LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC: NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH VÀ SỰ LIÊN QUAN CỦA ĐỘT BIẾN GLY972ARG TRÊN GEN IRS1 VỚI HỘI CHỨNG CHUYỂN HÓA Ở NGƯỜI TRUNG NIÊN TỈNH HÀ NAM

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI

PHẠM THU TRANG

NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH VÀ SỰ LIÊN
QUAN CỦA ĐỘT BIẾN GLY972ARG TRÊN GEN
IRS1 VỚI HỘI CHỨNG CHUYỂN HÓA Ở
NGƯỜI TRUNG NIÊN TỈNH HÀ NAM

LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC

Hà Nội - 2016

1


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI

PHẠM THU TRANG

NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH VÀ SỰ LIÊN
QUAN CỦA ĐỘT BIẾN GLY972ARG TRÊN GEN
IRS1 VỚI HỘI CHỨNG CHUYỂN HÓA Ở
NGƯỜI TRUNG NIÊN TỈNH HÀ NAM
Chuyên ngành: Sinh học thực nghiệm
Mã số

: 60 42 01 14

LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC
Người hướng dẫn khoa học:

TS.Lê Ngọc Hoàn

TS. Trần Quang Bình

Hà Nội - 2016
2


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan những số liệu thu đươc từ luận văn của tôi phản ánh
trung thực kết quả thực nghiệm và chưa được công bố trên bất kì ấn phẩm
khoa học nào khác.
Học viên

Phạm Thu Trang

3


LỜI CẢM ƠN
Em xin trân trọng cảm ơn các thầy giáo, cô giáo trong khoa Sinh học
tại trường Đại học Sư phạm Hà Nội đã tận tình giảng dạy và tạo mọi điều
kiện thuận lợi cho em học tập và thực hiện những nội dung của luận văn.
Để thực hiện và hoàn thành luận án này, em xin bày tỏ lòng biết ơn
TS. Trần Quang Bình đã hướng dẫn nghiên cứu, tạo điều kiện thuận lợi và
động viên em trong thời gian học tập tại trường và nghiên cứu, làm thí
nghiệm tại Phòng thí nghiệm Di truyền Phân tử, Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung

ương. Em cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS. Lê Ngọc Hoàn đã
hướng dẫn, giúp đỡ em trong quá trình học tập và thực hiện luận văn tại
trường.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các anh, chị và các bạn
cùng làm việc tại Phòng thí nghiệm Di truyền Phân tử đã chia sẻ kinh
nghiệm, kiến thức và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận
văn tại phòng.
Có được kết quả như ngày hôm nay con xin bày tỏ lòng biết ơn sâu
sắc tới cha mẹ đã sinh thành, nuôi dưỡng. Xin cảm ơn những người thân
trong gia đình và bạn bè, những người đã luôn bên cạnh khích lệ động viên,
giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Hà Nội, ngày 6 tháng 7 năm 2016
Học viên
Phạm Thu Trang
MỤC LỤC

4


5


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Viết tắt
Viết đầy đủ
Nghĩa tiếng Việt
AACE
American association of clinical Hội nội tiết học Lâm sàng
endocrinologists
Mỹ

AS
Allele specific
Đặc hiệu alen
BMI
Body mass index
Chỉ số khối cơ thể
CRP
C-reactive protein
Protein phản ứng C
EIGR
European group for the study of
Nhóm nghiên cứu về
insulin resistance
kháng insulin châu Âu
FFA
Free fatty acid
Acid béo tự do
HCCH
Hội chứng chuyển hóa
Liên đoàn Đái tháo đường
quốc tế
HDL
High density lipoprotein
Lipoprotein tỷ trọng cao
HOMA
Homeostatic model assessment
Đánh giá mô hình nội cân
bằng
HOMA-IR Homeostatic model assessment – Đánh giá mô hình nội cân
Insulin resitance

bằng kháng insulin
IDF
International diabetes federation Liên đoàn Đái tháo đường
quốc tế
IL-6
Interleukin-6
IRS1
Insulin Receptor Substrate 1
JNK
c-Jun NH2-terminal kinase
LDL
Low density lipoprotein
Lipoprotein tỷ trọng thấp
NCEP-ATP National cholesterol education
Chương trình giáo dục về
III
Program - Adult treatment panel Cholesterol quốc gia –
III
Bảng điều trị cho người
trường thành III
NHANES Nationnal Health Nutrition
Điều tra dinh dưỡng và
III
Examination Survey III
sức khỏe Quốc gia tại Hoa
Kỳ III
PAI-1
Plasminogen
PCR
Polymerase chain reaction

Chuỗi phản ứng trùng hợp
PI3K
Phosphatidylinositol-3 kinase
PKC
Protein kinase C
PTB
Phosphotyrosine binding
Liên kết với
phosphotyrosine
SNP
Single nucleotide polymorphism Đa hình đơn nucleotide
TNF
Tumor necrosis factor
Yếu tố hoại tử u
VLDL
Very low density lipoprotein
Lipoprotein tỷ trọng rất
thấp
6


7


DANH MỤC BẢNG
Tên bảng
Bảng 1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán béo phì trung tâm của IDF đối với
các chủng tộc và quốc gia, 2005
Bảng 2.1. Kết quả điều tra sàng lọc theo độ tuổi
Bảng 2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán mắc HCCH theo NCEP – ATP III

Bảng 3.1
Bảng 3.2
Bảng 3.3.
Bảng 3.4
Bảng 3.5
Bảng 3.6.
Bảng 3.7

Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu
Phân bố tỷ lệ kiểu gen và tần số alen của gen IRS1 tại
SNP rs1801278
Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu theo kiểu gen ở
nhóm chứng
Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu theo kiểu gen ở
nhóm HCCH
Các mô hình phân tích đơn biến ảnh hưởng của SNP
rs1801278 với G là alen nguy cơ
Ảnh hưởng của SNP rs1801278 với các yếu tố nguy cơ
của HCCH ở mô hình lặn
Ảnh hưởng của SNP rs1801278 với các yếu tố nguy cơ
của HCCH ở mô hình siêu trội

8

Trang
8
29
30
39
44

48
49
51
52
54


DANH MỤC HÌNH
Tên hình
Trang
Hình 1.1 Tỷ lệ mắc hội chứng chuyển hoá theo tiêu chuẩn của ATP
11
III
Hình 1.2 Cơ chế bệnh sinh của tình trạng kháng insulin ở HCCH
17
Hình 1.3 Vị trí của gen IRS1 trên nhiễm sắc thể số 2
21
Hình 1.4 Sơ đồ cấu trúc của IRS1
22
Hình 1.5 Chức năng gen IRS1
23
Hình 1.6 Sự điều hòa chức năng IRS1 trong suy giảm tín hiệu và
26
kháng insulin
Hình 1.7 Sơ đồ cấu trúc gen IRS1 ở người và vị trí các SNP
27
Hình 3.1 Kết quả xác định kiểu gen tại đa hình Gly972Arg trên
41
gen IRS1 bằng phương pháp AS-PCR trên một số mẫu
nghiên cứu

Hình 3.2 Kết quả xác định kiểu gen tại đa hình Gly972Arg trên
41
gen IRS1 bằng phương pháp AS–PCR
Hình 3.3 Kết quả xác định kiểu gen tại đa hình Gly972Arg trên
42
gen IRS1 bằng phương pháp RFLP-PCR trên một số mẫu
nghiên cứu
Hình 3.4 Kết quả xác định kiểu gen tại đa hình Gly972Arg trên
43
gen IRS1 bằng phương pháp RFLP–PCR
Hình 3.5 So sánh tỷ lệ kiểu gen của đa hình IRS1 Gly972Arg ở
45
nghiên cứu này với một số cộng đồng
Hình 3.6 So sánh tần số alen A và G của đa hình IRS1 Gly972Arg
46
của nghiên cứu này với một số cộng đồng

9


PHẦN I. MỞ ĐẦU
1. Lý do chọn đề tài
Hội chứng chuyển hóa (HCCH) là tập hợp các yếu tố nguy cơ quan
trọng đối với bệnh tim mạch và đái tháo đường, gồm: tăng huyết áp, béo
bụng, giảm HDL-cholesterol, tăng triglyceride, tăng glucose huyết [51]. Tần
suất và tỷ lệ HCCH ngày càng tăng gây ảnh hưởng lớn đến chất lượng sống
và tăng thêm gánh nặng ngân sách về y tế của nhiều nước trên thế giới.
Tỷ lệ mắc HCCH khác nhau trên thế giới do ảnh hưởng của các yếu tố
tuổi và chủng tộc của quần thể nghiên cứu và các tiêu chuẩn chẩn đoán được
áp dụng. Tỷ lệ mắc HCCH cao nhất trên thế giới được ghi nhận ở người Mỹ

bản địa với gần 60% phụ nữ và 45% nam giới độ tuổi từ 45-49 mắc HCCH
theo tiêu chuẩn chẩn đoán của ATP III [63]. Theo Điều tra dinh dưỡng và sức
khỏe Quốc gia tại Hoa Kỳ III (Nationnal Health Nutrition Examination
Survey III - NHANES III) tỷ lệ mắc HCCH ở độ tuổi trên 20 là 25%, gia tăng
trên 45% ở độ tuổi trên 50. HCCH liên quan đến khoảng 24% người trưởng
thành, khoảng 47 triệu người bị HCCH trong đó 44% người trên 50 tuổi tại
Hoa Kỳ. Hội chứng chuyển hóa gặp ở 10% nữ và 15% nam có dung nạp
glucose bình thường và 78% nữ và 84% nam bị đái tháo đường týp 2 [25].
Tại Việt Nam, theo nghiên cứu năm 2000 của Viện dinh dưỡng trên 620
đối tượng độ tuổi từ 25-64 cho thấy tỷ lệ mắc HCCH ở 2 thành phố lớn là Hà
Nội và thành phố Hồ Chí Minh lần lượt là 13,1% và 18% [4]. Tỷ lệ mắc
HCCH tại nội thành thành phố Hồ Chí Minh năm 2003 là 12% đã hiệu chỉnh
theo giới và tuổi [4]. Có 12% nhân viên Y tế tại thành phố Hồ Chí Minh năm
2008 mắc HCCH [9]. Tại vùng nông thôn, nghiên cứu trên 2443 người từ 40
đến 64 tuổi năm 2011 cho thấy tỷ lệ HCCH là 16,3%; và 12,3% người có

10


BMI bình thường (<23 kg/m2) vẫn bị HCCH đặt ra mối lo ngại vì sự phổ biến
hơn của bệnh [26].
Hội chứng chuyển hóa là một bệnh phức hợp do nhiều yếu tố gây nên,
như: chế độ ăn uống nhiều chất béo và giàu năng lượng, ít hoạt động thể lực,
béo phì, tăng huyết áp. Ngoài ra, trong những năm gần đây yếu tố di truyền
(gen) đang được xem như là một yếu tố quan trọng có liên quan đến HCCH.
Một số gen được nghiên cứu có liên quan với HCCH thông qua sự đề kháng
insulin như PPARG, CD36, 11β-HSD1, IRS, IRS1, CRP, TNF-α, CAPN10.
Gen IRS1 mã hóa cho protein thụ thể insulin IRS1 được phosphoryl hóa
bởi thụ thể insulin tyrosine kinase. Các đột biến trong gen này có liên quan
đến bệnh đái tháo đường týp 2 và tính nhạy cảm với insulin. Các đa hình của

gen IRS1 đã được xác định lần đầu tiên vào năm 1993 [46]. Đa hình
Gly972Arg là một biến thể phổ biến nhất của gen IRS1 được tạo ra do sự thay
đổi nucleotide A sang G tại SNP rs1801278 trên gen dẫn đến thay thế acid
amin Gly thành Arg ở vị trí 972.
Đáng chú ý, một số nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng đa hình Gly972Arg
của gen IRS1 có liên quan đến đề kháng insulin và đái tháo đường týp 2 ở một
số quần thể người gốc Âu và Á [75]. Tuy nhiên cho đến nay vẫn chưa có
nhiều nghiên cứu nào về mối liên quan giữa đa hình Gly972Arg của gen IRS1
với HCCH ở người trung niên trên thế giới cũng như ở Việt Nam. Tỉnh Hà
Nam là một tỉnh thuộc vùng đồng bằng Bắc Bộ và giáp với thủ đô Hà Nội.
Đây là một tỉnh có tốc độ phát triển kinh tế và đô thị hóa diễn ra tương đối
nhanh. Cùng với đó, tỉ lệ người dân đặc biệt là những người ở độ tuổi trung
niên bị mắc HCCH ở tỉnh Hà Nam đang có xu hướng tăng lên.
Xuất phát từ những lý do trên chúng tôi thực hiện đề tài:“ Nghiên cứu tính đa
hình và sự liên quan của đột biến Gly972Arg trên gen IRS1 với hội chứng
chuyển hóa ở người trung niên tỉnh Hà Nam”
11


2. Mục tiêu nghiên cứu


Xác định tần số alen và thành phần kiểu gen của đa hình Gly972Arg trên gen



IRS1 trong nhóm đối tượng nghiên cứu.
Xác định mối liên quan của đa hình Gly972Arg đối với nguy cơ mắc hội
chứng chuyển hóa ở người trung niên tỉnh Hà Nam.
3. Nội dung nghiên cứu



Xác định một số đặc điểm nhân trắc và một số chỉ số sinh lý máu của đối



tượng nghiên cứu.
Thiết kế và thử nghiệm để xây dựng quy trình phân tích đa hình Gly972Arg



trên gen IRS1.
Sử dụng quy trình phân tích trên để xác định kiểu gen của các đối tượng
nghiên cứu, từ đó xác định sự phân bố alen và kiểu gen của đa hình
Gly972Arg ở nhóm đối tượng mắc hội chứng chuyển hóa và nhóm bình



thường.
Phân tích sự liên quan của các kiểu gen tại đa hình Gly972Arg đối với hội
chứng chuyển hóa ở người trung niên tỉnh Hà Nam.
4. Phạm vi nghiên cứu
Nghiên cứu được tiến hành trên 2296 đối tượng là người trung niên độ
tuổi từ 40-64 tại tỉnh Hà Nam.
5. Những đóng góp mới
Đây là nghiên cứu đầu tiên về vai trò của đa hình Gly972Arg trên gen
IRS1 đối với nguy cơ mắc hội chứng chuyển hóa ở người trung niên ở Việt
Nam. Kết quả của nghiên cứu này có thể góp phần cung cấp dữ liệu về mối
liên quan giữa yếu tố di truyền (gen) với các bệnh liên quan đến HCCH.

Bên cạnh đó, nghiên cứu này còn xây dựng một quy trình mới trong
phương pháp xác định đa hình Gly972Arg trên gen IRS1.

12


PHẦN II. NỘI DUNG
CHƯƠNG I. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG CHUYỂN HÓA
1.1.1. Lịch sử nghiên cứu và thuật ngữ “hội chứng chuyển hóa”
Khoảng 250 năm trước, trước khi hội chứng chuyển hóa được mô tả,
bác sĩ và nhà phẫu thuật người Italia đã xác định được mối liên quan giữa béo
phì ở nội tạng, tăng huyết áp, chứng xơ vữa và các mức cao của acid uric
trong máu [46]. Năm 1920, Nicolae Paulescu khi nói về béo phì và đái tháo
đường cho biết: “Hầu hết những người béo phì trở thành đái tháo đường nếu
như hai trạng thái của cơ thể đại diện cho 2 giai đoạn hậu quả của cùng một
quá trình sinh bệnh” [74].
Năm 1923, hội chứng chuyển hóa (HCCH) đã được mô tả bước đầu bởi
Kylin với các biểu hiện: tăng huyết áp (HA), tăng glucose máu và gout. Năm
1927, Maranon – người sáng lập của ngành nội tiết học hiện đại ở Tây Ban
Nha đã mô tả rằng sự tăng huyết áp là giai đoạn tiền đái tháo đường và béo
phì. Maranon cũng ghi nhận rằng chế độ dinh dưỡng là yếu tố cần thiết cho
việc ngăn ngừa và điều trị những rối loạn này [35]. Sau đó 20 năm (1947),
Vague – nhà vật lý người Pháp đã chia béo phì thành 2 loại: béo “Gynoid” và
“Androi”. Ông cũng là người đầu tiên đã xác định béo phì dạng “Androi” như
là điều kiện có liên quan thường xuyên nhất với đái tháo đường và các bệnh
về tim mạch.
Trong những năm 60 của thế kỉ XX, sự có mặt đồng thời của béo phì,
lipid máu cao, đái tháo đường và tăng huyết áp ở động mạch lần đầu tiên đã
được đề cập với tên gọi là hội chứng đa chuyển hóa (plurimetabolical

syndrome). Vào những năm 70, Moga, Orha, Haragus đã ủng hộ quan điểm

13


sự có mặt của một sự liên quan chặt chẽ giữa các yếu tố của HCCH lúc bấy
giờ với các bệnh tim mạch [74].
Năm 1988, Reaven G. lần đầu tiên xác định mối liên quan giữa một số
yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch với tình trạng đề kháng insulin phối hợp với
tăng insulin máu, các yếu tố này gồm: tăng huyết áp, béo phì, tăng triglycerid,
giảm lipoprotein tỷ trọng cao. Ông đã đề xuất danh từ “hội chứng X”, X như
một ẩn số mà khoa học phải giải đáp. Sau này với nhiều nghiên cứu chuyên
sâu về nội tiết đã nêu thêm một số biểu hiện khác của HCCH như đi tiểu
albumin vi thể, bất thường về tiêu sợi huyết và đông máu.
Do được nghiên cứu bởi nhiều tác giả và mục đích nghiên cứu khác
nhau, các biểu hiện lâm sàng cũng không hoàn toàn giống nhau vì vậy hội
chứng này đã có những tên gọi khác nhau. Cho đến năm 1998, Tổ chức Y tế
Thế giới (WHO) đã đề nghị thống nhất định nghĩa và chọn tên gọi là hội
chứng chuyển hóa (metabolism syndrome) để chỉ về trạng thái rối loạn phức
tạp được tạo nên bởi các yếu tố có liên quan với nhau làm tăng nguy cơ mắc
bệnh xơ vữa động mạch vành và đái tháo đường týp 2, đồng thời khuyến cáo
không nên gọi là “Hội chứng kháng insulin” do tình trạng kháng insulin
không phải là nguyên nhân cơ bản của tất cả các yếu tố nguy cơ tạo nên hội
chứng [42].
1.1.2. Chẩn đoán hội chứng chuyển hóa
Các định nghĩa về HCCH được công nhận rộng rãi trên thế giới được
công bố bởi WHO (World Health Organization), EGIR (European Group for
the Study of Insulin Resistance), NCEP-ATP III (National Cholesterol
Education Program - Third Adult Treatment Panel), AACE (American
Association of Clinical Endocrinology). Tất cả các tổ chức này đều cho rằng

các thành tố cốt lõi của HCCH bao gồm: béo phì, sự đề kháng insulin, rối loạn
chuyển hóa lipid và tăng huyết áp. Tuy nhiên, mỗi tổ chức lại cung cấp tiêu
14


chuẩn lâm sàng khác nhau để chẩn đoán mắc HCCH [17]. Trong đó, định
nghĩa của WHO dựa trên giả thuyết sự đề kháng insulin là một trong những
nguyên nhân chính gây nên HCCH, sau đó EGIR đề xuất sửa đổi định nghĩa
của WHO bằng việc sử dụng khái niệm Hội chứng đề kháng insulin thay cho
HCCH [79]. Đồng thuận với định nghĩa Hội chứng đề kháng insulin của
EGIR, các tiêu chuẩn chẩn đoán của AACE là rối loạn dung nạp glucose, tăng
triglyceride, giảm HDL-C, tăng huyết áp và béo phì.
1.1.2.1. Tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế thế giới
Theo Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization – WHO)
(1999), HCCH được chẩn đoán bị rối loạn dung nạp glucose hoặc đái tháo
đường và/hoặc kháng insulin cùng với 2 hoặc nhiều các tiêu chuẩn sau:
1)
2)
3)

Huyết áp ≥ 140/90 mmHg;
Triglyceride máu tăng ≥ 1,7 mmol/l (150 mg/dl);
HDL-cholesterol < 0,9 mmol/l (35 mg /dl) đối với nam và < 1,0

4)

mmol/l (39 mg /dl) đối với nữ;
Tỷ lệ eo/mông (WHR) > 0,90 đối với nam và > 0,85 đối với nữ,

5)

và/hoặc BMI > 30 kg/m2;
Tỉ lệ tiết albumin nước tiểu ≥ 20 µg/phút hoặc tỉ lệ albumin :
creatinine ≥ 30 mg/g.

1.1.2.2. Tiêu chuẩn của nhóm nghiên cứu về kháng Insulin Châu Âu
Theo nhóm nghiên cứu về kháng insulin châu Âu (European Group for
the study of insulin resistance - EGIR) (1999) [17], Hội chứng đề kháng
insulin phải có tăng insulin máu với nồng độ insulin máu lúc đói ≥ tứ phân vị
đầu tiên của nhóm không mắc đái tháo đường và ít nhất 2 trong các tiêu chuẩn
sau:
1) Tăng glucose máu: Glucose máu lúc đói ≥ 6,1 mmol/l và không bao
gồm đái tháo đường;

15


2) Tăng huyết áp: Huyết áp tâm thu ≥ 140 mmHg và/hoặc huyết áp tâm
trương ≥ 90 mmHg. hoặc đã điều trị thuốc hạ huyết áp;
3) Rối loạn chuyển hóa lipid: triglyceride > 2,0 mmol/l (178 mg/dl)
và/hoặc HDL-cholesterol < 1,0 mmol/l (39 mg/dl);
4) Béo bụng: vòng eo ≥ 94 cm đối với nam và ≥ 80 cm đối với nữ.
1.1.2.3. Tiêu chuẩn của các Hội Nội tiết học Lâm sàng Mỹ
Theo các nhà Nội tiết học Lâm sàng Mỹ (American Association of
Clinical Endocrinologists - AACE) (2003) [18], Hội chứng kháng insulin
được chẩn đoán khi có ít nhất 3 trong các tiêu chuẩn dưới đây:
1)
2)

Glucose huyết lúc đói ≥ 5,6 mmol/l (100 mg/dl);

Huyết áp tâm thu ≥ 130 mmHg hoặc huyết áp tâm trương ≥ 85

3)
4)

mmHg;
Triglycerides ≥ 150 mg/dL (1.7 mmol/L);
HDL-C < 40 mg/dL (1,04 mmol/L) đối với nam và HDL-C < 50
mg/dL (1,29 mmol/L) đối với nữ;

5) Chu vi vòng eo ≥ 102 cm đối với nam và ≥ 88 cm đối với nữ.
1.1.2.4. Tiêu chuẩn của Liên đoàn Đái tháo đường quốc tế
Theo Liên đoàn Đái tháo đường quốc tế (International Diabetes
Federation - IDF) (2005), những người được chẩn đoán mắc HCCH khi có
béo phì trung tâm (được xác định bằng chu vi vòng eo với những giá trị cụ thể
đối với từng chủng tộc (Bảng 1.1) và kết hợp với 2 yếu tố bất kì trong 4 yếu
tố dưới đây [16]:
1)

Tăng triglyceride: ≥ 150 mg/dL (1,7 mmol/L) hoặc đã điều trị rối

2)

loạn lipid máu bằng thuốc.
Giảm HDL-cholesterol máu: < 40 mg/dL (1,03 mmol/L) đối với
nam và < 50 mg/dL (1,29 mmol/L) đối với nữ; hoặc đã điều trị rối

3)

loạn lipid máu bằng thuốc.

Tăng huyết áp: huyết áp tâm thu ≥ 130 mmHg hoặc huyết áp tâm
trương ≥ 85 mmHg; hoặc đã được chẩn đoán tăng huyết áp.
16


4)

Tăng glucose huyết tương lúc đói: Glucose huyết tương lúc đói ≥
100 mg/dL (5,6 mmol/L) hoặc đã được chẩn đoán đái tháo đường
týp 2.

Tiêu chuẩn chu vi vòng eo của 2 giới là một cách đơn giản nhất để đánh
giá béo phì trung tâm. Mặc dù ngưỡng cao hơn được dùng cho tất cả các
nhóm người ở Mỹ cho chẩn đoán lâm sàng được khuyến nghị sử dụng cho các
nghiên cứu về dịch tễ học.
Bảng 1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán béo phì trung tâm của IDF đối với các
chủng tộc và quốc gia, 2005
Quốc gia/Chủng tộc
Các quốc gia châu Âu*
Các quốc gia Nam Á,
Trung Quốc, Nhật Bản**
Người Nam và Trung Mỹ
Người Phi khu vực Sahara
Người Trung Đông và Địa
Trung Hải

Chu vi vòng eo (cm)
Nam
≥ 94
Nữ

≥ 80
Nam
≥ 90
Nữ
≥ 80
Sử dụng tiêu chuẩn cho các quốc gia Nam Á cho đến
khi có tiêu chuẩn chính thức
Sử dụng tiêu chuẩn cho các quốc gia châu Âu cho
đến khi có tiêu chuẩn chính thức
Sử dụng tiêu chuẩn cho các quốc gia châu Âu cho
đến khi có tiêu chuẩn chính thức

*

Các nghiên cứu dịch tễ học trong tương lai của các quần thể có nguồn gốc châu Âu, tỷ lệ
được đưa ra sử dụng cả ngưỡng chẩn đoán cho người châu Âu và Bắc Mỹ để có so sánh
chính xác hơn.
**

Các giá trị có nguồn gốc khác nhau được cung cấp cho người Nhật Bản nhưng dữ liệu

mới ủng hộ việc sử dụng những giá trị nêu ở trên.

1.1.2.5. Tiêu chuẩn của NCEP-ATP III
Theo ATP III thuộc chương trình giáo dục về Cholesterol quốc gia của
Hoa Kỳ (National Cholesterol Education Program - Adult Treatment Panel III
(NCEP-ATP III) (2005), HCCH được chẩn đoán khi đối tượng có ít nhất 3
trong 5 thành tố sau: béo phì trung tâm, tăng triglyceride, giảm HDL-C, tăng
huyết áp và tăng glucose máu lúc đói [17]:
17

1)
2)
3)

Chu vi vòng eo ≥ 90 cm đối với nam và ≥ 80 cm đối với nữ;
Triglycerides ≥ 150 mg/dL (1.7 mmol/L);
HDL-C < 40 mg/dL (1,04 mmol/L) đối với nam và HDL-C < 50 mg/dL (1,29

4)

mmol/L) đối với nữ;
Huyết áp tâm thu ≥ 130 mmHg hoặc huyết áp tâm trương ≥85 mmHg hoặc
tăng huyết áp;
Glucose máu lúc đói ≥ 100 mg/dL (5,6 mmol/L) hoặc được chẩn đoán
mắc đái tháo đườngTiêu chuẩn của NCEP-ATP III được sử dụng để chẩn đoán
các đối tượng mắc HCCH trong nghiên cứu của chúng tôi do các tiêu chí chẩn
đoán dễ dàng được thực hiện, phù hợp với các đối tượng nghiên cứu là người
Việt Nam hơn so với các tiêu chuẩn của WHO và AACE.
1.1.3. Đặc điểm dịch tễ học của hội chứng chuyển hóa
Trên thế giới có khá nhiều nghiên cứu xác định tỷ lệ mắc HCCH ở các
quần thể khác nhau. Hiệp hội đái tháo đường quốc tế (IDF) đã ước tính
khoảng 20-25% dân số trưởng thành thế giới mắc hội chứng chuyển hóa [51].
Theo Cameron và cộng sự (2005), tỷ lệ người mắc hội chứng chuyển
hóa ở các quần thể khác nhau theo giới dựa trên tiêu chuẩn chẩn đoán của
ATP-III được thể hiện qua Hình 1.1 [82]; trong đó tỷ lệ HCCH cao nhất ở Mỹ
và thấp nhất ở Pháp. Tỷ lệ mắc HCCH đã hiệu chỉnh theo tuổi ở người
Mexico trưởng thành (Calos và cộng sự, 2003) là 13,61% theo tiêu chuẩn của
WHO và 26,6% theo tiêu chuẩn của ATP III; tỷ lệ tương ứng ở nhóm đối

tượng không mắc đái tháo đường tương ứng là 9,2% và 21,4% [29].
Kết quả Khảo sát Kiểm tra Sức khỏe và dinh dưỡng Quốc gia lần thứ III
(NHANES) giai đoạn 1988-1994 trên 8814 đối tượng bao gồm cả nam và nữ,
sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán HCCH của ATP III cho thấy tỷ lệ mắc HCCH ở
người trưởng thành khi chưa hiệu chỉnh và đã hiệu chỉnh theo tuổi lần lượt là
21,8% và 23,7%; NHANES giai đoạn 2003 – 2006, khoảng 34% người
trưởng thành được chẩn đoán mắc HCCH, trong đó: nam giới và nữ giới 40
18


-59 tuổi có tỷ lệ mắc HCCH cao gấp 3 lần so với những đối tượng từ 20 đến
39 tuổi (OR=3,20; 95% CI: 2,32–4,43); nam giới từ 60 tuổi trở lên có tỷ lệ
mắc bệnh cao gấp 4 lần phụ nữ ở cùng độ tuổi (OR= 4,18; 95% CI: 3,01–
5,79) và gấp 6 lần so với nhóm ít tuổi nhất trong nghiên cứu OR = 6,44; 95%
CI: 4,75–8,72) [25], [38].
Theo Báo cáo thống kê sức khỏe quốc gia năm 2009 cuả Nghiên cứu tỷ
lệ chuyển hóa ở 3264 người đại diện cho quần thể người Nhật Bản nói chung
độ tuổi 20-79 chỉ ra rằng tỷ lệ mắc HCCH là 7,8%; trong đó tỷ lệ này ở nam
(12,7%) là cao hơn ở nữ (1,7%) [48].
Tuy nhiên, kết quả của một số nghiên cứu tiến hành trên một số quần
thể khác cho tỷ lệ mắc HCCH ở nữ cao hơn so với nam. Cụ thể, tỷ lệ mắc
HCCH ở người Italia trưởng thành (2004) theo tiêu chuẩn của ATP III ở nữ
(18%) cao hơn nam (15%) và tỷ lệ này tăng nhanh từ 3% ở nhóm đối tượng
độ tuổi từ 20-29 tuổi lên 25% ở các đối tượng trên 70 tuổi [83].
Nghiên cứu Lipid và Glucose Tehran (2003) trên 10368 đối tượng
người Iran (4397 nam và 5971 nữ) từ 20 tuổi trở lên công bố tỷ lệ mắc HCCH
chưa hiệu chỉnh và hiệu chỉnh theo tuổi tương ứng là 30,1% (95% CI: 29,2 –
31,0) và 33,7% (95% CI: 32,8 – 34,6). Tỷ lệ mắc HCCH ở nữ (42%) cao hơn
ở nam (24%) (P< 0,001) [43].

19


Hình 1.1. Tỷ lệ mắc HCCH theo tiêu chuẩn của ATP III [82]
Tỷ lệ mắc HCCH ở quần thể người Ấn Độ trưởng thành ở vùng thành
thị chiếm 31,6% tổng số đối tượng tham gia nghiên cứu, trong đó tỷ lệ nam
giới và nữ giới mắc bệnh tương ứng là 22,9% và 39,9% (P < 0,001) [80].
Kết quả điều tra 15540 người Trung Quốc trưởng thành cho biết tỷ lệ
mắc HCCH đã hiệu chỉnh theo tuổi là 9,8% (95%CI: 9,0 – 10,6) ở nam và
17,8% (95% CI: 16,6 – 19,0) ở nữ; tỷ lệ mắc HCCH và thừa cân ở phía Bắc
là cao hơn ở phía Nam và vùng thành thị là cao hơn vùng nông thôn [37].
Tại Việt Nam, nghiên cứu của Viện dinh dưỡng Quốc gia năm 2000 ở
620 đối tượng từ 25-64 tuổi cho thấy tỷ lệ mắc HCCH là 13,1% tại Hà Nội và
Thành phố Hồ Chí Minh là 18%. Nghiên cứu của Nguyễn Đức Hoan và
Nguyễn Văn Quýnh vào năm 2007 [6] ở đối tượng rối loạn glucose máu lúc
đói thấy tỷ lệ HCCH theo WHO là 60,9%, theo ATP-III là 65%, song đối

20


tượng trong nghiên cứu này lại không hoàn toàn mắc tiền đái tháo đường mà
có một phần là đái tháo đường được phát hiện bằng nghiệm pháp tăng đường
huyết. Kết quả nghiên cứu của Trần Thị Phượng và Hoàng Trung Vinh theo
tiêu chuẩn chẩn đoán HCCH của NCEP ATP-III ở cán bộ, công chức tỉnh Hà
Nam cho thấy tỷ lệ mắc bệnh là 28,3% [8]. Nghiên cứu của Trần Thừa
Nguyên và cộng sự năm 2004, tỷ lệ mắc HCCH theo tiêu chuẩn của IDF ở
114 bệnh nhân tăng huyết áp ở Bệnh viện Hữu nghị Việt Nam – Cu Ba là
58,77%, trong đó tỷ lệ mắc ở nữ (50,75%) là cao hơn nam (49,25%) [7]. Tại
vùng nông thôn, nghiên cứu trên 2443 người từ 40 đến 64 tuổi năm 2011 [2]
cho thấy tỷ lệ HCCH theo tiêu chuẩn NCEP ATP-III là 16,3%; và 12,3%

người có BMI bình thường (<23 kg/m2). Tỷ lệ cao bị hội chứng chuyển hóa ở
người bị đái tháo đường (74,2%), ở người tăng huyết áp (44,2%), và ở phụ nữ
sau mãn kinh (25,8%) [1],[3].
1.1.4. Các yếu tố nguy cơ của hội chứng chuyển hóa
HCCH là một bệnh đa yếu tố do nhiều yếu tố nguy cơ gây nên, bao
gồm: thừa cân và béo phì, tuổi, tiền sử gia đình, yếu tố gen, hoạt động thể lực,
chế độ dinh dưỡng và một số yếu tố khác.
1.1.4.1.Thừa cân và béo phì
Chỉ số khối cơ thể (BMI) – là số đo của cơ thể dựa trên chiều cao và
cân nặng. BMI > 23 kg/m2, tình trạng béo bụng với dáng người dạng quả táo
(không phải dạng quả lê) làm tăng nguy cơ mắc HCCH. Những người béo phì
tăng nguy cơ rối loạn lipid máu, đặc trưng bởi tỷ lệ triglyceride cao, giảm
HDL-C, tăng LDL-C [69]. Ở những người béo phì, lượng mô mỡ nhiều, mô
mỡ tiết ra các adipokin là chất gây hiện tượng kháng insulin và giảm độ nhạy
cảm insulin của tế bào [21]. Ở các bệnh nhân béo phì có sự tăng tiết TNF-α
làm tăng cường ly giải mô mỡ, dẫn đến tăng cao acid béo tự do, tăng

21


triglyceride trong máu, gây hiện tượng “nhiễm độc mỡ”, rối loạn chức năng tế
bào β tuyến tụy, kháng insulin và phát sinh đái tháo đường [9].
1.1.4.2. Tuổi
Nguy cơ mắc HCCH tăng lên với tuổi, tỷ lệ mắc bệnh < 10% ở lứa tuổi
20, tăng lên đến 40% ở lứa tuổi 60. Tuy nhiên, các dấu hiệu báo trước HCCH
có thể thấy ở tuổi thiếu niên. Tỷ lệ mắc HCCH ở người Iran nhóm tuổi 20-29
là 10% cho cả giới nam và nữ đã tăng tương ứng lên 38% và 67% trong nhóm
tuổi 60-69 [34]. Tương tự, ở quần thể người Pháp, tỷ lệ tăng từ dưới 5,6% ở
nhóm có độ tuổi 30-39 lên 17,5% ở nhóm tuổi 60-64. Ngoài ra, tỷ lệ mắc
HCCH ở Mỹ theo khảo sát của NHANES III đã tăng từ 7% ở độ tuổi 20-29

lên 44% và 42% đối với những người độ tuổi 60-69 và trên 70 tuổi [38].
1.1.4.3. Tiền sử gia đình
Nguy cơ mắc HCCH cao hơn ở người có tiền sử gia đình có người bị
đái tháo đường týp 2 hoặc bản thân có tiền sử bị đái tháo đường khi mang
thai. Nghiên cứu của quần thể người Ấn Độ gốc châu Á trưởng thành của Das
và cộng sự (2012) [70] cho thấy các cá thể có bố hoặc mẹ mắc đái tháo đường
týp 2 có BMI, tỷ lệ vòng eo/vòng mông (WHR), chu vi vòng eo, huyết áp tâm
thu, huyết áp tâm trương và glucose huyết lúc đói cao hơn (P <0,001) so với
các cá thể không có tiền sử gia đình mắc đái tháo đường týp 2.
1.1.4.4. Yếu tố gen
Ước tính rằng các yếu tố di truyền có thể giải thích gần 40% sự khác
nhau về phân bố mỡ cơ thể và lên đến 70% sự khác nhau về béo bụng. Ngoài
ra, tỷ lệ phù hợp đối với bất dung nạp glucose, béo bụng và giảm HDLcholesterol là cao hơn một cách đáng kể ở các cặp sinh đôi cùng trứng so với
các cặp sinh đôi khác trứng [78].

22


Dựa trên “giả thuyết ba mươi kiểu hình” của Hales và Barker năm
1992, các gen liên quan tới việc dự trữ và tiết kiệm năng lượng một cách hiệu
quả có thể dẫn đến HCCH. Một số gen trong hệ thống cân bằng năng lượng,
trao đổi lipid và insulin, phân giải lipid, sự sinh nhiệt, sự oxy hóa nhiên liệu
và hấp thu glucose ở mô cơ có liên quan với HCCH ở các quần thể. Các gen
này bao gồm: PPARG, adiponectin, CD36, các thụ thể β-adrenergic, các gen
cơ chất thụ thể insulin(IRS), 11 β-hydroxysteroid dehydrogenase loại 1 (11βHSD1), CRP,TNF-α, calpain-10 (CAPN10), yếu tố phiên mã xuôi dòng 1và
gen tổng hợp glycogen ở cơ 1. Hiện tại, các SNPs trên gen adiponectin đã
được nghiên cứu một cách rộng rãi trong mối liên quan với HCCH [63]. Một
nghiên cứu gần đây đã cho thấy mối liên quan giữa gen FABP4 với HCCH ở
những đối tượng béo phì [92].
1.1.4.5. Hoạt động thể lực

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng thiếu hoạt động thể lực là yếu tố
góp phần gây ra HCCH. Theo Kerry J. Stewart và cộng sự (2005), hoạt động
thể lực, cụ thể là tập thể dục làm tăng khối lượng nạc cơ thể, cholesterol
lipoprotein tỷ trọng cao và giảm mỡ tổng số và mỡ bụng. Huyết áp tâm
trương giảm nhiều hơn ở những người tập thể dục. Sự giảm mỡ bụng và mỡ
cơ thể, tăng tỷ lệ nạc, giảm cân có liên quan với việc cải thiện huyết áp tâm
thu, huyết áp tâm trương, cholesterol tổng số, cholesterol lipoprotein có tỷ
trọng rất thấp, triglyceride, lipoprotein và độ nhạy cảm insulin [55]. Mối liên
quan giữa hoạt động thể lực và hội chứng chuyển hóa trong một khảo sát cắt
ngang ở các thanh thiếu niên thuộc thành phố Hồ Chí Minh năm 2010 cho
thấy sau khi hiệu chỉnh với các yếu tố nghiên cứu khác, tỷ lệ mắc hội chứng
chuyển hóa ở nhóm có hoạt động thể lực ít nhất là cao hơn gấp 5 lần so với
nhóm có hoạt động thể lực nhiều nhất (AOR = 53; 95%CI = 1,5 – 19,1) [90].

23


1.1.4.6. Chế độ dinh dưỡng
Theo kết quả nghiên cứu của Watkins và cộng sự (2003), thay đổi chế
độ ăn uống theo hướng giảm chất béo cho thấy hiệu quả đáng kể trong tính
kháng insulin. Ở các đối tượng mắc HCCH có chế độ ăn đa dạng các loại
carbohydrate, ít chất béo cải thiện mức cholesterol tổng số, triglyceride và
khối lượng cơ thể so với các đối đượng đối chứng với chế độ ăn ít chất béo
nhưng chỉ có duy nhất một loại carbohydrate [25]. Kết quả nghiên cứu của
Trần Thị Phượng và Hoàng Trung Vinh (2007) cũng chỉ ra rằng những đối
tượng có chế độ ăn nhiều đạm, chất ngọt, uống bia, rượu đều có tỷ lệ mắc
HCCH cao hơn những đối tượng có chế độ ăn uống lành mạnh [8]. Kết quả
nghiên cứu can thiệp sau 2 năm trên các bệnh nhân mắc HCCH của Katherine
và cộng sự (2004) bằng chế độ dinh dưỡng giàu chất béo chưa bão hòa đơn,
chất béo chưa bão hòa đa và chất xơ cho thấy sự giảm đáng kể nồng độ của

protein C hoạt hóa (CRP) (P = 0,01), IL-6 (P = 0,04), IL-7 (P = 0,04) và IL-8
(P = 0,03) cũng như giảm tình trạng kháng insulin (P = 0,001) [54].
1.1.4.7. Các yếu tố khác
- Chủng tộc: Tỷ lệ mắc HCCH khác nhau giữa các dân tộc. Người Tây
Ban Nha, Bồ Đào Nha và các nước nói tiếng Tây Ban Nha, người châu Á
dường như có nguy cơ mắc HCCH hơn các chủng tộc khác. Theo tiêu chuẩn
NCEP ATP III, tỷ lệ người trưởng thành mắc rối loạn chuyển hóa là 32% ở
người Mỹ gốc Tây Ban Nha, 22% ở người Mỹ gốc Phi và 24% ở người Mỹ da
trắng [68].
- Các tình trạng bệnh lý khác: Tăng huyết áp, hội chứng buồng trứng
đa nang ảnh hưởng đến hệ thống sinh sản và hormone sinh dục nữ,…làm tăng
nguy cơ mắc HCCH.

24


1.1.5. Cơ chế bệnh sinh của hội chứng chuyển hóa
Hiện nay, việc xác định cơ chế bệnh sinh của HCCH vẫn còn đang tiếp
tục được nghiên cứu do HCCH có nhiều yếu tố liên quan, đan xen lẫn nhau
như: béo phì, rối loạn hoạt động ở mô mỡ, kháng insulin. Tuy nhiên, các yếu
tố nguy cơ của HCCH là do các yếu tố di truyền được tạo ra bởi nhiều gen
cùng với lối sống tĩnh tại, ít vận động và chế độ ăn giàu năng lượng. Bên cạnh
đó, những yếu tố độc lập như bệnh lý mạch máu, bệnh có nguồn gốc miễn
dịch cũng góp phần gây ra HCCH. Sự phối hợp của các yếu tố như tuổi, tình
trạng dễ viêm nhiễm, sự thay đổi nồng độ hormone đều ảnh hưởng đến sự
phát triển của HCCH.
1.1.5.1. Sự đề kháng insulin
Kháng insulin là tình trạng giảm hoặc mất tính nhạy cảm của cơ quan
đích với insulin. Kháng insulin do nhiều nguyên nhân: Tế bào bêta tiết insulin
bất thường, có chất đối kháng insulin lưu hành trong máu như: glucagon,

catecholamine, cortisol, hormone GH, acid béo tự do (FFA), kháng thể kháng
insulin, kháng thể kháng thụ thể insulin, resistin, IL-6 nhưng nguyên nhân chủ
yếu gây ra sự tiến triển của tình trạng kháng insulin là do sự quá tải của quá
trình tuần hoàn acid béo được giải phóng từ các khối tế bào mô mỡ (Hình 1.2)
[63]. Ở gan, acid béo tự do (FFA) làm tăng sự sản xuất glucose, triglyceride,

lipoprotein tỉ trọng thấp (LDL)và giảm sản xuất lipoprotein tỉ trọng cao
(HDL). FFA cũng làm giảm nhạy cảm của insulin ở cơ bằng cách ức chế hấp
thu glucose được insulin hoạt hóa. Các khiếm khuyết có liên quan khác bao
gồm giảm quá trình chuyển hóa glucose thành glycogen và tăng tích tụ lipid
dưới dạng triglycerid (TG). Như vậy, tăng FFAs trong tuần hoàn đã gây tăng
glucose trong máu và chính việc tăng glucose trong máu, (cùng với tăng FFAs
- chỉ đóng góp một phần) đã kích thích tụy tiết insulin và gây tăng insulin
máu. Tăng insulin máu gây tăng tái hấp thu muối và tăng hoạt tính của hệ
25