chéo (carbopol, sodium
alginate, gellan gum) và lớp nền được làm bằng EC. Thiết kế cấu trúc hai lớp giúp
giải phóng thuốc theo một chiều vào niêm mạc và tránh rửa trôi thuốc do nước bọt.
Kết quả nghiên cứu đã được đưa ra là rất tiềm năng, dạng bào chế có thể kiểm soát
giải phóng thuốc trong khoang miệng cho cả dược chất tan trong nước và tan trong
dầu (PRO và nifedipin) [27].


14

Preis, Maren và cộng sự (2014): Đã nghiên cứu về các cách khác nhau để
sản xuất các màng mỏng và màng mỏng hai lớp. Nghiên cứu đã sử dụng 15 loại
polyme và dung môi phù hợp với chúng để bào chế các màng mỏng bằng phương
pháp bay hơi dung môi, sau đó màng nền được dán vào màng chứa dược chất hình
thành màng mỏng hai lớp và đánh giá các thông số của màng. Kết quả từ nghiên cứu
giải phóng thuốc cho thấy rằng màng hai lớp cho thời gian bám dính lâu hơn và giải
phóng thuốc theo một chiều vào niêm mạc [22].
Vetchý và cộng sự (2014): Trong nghiên cứu này màng mỏng dính niêm mạc
miệng với loại polyme tạo màng (carmellose, polyethylene oxide) đã được chuẩn bị
bằng phương pháp bay hơi dung môi. Lớp màng nền là lớp EC hoặc lớp kỵ nước

được cấu tạo từ sáp ong trắng và dầu vaselin trắng. Kết quả cho thấy việc bổ sung
polyethylene oxide kéo dài thời gian bám dinh in-vivo (từ 53,24 ± 5,38-74,18 ± 5,13
phút đến 71,05 ± 3,15-98,12 ± 1,75 phút), và thậm chí nhiều hơn khi kết hợp với một
lớp nền EC (98,12 ± 1,75 phút) và màng mỏng nhìn đẹp hơn [36].


15

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1.

Nguyên liệu, thiết bị

2.1.1. Nguyên liệu
Bảng 2.1. Danh mục hóa chất và dung môi
STT

Nguyên liệu sử dụng

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn

1

Propranolol hydroclorid

Trung Quốc

BP 2011

2

Hydroxypropyl methyl cellulose E5

Trung Quốc

TCCS

3

Hydroxypropyl methyl cellulose K4M

Trung Quốc

TCCS

4

Hydroxypropyl methyl cellulose K15M

Trung Quốc

TCCS

5

Hydroxypropyl methyl cellulose K100M

Trung Quốc

TCCS

6

Polyvinyl pyrrolidon K-30

Trung Quốc

BP

7

Carbopol 934

Trung Quốc

TCCS

8

Sodium carboxymethyl cellulose

Trung Quốc

TCCS

9

Chitosan oligosaccharid

Trung Quốc

TCCS

10

Polyvinyl alcohol

Singapore

TCCS

11

Propylene glycol

Singapore

TCCS

12

Dibutyl phthalat

Trung Quốc

TCCS

13

Ethyl cellulose

Trung Quốc

USP

14

Glycerin

Mylaysia

TCCS

15

Ethanol 96%

Trung Quốc

TCHH

2.1.2. Thiết bị
Thiết bị được sử dụng trong nghiên cứu gồm:
­ Máy thử giải phóng thuốc qua màng: tế bào khuếch tán Franz (Đức)
­ Máy khuấy từ IKA C-MAG HS 4 (Đức)
­ Máy khuấy có cánh khuấy WiseStir HS-120A (Hàn Quốc)
­ Tủ sấy áp suất giảm Vacuum Drying Oven
­ Máy thử độ rã Erweka ZT41

­ Kính hiển vi gắn camera Nikon Eclipse Ci-L (Đức)


16

­ Máy đo quang UV-VIS Hitachi U-1900 (Nhật Bản)
­ Máy siêu âm Ultrasonic LC 60 H
­ Cân phân tích, cân kỹ thuật Sartorius
­ Dụng cụ thủy tinh: cốc có mỏ, đĩa petri (Đức), bình định mức, pipet chính xác
các loại.
2.2. Phương pháp thực nghiệm
2.2.1. Phương pháp lựa chọn bước sóng hấp thụ cực đại và xây dựng đường chuẩn
Cách tiến hành: Cân chính xác khoảng 20mg PRO, cho vào bình định mức 100
ml đã có sẵn 70 ml đêm pH 6,8 rồi siêu âm 15 phút, thêm đệm vừa đủ 100 ml. Sau
đó pha loãng thành các dụng dịch nồng độ lần lượt là 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36,
40 µg/ml.
Quét phổ từ 200 nm đến 400 nm của dung dịch PRO 20 µg/ml rồi chọn bước
sóng có độ hấp thụ lớn nhất (λmax ).
Đo mật độ quang của dãy dung dịch trên ở bước sóng λmax. Từ kết quả thu
được xây dựng phương trình hồi quy thực nghiệm, vẽ đồ thị biểu diễn mối tương quan
giữa nồng độ dung dịch PRO và giá trị mật độ quang.
2.2.2. Phương pháp đánh giá động học giải phóng từ màng propranolol
Động học giải phóng từ màng PRO được đánh giá thông qua một số mô hình
phổ biến: mô hình động học bậc 0, bậc 1, Higuchi.
Phương trình toán học của các mô hình được trình bày ở mục 1.2.5.
Trong đó, mô hình động học phù hợp nhất với sự giải phóng dược chất theo
thực tế được đánh giá thông qua hệ số tương quan R2. Hệ số tương quan R2 càng gần
1 thì mô hình đó phù hợp nhất với sự giải phóng dược chất từ màng PRO. Việc tính
toán giá trị R2 được hỗ trợ bởi phần mềm Microsoft Excel 2013.
2.2.3. Phương pháp bào chế

Bào chế màng propranolol bằng phương pháp bay hơi dung môi:
 Chuẩn bị dung dịch polyme: hòa tan hoặc phân tán polyme vào các dung môi
thích hợp: