Hiện tượng thích nghi trong thiếu máu cục bộ cơ tim

HIỆN TƯỢNG THÍCH NGHI
TRONG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM VÀ
ỨNG DỤNG TRONG TIM MẠCH CAN THIỆP
PGS TS Hồ Thượng Dũng, FSCAI
BV Thống Nhất, TP HCM

1


Các hậu quả có thể xảy ra trong quáPOSTCON
trình
Tái tưới máu cơ tim TMCB
 Tổn thương tái tưới máu
• Quá trình chuyển các TB cơ tim và TB biểu mô
mạch máu bị tổn thương còn sống có thể đảo
ngược thành các TB tổn thương không đảo ngược
đượcTB chết
Cần gián biệt với hoại tử cơ tim lan rộng

 Hiện tượng choáng váng cơ tim
• Rối loạn chức năng thất trái kéo dài của các TB cơ
tim tổn thương có thể đảo ngược

 Các Rối loạn nhịp tim tái tưới máu
2

PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống
Nhất -TP
HCM- 2015
Copenhagen
University

Hospital


POSTCON
Thành công trong ĐT STEMI đã đi ngang!

Các thách thức còn phải đối mặt trong  Tái tưới máu
Greg W Stone MD et all, TCT 2014

• Giảm hơn nữa DBT (rõ ràng) không ích lợi thêm
– Thời gian Triệu chứng khởi phát- Tiếp xúc nhân viên
y tế đã không thay đổi

• Cứu sống cơ tim chưa tối ưu
– Thành công tái tưới máu chỉ khoảng 65%
• Một phần do HK thuyên tắc xa

– Tổn thương tái tưới máu

• Tử vong vẫn cao ở BN choáng tim và BN ngừng tuần
hoàn ngoài BV (OHCA)

• Hiện tượng viêm tiếp diễn Tỷ lệ cao các biến cố liên
quan các tổn thương không thủ phạm

Copenhagen University Hospital


POSTCON
Các Biện pháp ĐT làm tăng phục hồi cơ

tim

Epicardial Reperfusion/
Systems of care

Microvascular integrity/
function

Regionalization of STEMI care
Pre-hospital ECGs
Pre-hospital cath lab activation
Bypass non-PCI hospital
Bypass PCI-hospital ED
Onsite primary PCI team

Thrombus aspiration
Intracoronary abciximab
MGuard stent
Adenosine
Sodium nitroprusside
Ca+2 channel blockers

Myocardial
Reperfusion/
Recovery

Cardioprotection
Pre- and post-ischemic conditioning
Non-infarct related artery reperfusion
Mechanical LV unloading

Cell
Cyclosporine
Therapy
Mitochondrial targeting peptides
Autologous endothelial/bone
Losmapimod
marrow progenitor cells
Exenatide
Cardiac stem cells
Nitric oxide
Supersaturated oxygen
Hypothermia
Greg W Stone MD et all, TCT 2014
PGSCopenhagen
TS Hồ Thương
Dũng-,
2015
University
Hospital


Tổn thương tái tưới máu:
Lý thuyết từ thực nghiệm

POSTCON

Myocardial infarction
without reperfusion

Myocardial infarction

with reperfusion

Myocardial infarction
with reperfusion and
cardioprotection
Murry et al., Circulation 1986
Yellon and Hausenloy, NEJM 2007

PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống
Nhất -TP
HCM- 2015
Copenhagen
University
Hospital


Hiện tượng thích nghi

POSTCON

Cơ chế bảo vệ nội sinh giúp giảm tổn thương cơ tim
•

Cần có chiến lược điều trị mới để làm giảm tổn
thương cơ tim sau tắc nghẽn và cải thiện kết cục LS .

•

1986, 1993: Hiện tượng Tiền Thích nghi

•

2003:

Hiện tượng Hậu thích nghi

Tình trạng Thích nghi ‘Conditioning’: là hiện tượng
bảo vệ nội sinh giúp giảm tổn thương TMCB trong Tái
tưới máu
•

Nhiều NC (thực nghiệm, lâm sàng) về hiện tượng thích
nghi đánh giá hiệu quả và vai trò của ĐT mới này
6

Copenhagen
University
Hospital
PGS TS Hồ
Thương DũngBV Thống Nhất


Hiện tượng Thích nghi

POSTCON

Định nghĩa Tiền thích nghi
(IschemicPreconditioning- IPC)
IPC mô tả tình trạng thích ứng của cơ tim với các
stress TMCB nặng bằng những giai đoạn ngắn xen

kẽ TMCB và tái tưới máu xảy ra trước stress.

Định nghĩa Hậu thích nghi
(Ischemic PostConditioning- IPOC)
• IPOC được định nghĩa là một loạt các khoảng ngưng
ngắn của quá trình tái tưới máu được xảy ra ở ngay
lúc bắt đầu khởi phát tái tưới máu tạo ra các giai
đoạn đóng- mở (on-off) của quá trình tái tưới máu 7
Copenhagen
University
Hospital
PGS TS Hồ
Thương DũngBV Thống Nhất


POSTCON
Hiên tượng Tiền thích nghi TMCB

5 min

40 min

% vùng NMCT/ vùng TMCBCT

ischemia
50
40

30
20

10
0

Chứng
Murry et al, Circulation 1986;74:1124-1136

Tiền thích nghi

8

PGS TS Hồ Thương
Dũng-University
BV Thống
Nhất
Copenhagen
Hospital


3 Yếu tố gây chết tế bào
trong TMCB/Tái tưới máu

POSTCON

TMCBCT
(Ischemia)
1.Mất năng lượng
trong TMCB

2. Hiên tượng Viêm trễ

trong Tái tưới máu

Mục tiêu tác động của
HT Tiền thích nghi

3. Lổ vận chuyển Ty lạp
Thể- MTP mở ra trong
GĐ Tái tưới máu
9

PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống
NhấtUniversity
-TP HCM-Hospital
2015
Copenhagen


Lổ vận chuyển thẩm tính POSTCON
ty lạp thể (MTP) làm chết tế bào
Inhibited by low pH

()

Radicals
Ca++
Ischemic
injury

Lổ MTP mở ra và gây
ngưng việc sản xuất ATP

matrix

10

PGS TS Hồ Thương Dũng- BVThống
Nhất -TP
HCM- Hospital
2015
Copenhagen
University


control

MTP mở ra

TMCB
pH

Time
MTP

Hầu hết TB chết ở thời điểm này

Tổn thương TMCB kích khởi
MTP nhưng pH thấp trong
TMCB ức chế MTP

TÁI TƯỚI MÁU

Hiện tượng tổn thương tái tưới máu
11

PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất


control
MTP opens

Receptor occupancy
pH
opens
mKATP
MTP

preconditioned
O2

O2

Ado, Opioid,
Brady

PKG
mKATP

ROS
PKC

Low pH inhibits MTP

Các gốc ôxy phản ứng ty
lạp thể kích hoạt PKC

memory

Adenosine
PKC
A2b

Trigger Phase

PKC thúc đẩy
kích hoạt A2b

PI3-K
ERK

MTP

Mediator Phase
Survival kinases ức
chế MTP
12

TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất


Hiện tượng Hậu thích nghi POSTCON
(Ischemic Postconditioning- IPOC)

ĐM vành
đã bị tắc

Tái tưới máu

Điều trị
truyền thống

Hậu Thích nghi
30

30

30

30

30

30

30

30 sec

Bóng bơm lên- xả hơi

13

Copenhagen

University
Hospital
TS Hồ Thương
Dũng- BV
Thống Nhất


Hậu thích nghi TMCB (IPOC) POSTCON
Có giá trị ứng dụng trong Tái tưới máu

Không
In situ dog
heartscó giá trị
lâm sàng

30
25

Control
60 min I

3hR

20
15

Precon
5 10

60 min I

3hR

10

IPOC

5
60 min I

R I R I R I

3hR

30 sec intervals

0
Control Pre-con IPOC

Có giá trị ứng
dụng lâm sàng
Zhao et al. Am J Physiol 285:H579, 2003

14

Copenhagen
Hospital
PGS TS Hồ Thương
Dũng-University
BV Thống

Nhất


Control

MTP opens

pH
Receptor
PI3-K
eNOS
PKG
mKATP

Preconditioned
ROS
PKC

Adenosine
(memory)
PKC
A2b

PI3-K
ERK

MTP

pH

Postconditioned
(IPOC)

Ado, Opioid,
Brady
NOS
PKG
mKATP

Giả thuyết: IPOC giữ
pH thấp kéo dài đủ để
tim tự kích khởi các cơ
chế bảo vệ giống IPC

pH

PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất

MTP
(Low pH effect)

15


Các điều kiện cần thiết choPOSTCON
Hiện tượng Hậu thích nghi
1. Sự tham gia các chất hóa học trung gian
2. Phải xảy ra sớm ngay sau khi Tái tưới máu
3. Phải kéo dài đủ lâu (>2 phút)

16

Copenhagen
Hospital
PGS TS
Hồ Thương University
Dũng- BV Thống
Nhất


POSTCON
(I) Các chất trung gian tham gia
Hiện tượng Hậu thích nghi

Các Thực nghiệm đã chứng minh hiện tượng
Hậu thích nghi cần có sự tham gia:
 Cung cấp ôxy đầy đủ (tạo các gốc ROS)

 Các Reperfusion Injury Survival Kinase
(RISK): ERK, PI3-K
 Kênh ATP ty lạp thể

 PKC
 Thụ thể A 2b Adenosine
17

Copenhagen
Hospital
PGS TS
Hồ Thương University

Dũng- BV Thống
Nhất


(II) Chậm trễ quá trình Hậu thích nghi POSTCON
hoặc
toan hóa sau 1 phút sẽ mất tác dụng bảo vệ tim
60

% Infarction of the Ischemic Zone

Isolated rabbit hearts

50
40
30
20

pH must not normalize
before protection is
established.

10
0

Control

IPOC

2’ Acidosis

IPOC

1’ Delayd

2’ Acidosis
1’ Delayd

18

Yang et al., J Am Coll Cardiol. 44:1103-10, 2004

start
immediately
Copenhagen
University
Hospital
PGS TS Hồ
Thương
DũngBV Thống Nhất


POSTCON
(III) Toan hóa phải kéo dài 2 phút
mới có tác dụng bảo vệ tim

% Infarction of the Ischemic Zone

50

It is Isolated
the total
duration of the
rabbit hearts
postconditioning protocol that
is critical.

40

30

20
*

10

0

Control

IPOC
6 cycles
(2 min)

Cohen et al. Circulation 115, 1895, 2007

IPOC
3 cycles
(1 min)

2-min
acidosis

1-min
acidosis
19

total duration critical

Copenhagen
University
Hospital
PGS TS Hồ
Thương DũngBV Thống Nhất


Hậu thích nghi TMCB (IPOC) POSTCON
trong Tái tưới máu có tác dụng bảo vệ tim
Các cơ chế này giúp chúng ta xây dựng một
Qui trình Hậu thích nghi tối ưu
1. Các chu kỳ phải được bắt đầu ngay khi khởi
phát tái tưới máu vì có bất kỳ trì hoãn nào sẽ
làm mất tác dụng bảo vệ tim

2. Mỗi giai đoạn Tái tưới máu phải ngắn đủ
không làm pH về bình thường
3. Các chu kỳ TMCB chu kỳ phải được lặp lại đủ
số lần (thời gian) để tạo ra tình trạng như Tiền
20
thích nghi

PGS TS Hồ
Thương DũngBV Thống Nhất
Copenhagen
University
Hospital


POSTCON
Hậu thích nghi trong
Can thiệp vành tiên phát NMCT

1. Cải thiện tưới máu cơ tim và ST chênh trên ECG 1,2
2. Giảm kích thước nhồi máu cơ tim:
CK-MB thấp hơn 40%, trop I thấp hơn 47%4.
31% giảm xuống 23% sau 1 tuần (SPECT) 3.
20% giảm xuống12% sau 6 tháng (SPECT) 4. 63%
giảm xuống 51% (IS/AAR) sau 3 tháng (N=86) 5.
3. Phân suất tống máu bảo tồn (echo) sau 1 năm 4.
1. Staat et al Circ 2005
2. Ma et al J Interven Cardiol 2006
3. Yang et al J Interven Cardiol 2007
4. Thibault et al Circ 2008
5. Lonborg et al Circ Card Int
21 2010
PGS

Copenhagen
University
TS Hồ

Thương DũngBV Thống Hospital
Nhất


Cơ chế này tiên đoán
Hậu thích nghi bằng thuốc
Bradykinin and
δ Opioid agonists
Ado, Opioid,
Brady
NOS
PKG
mKATP

PKG activators, Guanylyl
Cyclase activators, PDE5
MTP inhibitors:
inhibitors, and Natriuretic
GSK3β
blockers
Adenosine
A
Peptides (J-WIND) 2b
Cyclosporine
selective agonists BAY
60-6583
AMP579
Adenosine
ROS
PKC

A2b

PI3-K
ERK

MTP

pH
22
PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất


Partial list of Pharmacologic Studies to Reduce
POSTCON
Reperfusion Injury Which Have Failed!
Trial

Agent

Proposed mechanism

Fluosol
Inhibit neutrophils, enhance O2 delivery
Magnesium
Membrane stabilization
RheothRx
Enhance O2 delivery
Trimetazidine
Less H+, free radicals, neutrophils

hSOD
Free radical scavenger
Cylexin
Inhibit p-selectin, neutrophils
Adenosine
Inhibits neut., vasodilates, metab.
Anti-CD18
Inhibit neutrophils
Eniporide
Na+/H+ exchange inhibitor
Pexelizumab
C5b-9b complement inhibition
Tilarginine
Nitric oxide donor
REVIVAL-3, HEBE-3, REVEAL EPO
Enhances O2 delivery
PROTECTION AMI Delcasertib
Inhibits mitochondrial
d-protein
kinase
C
Copenhagen
University
Hospital
TAMI 9
ISIS-4, MAGIC
CORE
EMIP-FR
Flaherty
CALYPSO

AMISTAD I, II
HALT, LIMIT
ESCAMI
APEX-AMI
TRIUMPH


POSTCON
Hậu thích nghi bằng thuốc Cyclosporin
A
Piot et al NEJM 2008;359:473.

• 58 BN NMCT STCL (TIMI 0):
Tiêm placebo (nước muối
sinh lý) hoặc
• Tiêm CsA 2.5 mg/kg trước
khi PPCI (<10min).

• Giảm 26% Trop-I (P=NS),
36% CK , và 20% CMR (27
bệnh nhân).
• Lợi ích đạt được nhiều nhất
ở nhồi máu cơ tim rộng
(>40% AAR).

24

Copenhagen
University
Hospital

PGS TS Hồ
Thương DũngBV Thống Nhất


Thích nghi trước từ xa
với TMCB

POSTCON

Hiện tượng các đợt TMCBtái thông ngắn (Thích nghi) ở
một cơ quan/ mô này có thể khiến một cơ quan/ mô khác ở
xa chịu đựng tốt hơn một giai đoạn TMCB-tái thông kéo dài
Copenhagen
University
Hospital
PGS TS Hồ
Thương DũngBV Thống Nhất