Tổng quan các quy định về quản lý và giảm thiểu nguy cơ của thuốc trên thế giới

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ NGỌC

TỔNG QUAN CÁC QUY ĐỊNH VỀ
QUẢN LÝ VÀ GIẢM THIỂU NGUY CƠ
CỦA THUỐC TRÊN THẾ GIỚI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ

HÀ NỘI - 2016


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ NGỌC

TỔNG QUAN CÁC QUY ĐỊNH VỀ
QUẢN LÝ VÀ GIẢM THIỂU NGUY CƠ
CỦA THUỐC TRÊN THẾ GIỚI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ
Người hướng dẫn:
1. Th.S Nguyễn Vĩnh Nam
GV Bộ môn Quản lý - Kinh tế Dược
2. Th.S Võ Thị Nhị Hà
Cục Khoa học công nghệ và Đào Tạo
Nơi thực hiện:
Bộ môn Quản lý và Kinh tế Dược

HÀ NỘI – 2016

LỜI CẢM ƠN


Đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc nhất tới
ThS. Nguyễn Vĩnh Nam
Giảng viên bộ môn Quản lý – Kinh tế Dược, trường Đại học Dược Hà Nội,
người thầy đã hết lòng hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và thực
hiện khóa luận này. Những điều học được từ thầy sẽ mãi là hành trang cho tôi bước
tiếp trên những chặng đường phía trước.
Tiếp theo, tôi xin chân thành cảm ơn ThS. Võ Thị Nhị Hà, công tác tại Cục
Khoa học công nghệ và Đào tạo, Bộ Y tế, người đã tạo điều kiện và động viên tôi
trong quá trình thực hiện đề tài.
Tôi xin cảm ơn Ban giám hiệu nhà trường, phòng Đào tạo cùng các thầy cô
giáo Bộ môn Quản lý – Kinh tế Dược đã tạo điều kiện cho cho thực hiện đề tài tại
bộ môn.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến tất cả các thầy giáo, cô giáo và cán
bộ, nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội đã giảng dạy, truyền cảm hứng và giúp
đỡ tôi trong suốt năm năm học tập tại trường.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến gia đình, người thân, anh chị em
cùng những người bạn đã luôn bên cạnh, chia sẻ và động viên tôi. Tôi sẽ không thể
hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này nếu không có sự giúp đỡ của tất cả mọi người,
xin chân thành cảm ơn.
Hà Nội, ngày 12 tháng 5 năm 2016
Sinh viên
Nguyễn Thị Ngọc

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN

DANH MỤC NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ............................................................................................................. 1
Chương 1. ĐẠI CƯƠNG VỀ NGUY CƠ VÀ QUẢN LÝ NGUY CƠ THUỐC ...... 2
1.1. Tầm quan trọng của quản lý và giảm thiểu nguy cơ thuốc ........................... 2
1.2. Nguy cơ của thuốc ......................................................................................... 2
1.2.1. Khái niệm nguy cơ của thuốc ................................................................. 2
1.2.2. Các nguồn phát sinh nguy cơ thuốc ....................................................... 3
1.3. Quản lý nguy cơ của thuốc ............................................................................ 5
1.3.1. Khái niệm quản lý nguy cơ thuốc .......................................................... 5
1.3.2. Các trường hợp cần triển khai hoạt động quản lý nguy cơ thuốc .......... 5
1.3.3. Quy trình quản lý nguy cơ ..................................................................... 7
1.3.4. Đối tác tham gia vào quá trình QLNC ................................................ 10
1.3.5. Quản lý nguy cơ trong suốt vòng đời của thuốc .................................. 11
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................ 13
2.1. Đối tượng nghiên cứu .................................................................................. 13
2.2. Quy trình tiến hành nghiên cứu ................................................................... 13
2.3. Tài liệu nghiên cứu ...................................................................................... 14
2.3.1.Quy định và tài liệu xám ...................................................................... 10
2.3.2. Sách chuyên ngành ............................................................................................ 11
Chương 3. QLNC TRONG GIAI ĐOẠN NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN THUỐC 16
3.1. Nghiên cứu phát triển thuốc và tầm quan trọng của QLNC trong giai đoạn
NCPPT ................................................................................................................... 16
3.1.1. Sơ lược về các giai đoạn của quá trình NCPPT ................................... 15
3.1.2. Tầm quan trọng của quản lý nguy cơ trong NCPTT ............................ 16
3.2. Các quy định về QLNC trong các TNLS ................................................... 18
3.2.1. Hướng dẫn của ICH về QLNC trong TNLS ...................................... 18
3.2.2. Hướng dẫn của CIOMS về QLNC trong TNLS ................................. 20

3.2.3. Quy định của Châu Âu về QLNC trong TNLS .................................... 21
3.2.4. Quy định của Hoa Kỳ về QLNC trong TNLS ..................................... 23
3.2.5. Quy định của Việt Nam về QLNC trong TNLS .................................. 25
3.2.6. Tổng kết các vấn đề nổi bật trong QLNC giai đoạn TNLS ................. 26
3.3. Quy định liên quan đến Hội đồng đạo đức trong TNLS ............................ 27
3.3.1. Quy định về đảm bảo an toàn cho các đối tượng thử nghiệm.............. 27
3.3.2. Chức năng, nhiệm vụ của Hội đồng đạo đức về QLNC trong TNLS .. 27
3.4. Phát hiện và báo các an toàn trong các TNLS............................................. 30
3.3.2. Các trường hợp bắt buộc phải báo cáo (Expedited Reports) .............. 30
3.3.3. Báo cáo cập nhật an toàn trong quá trình thử nghiệm (DSUR) ........... 33
3.5. Quy định về QLNC trong TNLS ................................................................. 35
3.5.1. Các đối tượng dễ bị tổn thương ........................................................... 34
3.5.2. Quy định về QLNC trong TNLS trên trẻ em .................................... 36
Chương 4. QUẢN LÝ NGUY CƠ THUỐC Ở GIAI ĐOẠN ĐOẠN HẬU MÃI .... 40
4.1. Tầm quan trọng của QLNC thuốc ở giai đoạn hậu mãi .............................. 40
4.2. Quy định và hướng dẫn về QLNC ở giai đoạn hậu mãi .............................. 41
4.2.1. Hướng dẫn Quốc tế về QLNC ở giai đoạn hậu mãi ............................. 41
4.2.2. Quy định của EU về QLNC ở giai đoạn hậu mãi ................................ 40
4.2.3. Quy định của Hoa Kỳ về QLNC ở giai đoạn hậu mãi ......................... 43
4.2.4. Quy định của Việt Nam về QLNC ở giai đoạn hậu mãi ...................... 45
4.2.5. Các vấn đề nổi bật trong QLNC giai đoạn hậu mãi ............................. 47
4.3. Quy định về RMP trên Thế giới .................................................................. 47
4.3.1. Định nghĩa và thành phần cơ bản của RMP ......................................... 47
4.3.1.Quy định về cập nhật và đánh giá RMP ............................................... 51
4.4. Quy định về báo cáo ADR trong QLNC giai đoạn hậu mãi........................ 52
4.4.1. Quy định về trường hợp bắt buộc phải báo cáo ở giai đoạn hậu mãi .. 52
4.4. 2. Báo cáo an toàn định kỳ giai đoạn hậu mãi ........................................ 54
CHƯƠNG 5. BÀN LUẬN ........................................................................................ 59
5.1. Bàn luận về ý nghĩa của đề tài ..................................................................... 59

5.2. Bàn luận các kết quả chính của đề tài.......................................................... 60
5.2.1. Giám sát trong nghiên cứu trước khi thuốc được cấp phép lưu hành .. 60
5.2.2. Quản lý nguy cơ thuốc ở giai đoạn hậu mãi......................................... 62
5.2. Bàn luận về ưu điểm và hạn chế của đề tài ................................................. 64
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ...................................................................................... 66
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT


Tên tiếng Anh
ADR

Adverse Drug Reaction

AE

Adverse Event

BPCA

Best Pharmaceuticals for Children Act
Cán bộ y tế

CBYT
CIOMS

Tên tiếng Việt

Council for International Organisations of
Medical Sciences

CQQL

Cơ quan quản lý

CSDL

Cơ sở dữ liệu

DRMP

Development Risk Management Plan

DSUR

Development Safety Update Report

EMA

European Medicine Agency

EU

Europen Union

FDA

Food and Drug Administration

FDAAA Food and Drug Administration Act
FDCA

Food, Drug and Comestic Act

GCP

Good Clinical Practice

GCP

Good Clinical Practice

GMP

Good Manufactoring Practice

GVP

Good Pharmacovigilance Practice

ICSR

Individual Case Safety Report


ICH

International Council for Harmonisation of
Technical Requirements of Pharmaceutical
Products for Human use

IEC

Independent Ethic Committee

IRB

Institutional Review Board

ME

Medical Error
Nghiên cứu – phát triển

NCPTT

thuốc
NGOs

Non – Government Organisations

PBRER

Periodic Benefit – Risk Evaluation Report

PREA

Pediatric Research Equity Act

PSUR

Periodic Safety Update Report
Quản lý nguy cơ

QLNC
REMS

Risk Evaluation and Mitigation Strategy

RMP

Risk Management Plan

SAE

Serious Adverse Event

SUSAR

Suspected Unexpected Serious Adverse
Reactions
Thử nghiệm lâm sàng

TNLS
WHO

World Health Organisation


DANH MỤC BẢNG
Trang
Bảng 1.1

Định nghĩa QLNC trong quy định ở Châu Âu và Hoa Kỳ

5

Bảng 2.2

Những trang web sử dụng tìm kiếm quy định và các tài liệu xám

14

Bảng 2.3

Một số sách chuyên ngành sử dụng trong đề tài

15

Bảng 3.4

Các giai đoạn của quá trình NCPTT

16

Bảng 3.5

Hướng dẫn của ICH theo chủ đề

19

Bảng 3.6

Các hướng dẫn của ICH liên quan đến QLNC trong TNLS

20

Bảng 3.7

Các báo cáo CIOMS liên quan đến QLNC trong TNLS

21

Bảng 3.8

Một số quy định của EU về QLNC trong TNLS

22

Bảng 3.9

Một số quy định của Hoa Kỳ về quản lý nguy cơ trong TNLS

25

Bảng 3.10

Các văn bản pháp quy tại Việt Nam về QLNC trong TNLS

26

Bảng 3.11

Tổng kết các văn bản quản lý về QLNC trong TNLS theo vấn đề

27

Bảng 3.12

Một số điều khoản về đảm bảo an toàn cho đối tượng thử nghiệm

28

Bảng 3.13

Quy định về báo cáo bắt buộc trong TNLS tại EU và Hoa Kỳ

32

Bảng 3.14

Những nội dung chính trong DSUR và ý nghĩa với QLNC

34

Bảng 3.15

Một số quy định trên thế giới về QLNC trong TNLS trên trẻ em

37

Bảng 4.16

Khác biệt giữa quy định của EU và Hoa Kỳ về PIP/iPSP

39

Bảng 4.17

Một số thuốc bị rút số đăng ký vì lý do an toàn

40

Bảng 4.18

Hướng dẫn từ các Tổ chức quốc tế về QLNC giai đoạn hậu mãi

42

Bảng 4.19

Quy định của EU về QLNC giai đoạn hậu mãi

43

Bảng 4.20

Quy định của Hoa Kỳ về QLNC giai đoạn hậu mãi

45

Bảng 4.21

Quy định tại Việt Nam về QLNC giai đoạn hậu mãi

46

Bảng 4.22

Những văn bản quan trọng về QLNC giai đoạn hậu mãi

47

Bảng 4.23

Khác biệt cơ bản giữa RMP và REMS

52

Bảng 4.24

Những phần tương tự giữa PBRER và EU – RMP

58

DANH MỤC HÌNH VẼ
Trang
Hình 1.1.

Sự xác định nguy cơ dựa trên dấu hiệu an toàn

3

Hình 1.2.

Các nguồn phát sinh nguy cơ thuốc

4

Hình 1.3.

Đánh giá lợi ích – nguy cơ trong phê duyệt và QLNC thuốc

6

Hình 1.4.

Quy trình quản lý nguy cơ của thuốc

7

Hình 1.5.

Tương tác giữa các đối tác chính tham gia QLNC

11

Hình 1.6.

Hoạt động QLNC trong suốt vòng đời thuốc

12

Hình 2.7.

Quy trình tiến hành nghiên cứu

13

Hình 3.8.

Quá trình hình hành hệ thống quản lý dược phẩm EU

22

Hình 3.9.

Quá trình hình thành cơ sở pháp lý QLNC tại Hoa Kỳ

24

Hình 3.10.

Quá trình chuẩn bị DSUR của nhà tài trợ

35

Hình 4.11.

Cấu trúc RMP yêu cầu với những trường hợp khác nhau

49


Hình 4.12.

Cấu trúc chung của REMS đề xuất và tài liệu hỗ trợ REMS

51


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bên cạnh những lợi ích to lớn mà thuốc mang lại, lịch sử ngành y tế cũng đã
ghi nhận không ít thảm hoạ gây ra do biến cố bất lợi của thuốc, gây tác động
nghiêm trọng đến sức khỏe cộng đồng. Bài học từ những thảm họa này là sự cần
thiết phải có một hệ thống quản lý các nguy cơ gây ra do thuốc. Trên cơ sở đó, hoạt
động quản lý nguy cơ thuốc ngày càng được chú trọng. Tại nhiều quốc gia trên Thế
giới, quản lý nguy cơ của thuốc đã được cụ thể hóa vào luật và các quy định về
quản lý thuốc.
Nhìn chung, tuỳ theo đặc điểm kinh tế, xã hội, văn hoá và mức độ đáp ứng của
hệ thống y tế, các quốc gia sẽ xây dựng hệ thống quy định quản lý giảm thiểu nguy
cơ của thuốc riêng cho mình. Mặc dù vậy, không phải hệ thống quy định nào cũng
thực sự bài bản. Thực tế cho thấy rằng ở các quốc gia phát triển, có hệ thống quy

định quản lý và giảm thiểu nguy cơ chặt chẽ như Hoa Kỳ, Nhật Bản và các nước
Châu Âu, hoạt động cảnh giác dược và đảm bảo sức khỏe cộng động được triển
khai tốt hơn ở các nước khác. Bên cạnh đó, xu hướng toàn cầu hóa và mong muốn
xây dựng một thị trường dược phẩm quốc tế đã thúc đẩy việc hợp tác giữa các nước
để đưa ra những tiêu chuẩn chung về quản lý nguy cơ trên quy mô toàn cầu. Tại
Việt Nam, cơ sở pháp lý về quản lý nguy cơ của thuốc cũng ngày càng được quan
tâm từ sau khi thành lập Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản
ứng có hại của thuốc vào năm 2009.
Nhằm có những đánh giá chung về các quy định trong hoạt động quản lý và
giảm thiểu nguy cơ trên Thế giới, chúng tôi thực hiện đề tài “Tổng quan các quy
định về quản lý và giảm thiểu nguy cơ của thuốc trên Thế giới”, với hai mục tiêu
chính:
- Mô tả các quy định về quản lý và giảm thiểu nguy cơ của thuốc tại một số khu
vực trên Thế giới.
- Bước đầu phân tích một số nét đặc trưng trong quy định về hoạt động quản lý
và giảm thiểu nguy cơ của thuốc tại những khu vực này.


2

Chương 1. ĐẠI CƯƠNG VỀ NGUY CƠ VÀ QUẢN LÝ NGUY CƠ THUỐC
1.1.

Tầm quan trọng của quản lý và giảm thiểu nguy cơ thuốc
Nhiều bằng chứng chỉ ra rằng các thuốc đều chứa đựng nguy cơ, do vậy, hiểu

biết về nguy cơ của thuốc có vai trò quan trọng trong việc đảm bảo an toàn sử dụng
thuốc [22]. Tại Hoa Kỳ, các sai sót y khoa (Medical Error – ME) có tác động đến
hơn 7 triệu bệnh nhân, gây ra 7000 trường hợp tử vọng và tiêu tốn khoảng 21 triệu
USD chi phí y khoa trực tiếp mỗi năm [70]. Trong khi đó, các phản ứng có hại của

thuốc (Adverse drug reaction – ADR) chiếm đến 4.2 – 30% các trường hợp nhập
viện ở Mỹ và Canada, 5.7 – 18.8% ở Úc và 5.6 – 10.5% ở Châu Âu [75]. Do đó,
nghiên cứu nguy cơ của thuốc để có biện pháp quản lý và giảm thiểu kịp thời là cực
kỳ quan trọng.
Về cơ bản, nghiên cứu nguy cơ của thuốc sẽ xem xét về mức độ nghiêm
trọng, tần suất xuất hiện và ảnh hưởng của nguy cơ đến sức khỏe cộng đồng. Trong
khi đó, các hoạt động quản lý nguy cơ (QLNC) thuốc bao gồm giám sát, phát hiện,
phân tích, phòng ngừa, giảm thiểu nguy cơ của thuốc [43]. Nhìn chung, hoạt động
QLNC cần được bắt đầu ngay từ giai đoạn nghiên cứu phát triển thuốc (NCPTT) vì
đây là lần đầu tiên thuốc được sử dụng trên người và có thể gây nguy hại cho các
đối tượng tham gia nghiên cứu .
Như vậy, quản lý nguy cơ trong suốt vòng đời của thuốc đóng vai trò quan
trọng trong giảm nhẹ tác động xấu trên lâm sàng và kinh tế. Chương này cung cấp
những khái niệm cơ bản về nguy cơ và QLNC, tạo nền tảng cho việc tìm hiểu các
quy định trên thế giới về quản lý và giảm thiểu nguy cơ của thuốc.
1.2.

Nguy cơ của thuốc

1.2.1. Khái niệm nguy cơ của thuốc
FDA định nghĩa nguy cơ là “khả năng có một kết cục không mong muốn từ
một tai nạn, biến cố hoặc sự việc xảy ra, được xác định bởi tần suất xuất hiện và
hậu quả liên quan” [98].
Trong khi đó, nguy cơ của thuốc được định nghĩa là “xác suất hình thành một
kết cục khi dùng thuốc” [24], [34].


3

Từ định nghĩa trên, có thể thấy một nguy cơ của thuốc không chỉ đề cập đến

mức độ nghiêm trọng của một biến cố bất lợi của thuốc (Adverse Event - AE) - “Mọi
diễn biến y khoa không mong muốn xảy ta sử dụng thuốc trên người, bất kể có liên
quan đến thuốc hay không” [43] - mà bao gồm cả yếu tố tần suất xuất hiện của AE.
Bên cạnh đó, dựa trên mức độ bằng chứng của một mối quan hệ nhân quả giữa
thuốc và nguy cơ để phân loại như sau:
- Nguy cơ được xác định (identified risk): Sự kiện không mong muốn xảy ra và
có đủ bằng chứng là có liên quan đến thuốc.
- Nguy cơ tiềm tàng (potential risk): Sự kiện không mong muốn, có cơ sở để
nghi ngờ là có liên quan đến thuốc nhưng những dấu hiệu chưa đủ đạt mức
bằng chứng “xác định”.
- Dấu hiệu (Signal): Thông tin đến từ nhiều nguồn khác nhau, chỉ ra rằng có thể
có một mối quan hệ nhân quả hoặc một đặc điểm mới của mối quan hệ đã biết
giữa thuốc và biến cố hoặc một số biến cố có liên quan [24], [43].
Dựa vào hai đặc trưng cơ bản trên, một dấu hiệu sẽ được xác định có phải là
nguy cơ hay không (hình 1.1).
Cân bằng
lợi ích – nguy
cơ?

Nguồn thông tin
TNLS
Phát hiện phi
lâm sàng

Dấu hiệu

Mức độ nghiêm
trọng trên lâm sàng?

Nguy cơ

Tần suất xuất hiện?

Y văn

Ghi chú:

Xác minh dấu hiệu

Nguy cơ vượt trội so với lợi ích

Hình 1.1. Sự xác định nguy cơ dựa trên dấu hiệu an toàn
1.2.2. Các nguồn phát sinh nguy cơ của thuốc
Nguy cơ của một thuốc có thể đến từ rất nhiều nguồn, gắn liền với đặc tính của
thuốc và trong từng giai đoạn của quá trình nghiên cứu, sản xuất, phân phối và sử
dụng thuốc. Nhìn chung, các nguồn phát sinh nguy cơ của thuốc có thể chia thành


4

ba nhóm chính: ADR của thuốc, chất lượng thuốc và điều kiện sử dụng thuốc. Các
nguồn phát sinh nguy cơ của thuốc được minh họa trong hình 1.2.
NGUY CƠ CỦA THUỐC

ADR của thuốc

• Do đặc tính dược
lý của thuốc
• Yếu tố cơ địa của
bệnh nhân

Chất lượng thuốc
không đảm bảo
• Trong sản xuất
• Phân phối, vận
chuyển
• Bảo quản

Điều kiện sử dụng
thuốc
• Chỉ định không
phù hợp
• Không tuân thủ
điều trị
• Quá liều, lạm
dụng thuốc
• ME

Hình 1.2. Các nguồn phát sinh nguy cơ thuốc [24]
Trong thực tế, nguy cơ của thuốc có thể do nhiều nguồn khác nhau kết hợp:
ví dụ, sử dụng thuốc gây độc thận trên các đối tượng suy thận nặng sẽ liên quan đến
cả độc tính của thuốc và điều kiện sử dụng thuốc không phù hợp do chỉ định sai.
Ngoài ra, các nguy cơ còn xác định bởi khả năng ngăn chặn được
(preventale/ avoidable) hay không [98]. Các quy định về quản lý dược phẩm được
thiết lập nhằm tối ưu hóa điều kiện sử dụng thuốc, giảm tối đa các nguy cơ đến từ
những nguồn có thể ngăn chặn được. Ví dụ như quy định về đảm bảo chất lượng
thuốc – yêu cầu Thực hành tốt sản xuất thuốc (Good Manufacturing Practice –
GMP); quy định về phân loại thuốc – các thuốc cần kê đơn khi xác định có nguy cơ
sử dụng sai…

5

Quản lý và giảm thiểu nguy cơ của thuốc

1.3.

1.3.1. Khái niệm quản lý nguy cơ của thuốc
QLNC là quá trình đánh giá nguy cơ và phát triển các chiến lược để giảm
thiểu nguy cơ đó. Định nghĩa QLNC trong quy định ở Châu Âu và Hoa Kỳ được
trình bày trong bảng 1.1.
Bảng 1.1. Định nghĩa QLNC trong quy định ở Châu Âu và Hoa Kỳ
Châu Âu
Hệ thống QLNC là nhóm các

Hoa Kỳ
hoạt QLNC là quá trình lặp đi lặp lại, gồm

động cảnh giác dược và can thiệp được các bước:
thiết kế nhằm phát hiện, xác định đặc
điểm, ngăn ngừa và giảm thiểu các

(1) Đánh giá cân bằng lợi ích- nguy cơ
của thuốc,

nguy cơ liên quan đến thuốc, bao gồm
cả việc đánh giá hiệu quả của hoạt (2) Phát triển và áp dụng các công cụ
can thiệp nhằm giảm thiểu nguy cơ
động và can thiệp này [43].
trong khi vẫn bảo tồn được lợi ích,

(3) Đánh giá hiệu quả các can thiệp và
đánh giá lại cân bằng lợi ích – nguy cơ,
(4) Điều chỉnh các công cụ giảm thiểu
nguy cơ một cách hợp lý để tiếp tục cải
thiện cân bằng lợi ích –nguy cơ [97].
Các định nghĩa trên cho thấy hoạt động QLNC gồm hai phần chính:
-

Hoạt động cảnh giác dược bao gồm việc phát hiện, xác định đặc trưng và
đánh giá nguy cơ của thuốc.

-

Hoạt động giảm thiểu nguy cơ: xây dựng và áp dụng các công cụ và biện
pháp can thiệp để giảm thiểu nguy cơ đã xác định, đánh giá hiệu quả can
thiệp.

1.3.2. Các trường hợp cần triển khai hoạt động QLNC


6

QLNC nhằm đảm bảo lợi ích của thuốc vượt trội so với nguy cơ [48], [97].
Trong quá trình phê duyệt và quản lý thuốc, cơ quan quản lý dược phẩm tiến hành
đánh giá cân bằng lợi ích – nguy cơ của thuốc để xác định sự cần thiết triển khai
hoạt động QLNC khi thuốc được phép lưu hành.
Khi đánh giá cân bằng lợi ích – nguy cơ, cần chú ý xem xét trên cả mức độ cá
thể và quần thể điều trị. Bởi lẽ, trong nhiều trường hợp, mức độ ảnh hưởng của lợi
ích hay nguy cơ trên diện rộng còn quan trọng hơn khả năng gây hại của nguy cơ
(ví dụ một thuốc OTC so với một thuốc kê đơn). Đánh giá tương quan lợi ích –

nguy cơ của thuốc trong phê duyệt thuốc và quyết định khi nào cần triển khai hoạt
động QLNC được minh họa trong hình 1.3.
Lợi ích

Vùng
chấp nhận
được

Nguy cơ

Hoạt động
QLNC
Lợi ích tối
thiểu chấp
nhận được đối
với quần thể
bệnh nhân

Nguy cơ tối đa chấp
nhận được đối với
quần thể bệnh nhân

Thuốc có thể được phê duyệt nếu có hoạt động QLNC phù hợp
Thuốc nên được phê duyệt
Thuốc không nên được phê duyệt


7

Hình 1.3. Đánh giá lợi ích – nguy cơ trong phê duyệt và QLNC thuốc [74]

Vì những phức tạp trong thực hiện trong QLNC, nhiều quốc gia trên Thế giới
cũng đã có những quy định cụ thể khi nào cần triển khai QLNC. Tại các quốc gia
này, QLNC thường được cụ thể hoá vào một văn bản gọi là Kế hoạch QLNC (Risk
Management Plan – RMP) và thường áp dụng cho các cơ sở sản xuất kinh doanh
thuốc. Mặc dù yêu cầu triển khai RMP giữa các nước có thể khác nhau, một số
trường hợp sau thường luôn được chú trọng yêu cầu QLNC:
-

Thuốc mới được cấp số đăng ký, bao gồm:
+ Thuốc chứa hoạt chất mới,
+ Thuốc có cấu trúc tương tự hoặc thuốc generic mà thuốc gốc tương ứng có
nguy cơ.

-

Thuốc đăng ký các thay đổi quan trọng trong giấy phép đăng ký, bao gồm:
+ Dạng bào chế mới.
+ Đường dùng mới,
+ Quy trình sản xuất mới với các sản phẩm công nghệ sinh học,
+ Thay đổi quan trọng về chỉ định.

-

Theo yêu cầu của cơ quan quản lý Dược phẩm [22], [48].

1.3.3. Quy trình quản lý nguy cơ
Một quy trình QLNC điển hình được mô tảtrong hình 1.4.


8

Hoạt động giám sát an toàn thuốc
Báo cáo tự
nguyện

Phát hiện
từ TNLS

Nghiên cứu
dịch tễ

Dữ liệu từ
y văn

Phát hiện dấu hiệu an toàn và
nhận diện nguy cơ
Đánh giá hiệu
quả can thiệp

QUY TRÌNH QLNC

Can thiệp giảm
thiểu nguy cơ

Xác định đặc
trưng nguy cơ
Đánh giá cân bằng
lợi ích – nguy cơ

Hình 1.4. Quy trình quản lý nguy cơ của thuốc [48], [24]

Bước 1: Hình thành dấu hiệu nghi ngờ về tính an toàn và nhận diện nguy cơ
Dấu hiệu nghi ngờ về tính an toàn có thể là một nguy cơ mới của thuốc hoặc
một đặc tính mới (về tần suất hay mức độ nghiêm trọng) mà chưa được ghi nhận
trước đây của một nguy cơ đã biết. Hình thành dấu hiệu nghi ngờ về tính an toàn
của thuốc thông qua hoạt động giám sát an toàn thuốc, chủ yếu từ các nguồn sau:
-

Thử nghiệm lâm sàng (TNLS).

-

Cơ sở dữ liệu các báo cáo ADR tự nguyện.

-

Thông tin đã được công bố trên các y văn [45].
Từ những dấu hiệu nghi ngờ về tính an toàn, nhà nghiên cứu cần sử dụng các

phương pháp xác minh thích hợp để nhận diện nguy cơ của thuốc. Đây là bước quan
trọng, cần được thực hiện hiệu quả vì chỉ khi nhận diện được nguy cơ thì mới có thể
tiến hành các bước tiếp theo trong quy trình QLNC.
Bước 2: Phân tích tính chất nguy cơ và đánh giá cân bằng lợi ích – nguy cơ
Tiến hành phân tích tính chất nguy cơ dựa trên những dữ liệu sẵn có, đồng
thời sử dụng các phương pháp thu thập thông tin liên quan, cần thiết để đánh giá
nguy cơ. Các khía cạnh được xem xét khi phân tích tính chất của nguy cơ bao gồm:
-

Hậu quả của nguy cơ;

9

-

Tần suất xuất hiện;

-

Mức độ chắc chắn về mối quan hệ nhân quả.
Bên cạnh đó, đánh giá cân bằng lợi ích – nguy cơ của thuốc cần được cân

nhắc thực hiện trong bước này vì có vai trò quan trọng trong việc ra quyết định
QLNC. Ngoài ra, để tối ưu hóa hoạt động QLNC, nhà nghiên cứu cần xem xét các
yếu tố khác có thể ảnh hưởng đến việc xảy ra nguy cơ trong thực tế như điều kiện
sử dụng thuốc, năng lực hệ thống y tế hoặc đặc điểm của những quần thể bệnh nhân
có thể gặp nguy cơ cao...
Bước 3: Giảm thiểu và truyền thông về nguy cơ
Bước này mang ý nghĩa người quản lý phải lựa chọn các can thiệp phù hợp
để giảm thiểu nguy cơ dựa trên những đánh giá từ các bước kể trên. Các biện pháp
giảm thiểu chính có thể phân thành hai nhóm:
- Biện pháp thường quy: thông tin về nguy cơ trên nhãn thuốc, tờ tóm tắt
thông tin sản phẩm.
- Biện pháp bổ sung: giới hạn chỉ định, thận trọng sử dụng trong trường hợp
các biện pháp thường quy không chắc chắn giảm thiểu triệt để nguy cơ, bao
gồm:
+ Tuyên truyền, giáo dục về nguy cơ thông qua tài liệu giáo dục dành cho
các đối tượng khác nhau như cán bộ y tế, người bệnh và người chăm sóc.
+ Kiểm soát sử dụng thuốc thông qua việc kiểm soát kê đơn; kiểm soát số
lượng thuốc tại khoa dược và nhà thuốc cộng đồng… [22], [49].
Bước 4: Đánh giá hiệu quả của can thiệp và điều chỉnh kịp thời

Triển khai hoạt động QLNC thường tốn kém và có ảnh hưởng lớn đến quần
thể bệnh nhân được điều trị, vì vậy, cần đánh giá hiệu quả các can thiệp để kịp thời
điều chỉnh. Thông thường, đánh giá hiệu quả của can thiệp bằng việc xem xét các
chỉ số cụ thể:
-

Chỉ số quá trình (nhằm đánh giá mức độ triển khai hoạt động, thường đối
với các biện pháp giáo dục – truyền thồng):
+ Mức độ tiếp cận quần thể đích


10

+ Đánh giá kiến thức lâm sàng
+ Đánh giá các hoạt động lâm sàng.
-

Chỉ số kết quả (nhằm đánh giá chung kết quả giảm thiểu nguy cơ trên quần
thể):
+ Tần suất của nguy cơ trước và sau can thiệp
+ Và/hoặc mức độ nghiêm trọng của các nguy cơ trước và sau can thiệp.
Đôi khi, tần suất xuất hiện của nguy cơ tăng lại không phải là biểu hiện của

can thiệp kém hiệu quả. Với một hệ thống cảnh báo và phát hiện nguy cơ nhạy hơn,
cho phép xử trí kịp thời các AE cũng được coi là can thiệp hiệu quả [49].
Lựa chọn các chỉ số đánh giá hiệu quả can thiệp còn phụ thuộc vào các đối
tượng khác nhau, ví dụ:
-

Doanh nghiệp dược thường quan tâm đến tần suất xuất hiện ADR, tỷ lệ gặp

ADR trên tổng số người dùng thuốc.

-

Cơ sở khám – chữa bệnh thường quan tâm đến số ADR quan sát được, tần
suất gặp ME, hậu quả của AE trước và sau can thiệp.

1.3.4. Các đối tác chính tham gia quá trình QLNC
Nhìn chung, hoạt động QLNC có sự tham gia của các đối tác chính sau đây:
Cơ quan quản lý (CQQL): bao gồm chính phủ, cơ quan chịu trách nhiệm quản lý
dược phẩm (FDA của Mỹ, EMA của EU, Cục quản lý Dược – Bộ Y tế của Việt
nam…) và các bộ phận liên quan, bao gồm cả Trung tâm Cảnh giác Dược Quốc gia.
CQQL có vai trò ban hành các quy định và hướng dẫn thực hiện QLNC, yêu cầu
doanh nghiệp dược đệ trình RMP, phê duyệt và giám sát thực hiện QLNC thuốc
trên thị trường.
Doanh nghiệp dược: có trách nhiệm lập và đệ trình RMP lên CQQL theo quy
định; tiến hành QLNC theo RMP đã được phê duyệt và chịu trách nhiệm về vấn đề
an toàn thuốc trong suốt quá trình thuốc được lưu hành.
Cán bộ y tế (CBYT): CBYT là đối tượng đích trong triển khai hoạt động QLNC.
CBYT tham gia vào kê đơn và thực hiện thuốc trên lâm sàng, tương tác trực tiếp với


11

thuốc và bệnh nhân, vì vậy có vai trò quan trọng trong phát hiện, xử trí, báo cáo các
vấn đề liên quan đến an toàn thuốc.
Bệnh nhân và người chăm sóc: cũng đối tượng đích của triển khai hoạt động
QLNC, nhận điều trị cũng như các lợi ích và nguy cơ của thuốc mang lại, có vai trò
quan trọng trong việc phát hiện nguy cơ. Các hoạt động QLNC cần đảm bảo cung
cấp đầy đủ thông tin về thuốc, dấu hiệu bất thường cần phải báo cáo ngay cho

CBYT cũng như doanh nghiệp dược, CQQL.
Ngoài ra, các tổ chức phi chính phủ (Non – Government Organisations –
NGOs), các viện nghiên cứu - đào tạo y sinh cũng tham gia QLNC thông qua việc
cung cấp các chuyên gia, đưa ra các tư vấn cần thiết cũng như ban hành các hướng
dẫn thực hiện [74], [25]. Tương tác giữa các đối tác chính trong quá trình QLNC
được minh họa trong hình 1.5.
Cơ quan quản lý

Đệ trình RMP

Doanh nghiệp Dược

Yêu cầu/ phê
duyệt RMP
NGOs:
ICH;
CIOMS;
WHO…
- Các viện
nghiên cứu
- CQQL
nước ngoài

Triển khai
hoạt động
QLNC

Cán bộ y tế (bác sỹ, dược sỹ, y tá…)
Hoạt động QLNC tại cơ sở K-CB
Báo cáo

dấu hiệu

Phản
hồi
thông

Trung tâm
Cảnh giác Dược Quốc gia
Thu thập, tổng hợp, báo cáo
lên CQQL
Tham mưu cho CQQL

Cung cấp TT
Phát hiện nguy cơ
Xử trí

Báo cáo
dấu hiệu

Phản hồi

Báo cáo
dấu hiệu

Bệnh nhân/
Cộng đồng

Hình 1.5. Tương tác giữa các đối tác chính tham gia QLNC
1.3.5. Quản lý nguy cơ trong suốt vòng đời của thuốc

12

Nhằm bảo vệ tốt nhất sức khỏe cộng đồng, QLNC cần được triển khai trong
suốt vòng đời của thuốc [22], [48].
Từ giai đoạn nghiên cứu phát triển thuốc (NCPTT) khi thuốc được thử
nghiệm lần đầu trên người trong các thử nghiệm lâm sàng (TNLS), các doanh
nghiệp dược sẽ phải thu thập dữ liệu về an toàn và hiệu quả của thuốc. Trên cơ sở
đó, phát hiện, nghiên cứu về nguy cơ và xây dựng RMP cho các nguy cơ xác định.
Tiếp đó, cần đệ trình RMP lên CQQL trong hồ sơ đăng ký cấp phép lưu hành thuốc.
Sau khi được cấp phép lưu hành, doanh nghiệp dược triển khai hoạt động
QLNC theo RMP trên thực tế. Ở giai đoạn đầu sau khi cấp phép lưu hành, doanh
nghiệp dược cần theo sát hoạt động QLNC vì đây là giai đoạn cực kỳ quan trọng để
thu thập các dữ liệu an toàn trên thực tế cũng như đánh giá sự phù hợp của RMP với
điều kiện thực tế để có điều chỉnh kịp thời, phù hợp [74].
Hình 1.6. minh họa hoạt động QLNC gắn với các giai đoạn của vòng đời
thuốc.
Pre-marketing

Post-marketing

Các giai đoạn trong vòng đời của thuốc
Nghiên
Nghiên cứu tiền
lâm
cứu
sàng

vong

Nộp hồ sơ
Phê
xin cấp
duyệt
phép
theo quy
Pha 1 Pha 2 Pha 3
thuốc mới định

Nghiên cứu lâm sàng

Đưa ra
thị
trường

Tiếp tục
lưu hành

Các hoạt động QLNC
Xây
dựng
DRMP

Xây
dựng
RMP

Thực hiện
Đánh
Nộp Đàm phán, QLNC theo giá hiệu

RMP phê duyệt
RMP đã
quảRMP
phê duyệt cập nhật

Hình 1.6. Các hoạt động QLNC trong suốt vòng đời thuốc [74]
Có thể thấy rằng quản lý nguy cơ trong suốt vòng đời của thuốc đóng vai trò
đặc biệt quan trọng, và cần được cụ thể hoá thành các quy định quản lý trên quy mô
toàn cầu. Trên cơ sở đó, đề tài “Tổng quan các quy định về quản lý và giảm thiểu
nguy cơ của thuốc trên Thế giới” được thực hiện nhằm nghiên cứu về chủ đề này.


13

Nội dung chương 3 và chương 4 là phần kết quả tổng quan, được cấu trúc thành hai
phần gắn với QLNC thuốc trong vòng đời của thuốc: giai đoạn nghiên cứu phát
triển thuốc (pre – marketing) và giai đoạn hậu mãi (post – marketing).

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1.

Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu của đề tài là các quy định về quản lý và giảm thiểu

nguy cơ của thuốc hiện đang có hiệu lực tại một số nước và khu vực trên thế giới:
Hoa Kỳ, Châu Âu, Việt Nam… Bên cạnh đó, chúng tôi nghiên cứu những hướng
dẫn có liên quan từ các tổ chức Quốc tế như ICH, WHO, CIOMS…
2.2.

Quy trình tiến hành nghiên cứu

Đề tài được thực hiện theo phương pháp tổng quan truyền thống. Quy trình

thu thập tài liệu cho nghiên cứu được cụ thể hoá trong hình 2.7.


14

XÁC ĐỊNH MỤC TIÊU – ĐỐI TƯỢNG
XÂY DỰNG KẾ HOẠCH NGHIÊN CỨU
TÌM KIẾM TÀI LIỆU NGHIÊN CỨU
Quy định
Và tài liệu xám 1

Bài báo
khoa học

Sách
chuyên ngành

Công cụ tìm kiếm: PUBMED (MEDLINE) 2; các công cụ tìm
kiếm khác trên internet.

TỔNG HỢP TÀI LIỆU
Trích dẫn tài liệu tham khảo: phần mềm Zotero3

Hình 2.7. Quy trình tiến hành nghiên cứu
1

Tài liệu xám: là nguồn dữ liệu bao gồm các chính sách, tài liệu, báo cáo của các ủy ban, hướng dẫn, bản tin,

thông cáo báo chí và các văn bản chính thức của các tổ chức … Tài liệu xám không phải là các bài báo khoa
học hay các cuốn sách, tuy nhiên lại là một nguồn dữ liệu quan trọng trong lĩnh vực y tế.
2

PUBMED là công cụ tìm kiếm bài báo khoa học được phát triển bởi Trung tâm thông tin công nghệ sinh

học quốc gia (National Center for Biotechnology Information – NCBI) thuộc Thư viện y khoa Hoa Kỳ
(National Library of Medicine – NLM). Pubmed có thể cung cấp phần trích dẫn của hơn 22 triệu bài báo khoa
học liên quan đến lĩnh vực y sinh học trong cơ sở dữ liệu MEDLINE của NLM.
3

Zotero: Phần mềm hỗ trợ thu thập, tổ chức, trích dẫn và chia sẻ nguồn tài liệu tham khảo.

2.3.

Tài liệu nghiên cứu

2.3.1. Nguồn tìm kiếm quy định và tài liệu xám
Các quy định được khai thác tại các trang web cung cấp văn bản luật các nước.
Các luật quy đinh về hoạt động quản lý và giảm thiểu nguy cơ thuốc có thể tiếp cận
qua trang web của Cơ quan quản lý Dược phẩm. Các tài liệu xám khác được tìm
kiếm tại các trang web của các tổ chức quốc tế. (bảng 2.2)
Bảng 2.2. Những trang web sử dụng tìm kiếm quy định và tài liệu xám
Tổ chức

Website