Nghiên cứu biến đổi một số cytokine và vai trò của glucocorticoid trong pha đáp ứng viêm toàn thân ở bệnh nhân tứ chứng fallot sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

ĐỒNG SĨ SẰNG

NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI MỘT SỐ CYTOKINE VÀ VAI TRỊ
CỦA GLUCOCORTICOID TRONG PHA ĐÁP ỨNG VIÊM
TỒN THÂN Ở BỆNH NHÂN TỨ CHỨNG FALLOT
SAU PHẪU THUẬT SỬA CHỮA TOÀN PHẦN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2014


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y
-----***-----

ĐỒNG SĨ SẰNG

NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI MỘT SỐ CYTOKINE VÀ VAI TRỊ
CỦA GLUCOCORTICOID TRONG PHA ĐÁP ỨNG VIÊM
TỒN THÂN Ở BỆNH NHÂN TỨ CHỨNG FALLOT
SAU PHẪU THUẬT SỬA CHỮA TOÀN PHẦN

Chuyên ngành: DỊ ỨNG VÀ MIỄN DỊCH
Mã số: 62 72 01 09

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. TS. NGUYỄN ĐẶNG DŨNG
2. PGS.TS. NGUYỄN NGỌC MINH

HÀ NỘI – 2014


Lời cảm ơn
Luận án Tiến si˜ Y học này được hoàn thành nhờ sự hướng dẫn và giúp đỡ tận tình của Q Thầy
Cơ tại Học viện Qn y, tập thể y bác si˜ tại Bệnh viện Trung ương Huế; sự quan tâm động viên và giúp đỡ
của các đồng nghiệp, bạn hữu và gia đình cùng với sự tham gia của q bệnh nhân. Với lịng kính trọng và biết ơn
sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn:
- Ban Giám đốc, Phịng Sau đại học, Bộ mơn Miễn dịch, Thư viện và quý Thầy Cô ở Học viện Quân y
- Ban Giám đốc, Ban Chủ nhiệm và tập thể nhân viên các khoa Ngoại Lồng ngực, khoa Gây Mê Hồi sức
Tim, khoa Thăm dò Chức năng Tim Mạch, khoa Hóa Sinh, Phịng Tài chính Kế tốn, Thư viện, …
Bệnh viện Trung ương Huế
- Ban Giám đốc, tập thể Trung tâm Huyết học Truyền máu, nhất là tập thể khoa Truyền máu thuộc Trung
tâm Huyết học Truyền máu - Bệnh viện Trung ương Huế
- Thư viện Đại học Y Hà nội, Trung tâm Học liệu Huế, Thư viện Trường đại học Y - Dược Huế
Đã tận tình giúp đỡ, giảng dạy và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi học tập và nghiên cứu để hoàn thành
Luận án này.
Đồng thời, tôi xin trân trọng cảm ơn:
- GS.TS. Bùi Đức Phú, Giám đốc Bệnh viện Trung ương Huế, Giám đốc Trung tâm Tim Mạch Bệnh viện Trung ương Huế
- PGS.TS. Nguyễn Duy Thăng, Phó Giám đốc Bệnh viện Trung ương Huế, Giám đốc Trung tâm

Huyết học Truyền máu - Bệnh viện Trung ương Huế
- GS.TSKH. Phạm Mạnh Hùng, nguyên Thứ Trưởng Bộ Y tế, Chủ nhiệm Bộ môn Miễn dịch Học viện Quân y
- PGS.TS. Lê Văn Đông - Chủ nhiệm Bộ mơn Độc học - Phóng xạ Qn sự, ngun Phó Chủ
nhiệm Bộ mơn Miễn dịch - Học viện Quân y
- PGS.TS. Trần Thị Minh Diễm, nguyên Chủ nhiệm Bộ môn Sinh lý bệnh - Trường Đại học Y Dược Huế
- TS. Lê Quang Thứu - Phó Trưởng Khoa Ngoại Lồng ngực - Bệnh viện Trung ương Huế
- Quý Thầy Cơ trong và ngồi Học viện Qn y
- Những người Thầy và các nhà Khoa học trong và ngoài nước
- TS. Nguyễn Văn Hịa - Phó Chủ nhiệm Khoa Y tế Công cộng - Trường Đại học Y - Dược Huế
- Quý đồng nghiệp cùng quý bệnh nhân đã trực tiếp hoặc gián tiếp tham gia vào cơng trình này
Đã tận tình giúp đỡ, chỉ dẫn, hiệu chỉnh, cung cấp những tài liệu quý báu và tạo mọi điều kiện thuận lợi
trong suốt q trình học tập và hồn thành Luận án.
Đặc biệt, tơi xin tỏ lịng tri ân đến PGS.TS. Nguyễn Ngọc Minh - nguyên Giám đốc Trung
tâm Huyết học Truyền máu - Bệnh viện Trung ương Huế và TS. Nguyễn Đặng Dũng - Chủ nhiệm Bộ
môn Miễn dịch - Học viện Quân y là hai Thầy hướng dẫn khoa học đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ và tạo mọi
điều kiện thuận lợi cho tôi học tập, thực hiện và hồn thành Luận án.
Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến những người thân trong gia đình, cơng ơn sinh thành
của cha mẹ, đặc biệt vô cùng biết ơn hai mẹ hiền, vợ và hai con đã hết lòng hy sinh, động viên và tạo mọi điều kiện
thuận lợi nhất cho tôi trong suốt q trình học tập và nghiên cứu để hồn thành Luận án.
Hà nội, ngày 12 tháng 9 năm 2014
Đồng Si˜ Sằng


LỜI CAM ĐOAN

Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng
tôi, các số liệu và kết quả trình bày trong luận án này là trung
thực, chính xác và chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình
nào khác.
Tác giả luận án

Đồng Sĩ Sằng


MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ, sơ đồ
ĐẶT VẤN ĐỀ

1

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN

3

1.1. ĐẶC ĐIỂM MIỄN DỊCH TRONG BỆNH TỨ CHỨNG FALLOT

3

1.1.1. Đại cƣơng về bệnh tứ chứng Fallot

3

1.1.2. Những thay đổi miễn dịch trong bệnh tứ chứng Fallot và các

5

xét nghiệm theo dõi miễn dịch
1.2. ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN SAU PHẪU THUẬT SỬA

8

CHỮA TOÀN PHẦN BỆNH TỨ CHỨNG FALLOT
1.2.1. Ảnh hƣởng của tuần hoàn ngoài cơ thể đối với đáp ứng viêm

8

toàn thân
1.2.2. Đáp ứng viêm toàn thân đối với tuần hoàn ngoài cơ thể

13

1.2.3. Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân sau phẫu thuật

18

1.3. THAY ĐỔI MIỄN DỊCH VÀ CYTOKINE TRONG ĐÁP ỨNG

22

VIÊM
1.3.1. Vai trò miễn dịch trong đáp ứng viêm

22

1.3.2. Ức chế miễn dịch trong hội chứng đáp ứng viêm toàn thân

23

1.3.3. Cytokine trong đáp ứng viêm tồn thân

23

1.4. VAI TRỊ CỦA GLUCOCORTICOID TRONG PHẪU THUẬT
1.4.1. Tác dụng dƣợc lý miễn dịch của glucocorticoid

28
28


1.4.2. Glucocorticoid trong phẫu thuật

28

1.4.3. Glucocorticoid trong phẫu thuật tim mở

29

1.5. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI VÀ TRONG

31

NƢỚC
1.5.1. Tình hình nghiên cứu trên thế giới

31

1.5.2. Tình hình nghiên cứu trong nƣớc

34

CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

36

2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU

36

2.1.1. Nhóm bệnh nhân nghiên cứu

36

2.1.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

36

2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ

36

2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

37

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu

37

2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu

37

2.2.3. Chọn mẫu

37

2.2.4. Các biến số nghiên cứu

39

2.2.5. Phƣơng tiện nghiên cứu

54

2.2.6. Quy trình nghiên cứu

58

2.2.7. Xử lý số liệu

61

2.2.8. Vấn đề y đức trong nghiên cứu

63

CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

64

3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU

64

3.1.1. Đặc điểm lâm sàng

64

3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng

65

3.2. SỰ BIẾN ĐỔI INTERLEUKIN-6, INTERLEUKIN-10 VÀ
MỐI LIÊN QUAN VỚI CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ
CẬN LÂM SÀNG

70


3.2.1. Sự biến đổi interleukin-6 và interleukin-10 ở nhóm tiến cứu

70

3.2.2. Tƣơng quan của interleukin-6 và interleukin-10 với các đặc

74

điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở nhóm tiến cứu
3.3. ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA GLUCOCORTICOID TRONG

76

PHA ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN SAU PHẪU THUẬT
3.3.1. Tác dụng đối với đáp ứng viêm toàn thân sau phẫu thuật

76

3.3.2. Tác dụng đối với các biến chứng liên quan đến hội chứng

80

đáp ứng viêm toàn thân
3.3.3. Tác dụng đối với một số điều trị sau phẫu thuật liên quan đến

83

đáp ứng viêm toàn thân
3.3.4. Tác dụng đối với các biến chứng khác và diễn biến sau phẫu

85

thuật liên quan đến đáp ứng viêm toàn thân
3.3.5. Các yếu tố nguy cơ liên quan đến các biến chứng của hội

89

chứng đáp ứng viêm toàn thân
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN

92

4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU

92

4.1.1. Đặc điểm lâm sàng

92

4.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng

95

4.2. SỰ BIẾN ĐỔI INTERLEUKIN-6, INTERLEUKIN-10 VÀ MỐI

99

LIÊN QUAN VỚI CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM
SÀNG
4.2.1. Sự biến đổi interleukin-6 và interleukin-10 ở nhóm tiến cứu

99

4.2.2. Tƣơng quan của interleukin-6 và interleukin-10 với các đặc

104

điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở nhóm tiến cứu
4.3. ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA GLUCOCORTICOID TRONG

108

PHA ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN SAU PHẪU THUẬT
4.3.1. Tác dụng đối với đáp ứng viêm toàn thân sau phẫu thuật

108


4.3.2. Tác dụng đối với các biến chứng liên quan đến hội chứng

114

đáp ứng viêm toàn thân
4.3.3. Tác dụng đối với một số điều trị sau phẫu thuật liên quan đến

118

đáp ứng viêm toàn thân
4.3.4. Tác dụng đối với các biến chứng khác và diễn biến sau phẫu

121

thuật liên quan đến đáp ứng viêm toàn thân
4.3.5. Các yếu tố nguy cơ liên quan đến các biến chứng của hội chứng 124

đáp ứng viêm tồn thân
KẾT LUẬN

126

KIẾN NGHỊ

128

DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN
CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC (xin tham khảo ở file Luận án NCS Đồng Sĩ Sằng - Phụ lục)


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN
Phần viết đầy đủ

TT Phần viết tắt
1

BC

Bạch cầu

2

BCTT

Bạch cầu trung tính

3

CARS

Compensatory anti-inflammatory response
syndrome (hội chứng đáp ứng chống viêm bù)

4

CI

Confidence interval (khoảng tin cậy)

5

CRP

C- reactive protein (protein phản ứng C)

6

DEXA

Dexamethasone

7

FFP

Fresh frozen plasma (huyết tƣơng tƣơi đông lạnh)

8

GC

Glucocorticoid

9

I/R

Ischemia / reperfusion injury
(tổn thƣơng thiếu máu cục bộ / tái tƣới máu)

10

ICU

Intensive care unit (đơn vị hồi sức cấp cứu)

11

IL

Interleukin

12

IκB

Inhibitor κB (yếu tố ức chế NF-κB)

13

KGC

Không sử dụng glucocorticoid

14

LCOS

Low cardiac output syndrome
(hội chứng cung lƣợng tim thấp)

15

MD

Miễn dịch

16

MODS

Multiple organ dysfunction syndrome
(hội chứng suy đa tạng)

17

MP

Methylprednisolone

18

NF-κB

Nuclear factor - κB

19

NKH

Nhiễm khuẩn huyết (sepsis)

20

OR

Odds ratios (tỷ suất chênh)


Phần viết đầy đủ

TT Phần viết tắt
21

ROC

Receiver – operating characteristics
(đƣờng cong ROC)

22

SIRS

Systemic inflammatory response syndrome
(hội chứng đáp ứng viêm toàn thân)

23

TBS

Tim bẩm sinh

24

Th

T helper cell (tế bào lympho T hỗ trợ)

25

THNCT

Tuần hoàn ngoài cơ thể

26

TNF

Tumor necrosis factor (yếu tố hoại tử u)

27

TOF

Tetralogy of Fallot (tứ chứng Fallot)

28

Treg

Regulatory T cell (tế bào lympho T điều hòa)


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng

Tên Bảng

Trang

1.1.

Các giai đoạn đáp ứng viêm

19

1.2.

Định nghĩa thống nhất về các bệnh cảnh lâm sàng dẫn đến suy

20

tạng
1.3.

Tác dụng của các cytokin tiền viêm trên hệ thống tạng

28

2.1.

Thang điểm Glasgow đánh giá bệnh nhân hôn mê

42

2.2.

Các dấu hiệu sống và các biến xét nghiệm theo nhóm tuổi

47

2.3.

Các tiêu chuẩn suy tạng

48

2.4.

Hệ thống điểm suy tạng

49

3.1.

Đặc điểm chung trƣớc phẫu thuật

64

3.2.

Đặc điểm chung trong phẫu thuật

65

3.3.

Phân suất tống máu thất trái trƣớc và sau phẫu thuật

65

3.4.

Các biến số hồng cầu trƣớc và sau phẫu thuật

66

3.5.

Các biến số cầm máu trƣớc và sau phẫu thuật

67

3.6.

Các biến số khí máu sau phẫu thuật

68

3.7.

Các biến số hóa sinh trƣớc và sau phẫu thuật

69

3.8.

IL-6 và IL-10 trƣớc và sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu

70

3.9.

So sánh IL-6 và IL-10 trƣớc và sau phẫu thuật trong mỗi nhóm

71

3.10. So sánh IL-6 và IL-10 trƣớc và sau phẫu thuật ở nhóm tiến

71

cứu (test U Mann Whitney)
3.11. So sánh IL-6 và IL-10 trƣớc và sau phẫu thuật (test Wilcoson)

72

3.12. IL-6 và IL-10 sau phẫu thuật của các nhóm SIRS và MODS ở

74

nhóm tiến cứu
3.13. Tƣơng quan của IL-6, IL-10 trƣớc phẫu thuật ở nhóm tiến cứu

74

3.14. Tƣơng quan của IL-6, IL-10 sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu

75

3.15. Đặc điểm chung về sốt ở nhóm tiến cứu

76


Bảng

Tên Bảng

Trang

3.16. Sự biến đổi CRP trƣớc và sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu

78

3.17. Đặc điểm SIRS sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu

79

3.18. Đặc điểm MODS

80

3.19. Đặc điểm nhiễm trùng sau phẫu thuật

81

3.20. Các loại nhiễm trùng sau phẫu thuật

81

3.21. Tỷ lệ tử vong do MODS

82

3.22. Một số thuốc điều trị sau phẫu thuật liên quan đến viêm và

83

suy tạng
3.23. Sử dụng thuốc trợ tim mạch sau phẫu thuật

84

3.24. Máu và chế phẩm máu sau phẫu thuật (mL)

84

3.25. Đặc điểm chảy máu sau phẫu thuật

85

3.26. Dẫn lƣu ngực sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu

86

3.27. Hội chứng cung lƣợng tim thấp

86

3.28. Một số biến chứng khác liên quan đến đáp ứng viêm toàn thân

87

3.29. Thời gian thở máy, thời gian nằm hồi sức và thời gian nằm viện

87

3.30. Phân tích đơn biến các yếu tố nguy cơ MODS

89

3.31. Phân tích đơn biến các yếu tố nguy cơ nhiễm trùng

90

3.32. Phân tích đơn biến các yếu tố nguy cơ tử vong

90

3.33. Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố nguy cơ MODS

91

3.34. Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố nguy cơ nhiễm trùng

91

3.35. Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố nguy cơ tử vong

91


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ

Tên biểu đồ

Trang

3.1.

Tỷ lệ bệnh nhân tứ chứng Fallot theo giới

64

3.2.

Chiều hƣớng biến đổi IL-6 và IL-10 trƣớc và sau phẫu

72

thuật theo trung vị
3.3.

Phân nhóm nồng độ IL-6 sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu

73

3.4.

Phân nhóm nồng độ IL-10 sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu

73

3.5.

Sự biến đổi nhiệt độ hàng ngày ở nhóm tiến cứu

76

3.6.

Sự biến đổi bạch cầu hàng ngày

77

3.7.

Phân nhóm nồng độ CRP sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu

78

3.8.

Sự biến đổi điểm SIRS hàng ngày ở nhóm tiến cứu

79

3.9.

Đƣờng cong ROC điểm MODS và tử vong ở nhóm tiến cứu

80

3.10.

Các biến chứng liên quan đến SIRS

82

3.11.

Dẫn lƣu ngực 6 giờ đầu sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu

85

3.12.

Thời gian nằm hồi sức

88


DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ
1.1.

Tên sơ đồ
Hoạt hóa đơng máu, viêm và tiêu sợi huyết do tuần hoàn

Trang
10

ngoài cơ thể và phẫu thuật
1.2.

Sơ đồ tóm tắt đáp ứng viêm đối với tuần hoàn ngoài cơ thể

13

1.3.

Đáp ứng viêm đối với tuần hoàn ngoài cơ thể và phẫu thuật

15

1.4.

Sự hoạt hóa con đƣờng “cổ điển” NF-κB trong viêm

16

1.5.

Vai trị của thận trong nhiễm khuẩn huyết và MODS

17

1.6.

Một số chiến lƣợc chống viêm đối với tuần hoàn ngoài cơ thể

18

1.7.

Sự tiến triển của đáp ứng viêm

21

1.8.

Mơ hình tổn thƣơng đối với SIRS, CARS và MODS

22

2.1.

Sơ đồ nghiên cứu

40

2.2.

Nghiệm pháp miễn dịch hóa phát quang định lƣợng

57


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tứ chứng Fallot là bệnh phổ biến nhất trong các bệnh tim bẩm sinh có
tím, chiếm tỷ lệ từ 3,5 - 7 % trong tất cả bệnh tim bẩm sinh. Nếu khơng đƣợc
điều trị, tứ chứng Fallot có thể dẫn đến nhiều biến chứng. Hiện nay, phẫu thuật

sửa chữa toàn phần là biện pháp tối ƣu để điều trị bệnh lý này [25], [35], [42].
Phẫu thuật tim với sự hỗ trợ của tuần hồn ngồi cơ thể có thể gây ra
đáp ứng viêm tồn thân cấp tính và trong nhiều trƣờng hợp dẫn đến hội chứng
đáp ứng viêm toàn thân [53], [93], [130]. Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân
sau tuần hoàn ngoài cơ thể đƣợc cho là yếu tố quyết định chính của các biến
chứng và tử vong sau phẫu thuật [18], [135], [165]. Hội chứng này đƣợc đặc
trƣng bởi tăng bạch cầu, tăng tính thấm mao mạch, phù gian bào, rối loạn
huyết động và góp phần vào nhiều biến chứng hậu phẫu bao gồm rối loạn chức
năng cơ tim nhƣ hội chứng cung lƣợng tim thấp, suy hô hấp, suy thận, chảy
máu sau phẫu thuật, … và cuối cùng là suy đa tạng [62], [118], [128], [130].
Những nghiên cứu gần đây cho thấy hệ miễn dịch đóng vai trị quan
trọng đối với sự tiến triển của hội chứng đáp ứng viêm toàn thân [143]. Phẫu
thuật và chấn thƣơng là một trong những nguyên nhân ảnh hƣởng nặng nề đến
các đáp ứng miễn dịch tự nhiên và thích ứng, cả đáp ứng tiền viêm và chống
viêm bao gồm các cytokine [91], [107].
Cân bằng cytokine là yếu tố quyết định đối với sự tiến triển của hội
chứng đáp ứng viêm toàn thân [43], [103], [171]. Đồng thời, các đáp ứng
cytokine cịn có liên quan đến đơng máu và chảy máu ở nhiều bệnh cảnh phẫu
thuật [113]. Trong phẫu thuật, cytokine tiền viêm interleukin-6 là một dấu ấn
của sự tổn thƣơng và phá hủy mô. Trái lại, interleukin-10 là cytokine chống
viêm có tác dụng ức chế mạnh sự sản xuất các cytokine tiền viêm [152]. Tác
động của interleukin-6 và interleukin-10 ở bệnh nhân phẫu thuật tim là quan
trọng và có liên quan đến tình trạng đáp ứng miễn dịch và kết quả hậu phẫu


2
[183]. Đồng thời, hiện nay IL-6 và IL-10 đƣợc cho là những chất trung gian
dự đoán hàng đầu của đáp ứng viêm sau tuần hoàn ngoài cơ thể [70].
Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân, nhiễm trùng và hội chứng suy đa
tạng góp phần đáng kể vào tỷ lệ tử vong sau phẫu thuật ở các đơn vị hồi sức

cấp cứu. Do đó, các liệu pháp hƣớng đến điều hồ hội chứng đáp ứng viêm
toàn thân hoặc ngăn chặn hội chứng đáp ứng chống viêm bù sẽ có lợi hơn
việc điều trị hội chứng suy đa tạng khi nó đã xảy ra [58], [107], [171], [199].
Để làm giảm đáp ứng viêm này, nhiều chiến lƣợc điều trị bao gồm các
chiến lƣợc dựơc lý và kỹ thuật đã đƣợc khuyến cáo [46], [182]. Trong số các
thuốc, glucocorticoid là thuốc chống viêm đƣợc ƣu tiên chọn lựa, trong đó
dexamethasone và methylprednisolone là hai thuốc đƣợc sử dụng nhiều nhất.
Mặc dù sử dụng glucocorticoid trong phẫu thuật tim đang là vấn đề bàn cãi
nhƣng việc sử dụng glucocorticoid trƣớc phẫu thuật đã đƣợc chứng tỏ có tác
dụng cải thiện đáp ứng viêm, cải thiện chức năng tạng sau phẫu thuật và các
kết quả lâm sàng [38], [95], [130], [182].
Qua thực tế công tác, chúng tơi nhận thấy mặc dù đã có nhiều cải tiến
về kỹ thuật phẫu thuật và điều trị hậu phẫu nhƣng nhóm tứ chứng Fallot biểu
hiện chảy máu nặng sau phẫu thuật chiếm đến 70% trƣờng hợp [21], một số
trƣờng hợp theo dõi hồi sức kéo dài và thậm chí tử vong. Vì vậy, để góp phần
dự phịng các biến chứng sau phẫu thuật ở bệnh nhân tứ chứng Fallot đƣợc
phẫu thuật sửa chữa tồn phần, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài:
“Nghiên cứu biến đổi một số cytokine và vai trị của glucocorticoid
trong pha đáp ứng viêm tồn thân ở bệnh nhân tứ chứng Fallot sau phẫu
thuật sửa chữa toàn phần” với hai mục tiêu:
1. Xác định sự biến đổi interleukin-6, interleukin-10 và mối liên quan với
một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân tứ chứng Fallot sau
phẫu thuật sửa chữa toàn phần.
2. Đánh giá tác dụng của glucocorticoid trong pha đáp ứng viêm toàn
thân ở bệnh nhân tứ chứng Fallot sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần.


3
CHƢƠNG 1

TỔNG QUAN
1.1. ĐẶC ĐIỂM MIỄN DỊCH TRONG BỆNH TỨ CHỨNG FALLOT
1.1.1. Đại cƣơng về bệnh tứ chứng Fallot
Tứ chứng Fallot (TOF) đƣợc Etienne Louis Arthur Fallot mô tả đầy đủ
vào năm 1888, là bệnh tim bẩm sinh (TBS) có tím thƣờng gặp [35]. Theo các
tác giả nƣớc ngồi, TOF chiếm tỉ lệ 3,5 - 7 % trong tất cả các bệnh TBS [35],
[42], [157]. Tại Việt Nam, hai nghiên cứu cho thấy TOF chiếm tỷ lệ từ 10 22,7% trong các bệnh TBS [22], [27].
1.1.1.1. Nguyên nhân
Mặc dù có rất nhiều tác nhân nhƣng phần lớn bệnh TBS khó xác định
nguyên nhân, nhiều trƣờng hợp có liên quan đến di truyền. Hầu hết các
trƣờng hợp có sự tƣơng tác giữa các thành phần gen và môi trƣờng [42].
1.1.1.2. Sinh lý bệnh và các thể bệnh Tứ chứng Fallot
- Đặc điểm sinh lý bệnh TOF: hai đặc điểm sinh lý bệnh quan trọng của
TOF là quá tải áp lực thất phải và luồng thơng (shunt) phải - trái đóng vai trị
quyết định tình trạng rối loạn huyết động và bệnh cảnh lâm sàng [2], [42].
- Thể điển hình TOF: gồm 4 bất thƣờng đặc trƣng về giải phẫu bao gồm
thông liên thất, hẹp động mạch phổi, động mạch chủ cƣỡi lên vách liên thất và
phì đại thất phải (hình 1 - phụ lục 2) [2], [35], [48].
- Các thể khác: bao gồm các thể lâm sàng đặc biệt nhƣ thể khơng tím, thể
khơng có van động mạch phổi, … và các bất thƣờng phối hợp nhƣ thơng liên
nhĩ, tuần hồn phụ chủ phổi, còn ống động mạch, ... [42], [48], [157].
1.1.1.3. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh tứ chứng Fallot
- Lâm sàng: biểu hiện lâm sàng tùy vào độ nặng của hẹp dòng máu lên
phổi bao gồm tím, ngón tay dùi trống, cơn khó thở, … [2], [42], [48].


4
- Cận lâm sàng:
+ Công thức máu: biểu hiện đa hồng cầu; khi số lƣợng hồng cầu tăng >
6,5 triệu/mm3, bệnh nhân dễ có nguy cơ tắc mạch [2], [25].

+ Cầm máu: mức độ bất thƣờng huyết học ở bệnh TBS có tím tỉ lệ với
mức độ đa hồng cầu, khi hematocrit > 60% thƣờng có bất thƣờng cầm máu.
Các rối loạn này có thể dẫn đến chảy máu nặng sau phẫu thuật [25], [119].
- Các bất thường khác: bệnh TOF cịn nhiều bất thƣờng khác trên sinh
hóa, X quang, điện tâm đồ, ... [2], [42], [48].
1.1.1.4. Tiến triển tự nhiên của bệnh tứ chứng Fallot và điều trị
- Tiến triển tự nhiên: nếu khơng đƣợc điều trị, TOF có thể dẫn đến nhiều
biến chứng do hậu quả của shunt phải - trái và tỷ lệ tử vong cao do cơn thiếu
oxy cấp, viêm phổi, viêm nội tâm mạc nhiễm trùng, huyết khối [2], [42], [48].
- Điều trị:
+ Bệnh TOF có thể đƣợc điều trị bằng nội khoa, các thủ thuật nội tim
mạch, phẫu thuật tạm thời cầu nối chủ - phổi, ... Tuy nhiên, phẫu thuật sửa
chữa toàn phần là biện pháp tối ƣu để điều trị bệnh TOF [2], [35], [157].
+ Chỉ định phẫu thuật: tùy vào độ nặng của bệnh. Một số tác giả khuyến
cáo chỉ định phẫu thuật sửa chữa toàn phần ở mọi lứa tuổi bao gồm trẻ sơ sinh.
Một số tác giả khác khuyến cáo tuổi phẫu thuật tối ƣu từ 3 - 6 tháng [35], [157].
+ Mục đích của phẫu thuật sửa chữa tồn phần TOF là đóng lỗ thơng
liên thất và mở rộng đƣờng ra thất phải bằng miếng vá màng ngoài tim [42].
+ Phƣơng pháp phẫu thuật: mở thất phải là phƣơng pháp chuẩn, tuy
nhiên những cải tiến của đƣờng mở nhĩ phải/động mạch phổi đã mang lại hiệu
quả đối với những kết quả sớm và trung hạn (middle-term) và giảm các nguy
cơ dài hạn của đƣờng mở thất phải (hình 2 - phụ lục 2) [35], [42].
Việc chọn đƣờng phẫu thuật tùy vào đặc điểm bệnh nhân và quyết định
của phẫu thuật viên [25], [32]. Tuy nhiên, ngƣời ta đã nhấn mạnh điều quan
trọng là diễn biến kết quả theo thời gian và sẽ rõ hơn nếu theo dõi dài hạn vì


5
những kết quả ngay sau phẫu thuật không khác biệt về mặt thống kê giữa hai
phƣơng pháp phẫu thuật mặc dù phƣơng pháp mở nhĩ phải/động mạch phổi có

phần tốt hơn tùy theo nghiên cứu [32], [86], [105].
+ Diễn biến sau phẫu thuật: với diễn biến sau phẫu thuật không biến
chứng, bệnh nhân thƣờng xuất viện trong vòng 1 tuần [35]. Nói chung, diễn biến
sau phẫu thuật thƣờng đƣợc phân thành 2 giai đoạn: giai đoạn sớm (từ 24 - 72
giờ) và giai đoạn muộn: từ khi ra khỏi phòng hồi sức (ICU) đến khi ra viện [84],
[153]. Ngoài ra, các nghiên cứu còn theo dõi dài hạn sau khi ra viện [25], [32].
1.1.1.5. Các biến chứng sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần tứ chứng Fallot
Hậu phẫu của bệnh nhân TOF có tím phức tạp hơn nhóm khơng tím. Tỷ
lệ biến chứng sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần TOF từ 20 - 40% [117].
- Các biến chứng sớm
+ Hội chứng sau mở quanh tim (postpericardiotomy syndrome) [90].
+ Hội chứng cung lƣợng tim thấp (LCOS), suy thất phải, loạn nhịp, suy
hô hấp, suy thận, chảy máu, nhiễm trùng, … [8], [14], [81], [123].
+ Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS) hay Hội chứng sau tuần
hoàn ngoài cơ thể (THNCT) (Post-pump syndrome hoặc post-perfusion
syndrome) dùng để chỉ khái niệm đáp ứng viêm toàn thân (whole body
inflammatory response) đối với THNCT [82], [126], [130].
+ Hội chứng suy đa tạng (MODS) [172]
+ Tử vong: tỷ lệ tử vong sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần TOF giảm
đáng kể, một số cơ sở có tỷ lệ sống sau phẫu thuật gần 100% [25], [35], [157].
- Các biến chứng muộn: rối loạn chức năng thất phải, loạn nhịp, hở van
động mạch phổi, hở van động mạch chủ, giãn thất phải, … [8], [25], [42].
1.1.2. Những thay đổi miễn dịch trong bệnh tứ chứng Fallot và các xét
nghiệm theo dõi miễn dịch
Một số bệnh nhân TOF có biểu hiện thiếu hụt miễn dịch (MD) nhƣ
giảm tế bào lympho T [137], [157]. Tuy nhiên, đặc điểm MD của bệnh TOF
thƣờng đƣợc nghiên cứu cùng với các bệnh TBS khác [77], [106], [140].


6

1.1.2.1. Đại cương về hệ miễn dịch
Hệ MD gồm hai hệ MD tự nhiên và thích ứng tác động qua lại ở nhiều
mức độ và liên hệ mật thiết với hệ thần kinh - nội tiết [55], [78], [107].
Chấn thƣơng và đại phẫu nhƣ phẫu thuật tim mở có ảnh hƣởng nặng nề
đối với hệ MD, làm mất tính đồng bộ với biểu hiện đáp ứng viêm lan rộng.
Sau pha tiền viêm đầu tiên là pha ức chế MD qua trung gian hệ MD thích ứng
[78], [82], [148]. Mức độ đáp ứng này phụ thuộc vào tác nhân, độ nặng tổn
thƣơng và các yếu tố nội tại nhƣ tuổi, giới, bệnh phối hợp và di truyền [78].
1.1.2.2. Đặc điểm miễn dịch ở bệnh tim bẩm sinh
- Đặc điểm miễn dịch trước phẫu thuật
+ Đặc điểm chung: trẻ bị TBS nhạy cảm với nhiễm trùng, nhất là
đƣờng hô hấp. Tế bào lympho T hỗ trợ (Th) giảm và tế bào T ức chế tăng ở
bệnh TBS. Tế bào B tăng ở nhóm TBS có tím [2], [48], [106].
+ Những thay đổi về cytokine ở bệnh tim: nồng độ interleukin (IL)-6
trƣớc phẫu thuật ở trẻ sơ sinh cao hơn trẻ lớn tuổi. Sự tổng hợp IL-6, yếu tố
hoại tử u (TNF)-α và IL-10 cũng nhƣ sự chuyển dịch vị trí yếu tố phiên mã
NF-κB trong cơ tim ở một số trẻ TBS cho thấy có sự hoạt hóa viêm cơ tim
trƣớc phẫu thuật. Tuy nhiên, đáp ứng viêm sau phẫu thuật tim mở ở trẻ sơ
sinh và trẻ lớn dƣờng nhƣ có cùng mức độ [33].
- Đặc điểm miễn dịch sau phẫu thuật
Trẻ phẫu thuật tim mở thƣờng bị cắt một phần hoặc toàn bộ tuyến ức
[25], [77], [110]. Đáp ứng MD dịch thể và tế bào bị ức chế sau hầu hết các thủ
thuật ngoại khoa. Phẫu thuật tim mở gây ra nhiều biến đổi MD hơn bất kỳ các
phẫu thuật khác do chấn thƣơng phẫu thuật nặng nề, THNCT và tình trạng ức
chế MD ở những bệnh nhân này [140].
+ Đặc điểm miễn dịch sớm sau phẫu thuật: ức chế MD tạm thời và mất
cân bằng Th1/Th2 với sự chuyển hƣớng Th2 [46]. Giảm globulin MD sau
phẫu thuật tim mở có thể do tạo phức hợp MD với nội độc tố máu hoặc do