Alkaloid và dược liệu chứa alkaloid

LOGO
1

8/2015


Định nghĩa, danh pháp, các tính chất lý hóa,
trạng thái tự nhiên của ALK trong dược liệu.
Sự phân loại ALK theo cấu trúc hóa học.

Các ph. pháp chiết xuất, phân lập ALK từ dược liệu.
Các ph. pháp thông dụng để định tính, định lượng ALK.

Các nội dung chính về 12 dược liệu chứa ALK.
10/8/15

2

Nguyễn Văn Hiền


1. Khái niệm về alkaloid
2. Danh pháp

3. Phân bố trong tự nhiên
4. Sự tạo thành ALK trong cây
5. Tính chất chung của ALK
6. Chiết xuất, tinh chế và phân lập
7. Định tính alkaloid
8. Định lượng alkaloid
9. Cấu tạo hóa học và phân loại

10.Tầm quan trọng/dược liệu
10/8/15

3

Nguyễn Văn Hiền


DL chứa ALK không
có nhân dị vòng

DL chứa ALK có
nhân pyridin và
piperidin

DL chứa ALK có
nhân tropan

DL chứa ALK có nhân
quinolizidin;
quinolin

1. Ớt

1. Hồ tiêu

1. Benladon

1. Sarothamnus

2. Tỏi độc

2. Cau

2. Cà độc dược

2. Canhkina

3. Ích mẫu

3. Thuốc lá

3. Coca

DL chứa ALK có
nhân purin

DL chứa ALK có
nhân steroid

1. Chè

1. Mức hoa trắng

2. Cà phê

2. Cà lá xẻ

10/8/15

DL chứa ALK có
cấu trúc diterpen
1. Ô đầu

4

DL chứa ALK có
cấu trúc khác
1. Bách bộ

Nguyễn Văn Hiền


1. Khái niệm về ALK
Từ lâu các nhà NC tìm ra các HCTN thường là những
acid/những chất trung tính…
- Năm 1806 Sertuner (Người Đức) phân lập  morphin
(từ nhựa thuốc phiện)
- 1817-1820 Pelletier & Caventou (Người Pháp).
 quinin, cinchonin

 caffein, colchicin

 emetin, piperin

 strychnin, brucin

- Năm 1819 Meissner người đầu tiên đưa ra khái niệm về
“alkaloïd” Alkaloid = Pflanzen-alkali = Kiềm/thực vật
10/8/15

5

Nguyễn Văn Hiền


1. Khái niệm về ALK
Sau này Pôlônôpski (1910) định nghĩa:
- Hợp chất hữu cơ, có chứa N,
- Đa số có nhân dị vòng, có phản ứng kiềm,
- Thường gặp trong thực vật (đôi khi/động vật).
- Thường có dược lực tính mạnh.
- Cho phản ứng với các thuốc thử chung của ALK.

2. Danh pháp
- ALK/dược liệu thường có cấu tạo phức tạp, thường gọi theo
tên riêng…
- Tên của ALK luôn có đuôi “in”, xuất phát từ: tên chi/tên loài

của cây + in; đôi khi dựa vào tác dụng ALK; tên người + in;
ALK phụ tìm ra sau thêm tiếp đầu ngữ/biến đổi vĩ ngữ…

10/8/15

6

Nguyễn Văn Hiền


2. Danh pháp

•

Từ tên thực vật

- Strychnos  strychnin

- S. rotunda

 rotundin

- Berberis

 berberin

- R. serpentina  serpentin

- Stemona

 stemonin

- T. baccata

•

 baccatin

Từ tác dụng

- Gây nôn

 emetin

- Curaré

 tubocurarin

- Gây nôn

 vomicin

- Morpheus

 morphin

- Febrifuga

 febrifugin

- Atropos

 atropin

•

Từ tên người

- Pelletier  pelletierin
10/8/15

- Nicot

7

 nicotin
Nguyễn Văn Hiền


2. Danh pháp
- Tiếp đầu ngữ :
nor / epi / iso / neo / pseudo + X + in. (pseudoephedrin)
- Tiếp vĩ ngữ :
X + idin / anin / alin / amidin (quinin / quinidin)

• Lưu ý : - Anh, USA

: alkaloid

- Việt Nam

: alcaloid

Pháp : alcaloïde

- Tên theo EU, USA  thường có e cuối
(morphine, berberine, cocaine, capsaicin)
10/8/15

8

Nguyễn Văn Hiền

2. Danh pháp

Từ Taxus baccata

Taxine (hỗn hợp)
(1856)

Từ Taxus brevifolia

Từ Taxus wallichiana

(1967)

10/8/15

Paclitaxel
(Taxol)

Docetaxel

10-deacetyl baccatin III
10-DAB

(1956)

(1996)
9

(Taxotère)

Nguyễn Văn Hiền


3. Phân bố trong tự nhiên.
 ALK phân bố phổ biến/thực vật
- Ngày nay đã biết  16.000 ALK từ  5.000 loài (chủ yếu ở
thực vật bậc cao, ngành hạt kín.
- Ít gặp ALK / ngành hạt trần, nấm …

- Hầu như không gặp ALK / TV bậc thấp (Rêu, Địa y, Tảo)
- Một số động vật, vi khuẩn cũng chứa ALK.
 Trong cây ALK tập trung ở 1 số bộ phận nhất định

- Hạt: Mã tiền, Cà phê…
- Quả: Ớt, Hồ tiêu…
- Lá: Thuốc lá, Chè…

- Hoa; thân; rễ; củ…
10/8/15

10

Nguyễn Văn Hiền


3. Phân bố trong tự nhiên.
 Rất ít trường hợp trong cây chỉ có 1 ALK duy nhất
- Thường/cây có hỗn hợp nhiều ALK, (1-2) ALK có hàm lượng
(HL) cao nhất thì được gọi là ALK chính, các ALK có HL thấp
hơn gọi ALK phụ.

- Các ALK/những cây cùng 1 họ thực vật có cấu tạo rất gần
nhau (cùng nhóm). VD: nhân tropan/1 số cây họ cà…
- Một ALK có thể gặp ở nhiều cây thuộc những họ khác nhau
(ephedrin/Ma hoàng-Ephedraceae, Thanh tùng-Taxaceae…)

10/8/15

11

Nguyễn Văn Hiền


3. Phân bố trong tự nhiên.
 HL ALK/cây thường rất phấp
- Trừ Canhkyna (6-10%); nhựa thuốc phiện (20-30%)…
- Dược liệu chứa (1-3% ALK) được xem HL ALK khá cao.

- HL ALK/cây phụ thuộc vào nhiều yếu tố: khí hậu, ánh sáng
chất đất, phân bón, bộ phận dùng và thời kỳ thu hái…
 ALK/cây ít khi ở trạng thái tự do (ALK base)

- Thường ở dạng muối của các acid hữu cơ: citrat, tactrat,
…(đôi khi ở dạng muối vô cơ) tan/dịch tế bào
- 1 số cây ALK kết hợp với tanin/kết hợp với acid đặc biệt/cây
đó …
10/8/15

12

Nguyễn Văn Hiền

4. Sự tạo thành ALK/cây.
- Trước đây: cho rằng nhân cơ bản ALK do chất đường/thuộc
chất của đường + NH3 để có Nitơ mà sinh ra.
- Ngày này: bằng pp dùng các nguyên tử đánh dấu (đồng vị
phóng xạ) người ta chứng minh được ALK được tạo ra từ các
acid amin.
- Qua NC người ta nhận thấy nơi tạo ra ALK/cây không phải
luôn luôn là nơi tích tụ ALK.
- VD: 1-hyoscyamin ALK chính/cây Benladon được tạo ra/rễ
sau đó chuyển lên phần trên mặt đất. Cây 1 tuổi thân chứa
nhiều ALK hơn lá, cây 2 tuổi thân cây hóa gỗ nhiều hơn, hl
ALK giảm, hl ALK ở phần ngọn đạt mức tối đa khi cây ra hoa
và giảm đi khi quả chín.
10/8/15

13

Nguyễn Văn Hiền


5. Một số ALK tiêu biểu.
Cấu trúc

Nhóm ALK

Tiền chất

quinolizidin

Lysin
QuinolizidinALK

N

N

R

pyrrolidin

COOH

H

Nicotiana-ALK

N
(pyridin)

N

piperidin

N

Ornithin

PP; B3, Niacin

H

N

OH

Tropan-ALK

Ornithin
COOH

N

iso-quinolein
10/8/15

Isoquinolin-ALK
14

HO

NH2

tyrosin
Nguyễn Văn Hiền


5. Một số ALK tiêu biểu.
Cấu trúc

Nhóm ALK

Tiền chất
COOH

N

Quinolin-ALK

quinolein

N
H

NH2

tryptophan
COOH

N

indol

10/8/15

Indol-ALK

H

N
H

15

NH2

tryptophan

Nguyễn Văn Hiền


5. Tính chất chung của ALK.
5.1. Lý tính
- Thể chất: ALK có C, H, N, O thường có thể rắn (t thường)
như morphin (C17H19NO3), codein (C18H21NO3). Các ALK này
thường kết tinh được và có điểm chảy rõ ràng (tuy nhiên có 1
số bị phá hủy ở t trước khi chảy nên không có điểm chảy)
Các ALK không có oxy thường ở thể lỏng như nicotin
(C10H14N2), spartein (C15H26N2). Các ALK bay hơi được, thường
bền vững, không bị phá hủy ở t sôi  cất kéo bằng hơi nước.

Ngoại lệ:
 Arecolin (C8H13NO2), …  thể lỏng

 Conessin (C24H40N2), …  thể rắn
10/8/15

16

Nguyễn Văn Hiền


5. Tính chất chung của ALK.
5.1. Lý tính
-

Mùi vị: đa số không mùi, vị đắng và 1 số ít có vị cai (capsaicin, piperin, …)

-

Màu sắc: hầu hết không màu trừ 1 số ít có màu vàng (berberin, palmatin…)

-

Độ tan: nói chung ALK base không tan/H2O, dễ tan/các dung môi hữu cơ
(MeOH, ether, benzen, …). Ngược lại các muối ALK dễ tan/H2O, hầu như
không tan/các dm hữu cơ ít phân cực.

Ngoại lệ:
 nicotin, cafein, …ALK base tan (1/80 trong H2O lạnh; ½ trong H2O sôi)
 Morphin, cephelin có chức phenol  tan/dung dịch kiềm
 Muối ALK berberin nitrat  rất ít tan/H2O

-

Năng suất quay cực (D): phần lớn có khả năng quay cực (có C bất đối)
như aconitin, pilocarpin…

-

1 số ALK là hỗn hợp (raxemic) như atropin, atropamin…(dạng l có tác dụng
sinh lý  dạng d). D là hằng số giúp ta kiểm tra độ tinh khiết ALK.

10/8/15

17

Nguyễn Văn Hiền


5. Tính chất chung của ALK.
5.2. Hóa tính
- Hầu như ALK đều có tính base yếu (trừ nicotin xanh giấy quì đỏ)…

- Do base yếu giải phóng ALK ra khỏi muối của nó bằng
những kiềm (NH4OH, MgO, NaOH…)
- ALK + acid  muối tương ứng

- ALK + kim loại nặng (Hg, Bi, Pt…)  muối phức.
- ALK + thuốc thử chung:
 Phản ứng tạo tủa
 Phản ứng tạo màu

10/8/15

18

Nguyễn Văn Hiền

5. Tính chất chung của ALK.
5.2. Hóa tính
 Phản ứng tạo tủa
- Nhóm tt thứ nhất   rất ít tan/H2O
• tt Mayer (K2HgI4-kali tetra iodomercurat)   trắng/vàng nhạt
• tt Bouchardat (iodo-iodid)   nâu

• tt Dragendorff (KBiI4-kali tetra iodobismutat III)   vàng cam đến đỏ
• Muối
Reinecke
[NH4[Cr(SCN)4(NH3)2].H2O-amoni
sulfocyanua diamin cromat III).

tetra

• tt Scheibler, Godeffroy, Sonnenschein, …
Phản ứng tạo tủa rất nhạy, trong phân tích ALK 1 số thuốc thử trên
được dùng với nhiều ý nghĩa khác nhau (định tính/định lượng…)
10/8/15

19

Nguyễn Văn Hiền


5. Tính chất chung của ALK.
5.2. Hóa tính
 Phản ứng tạo tủa

- Nhóm tt thứ hai   dạng tinh thể
• Dung dịch vàng clorid.
• Dung dịch platin clorid.

• Dung dịch nước bão hòa acid picric.
• Acid picrolonic.
• Acid styphnic

Người ta thường đo điểm chảy của các dẫn chất này để góp
phần xác định các ALK.
10/8/15

20

Nguyễn Văn Hiền


5. Tính chất chung của ALK.
5.2. Hóa tính
 Phản ứng tạo màu

- Một số tt ALK  những màu đặc biệt khác nhau, do đó người
ta cũng dùng phản ứng tạo màu để xác định ALK.

Phản ứng tạo tủa  có ALK hay không.
Phản ứng tạo màu  ALK nào/đó.
 Bảng 1.1. Phản ứng tạo màu của ALK với tt tạo màu

10/8/15

21

Nguyễn Văn Hiền


Bảng 1.1. Phản ứng tạo màu của ALK với tt tạo màu
AKL

H2SO4 đặc

HNO3 đặc

T.T. Ecman
(Erdmann)

T.T. Frôt
(Frohde)

T.T.
Mandelin

T.T. Vadiki
(Wasicky)

T.T. Macki
(Marquis)

T.T. Mecke
(Merke)

Hyocyamin
(atropin)

Không
màu

Không
màu

Không
màu

Không
màu

Không
màu

Đun nóng có
màu đỏ tím

Không
màu

Không
màu

Strychnin

Không

màu

Vàng

Không
màu

Không
màu

Tím xanh
 đỏ

Không
màu

Không
màu

Không
màu

Brucin

Không

Đỏ máu
 Vàng

Vàng cam

 vàng

Đỏ  vàng
cam  vàng

Vàng cam

Không
màu

Không
màu

Vàng cam

Berberin

Vàng

Đỏ nâu

Nâu

Xanh nâu

Nâu 
nâu đỏ

Không

Xanh

Nâu xanh

Codein

Không

Nâu nhạt

Xanh bẩn
 Nâu nhạt

Xanh

Tím
xanh bẩn

đun nóng nhẹ

 đỏ sáng

Không
màu

Xanh
 ngọc bích

Morphin

Không

Vàng cam
 vàng

Nâu xỉn

Tím đỏ

Tím

đun nóng nhẹ

Tím đỏ

Xanh
 xanh nâu

Papaverin

Không
màu

Vàng nhạt

Vàng nhạt

Xanh tím
 vàng

Xanh nâu
 Xanh

đun nóng nhẹ

Đỏ vàng
 Vàng cam

Xanh nâu rồi đỏ
đun nhẹ
 tím đen

Narcotin

Vàng bẩn,
đun nóng
 tím

Vàng

Đỏ cam
 đỏ

Xanh nâu

Nâu đỏ

đun nóng

 vàng

Tím 
nhanh vàng

Xanh
 đỏ

Cafein

Không
màu

Không
màu

Không
màu

Không
màu

Không
màu

Không
màu

Không
màu

Không
màu

Colchicin

Vàng

Tím

Vàng nâu
 vàng

Vàng

Xanh  nâu
 vàng

 Vàng cam

đun nóng nhẹ

Vàng

Vàng sáng

Hydrastin

Không màu,
đun nóng
 tím

Vàng

Vàng cam  nâu
đun nóng
 đỏ nâu

Xanh

Đỏ cam

Không
màu

Vàng yến

Vàng sáng

Quinin

Không
màu

Không
màu

Không
màu

Không

màu

Không
màu

Không
màu

Không
màu

Không
màu

(= Noscapin)

10/8/15

22

 đỏ sáng

 vàng

Nguyễn Văn Hiền


6. Chiết xuất, tinh chế và phân lập.
6.1. Chiết xuất
 ALK base yếu/cây (dạng muối)  tán nhỏ dược liệu (dể thấm

dung môi  giải phóng ALK bằng kiềm trung bình/kiềm mạnh.
 Tùy theo tính chất của ALK (bay hơi/không bay hơi…)  chọn
pp chiết phù hợp.
 Với ALK bay hơi được  có thể cất kéo theo hơi nước, thăng hoa
 Với ALK không bay hơi người ta sử dụng pp sau:

a. Chiết xuất bằng dm hữu cở ở môi trường kiềm.
b. Chiết bằng dd acid loãng/cồn hoặc trong nước.
c. Chiết bằng cồn.
10/8/15

23

Nguyễn Văn Hiền


6.1. Chiết xuất
6.1.1. nguyên tắc chung
Alkaloid là các base yếu, trong cây có thể ở dạng
- ALK muối với acid hữu cơ, vô cơ (dễ chuyển dạng)
- ALK phức hợp bền với tannin (khó chuyển dạng)
• Nếu muốn chiết dưới dạng ALK muối :
Chiết trực tiếp [Alk.H]+.X– với dung môi thích hợp (ROH)
• Nếu muốn chiết dưới dạng ALK base :
Cần dùng kiềm thích hợp để tạo phản ứng :

[ALK] + (X–/H2O)

[ALK.H]+.X– + OH–
10/8/15

24

Nguyễn Văn Hiền


6.1. Chiết xuất
6.1.1. nguyên tắc chung
AlkaloidALK/dược
muối trong
dược liệu
liệu

Alkaloid muối

1

2

Alkaloid base

· Alk. muối ng. thủy

· Chiết bằng d.môi h.cơ

· Alk. muối mới tạo

· Cất k o theo hơi nước
· Thăng hoa

10/8/15

25

Nguyễn Văn Hiền