Thực tập Bào chế - Bào chế thuốc nhỏ mắt - thuốc tiêm

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
KHOA DƯỢC
BỘ MÔN BÀO CHẾ


ĐỀ CƯƠNG THỰC TẬP BÀO CHẾ 1
TÊN BÀI THỰC TẬP:

THUỐC TIÊM – THUỐC NHỎ MẮT

Đợt TT : 2
Nhóm TT: NHÓM 6 – SÁNG THỨ 7
Bàn TT: 1 – Tiểu nhóm: 6

LỚP D2013B
NIÊN KHÓA 2016-2017


STT

Họ tên Sinh viên

1

Nguyễn Thị Lan Phương

2

Phan Hoàng Đoan Phương

3

Võ Trương Đông Phương

4

Huỳnh Thị Bích Phượng

5

Nguyễn Hữu Minh Quân

6

Đoàn Nhật Tân


THUỐC TIÊM LIDOCAINE 2%, ỐNG 2 mL
1. Các tính chất của Lidocaine.HCl liên quan đến việc bào chế
thuốc tiêm:
-

Lidocaine hydrochloride có cấu trúc như sau:

Hình 1.1. Cấu trúc lidocaine hydrochloride
-

-

-

Lidocaine hydrochloride là chất rắn màu trắng dạng tinh thể, dễ tan trong nước, tan
tự do trong ethanol 96%, chloroform, không tan trong ether [7].
Sự có mặt của hai nhóm methyl ở vị trí ortho so với amid tạo sự cản trở về không
gian, giúp bảo vệ nhóm amid không bị thủy phân. Do đó lidocaine hydrochloride
rất bền khi pha thành dung dịch và có thể tiệt khuẩn trên 100oC [9].
Lidocaine hydrochloride là hợp chất khá bền vững nên trong thành phần dạng bào
chế không cần sử dụng các chất chống oxi hóa [1].
Thuốc tiêm lidocaine hydrochloride được chỉ định trong gây tê dẫn truyền, xuyên
thấm và tủy sống, thực hiện tiêm dưới da, tiêm tĩnh mạch và tủy sống nên không
sử dụng các chất sát khuẩn trong dạng bào chế [6], [5].
Cơn đau do tiêm lidocaine có thể giảm bớt khi sử dụng hệ dệm điều chỉnh pH natri
bicarbonate để tạo môi trường gần với pH sinh lý (7.35 - 7.45), nhưng kiềm hóa
dung dịch lidocaine có thể dẫn đến kết tủa hoạt chất và gây nguy hiểm. Do đó để
đảm bảo tính bền vững của dung dịch lidocaine ta điều chỉnh pH trong khoảng acid
5.0 – 7.0. Khi này với pKa = 7.16 (của lidocaine hydrochloride) nhỏ hơn pH sinh lý
nên khi tiếp xúc với dịch sinh lý sẽ ở dạng base và thấm vào mô và thể hiện tác
động gây tê [8], [10], [3].

2. Đề xuất công thức 1 ống thuốc tiêm
2.1 Xây dựng thành phần
Dựa trên các tính chất của lidocaine hydrochloride, nhóm đề xuất chọn lựa
các thành phần như sau:

-

2.1.1 Lidocaine hydrochloride
Tinh khiết dược dụng, có hàm lượng từ 95.0 – 105.0% khối lượng bao bì, vô khuẩn
và không chứa chí nhiệt tố hoặc giới hạn độc tố vi khuẩn.

-

-

-

-

-

-

-

2.1.2 Dung môi
Do lidocaine hydrochoride rất dễ tan trong nước nên sử dụng nước làm dung môi
hòa tan cho thuốc tiêm lidocaine.
Tiêu chuẩn dung môi nước sử dụng là nước cất pha tiêm, đạt tiêu chuẩn Dược điển
Việt Nam IV [4].
 Về cảm quan phải lỏng trong, không màu, không mùi, không vị.
 Tinh khiết, vô khuẩn và không có chí nhiệt tố.
 Nội độc tố vi khuẩn không quá 0.25 EU/mL.
 Được bảo quản trong điều kiện vô khuẩn có thể dùng trong vòng 24 giờ kể
từ khi cất.
2.1.3 Chất chống oxy hóa
Theo một số tài liệu cho rằng lidocaine hydrochloride là hợp chất khá bền vững nên
trong thành phần dạng bào chế không cần sử dụng các chất chống oxi hóa [1].
Tuy vậy, nhóm đề xuất khảo sát độ bền vững của lidocaine hydrochloride trong
thực hành pha chế và bảo quản chế phẩm khi có mặt một số chất chống oxy hóa
trực tiếp như natri meta-bisulfit, natri bisulfit hay kết hợp với chất chống oxy hóa

gián tiếp như acid citric, edetate disodium và so sánh với các mẫu không có chất
chống oxy hóa để có thể nhận định việc cần thiết sử dụng các chất chống oxi hóa
này.
2.1.4 Chất điều chỉnh pH
pH dung dịch thuốc tiêm là yếu tố quan trọng quyết định thành phần dạng hóa học
của dược chất. Tại pH sinh lý (7.35-7.45) lidocaine hydrochloride (pKa=7.16) tồn
tại dưới dạng base và thể hiện tác động dược lý.
Tuy nhiên duy trì lidocaine hydrochloride ở pH hơi base thì sẽ làm cho ống thuốc
tiêm lidocaine dễ bị vón tủa, gây nguy hiểm cho bệnh nhân khi tiêm vào cơ thể.
Như vậy, pH trong ống thuốc tiêm nên đạt ở mức hơi acid, theo Dược điển Anh
2009 pH dung dịch thuốc tiêm lidocaine hydrochloride trong khoảng 4.0 - 5.5.
Trong khi đó theo Dược điển Hoa kỳ USP29-NF24 pH cho phép trong khoảng rộng
từ 5.0 - 7.0 [2], [10].
Dựa trên các tài liệu tham khảo này, nhóm quyết định chọn khoảng pH cho ống
thuốc tiêm lidocaine hydrochloride trong khoảng 5.0-7.0 vì pH này rộng hơn, dễ
điều chỉnh, đồng thời hoạt chất cũng bền vững không bị vón tủa và gần hơn với pH
sinh lý người.
Vì vậy, chất điều chỉnh pH là natri hydroxide và acid chlohydric để đạt được pH
trung bình 6.5 nằm giữa khoảng 5.0 - 7.0.
2.1.5 Chất đẳng trương
Sử dụng chất đẳng trương natri chloride để đẳng trương hóa thuốc tiêm phù hợp với
áp suất thẩm thấu sinh lý. Trong đó, việc lựa chọn natri chloride là do không tương
kỵ với thành phần trong công thức, có tính hiệu quả và an toàn hơn các chất đẳng
trương khác.


-

2.1.6 Bao bì đựng thuốc tiêm
Sử dụng thủy tinh trung tính cấp I làm bao bì đựng dung dịch thuốc tiêm và đạt tiêu

chuẩn sạch, khô, vô khuẩn.

2.2 Công thức ống thuốc tiêm:
-

Lượng lidocaine hydrochloride cần cho 1 ống 2mL đạt nồng độ 2%:
Mlidocaine HCl =

-

= 0.04 g = 40 mg

Lượng x (mg) natri chloride cần để đẳng trương hóa dung dịch thuốc tiêm chứa 40
mg lidocaine HCl:
MWlidocaineHCl = 270.801 g/mol; MWnatri chloride = 58.5 g/mol.
Nồng độ Mol của lidocaine HCl: CM =

= 73.86 mMol/L

Công thức Nồng độ Osmol: mOsm = CM x Số phần tử phân ly
Trong đó, số phần tử phân ly của lidocaine HCl là 2 và NaCl là 2
Ta có:
∑

-

= 73.86 x 2 +

x2

Theo đó nồng độ thẩm thấu sinh lý tốt nhất trong vùng 290 ± 15%
hay 235 – 335 mOsm/L.
Từ đó ta suy ra lượng natri chloride trong khoảng 5.11 – 10.96 mg. Do sử dụng
natri hydroxide và acid hydrochloride để điều chỉnh pH 5.0 -7.0 có thể tạo sản
phẩm natri chloride thêm nên nhóm đề xuất lượng natri chloride trong công thức là
6 mg.
Công thức thuốc tiêm : do khả năng cân phân tích khó có thể cân được lượng cân
quá nhỏ (vài mg) nên cần thiết phải pha dung dịch mẹ để có thể chia thành những
ống 2 mL thuốc tiêm.
Thành phần
Lidocaine hydrochloride
Natri chloride
Natri hydroxide/Acid hydrochloride
Nước cất pha tiêm

Lượng lý thuyết
40 mg
6 mg
Vừa đủ pH 6.5
Vừa đủ 2 mL

Lượng thực tế
4.00 g
0.60 g
Vừa đủ pH 6.5
Vừa đủ 200 mL

3. Quy trình xử lý ống rỗng đóng thuốc tiêm
-

-

Ống rỗng đựng thuốc tiêm là một thành phần của thuốc tiêm và đóng vai trò quan
trọng trong việc giữ liều lượng thuốc, bảo vệ, ổn định chất lượng của thuốc khi vận
chuyển, bảo quản và sử dụng.
Do đó ống rỗng thuốc tiêm phải đạt tiêu chuẩn sạch, khô và vô khuẩn.
Nhóm đề xuất quy trình xử lý ống rỗng đóng thuốc tiêm như sau:
o Chọn ống:
 Có chất lượng về cảm quan đồng đều, nguyên vẹn, không sứt mẻ,
không méo mó, không có bụi dính cứng, đầu ống nhỏ, không quá to
để dễ hàn.




o
o

o
o

Vật liệu thủy tinh trung tính cấp I, đạt đủ các điều kiện về kích
thước thiết kế.
Rửa mặt ngoài ống: rửa sạch bụi bên ngoài ống bằng nước máy, không để
nước vào trong ống, sấy khô mặt ngoài ống.
Rửa mặt trong ống: rửa sạch mặt trong ống bằng nước tinh khiết nhiều lần
rồi sau đó rửa bằng nước cất pha tiêm cho đến khi:
 Nước rửa trong suốt, không còn tiểu phân cơ học.
 Nước rửa không đổi màu 0.1 mL dung dịch KMnO4 0.1M có chứa
vài giọt H2SO4 10%.

Sấy khô: làm khô mặt trong và mặt ngoài ống bằng tủ sấy.
Sấy tiệt trùng và phân hủy chí nhiệt tố: đưa nhiệt độ buồng sấy lên 320oC
trong 10 phút.

4. Quy trình điều chế thuốc tiêm – đóng gói sản phẩm
Nhóm liệt kê các giai đoạn điều chế thuốc tiêm theo công thức đã đề xuất:
- Hòa tan 0.6 g natri chloride, 4 g lidocaine hydrochloride với lượng khoảng 150 mL
nước cất pha tiêm, rồi thêm nước cất pha tiêm vừ đủ 200 mL dung dịch.
- Điều chỉnh pH đến 6.5 bằng dung dịch NaOH 10% hoặc HCl 10% theo dõi bằng
máy đo pH.
- Lọc trong với kích thước lỗ lọc 0.45 μm. Lọc vào ống rỗng đã chuẩn bị sẵn.
- Hàn ống.
- Tiệt trùng bằng phương pháp nhiệt ẩm trong nồi hấp autoclave ở 121oC/15-30 phút.
- Kiểm tra độ kín, độ trong và hình thức mỹ quan của ống. Dùng phương pháp “bể
tắm xanh methylen” để kiểm tra độ kín.
- Dán nhãn và đóng vào hộp, thùng, bảo quản.

5. Các thiết bị, dụng cụ dự kiến sử dụng:
STT
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11

12
13
14

Tên dụng cụ, thiết bị
Bình định mức
Becher
Becher
Đũa thủy tinh
Pipet Pastuer
Syringe
Đầu lọc 0.45 μm
Dụng cụ hàn ống
Nồi hấp
Cân phân tích
Máy đo pH
Tủ sấy
Bocal
Khay đựng ống tiêm

Thể tích
200 mL
100 mL
200 mL

10 mL

Số lượng
1
2

2
2
5
1
1
1
1
1
1
1
1
1


TÀI LIỆU THAM KHẢO
[1]. Accelerated Stability Studies of Widely Used Pharmaceutical Substances Under
Simulated Tropical Conditions, WHO 1986.
[2]. Bristish Pharmacopoeia Commisssion, Lidocaine hydrochloride Monograph, British
Pharmacopoeia 2013, The Stationery Office, 2013.
[3]. Hans. Et al (1996), “Ionization conditions for iontophoretic drug delivery. A revised
pKa of lidocaine hydrochloride in aqueous solution at 25°C established by precision
conductometry”, International Journal of Pharmaceutics, 141(1996), p.63-70.
[4]. Hội đồng Dược điển Việt Nam, Nước để pha thuốc tiêm, Dược điển Việt Nam IV, Bộ
Y Tế, 2009, tr.441.
[5]. Lê Quan Nghiệm, Huỳnh Văn Hóa, Thuốc tiêm – thuốc tiêm truyền, Bào chế và sinh
dược học tập I, NXB Y học, 2010, tr.126-127.
[6]. Mai Phương Mai, Thuốc tác động lên thần kinh trung ương, Dược lý học tập I, NXB Y
học, 2011, tr.88-93.
[7]. Sean C Sweetman (Ed.) et al ,Local Anaethetics, Martindale Complete drug reference
36th edition, Phamaceutical Press, p.1862.

[8]. Sean C Sweetman (Ed.) et al, Local Anaethetics, Martindale Complete drug reference
36th edition, Phamaceutical Press, p.1852.
[9]. Trương Phương, Trần Thành Đạo, Thuốc tác động lên sự dẫn truyền thần kinh, Hóa
dược tập II, 2009, tr.364-365.
[10]. U.S Pharmacopeial Convention, Lidocaine hydrochloride injection Monograph,
USP35-NF30, USP Convention, 2012, p.3683-3684.


THUỐC NHỎ MẮT CHLORAMPHENICOL
Công thức
Chloramphenicol
Hệ đệm
Chất đẳng trương
Dung dịch Nipagin M 20%
Nước cất
Đóng lọ 10 mL

Xg
pH phù hợp
Vừa đủ
0.25 ml
100 ml

1. Tính chất chloramphenicol liên quan đến việc bào chế thuốc
nhỏ mắt
-

Chloramphenicol có cấu trúc như sau:

Hình 1.1. Cấu trúc chloramphenicol

-

-

-

Chloramphenicol ở dạng bột kết tinh màu trắng, trắng xám hoặc trắng vàng hay tinh
thể hình kim hoặc phiến dài. Khó tan trong nước, dễ tan trong ethanol 96% và trong
propylen glycol [3].
Độ tan của chloramphenicol trong nước thấp 2.5 mg/mL, trong propylen glycol là
150.8 mg/mL. Rất tan trong ethanol, methanol, ethyl acetate, aceton[5].
Với lượng nước hòa tan vừa đủ, dung dịch chloramphenicol có pH từ 4.0 – 8.0 [12].
Chloramphenicol có độ tan tăng trong môi trường kiềm nhưng dễ bị phân hủy, bền
vững hơn trong môi trường acid [6].
Chloramphenicol là kháng sinh với nhiều dạng dùng, trong đó dung dịch 0.4% hoặc
0.5% và thuốc mỡ 1% hoạt chất được dùng cho các tình trạng nhiễm trùng mắt [8],
[7].
Dung dịch chloramphenicol bão hòa 0.25% có thể giữ hoạt tính trong nhiều tháng ở
nhiệt độ thường, trong điều kiện tránh ánh sáng [10].

2. Xác định nồng độ chloramphenicol trong dung dịch thuốc nhỏ
mắt
-

Độ tan thấp của chloramphenicol trong nước chỉ 2.5 mg/mL cho phép nồng độ tối đa
dung dịch này là 0.25% kl/tt.
Nhưng theo nhiều tài liệu nhóm tìm được, nồng độ chloramphenicol dùng cho dung
dịch nhỏ mắt có nồng độ 0.4% theo Dược thư quốc gia Việt Nam, Dược điển Việt
Nam IV, sách Dược lý học tập 2 và một số chế phẩm trên thị trường Việt Nam như
Cloraxin 0.4% (Công ty cổ phần Dược phẩm 3/2) hoặc 0.5% theo sách Martindale

-

-

36th và một số chế phẩm được sử dụng tại Châu Âu như Optrex, Brochlor [1], [12],
[8], [7].
Nhóm nhận thấy cả 2 nồng độ đều có thể được sử dụng cho thuốc nhỏ mắt
chloramphenicol, tuy nhiên cả 2 nồng độ này đều vượt quá nồng độ bão hòa của
chloramphenicol, do đó, nhóm đề xuất điều chỉnh pH để tăng độ tan của hoạt chất.
Và nồng độ dung dịch chloramphenicol mà nhóm lựa chọn là 0.4% kl/tt.

3. Hệ đệm thích hợp cho thuốc nhỏ mắt chloramphenicol 0.4%
3.1. Chọn lựa hệ đệm
-

-

-

Việc ổn định hoạt chất trong chế phẩm là vô cùng quan trọng với thuốc nhỏ mắt. Tại
nồng độ điều trị 0.4% đạt quá bão hòa so với 0.25%, vì vậy, sự cần thiết làm tăng độ
tan của hợp chất bằng cách điều chỉnh pH bằng hệ đệm.
Theo Dược điển Hoa Kỳ, pH của dung dịch chloramphenicol trong khoảng 4.0 – 8.0
nhưng khi ở dung dịch kiềm chloramphenicol dễ bị thủy phân hơn nên nhóm đề xuất
ổn định hoạt chất trong môi trường hơi acid < 7.0 vì thuốc nhỏ mắt, với yêu cầu quan
trọng, phải ổn định được hoạt chất [12].
Nhóm đề xuất sử dụng hệ đệm PALITZCH (hệ đệm boric – borat) để duy trì pH <7.0
và góp phần tăng độ tan hoạt chất do borat có khả năng tạo phức tan trong nước với

chloramphenicol [4].

3.2. Các thành phần trong hệ đệm PALITZCH
-

Dựa trên những tỉ lệ tham khảo của hệ đệm nhóm chọn pH 6.8 để pha dung dịch
chloramphenicol 0.4% [11].
Hệ đệm bao gồm:
o Natri borat:
 Na2B4O7.10H2O. MW1 = 381.38 g/mol.
 Dung dịch natri borat 0.05M (dung dịch 1)
o Acid boric:
 H3BO3. MW2= 61.83 g/mol.
 Dung dịch acid boric 0.2M (dung dịch 2)
o Tỉ lệ phối hợp tham khảo [11]:
Dung dịch 1 (mL) Dung dịch 2 (mL)
pH
3
97
6.8
20
80
7.8
25
75
8.0
o Khối lượng natri borat và acid boric cần sử dụng cho công thức thuốc nhỏ
mắt:
 Lượng natri borat:
mborat =



=

= 0.057 g

Lượng acid boric :
mboric=

=

= 1.200 g


-

Do pha vừa đủ 100 mL để đóng cho 10 lọ thuốc nhỏ mắt 10 mL thì ta cần dự phòng
hao hụt, nhóm đề xuất pha 200 mL dung dịch thuốc nhỏ mắt để tránh hao hụt khi
đóng lọ. Do đó:
Cho 100 mL

Cho 200 mL
(dự phòng hao hụt khi đóng lọ)

Natri borat.10H2O

0.057 g

0.114 g

Acid boric

1.200g

2.400 g

Hệ đệm

4. Chất đẳng trương trong công thức thuốc nhỏ
chloramphenicol

mắt

4.1. Lựa chọn chất đẳng trương
-

-

Yêu cầu của chất đẳng trương hóa là phải không được tương kỵ với thành phần khác
trong công thức, chất đó phải không có tác dụng dược lý riêng và đặc biệt là phải
không gây kích ứng mắt. Một số chất đẳng trương thường dùng: natri clorid, natri
sulfat, natri nitrat, natri acetat, acid boric, glucose,...
Do đó nhóm lựa chọn chất đẳng trương là natri clorid vì chất này rất dễ tan trong
nước, rẻ tiền lại không gây kích ứng và nước mắt có áp suất thẩm thấu tương đương
với áp suất thẩm thấu của dung dịch NaCl nồng độ 0,9% có độ hạ băng điểm [t] = 0,58oC đến -0,52oC [11].

4.2. Tính toán lượng natri clorid cần để đẳng trương hóa dung dịch
-

Ta xét các thành phần đang có trong 200 mL dung dịch:

Chloramphenicol
Natri borat.10H2O
Acid boric
Dung dịch Nipagin M 20%
Nước cất vừa đủ

-

-

0.8 g
0.114 g
2.400 g
0.5 ml
200 ml

Nipagin M là ester của acid p-hydroxybenzoic có nhóm OH phenol trong dung dịch
tại pH 6.8 không phân ly và có mặt trong dung dịch ở nồng độ rất nhỏ 0.05% nên
xem như tạo ra áp lực thẩm thấu không đáng kể.
Còn lại các thành phần khác đều tạo áp suất thẩm thấu trong dung dịch và được thể
hiện qua các trị số độ hạ băng điểm như sau:

Thành phần
Chloramphenicol
Natri borat
Acid boric

Độ hạ băng điểm
ở nồng độ 1%
-0.06 oC [2]

-0.241 oC [2]
-0.290 oC [9]

Nồng độ %

Độ hạ băng điểm
ở nồng độ công thức
0.4%
-0.024 oC
0.057%
-0.014 oC
1.200%
-0.348 oC


-

Ta có tổng độ hạ băng điểm của chất tan có trong dung dịch:
∑
= - 0.386 (oC) > - 0.52 oC
Như vậy dung dịch đang nhược trương, cần thêm chất đẳng trương hóa Natri clorid
với lượng theo công thức LUMIÈRE CHEVROTIER cho 100 mL dung dịch thuốc
nhỏ mắt chloramphenicol:
mNaCl =

|
|

|
|

=

= 0.230 g

Với 200 mL ta cần mNaCl = 0.460 g

5. Công thức thuốc nhỏ mắt chlorampheniol và cách thức pha chế
5.1. Công thức thuốc nhỏ mắt chlorampheniol 0.4%
Chloramphenicol
Natri borat.10H2O
Acid boric
Natri clorid
Dung dịch Nipagin M 20%
Nước cất vừa đủ
Công thức cho 1 lọ thuốc nhỏ mắt 10 mL
Chloramphenicol
Natri borat.10H2O
Acid boric
Natri clorid
Dung dịch Nipagin M 20%
Nước cất vừa đủ

0.800 g
0.114 g
2.400 g
0.460 g
0.5 ml
200 ml

0.4%
5.7 mg
120 mg
23 mg
0.05 %
10 ml

5.2. Cách thức pha chế 10 lọ thuốc nhỏ mắt chloramphenicol 0.4%
-

Quy trình pha chế thuốc nhỏ mắt:
o Hòa tan chất phụ: chất bảo quản, sát trùng, hệ đệm, chất đẳng trương.
o Hòa tan hoạt chất
o Lọc
o Đóng lọ
o Tiệt khuẩn bằng nhiệt (nếu cần)
o Soi thuốc và dán nhãn đúng quy định
o Kiểm tra chất lượng thuốc nhỏ mắt

-

Dựa trên quy trình pha chế dung dịch thuốc nhỏ mắt như trên, nhóm đề xuất cách pha chế
200 mL dung dịch thuốc nhỏ mắt chloramphenicol 0.4% như sau:
o Hòa tan từ từ có khuấy trộn 0.5 mL dung dịch nipagin M 20% vào becher 250 mL
chứa sẵn khoảng 130 mL nước cất pha tiêm và đun sôi trên bếp điện.


o Hòa tan lần lượt 2.4 g acid boric, 0.114 g natri borat.10H2O, 0.46 g natri clorid vào và
khuấy tan hoàn toàn.
o Để nguội dung dịch đến nhiệt độ khoảng 70 oC, cho tiếp 0.8 g chloramphenicol vào và

khuấy đến khi dung dịch trong suốt.
o Để nguội dung dịch đến nhiệt độ phòng, cho toàn bộ dung dịch vào bình định mức
200 mL khô, sạch. Tráng becher bằng một số lần thể tích vừa phải nước cất pha tiêm,
cho dịch tráng vào bình định mức và làm đầy đến vạch.
o Dùng syringe 10 mL sạch và khô hút 10 mL dung dịch lọc qua màng lọc với kích
thước lỗ lọc 0.22 µm vào lọ thuốc nhỏ mắt. Đóng 10 lọ.
o Kiểm tra độ trong dung dịch thuốc trong lọ và dán nhãn đúng quy định.
o Kiểm tra chất lượng thuốc nhỏ mắt thành phẩm.


TÀI LIỆU THAM KHẢO
Phần thuốc nhỏ mắt Cloramphenicol
[1]. Bộ Y tế, Chuyên luận Cloramphenicol, Dược thư Quốc gia 2, NXB Y Học, 2015,
tr.431.
[2]. Cathy Y Poon, “Tonicity, Osmoticity, Osmolality, and Osmolarity”, Remington The
Science and Pharmacy 21st edition, Pharmaceutical Press, 2005, p.260, 264.
[3]. Hội đồng Dược điển Việt Nam, Cloramphenicol, Dược điển Việt Nam IV, Bộ Y Tế,
2009, tr.178.
[4]. K.C. James et al. (1970), “A borax – chloramphenicol complex in aqueous
solution”, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 22(8), p.612-614.
[5]. Lê Minh Trí, Huỳnh Thị Ngọc Phương,Thuốc kháng sinh, Hóa dược tập I, 2009,
tr.231-237.
[6]. Lê Quan Nghiệm, Dung dịch thuốc, Bào chế và sinh dược học tập I, NXB Y Học,
2010, tr.56-62.
[7]. Mai Phương Mai, Trần Mạnh Hùng, Kháng sinh kháng khuẩn, Dược lý học tập 2,
NXB Y học, 2016, tr. 214.
[8]. Sean C Sweetman, Chloramphenicol, Martindale The Complete Drug Reference
36th edition, Pharmaceutical Press, 2009, p.239-242.
[9]. The Regents of University of California, Buffered and Isotonic, Hospital
Formulary 2nd edition, University of California Press, 1952, p.28.

[10]. Trần thị Thu Hằng, Cloramphenicol, Dược lực học, NXB Phương Đông, tr. 766 –
767.
[11]. Trịnh Thị Thu Loan, Thuốc nhỏ mắt, Bào chế và sinh dược học tập I, NXB Y
Học, 2010, tr.215, 222.
[12]. U.S Pharmacopeial Convention, Chloramphenicol Otic Solution, USP35-NF30,
USP Convention, 2012, p.2610.


THUỐC NHỎ MẮT KẼM SULFAT
Công thức

Kẽm sulfat dược dụng
Hệ đệm
Chất đẳng trương
Dung dịch Niparin M 20%
Nước cất vừa đủ
Đóng lọ 10 mL

Xg
pH phù hợp
Vừa đủ
0,25 ml
100 ml

1. Tính chất của kẽm sulfat liên quan đến việc bào chế thuốc
nhỏ mắt
-

-

Bột kết tinh trắng hoặc tinh thể trong suốt không màu, không mùi, dễ thăng hoa khi
để ngoài không khí khô.
Rất tan trong nước, dễ tan trong glycerin, thực tế không tan trong ethanol 96%.
pH dung dịch kẽm sulfat 5% là từ 4.4 đến 5.6 [1].
ZnSO4 bền hơn ở môi trường hơi acid. Trong môi trường kiềm hay trung tính, ion
Zn2+ có khả năng hình thành phức hydroxo hay tạo kẽm hydroxid và tủa ra khỏi
dung dịch.
Thuốc nhỏ mắt kẽm sulfat phải đảm bảo các yêu cầu đẳng trương, ổn định hoạt
chất, pH phù hợp, dung dịch trong suốt và vô khuẩn.

2. Xác định nồng độ của kẽm sulfat
-

-

Kẽm sulfat trong thành phần của thuốc nhỏ mắt đóng vai trò là một chất làm co,
làm se mạch máu, làm giảm sung huyết mắt, dùng điều trị đau mắt đỏ và thường
được sử dụng phối hợp với các chất như naphazoline, tetrahydrozoline, các chất
nhờn bôi trơn.
Theo Dược điển Việt Nam 4 thì thuốc nhỏ mắt kẽm sulfat có hàm lượng thường là
0.5% [1].
Trong khi đó Dược điển Anh lại qui định rõ hàm lượng cho thuốc nhỏ mắt kẽm
sulfat là 0.25% kl/tt và giới hạn cho phép từ 0.22 – 0.28% ZnSO4.7H2O [2].
Ta xét các nồng độ 5%, 0.5% và 0.25% dựa trên giá trị tích số tan của kẽm
hydroxide TZn(OH)2= 3 x 10-16 (25 oC) và tính ra các giá trị pH mà tại đó kẽm
hydroxide bắt đầu tủa.
Nồng độ
5%
0.5%
0.25%

pH bắt đầu tủa Zn(OH)2
6.49
7.00
7.14


-

-

Nhóm nhận thấy rằng khi càng giảm nồng độ kẽm sulfat thì pH bắt đầu tủa kẽm
hydroxide tăng lên, có nghĩa là dung dịch bền vững hơn với pH sinh lý của mắt (7.4
– 7.6). Do đó, suy từ lý thuyết nhóm quyết định chọn nồng độ dung dịch kẽm sulfat
là 0.25%.
Do cần đóng 10 lọ thuốc nhỏ mắt 10 mL nên nhóm đề xuất pha chế 200 mL dung
dịch thuốc nhỏ mắt kẽm sulfat để phòng hao hụt khi chia liều vào lọ. Do vậy, lượng
ZnSO4.7H2O sử dụng là: 0.5 g cho 200 mL dung dịch.

3. Hệ đệm và chất đẳng trương cho dung dịch thuốc nhỏ mắt
kẽm sulfat
3.1. Hệ đệm
-

-

Chỉ tiêu pH của thuốc nhỏ mắt tùy thuộc quan trọng vào độ bền vững của hoạt chất,
hạn chế sự kích ứng mắt.
Ở nồng độ 0.25%, dung dịch kẽm sulfat bền vững ở pH < 7.14. Do đó nhóm quyết
định chọn pH dung dịch theo hệ đệm HIND – GOYAN là dung dịch acid boric

1.9% với giá trị pH từ 5.0 đến 5.5 nằm trong giới hạn pH của Dược điển Việt Nam
IV và Dược điển Anh 2013 là từ 4.4 đến 5.6. Mặc dù ở pH này sự kích ứng mắt có
thể xảy ra nhưng quan trọng hơn là việc giữ hoạt chất ổn định [4].
Khi đó lượng acid boric cần cho 200 mL dung dịch thuốc nhỏ mắt kẽm sulfat là:
macid boric =

= 3.80 g

3.2. Chất đẳng trương
-

Ta xét các thành phần đang có trong 200 mL dung dịch:

ZnSO4.7H2O
Acid boric
Dung dịch Niparin M 20%
Nước cất vừa đủ
-

-

0.50 g
3.80 g
0.5 ml
200 ml

Nipagin M là ester của acid p-hydroxybenzoic có nhóm OH phenol trong dung dịch
tại pH 6.5 không phân ly và có mặt trong dung dịch ở nồng độ rất nhỏ 0.05% nên
xem như tạo ra áp lực thẩm thấu không đáng kể.
Còn lại các thành phần khác đều tạo áp suất thẩm thấu trong dung dịch và được thể

hiện qua các trị số độ hạ băng điểm như sau:

Thành phần
ZnSO4.7H2O
Acid boric

Độ hạ băng điểm
ở nồng độ 1%
0.086 oC [6]
0.290 oC

[5]

Nồng độ %

Độ hạ băng điểm
ở nồng độ công thức
0.25%
0.0215 oC
1.90%

0.551 oC


-

Ta có tổng độ hạ băng điểm của chất tan có trong dung dịch:
∑

-

= - 0.57215 (oC)

Như vậy dung dịch đã có áp suất thẩm thấu biểu hiện qua độ hạ băng điểm nằm
trong khoảng [t] = - 0,58oC đến -0,52oC là khoảng đẳng trương với áp suất thẩm
thấu sinh lý của mắt. Do đó hệ đệm đã đóng vai trò như một chất đẳng trương hóa
nên không cần sử dụng thêm chất đẳng trương hóa khác.

4. Công thức dung dịch thuốc nhỏ mắt kẽm sulfat 0.25%
4.1. Công thức
ZnSO4.7H2O
Acid boric
Dung dịch Niparin M 20%
Nước cất vừa đủ

0.50 g
3.80 g
0.50 ml
200 ml

Công thức cho 1 lọ thuốc nhỏ mắt 10 mL
ZnSO4.7H2O
Acid boric
Dung dịch Niparin M 20%
Nước cất vừa đủ

0.25%
190 mg
0.05%
10 ml

4.2. Cách pha chế 10 lọ thuốc nhỏ mắt
-

-

Quy trình pha chế thuốc nhỏ mắt:
o Hòa tan chất phụ: chất bảo quản, sát trùng, hệ đệm, chất đẳng trương.
o Hòa tan hoạt chất
o Lọc
o Đóng lọ
o Tiệt khuẩn bằng nhiệt (nếu cần)
o Soi thuốc và dán nhãn đúng quy định
o Kiểm tra chất lượng thuốc nhỏ mắt
Dựa trên quy trình pha chế dung dịch thuốc nhỏ mắt như trên, nhóm đề xuất cách
pha chế 200 mL dung dịch thuốc nhỏ mắt kẽm sulfat 0.25% như sau:
o Hòa tan từ từ có khuấy trộn 0.5 mL dung dịch nipagin M 20% vào becher
250 mL chứa sẵn khoảng 130 mL nước cất pha tiêm và đun sôi trên bếp
điện.
o Hòa tan lần lượt 3.80 g acid boric vào và khuấy tan hoàn toàn.
o Để nguội dung dịch đến nhiệt độ phòng, cho tiếp 0.5 g kẽm sulfat.7H2O vào
và khuấy đến khi dung dịch trong suốt.


o Cho toàn bộ dung dịch vào bình định mức 200 mL khô, sạch. Tráng becher
bằng một số lần thể tích vừa phải nước cất pha tiêm, cho dịch tráng vào
bình định mức và làm đầy đến vạch.
o Dùng syringe 10 mL sạch và khô hút 10 mL dung dịch lọc qua màng lọc với
kích thước lỗ lọc 0.22 µm vào lọ thuốc nhỏ mắt. Đóng 10 lọ.
o Kiểm tra độ trong dung dịch thuốc trong lọ và dán nhãn đúng quy định.

o Kiểm tra chất lượng thuốc nhỏ mắt thành phẩm.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
[1]. Hội đồng Dược điển Việt Nam, Thuốc nhỏ mắt kẽm sulfat, Dược điển Việt Nam IV,
Bộ Y Tế, 2009, tr.338-339.
[2]. Bristish Pharmacopoeia Commisssion, Zinc sulfate eye drops Monograph, British
Pharmacopoeia 2013, The Stationery Office, 2013.
[3]. U.S Pharmacopeial Convention, Zinc Sulfate Ophthalmic Solution , USP35-NF30,
USP Convention, 2012, p.5077.
[4]. Trịnh Thị Thu Loan, Thuốc nhỏ mắt, Bào chế và sinh dược học tập I, NXB Y Học,
2010, tr.214.
[5]. The Regents of University of California, Buffered and Isotonic, Hospital
Formulary 2nd edition, University of California Press, 1952, p.28.
[6]. Cathy Y Poon, “Tonicity, Osmoticity, Osmolality, and Osmolarity”, Remington The
Science and Pharmacy 21st edition, Pharmaceutical Press, 2005, p.263, 265.


KẾ HOẠCH THỰC TẬP TRONG 4 TUẦN
Dựa trên đề cương thực tập nhóm đề xuất kế hoạch thực tập và mục tiêu cho 4 tuần
BUỔI
THỰC
TẬP

KẾ HOẠCH

MỤC TIÊU

Khảo sát tính chất của hoạt chất
- Khảo sát tính tan và độ bền của
lidocaine hydrochloride trong điều

kiện pha chế.

- pH, chất bảo quản dùng
trong pha chế thuốc tiêm
lidocaine.

- Khảo sát tính tan của chloramphenicol
trong các pH khác nhau.

- Hệ đệm trong pha chế thuốc
nhỏ mắt chloramphenicol.

- Khảo sát tính tan của kẽm sulfat trong
các hệ đệm khác nhau.

- Hệ đệm trong pha chế thuốc
nhỏ mắt kẽm sulfat.

1

Pha chế dung dịch thuốc tiêm lidocaine hydrochloride 2%
- Chuẩn bị ống rỗng đựng thuốc tiêm.
2

- Pha chế thuốc tiêm lidocaine
hydrochloride 2%

Ống thuốc tiêm chứa 2 mL
lidocaine hydrochloride 2%

- Đóng ống thuốc tiêm 2 mL
Pha chế dung dịch thuốc nhỏ mắt chloramphenicol 0.4%
- Chuẩn bị lọ đựng thuốc nhỏ mắt
3

- Pha chế dung dịch thuốc nhỏ mắt
chloraphenicol 0.4%

10 lọ thuốc nhỏ mắt chứa 10
mL chloramphenicol 0.4%

- Đóng lọ thuốc nhỏ mắt 10 mL
Pha chế dung dịch thuốc nhỏ mắt kẽm sulfat 0.25%
- Chuẩn bị lọ đựng thuốc nhỏ mắt
4

- Pha chế dung dịch thuốc nhỏ mắt kẽm
sulfat 0.25%
- Đóng lọ thuốc nhỏ mắt 10 mL

10 lọ thuốc nhỏ mắt chứa 10
mL kẽm sulfat 0.25%