Nghiên cứu biến đổi albumin máu với tình trạng tăng tính thấm thành mạch, rối loạn đông máu trong bệnh nhiễm dengue người lớn (TT)

1
GIỚI THIỆU LUẬN ÁN
1. Đặt vấn đề
Bệnh nhiễm dengue là một vấn đề y tế công cộng quan trọng ở hầu hết
các nước Châu Á nhiệt đới và Châu Mỹ La Tinh. Theo Tổ chức Y tế
Thế giới (TCYTTG), bệnh này là một trong 10 nguyên nhân nhập viện
và tử vong hàng đầu ở các quốc gia vùng châu Á nhiệt đới.
Những công trình nghiên cứu về bệnh nhiễm dengue trước đây được
thực hiện phần lớn trên trẻ em, cho thấy người bệnh có thể tử vong do
biến chứng thoát huyết tương hoặc xuất huyết nặng. Mặc dù đa số tác
giả nhận xét giảm albumin máu có liên quan với tình trạng thoát huyết
tương và xuất huyết nặng nhưng chưa có nghiên cứu nào khảo sát đầy
đủ trị số và mức độ biến đổi albumin máu qua các giai đoạn bệnh, cũng
như những yếu tố góp phần giảm nồng độ albumin huyết thanh và mối
liên quan của tình trạng giảm albumin máu với các biến chứng nặng.
Đặc biệt, những vấn đề này chưa được nghiên cứu có hệ thống trên đối
tượng bệnh nhân người lớn.
2. Tính cấp thiết của đề tài
Tổng quan y văn trong và ngoài nước cho thấy có rất ít nghiên cứu liên
quan tới đề tài biến đổi albumin máu trong bệnh nhiễm dengue, đặc
biệt trên đối tượng bệnh nhân người lớn. Đa số nghiên cứu có cỡ mẫu
nhỏ, thiết kế nghiên cứu mô tả cắt ngang, ít có nghiên cứu theo dõi
theo chiều dọc tiến cứu (đoàn hệ). Dựa trên tầm quan trọng và tính cấp
thiết của các vấn đề nêu trên, chúng tôi thực hiện nghiên cứu này với 4
mục tiêu:
Mục tiêu nghiên cứu:
1) Mô tả sự biến đổi albumin máu qua các giai đoạn bệnh.
2) Khảo sát mối liên quan của sự biến đổi albumin máu với các biểu
hiện tăng tính thấm thành mạch và độ nặng của thoát huyết tương
trên lâm sàng.
3) Khảo sát mối liên quan của sự biến đổi albumin máu với các biểu

hiện rối loạn đông máu và độ nặng của xuất huyết trên lâm sàng.
4) Xác định giá trị điểm cắt albumin máu trong cảnh báo các biến
chứng sốc dengue và xuất huyết nặng.


2
3. Những đóng góp mới của luận án:
3.1. Kết quả của nghiên cứu đã mô tả đầy đủ sự biến đổi albumin
máu qua các giai đoạn bệnh nhiễm dengue. Dựa vào nghiên cứu tiến
cứu đã xác định được hệ số biến đổi albumin máu (phần trăm của sự
biến đổi albumin máu so với giá trị bình thường) ở các giai đoạn bệnh
khác nhau.
3.2. Về mặt cơ chế bệnh sinh đã góp phần chứng minh mối liên
quan giữa biến đổi albumin máu và tình trạng tăng tính thấm thành
mạch, rối loạn đông máu trong bệnh nhiễm dengue người lớn.
3.3. Xác định được giá trị của albumin máu giúp cảnh báo các
biến chứng nặng trong bệnh nhiễm dengue: sốc dengue và xuất huyết
nặng.
4. Bố cục của luận án luận án gồm 108 trang, chia làm 3 phần chính:
Phần 1: đặt vấn đề nêu tính cần thiết và mục tiêu nghiên cứu (3 trang).
Phần 2: có 4 chương: Tổng quan tài liệu (29 trang), Đối tượng và
phương pháp nghiên cứu (17 trang), Kết quả (31 trang), Bàn luận (26
trang).Phần 3: Kết luận và kiến nghị (2 trang) và 3 phần phụ: Tài liệu
tham khảo (12trang, 102 tài liệu, 5 tài liệu tiếng Việt –97 tài liệu tiếng
Anh), Danh mục công trình nghiên cứu của tác giả và Phụ lục: 4
phần.Ngoài ra các chi tiết còn được trình bày trong 25 bảng, 22 biểu
đồ, 4 Hình, 5 sơ đồ và 1 phương trình
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đại cƣơng về bệnh nhiễm dengue
1.1.1. Lịch sử và tình hình bệnh

Bệnh nhiễm dengue xảy ra trên 100 nước, đe dọa sức khỏe 2,5 – 3 tỉ
người. Hàng năm, trên toàn thế giới có khoảng 50 - 100 triệu trường hợp
nhiễm dengue; trong số đó có 250.000 – 500.000 bệnh nhân bị nhiễm
dengue có thoát huyết tương và 15.000 – 25.000 người tử vong.
1.1.2. Các vấn đề về virus và dịch tễ học
Virus dengue thuộc nhóm Arbovirus, họ Flaviviridae.Virus dengue có 7
protein không cấu trúc là NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5.


3
Theo báo cáo của Viện Pasteur TP. Hồ Chí minh, số trường hợp nhiễm
dengue ở người lớn đang ngày càng gia tăng, từ năm 1998 đến năm 2008
cho thấy bệnh nhân người lớn chiếm khoảng 1/3 trong tổng số bệnh nhân
nhiễm dengue ở 20 tỉnh thành phía Nam Việt Nam
1.1.3. Biểu hiện lâm sàng
Nhiễm dengue là một bệnh toàn thân, khởi phát đột ngột và diễn biến qua
3 giai đoạn: sốt, nặng và hồi phục.
Bảng 1.1: Phân loại bệnh nhiễm dengue “Nguồn: TCYTTG, 2009”
Khả năng bị nhiễm
dengue
Sống hoặc lui tới vùng
lưu hành dịch
Sốt và 2 tiêu chuẩn sau:
- Buồn nôn, nôn ói
- Phát ban
- Đau nhức cơ khớp
- Dấu dây thắt (+)
- Giảm bạch cầu
- Bất kỳ dấu hiệu cảnh
báo

- Cận lâm sàng: khẳng
định nhiễm dengue

Dấu hiệu cảnh báo
- Đau bụng
- Nôn ói kéo dài
- Tích tụ dịch trên lâm
sàng
- Xuất huyết niêm mạc
- Lơ mơ, bứt rứt
- Gan to > 2 cm
Cận lâm sàng: tăng
DTHC cùng với
giảm tiểu cầu

Tiêu chuẩn nhiễm dengue
nặng
Thoát huyết tương nặng gây:
- Sốc
- Tích tụ dịch kèm suy
hô hấp
- Xuất huyết nặng
Tổn thương cơ quan nặng:
- Gan:AST,ALT ≥
1000UI/L
- Hệ TKTƯ: rối loạn tri
giác
- Tim và các cơ quan
khác

1.1.4.Biểu hiện cận lâm sàng
Xét nghiệm MAC-ELISA và GAC-ELISA
Hai phản ứng này giúp tìm kháng thể IgM và IgG đặc hiệu nên giúp
chẩn đoán xác định nhiễm dengue
Tìm kháng nguyên NS1 (Nonstructural protein 1)
Nhiều tác giả dùng phương pháp ELISA để tìm kháng nguyên NS1
trong máu bệnh nhân ở giai đoạn sớm của bệnh để xác định chẩn đoán
nhiễm dengue. Xét nghiệm này có độ đặc hiệu rất cao


4
1.1.5.Điều trị
Bệnh nhiễm dengue vẫn chưa có điều trị đặc hiệu. Nguyên tắc chung là
chẩn đoán sớm, cố gắng xác định các yếu tố cảnh báo nặng và điều trị hỗ
trợ thích hợp.
1.2. Cơ chế bệnh sinh
1.2.1. Cơ chế bệnh sinh
1.2.2. Giải phẫu bệnh lý
1.3. Những nghiên cứu liên quan đề tài nghiên cứu
1.3.1. Những nghiên cứu hiện tƣợng tăng tính thấm thành mạch
Hai mươi năm qua đã có những tiến bộ đáng kể trong việc tìm hiểu cấu
trúc, chức năng của tế bào nội mô và lớp glycocalyx bề mặt cũng như mối
liên quan của chúng đối với tính thấm vi mạch máu.
1.3.2. Những nghiên cứu bản chất rối loạn đông máu
Tổng quan tình hình nghiên cứu hiện tượng rối loạn đông máu trong bệnh
nhiễm dengue, đa số tác giả nhận thấy xét nghiệm prothrombin time (PT)
ít bị ảnh hưởng, thường gặp Activated partial thromboplastin time (APTT)
kéo dài và giảm fibrinogen máu. Gần đây, tác giả Wills chứng minh kéo
dài APTT và giảm fibrinogen máu liên quan với độ nặng của thoát huyết
tương.

1.3.3. Những nghiên cứu các yếu tố ảnh hƣởng lên nồng độ
albumin huyết thanh
Có nhiều cơ chế tác động lên nồng độ albumin huyết thanh: tình trạng
tăng tính thấm thành mạch gây thoát huyết tương vào mô kẽ, tình trạng
xuất huyết, tình trạng pha loãng máu do bệnh nhân được hồi sức bằng
dịch truyền
1.3.4. Những nghiên cứu giá trị tiên lƣợng của albumin máu
trong các bệnh lý nặng khác
Mối liên quan giữa giảm albumin huyết thanh với độ nặng của bệnh và dự
hậu xấu đã được công bố trên nhiều nghiên cứu. Xét nghiệm albumin
huyết thanh ít có giá trị tiên lượng đối với bệnh nhân nặng nếu được xem
xét đơn độc.
1.3.5. Những nghiên cứu biến đổi albumin máu trong bệnh nhiễm
dengue


5
Tổng quan y văn trong nước về bệnh nhiễm dengue hầu như không có
nghiên cứu đề cập vấn đề biến đổi albumin máu liên quan với tăng tính
thấm thành mạch hay rối loạn đông máu. Vấn đề biến đổi albumin máu
trong bệnh nhiễm dengue cũng ít được nghiên cứu ở nước ngoài.
Bridget A Wills và cộng sự (2004) khảo sát nồng độ trong huyết tương và
hệ số thanh thải của những protein (albumin, traferrin và IgG) ở 48 trẻ bị
hội chứng sốc dengue và nhóm chứng khỏe mạnh. Tác giả này nhận thấy
nồng độ trong huyết tương của cả 3 loại protein đều giảm kèm gia tăng độ
thanh thải trong nước tiểu.
Carlos A.A. Brito (2007) khảo sát 14 bệnh nhân nhiễm dengue tìm ý
nghĩa của xét nghiệm albumin máu giúp phát hiện tình trạng tăng tính
thấm thành mạch trong bệnh nhiễm dengue. Giảm albumin xảy ra 10/14
(71%) trường hợp. Giảm albumin máu giúp phát hiện 6/14 (43%) bệnh

nhân không có cô đặc máu. Giá trị albumin máu của bệnh nhân nhiễm
dengue là 31,4 ± 4,6g/L. Giảm albumin máu được định nghĩa khi albumin
máu ≤34 g/L.
Tác giả Joshi R và Baid V. (2008) nghiên cứu 57 bệnh nhân trẻ em <15
tuổi nhập viện vì nhiễm dengue. Tỷ lệ tử vong 3,5%. PT/APTT, natri/máu,
albumin máu và số lượng bạch cầu là những yếu tố tiên đoán độ nặng của
nhiễm dengue. Không có sự liên quan giữa số lượng tiểu cầu và biểu hiện
xuất huyết. Giá trị trung bình của albumin máu trong nghiên cứu này là
33 ± 5 g/L, tỷ lệ bệnh nhân có biểu hiện giảm albumin máu (<30g/L) là
29/57 (50,8%.
Sing-Sin Sam (2013) hồi cứu 10 trường hợp tử vong do nhiễm dengue ở
Malaysia với 9/10 ca là phụ nữ >32 tuổi. Sốc dengue kèm xuất huyết
nặng, suy đa cơ quan và rối loạn đông máu huyết tương nặng là những
nguyên nhân chính gây tử vong. 7/10 trường hợp có giảm tiểu cầu và giảm
albumin máu (<35g/L), 5 trong số này kèm cô đặc máu và tăng ALT,
AST. Đa số bệnh nhân trong nghiên cứu này có tiền sử mắc bệnh nền mãn
tính, đặc biệt bệnh đái tháo đường.


6
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu được thực hiện trong khoảng thời gian từ tháng 10 năm 2009
đến tháng 10 năm 2011 tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới (BVBNĐ) TP.Hồ
Chí Minh
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu:
2.1.1. Dân số nghiên cứu:
Tất cả bệnh nhân được chẩn đoán nhiễm dengue vào điều trị nội trú tại
bệnh viện
2.1.2. Dân số chọn mẫu:

Tất cả bệnh nhân được chẩn đoán ban đầu là nhiễm dengue nặng nhập tại
Khoa Cấp cứu hồi sức tích cực chống độc người lớn và các trường hợp
bệnh nhẹ nằm ở các Khoa Nhiễm D và Nhiễm C
2.1.3. Kỹ thuật chọn mẫu
a) Cỡ mẫu để thực hiện mục tiêu 1: nhằm xác định giá trị trung bình của
albumin máu ở bệnh nhân nhiễm dengue tối thiểu là 21 bệnh nhân.
b) Cỡ mẫu để thực hiện mục tiêu 2, 3, 4: nhằm so sánh giá trị albumin
máu của các nhóm phân theo độ nặng của bệnh. Cỡ mẫu tối thiểu tính
toán là 122 bệnh nhân.
c) Tiêu chuẩn chọn mẫu:
Tiêu chuẩn chọn mẫu
Tuổi  15
Được chẩn đoán bệnh nhiễm dengue (theo tiêu chuẩn lâm sàng
của TCYTTG 2009)
- Kết quả xét nghiệm NS1 (+) và/hoặc MAC-ELISA dengue (+)
Tiêu chuẩn loại trừ:
- Bệnh nhân có tiền sử hoặc đang mắc các bệnh thận mạn
- Bệnh nhân có tiền sử hoặc đang mắc bệnh lý gan mạn
- Bệnh nhân có tiền sử hoặc đang mắc các bệnh: đái tháo đường,
tiêu chảy cấp hoặc mạn.
- Bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS
- Phụ nữ có thai
- Bệnh nhân không được theo dõi liên tục qua các giai đoạn bệnh.
-


7
- Không đồng ý tham gia nghiên cứu
d) Cách lấy mẫu: Mẫu được lấy ngẫu nhiên, liên tục trong suốt thời gian
nghiên cứu để phù hợp với cỡ mẫu tính toán.

2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu quan sát dọc tiến cứu
2.2.2. Thu thập số liệu
2.2.3. Các bƣớc tiến hành trên lâm sàng:
Mỗi bệnh nhân sẽ được theo dõi trị số albumin máu và các xét
nghiệm DTHC, số lượng tiểu cầu, xét nghiệm đông máu huyết tương (PT,
APTT, fibrinogen máu) ở các giai đoạn bệnh:
Ngày 1- ngày 3 (N1-3): giai đoạn sốt
Ngày 4- ngày 6 (N4-6): giai đoạn nặng
Ngày 7-ngày 10 (N7-10): giai đoạn hồi phục
Sau khi xuất viện 4 tuần: trở lại tái khám
Mỗi bệnh nhân được làm siêu âm chẩn đoán ít nhất 1 lần vào giai
đoạn N4-6 hoặc N7-10 của bệnh.
2.2.4. Các bƣớc tiến hành xét nghiệm cận lâm sàng
Tất cả các xét nghiệm huyết học, sinh hóa, vi sinh và kỹ thuật chẩn
đoán hình ảnh được thực hiện tại BVBNĐ TP. Hồ Chí Minh.
2.2.5. Định nghĩa các biến số
- Đặc điểm dân số: tuổi, giới tính, tình trạng dinh dưỡng, đặc điểm
truyền dịch tuyến trước
- Albumin máu: giá trị trung bình vàhệ số biến đổi albumin máu
- Tăng tính thấm thành mạch (thoát huyết tương):cô đặc máu và
tích tụ dịch ở các khoang tự nhiên.
- Rối loạn đông máu: giảm tiểu cầu,bất thường đông máu huyết
tương
2.2.6. Định nghĩa biến chứng và độ nặng
- Độ nặng thoát huyết tương: không , nhẹ, nặng (sốc )
- Độ nặng xuất huyết: không, nhẹ, vừa, nặng.
- Độ nặng của giảm tiểu cầu: không, nhẹ,vừa, nặng
- Rối loạn đông máu huyết tương: không, nhẹ, vừa, nặng

8
2.2.7. Kiểm soát sai lệch trong nghiên cứu
Để hạn chế các sai lệch trong nghiên cứu, chúng tôi áp dụng phương pháp
chọn mẫu ngẫu nhiên với các tiêu chuẩn loại trừ chặt chẽ, áp dụng phương
pháp hồi quy tuyến tính trong phân tích đa biến nhằm kiểm soát các yếu tố
gây nhiễu, nếu nghi ngờ kết quả xét nghiệm có sai lệch, cho thực hiện lại
mẫu xét nghiệm khác ngay lập tức.
2.2.8. Các bƣớc thực hiện mục tiêu nghiên cứu
2.2.9. Phân tích thống kê:
Sử dụng chương trình SPSS 20.0, Mức ý nghĩa thống kê khi giá trị p ≤
0,05
2.2.10. Các vấn đề y đức
Nghiên cứu này không vi phạm y đức do: không xâm hại người bệnh; tất
cả bệnh nhân đều tự nguyện tham gia nghiên cứu; không có mục đích nào
khác ngoài phục vụ y học và khoa học; đề cương nghiên cứu đã được
thông qua bởi Hội đồng Đạo đức Bệnh viện Bệnh nhiệt đới TP.HCM (mã
số đề tài CS/ND/10/03)
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ
Trong khoảng thời gian nghiên cứu có 611 bệnh nhân nhập viện được
chẩn đoán nhiễm dengue trên lâm sàng và được đưa vào tầm soát, bao
gồm 93 trường hợp vào viện ở giai đoạn sốt (N1-3) và 518 bệnh nhân
nhập viện ở giai đoạn nặng (N4-6).Có 154 trường hợp tái khám.Vì vậy
nhóm nghiên cứu bao gồm 154 bệnh nhân (BN).
Bảng 3.1: Sơ lược tiến trình thực hiện nghiên cứu
Giai đoạn

GĐ sốt
GĐ nặng

GĐ hồi
phục

Nhóm BN
không đủ tiêu
chuẩn nghiên
cứu

76

314
314

Nhóm BN
được đưa vào
nghiên cứu

128
128

26
26
26

Nhóm BN
không đủ tiêu
chuẩn nghiên
cứu
33
12

12

34
21

Số
BN
được
tầm
soát
93
577
480


9
Tái khám
128
26
154
Nhóm bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu do không đáp
ứng tiêu chuẩn chọn mẫu, xuất viện sớm hoặc không trở lại tái khám
3.1. Đặc điểm dân số
Bảng 3.2: Đặc điểm dân số của mẫu nghiên cứu
Biến số
Giới tính

Tuổi

Tình

trạng DD

Nam
Nữ
15-24
25-34
>34
Gầy
Bình thường
Thừa cân và béo phì

không
Truyền
có
dịch TT
DD: dinh dưỡng. TT: tuyến trước

n=154
Tần suất
81
73
102
40
12
51
85
18

Tỷ lệ (%)
52,6

47,4
66,2
26
7,8
33,1
55,2
11,7

137
17

89
11

Tuổi trung bình:
23,3± 7,1.
Trẻ nhất: 15 tuổi
Già nhất: 48 tuổi


10
Biểu đồ 3.1: Phân bố các ca bệnh theo lứa tuổi
Bảng 3.2. Tần suất và tỷ lệ các biến chứng
Biến chứng
Tần suất
Tỷ lệ (%)
Không
50
32,5
Thoát huyết tƣơng

n= 154
Nhẹ
69
44,8
Nặng (sốc)
35
22,7
Không
Xuất huyết
9
5,8
n= 154
Nhẹ
54
35,1
Vừa
81
52,6
Nặng
10
6,5
Không
5
3,2
Giảm tiểu cầu
Nhẹ
63
40,9
n= 154
Vừa

50
32,5
Nặng
36
23,4
Không
8
5,2
Rối loạn đông máu
Nhẹ
61
39,6
huyết tương
Vừa
67
43,5
n= 154
Nặng
18
11,7
Bảng 3.2 cho thấy trong nhóm nghiên cứu có: 22,7% trường hợp thoát
huyết tương nặng gây sốc,11,7% ca bị rối loạn đông máu huyết tương
nặng, 23,4% trường hợp giảm tiểu cầu nặng ≤20.000/mm3, 6,5% bệnh
nhân có biểu hiện xuất huyết nặng
3.2. Mô tả giá trị albumin máu qua các giai đoạn bệnh
Bảng 3.3: Giá trị và hệ số biến đổi (HSBĐ) albumin máu qua các giai
đoạnbệnh
Giai đoạn

n

Giá trị alb máu
TB±ĐLCg/L

Sốt
Nặng
Hồi phục

26
154
154

37,2 ± 3,5
35,1 ± 4,6
35,0 ± 4,3

P(t
cặp)
0,10a
0,001b
0,001c

HSBĐ
alb máu
trung vị (IQR) (%)
7,5 (-3,3 - 15,8)
7,9 (-2,7 - 16,1)
9,9 (-1,2 - 17,0)

11
Tái khám

154

40,0 ± 4,1

0

a,b,c: phép kiểm t cặp, tính p bởi so sánh giá trị trung bình của albumin máu
giai đoạn sốt, giai đoạn nặng, giai đoạn hồi phục với giá trị trung bình
albumin máu lúc tái khám.

Giá trị albumin máu giảm dần qua các giai đoạn bệnh và trở lại bình
thường ở thời điểm 4 tuần sau xuất viện.
3.3. Mối liên quan của biến đổi albumin máu với tình trạng tăng
tính thấm thành mạch

Biểu đồ 3.2: Khảo sát sự biến đổi albumin máu theo độ nặng thoát
huyết tương (THT)
Bảng 3.12. Hệ số biến đổi albumin máu theo độ nặng THT
Giai đoạn
Sốt
trung vị
(IQR)%
Nặng
trung vị
(IQR) %
Hồi phục
trung vị

(IQR) %

P
(KW)

Không THT
n= 10

THT nhẹ
n= 14

Sốc
n=2

2,8 (-8,3-16,6)
n=50

12,5 (-1,3 -16,6)
n=69

NS
n=35

0,37

5 (-1,2-15,5)
n=50

13,3 (4,2-20,7)
n=69

17 (6,6-25,6)
n=35

0,01

7,5 (-1,2-18,1)

11,8 (5,1-19,3)

19,4 (8,6-33,3)

0,002


12
Biểu đồ 3.2 và bảng 3.12 cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về giá
trị và hệ số biến đổi albumin máu giữa các nhóm phân theo độ nặng THT
ở giai đoạn nặng và hồi phục.
3.4. Mối liên quan của biến đổi albumin máu với xuất huyết

Biểu đồ 3.3: Khảo sát biến đổi albumin máu theo độ nặng xuất huyết
Bảng 3.15. Hệ số biến đổi albumin máu phân theo độ nặng xuất huyết
Trung vị
Không
Xuất
(IQR)
xuất
Xuất
huyết

Giai đoạn
huyết
huyết nhẹ
Xuất huyết vừa
nặng
n=2
n=8
n=15
n=1
Sốt
7,5(-2,6%
NS
16,5)
2,8(-6,8-9,6)
NS
n=9
n=54
n=81
n=10
Nặng
15,4(6,28,8 (030,4(19,4%
9,1)
17,95)
10(2,6-21,9)
35,6)
n=9
n=54
n=81
n=10
Hồi

phục
15(5 10,2(2,523,3(16,2%
23,4)
18,3)
12,5(3,7-19,7)
36,4)

P
(KW)

NS

0,004

0,008


13
Biểu đồ 3.3 và bảng 3.15 cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về giá
trị trung bình và hệ số biến đổi albumin máu giữa các nhóm bệnh nhân
phân theo độ nặng xuất huyết ở giai đoạn nặng và giai đoạn hồi phục.
3.5. Phân tích đa biến: xác định các yếu tố ảnh hƣởng tới nồng độ
albumin máu ở giai đoạn nặng
Bảng 3.17: Phân tích hồi quy đa biến (n=154)

Có sốc
Có XH nặng
Truyền dịch tuyến
trước ≥ 2000ml
Giới tính: nữ

Lứa Tuổi: >24
Tình trạng dinh dưỡng:
gầy
Tình trạng dinh dưỡng:
dư cân
Hằng số

Hệ số
hồi quy
beta

Giá trị P

-2,5
-4,0
-3,5

0,004
0,007

0,35
-1,33
0,28

0,005
0,61
0,075

KTC 95%
Giới hạn

Giới
dưới
hạn
trên
-4,1
-0,8
-6,9
-1
-5,9
-1
-1,08
-2,8
-1,2

1,7
0,1
1,7

-1,4

3,0

33,6

38,4

0,71
0,79
36

0,49
0,000

Albumin máu / giai đoạn nặng = 36 – 3,5 (truyền dịch tuyến trước ≥
2000 ml) - 2,5 (sốc dengue) - 4 (xuất huyết nặng)
Phƣơng trình 3.1: phương trình hồi quy đa biến


14
3.6. Mối liên quan của biến đổi albumin máu với các biểu hiện rối
loạn đông máu

Biểu đồ 3.4:Biến đổi albumin máu theo mức độ giảm tiểu cầu
Bảng 3.19. HSBĐ albumin máu theo mức độ giảm tiểu cầu
HSBĐ alb
máu
Không
Trung vị
giảm tiểu
giảm tiểu
giảm tiểu
giảm tiểu cầu
(IQR) %
cầu
cầu nhẹ
cầu vừa
nặng
n= 1
n=18
n=5

n=2
Giai đoạn
5,2(-6 14,3(5,6sốt
NS
15,8)
9,6)
NS
Giai đoạn
nặng
Giai đoạn
hồi phục

n=5
5,6(-3,915,2)
n=5
6,8(-5,919,6)

n=63
8,3(4,811,9)
n=63
8,7(5,411,9)

n=50
12,2(7,86,7)
n=50
12,8(9-16,7)

P
(KW)

NS

n=36
16,1(11,9-20,3)
n=36
16,3(12,6-19,9)

0,03

0,01


15

Biểu đồ 3.5: Biến đổi albumin máu theo mức độ rối loạn đông máu huyết tương
(RLĐMHT)
Bảng 3.21. HSBĐ albumin máu ở các nhóm theo mức độ RLĐMHT
HSBĐ
alb máu
Trung vị
Không
RLĐMHT
RLĐMHT
RLĐMHT
P
(IQR) %
RLĐMHT
nhẹ
vừa
nặng

(KW)
n=3
n=14
n=6
n=3
GĐ sốt
12,5(6,2-1,2(-8,37,5(-17,816,2)
13,9
12,2(7,5-17,7)
10,9)
0,22
n=8
n=61
n=67
n=18
GĐ nặng
8,1(4,623,8(19,310(-0,5-20,6)
11,6)
12,4(9,2-15,6)
28,3)
0,001
n=8
n=61
n=67
n=18
GĐ hồi phục 10,9(5,68,1(4,623,8(18,116,1)
11,6)
11,9(9,2-14,6)
29,5)
0,001

Biểu đồ 3.4, bảng 3.19 và biểu đồ 3.5, bảng 3.21 cho thấy sự khác biệt có
ý nghĩa thống kê về giá trị trung bình và HSBĐ albumin máu giữa các
nhóm bệnh nhân phân theo độ nặng của giảm tiểu cầu và RLĐMHT ở giai
đoạn nặng và giai đoạn hồi phục


16
3.7. Ý nghĩa của tình trạng giảm albumin máu trong cảnh báo các biến chứng sốc dengue và xuất huyết
nặng
Bảng 3.22: Mối tương quan giữa biến đổi albumin máu với các yếu tố DTHC, số lượng tiểu cầu, yếu tố
đông máu huyết tương ở giai đoạn nặng
Giai đoạn
nặng
albumin

albumin
(Loại trừ nhóm bệnh
nhân nặng)

Tương quan
Pearson (r)
p
n
Tương quan
Pearson (r)
p
n

Số lƣợng

tiểu cầu

DTHC

0,34

0,31

-0,04

0,03
154

0,001
154

0,001
154

0,62
154

-0,11

-0,04

0,18

0,22

-0,04

0,23
113

0,65
113

0,05
113

0,01
113

0,62
113

albumin

PT

APTT Fibrinogen

1

-0,22

-0,17

154

0,007
154

1

113

r: hệ số tương quan. PT: prothombin time. APTT: activated partial thromboplastin time. DTHC: dung tích hồng cầu

`


Bảng 3.23: Điểm cắt giá trị albumin máu ở giai đoạn nặng cảnh báo các biến
chứng nặng

albumin
máu
Xuất huyết
nặng
n = 10/154
Sốc dengue
n = 35/154
Sốc dengue
kèm xuất
huyết nặng
n = 4/154

Giá trị
điểm cắt

(g/l)

Diện tích
dƣới
đƣờng
cong

32,5

p

Độ
nhạy

Độ
đặc
hiệu

0,828

0,001

80%

80%

34,5

0,697

0,001

66%

60%

30,5

0,76

0,07

84%

75%

CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN
4.1. Bàn luận đặc điểm dân số của mẫu nghiên cứu
Dân số nghiên cứu này đa số là thanh niên với 82,2% bệnh nhân có độ
tuổi dưới 35. Đặc điểm này tương tự các nghiên cứu về bệnh nhiễm
dengue ở các nước khu vực Đông Nam Á.
4.2. Bàn luận về sự biến đổi giá trị albumin máu qua các giai đoạn
bệnh
Kết quả trình bày ở bảng 3.4 cho thấy biểu hiện giảm albumin máu đã
xảy ra ngay từ giai đoạn sớm của bệnh.Cơ chế giảm albumin máu ở giai
đoạn sốt (N1-3) có thể do sự chuyển hướng sản xuất các loại protein phản
ứng trong giai đoạn cấp khi cơ thể bị kích ứng, làm tăng tổng hợp các chất
anti-protease, các chất tiền đông máu như CRP, fibrinogen, alpha 1antitrypsin và bổ thể C3. Ngược lại, nồng độ của các protein thiết yếu như
albumin và transferrin bị giảm.
Giá trị albumin máu trung bình ở giai đoạn bệnh nặng là 35,1± 4,6g/L,

giảm đi khoảng 7,9% so với giá trị albumin tham chiếu. Nồng độ albumin


máu ở tất cả các nhóm bệnh nhân trong giai đoạn hồi phục giảm thấp hơn
khi so sánh với trị số albumin máu ở các giai đoạn trước.
Smeets H. và cộng sự nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng albumin máu sau
phẫu thuật động mạch chủ cho thấy 18% giảm albumin liên quan xuất
huyết, 6% do tăng thoái biến và 77% do thoát huyết tương.
Suttorp N. và cộng sự nghiên cứu ảnh hưởng của nội độc tố vi trùng ( độc
tố alfa của S. aureus và chất gây độc tế bào của Pseudomonas aeruginosa)
trên tế bào nội mô in vitro gây tăng tính thấm thành mạch gấp 5 lần bình
thường đối với albumin.
4.3. Bàn luận mối liên quan giữa giảm albumin máu và tình trạng
tăng tính thấm thành mạch
Biểu đồ 3.2, bảng 3.12 cho thấy ở giai đoạn nặng và giai đoạn hồi phục,
giá trị và HSBĐ albumin máu của các nhóm bệnh nhân phân theo độ nặng
thoát huyết tương khác biệt có ý nghĩa thống kê. ở giai đoạn nặng và giai
đoạn hồi phục của bệnh, nhóm bệnh nhân thoát huyết tương nặng có giá
trị trung bình và hệ số biến đổi albumin máu khác biệt có ý nghĩa thống kê
so với nhóm bệnh nhân thoát huyết tương nhẹ và nhóm bệnh nhân không
thoát huyết tương (p = 0,001). Nhóm bệnh nhân thoát huyết tương nặng có
giá trị albumin máu giảm so với giá trị bình thường khoảng 17% ở giai
đoạn nặng và 19,4% ở giai đoạn hồi phục. Dựa trên những kết quả nghiên
cứu này cho thấy hiện tượng giảm albumin máu có thể có liên quan với
mức độ thoát huyết tương ở giai đoạn nặng và giai đoạn hồi phục. Thoát
huyết tương càng nặng thì trị số albumin máu càng thấp.
Kết quả nghiên cứu này tương tự kết quả nghiên cứu của Bridget A. Wills
và cộng sự ở 48 trẻ em Việt Nam bị sốc dengue (2004), giá trị của các
protein huyết tương: IgG, transferrin và albumin giảm đáng kể lúc vào sốc
khi so với các giá trị ở giai đoạn hồi phục.

Kết quả nghiên cứu của tôi còn chứng minh mọi bệnh nhân nhiễm dengue
đều có biểu hiện giảm albumin máu. Điều này cũng phù hợp với nhận
định bệnh nhiễm dengue là một thực thể thống nhất và mọi bệnh nhân
nhiễm dengue đều có biểu hiện thoát huyết tương.
Nhận xét trên khác với nhận xét của Yogananda Reddy. Tác giả này so
sánh 92 canhiễm dengue không biến chứng với 8 ca nhiễm dengue nặng,


ông ghi nhận không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về giá trị trung
bình albumin máu giữa 2 nhóm.
Villar-centeno LA cho rằng bệnh nhân nhiễm dengue có xét nghiệm
albumin máu ≥40g/L ít có nguy cơ bị thoát huyết tương.Kết quả nghiên
cứu của tôi cho thấy giảm albumin máu là biểu hiện hằng định, xảy ra ở
mọi bệnh nhân nhiễm dengue.
4.4. Bàn luận về mối liên quan giữa giảm albumin máu và tình trạng
xuất huyết
Biểu đồ 3.3, bảng 3.15 cho thấy ở giai đoạn nặng và giai đoạn hồi phục,
giá trị và HSBĐ albumin máu của các nhóm bệnh nhân phân theo độ nặng
xuất huyết khác biệt có ý nghĩa thống kê.
Theo tác giả Willis B., xét nghiệm PT thường ít thay đổi trong bệnh cảnh
nhiễm dengue thoát huyết tương đơn thuần. Bất thường xét nghiệm PT khi
người bệnh có biểu hiện suy gan cấp hoặc do biến chứng đông máu nội
mạch lan tỏa thứ phát sau những tình trạng sốc kéo dài, giảm oxy tổ chức.
Phương trình hồi quy tuyến tính (phương trình 3.1) cho thấy giá trị
albumin máu của bệnh nhân nhiễm dengue ở giai đoạn nặng phụ thuộc
chủ yếu vào các yếu tố: độ nặng của xuất huyết, độ nặng của thoát huyết
tương và lượng dịch truyền bệnh nhân tiếp nhận trước khi nghiên cứu.
Kết quả nghiên cứu này cho thấy biến đổi albumin máu trong bệnh nhiễm
dengue không chỉ liên quan tới tình trạng thoát huyết tương mà còn liên
quan với biểu hiện xuất huyết. Tình trạng xuất huyết nặng có thể gây giảm

albumin máu nghiêm trọng hơn cả tình trạng thoát huyết tương. Ngoài ra,
do bệnh nhân nhiễm dengue có biểu hiện xuất huyết nặng thường trùng
lắp với tình trạng thoát huyết tương nên các thầy thuốc lâm sàng khó ghi
nhận và xử trí sớm biến chứng xuất huyết nặng.
Xuất huyết nặng gây giảm albumin máu rõ rệt ở giai đoạn hồi phục, đây là
giai đoạn sau khi bệnh nhân được hồi sức dịch truyền. Điều này cũng phù
hợp với nhận định trên lâm sàng, bệnh nhân bị mất máu nặng thường
được hồi sức ban đầu bằng một khối lượng lớn dịch truyền (dung dịch tinh
thể hoặc dung dịch đại phân tử) gây pha loãng thêm nồng độ albumin
huyết thanh.


4.5. Bàn luận về mối liên quan giữa giảm albumin máu và giảm số
lƣợng tiểu cầu
Biểu đồ 3.4, bảng 3.19 cho thấy ở giai đoạn nặng và giai đoạn hồi phục,
giá trị và HSBĐ albumin máu của các nhóm bệnh nhân phân theomức độ
giảm tiểu cầukhác biệt có ý nghĩa thống kê.
Kết quả bảng 3.18 và bảng 3.19 trình bày cụ thể hơn mối liên quan giữa
tình trạng giảm tiểu cầu và biến đổi albumin máu ở giai đoạn nặng và giai
đoạn hồi phục. Giá trị albumin máu của nhóm giảm tiểu cầu nặng ở giai
đoạn nặng là 32,6 ± 4,2g/L và ở giai đoạn hồi phục là 32,7 ± 4,5g/L. Hệ
số biến đổi albumin máu của nhóm bệnh nhân giảm tiểu cầu nặng khoảng
16,1% và 16,3% ở các giai đoạn nặng và giai đoạn hồi phục. Nhóm bệnh
nhân giảm tiểu cầu nặng và vừa có giá trị trung bình và hệ số biến đổi
albumin máu khác biệt có ý nghĩa thống kê so với nhóm bệnh nhân giảm
tiểu cầu nhẹ và nhóm bệnh nhân không giảm tiểu cầu (p≤ 0,05). Mức độ
giảm albumin máu có thể liên quan với mức độ giảm tiểu cầu, giảm tiểu
cầu càng nhiều thì giảm albumin máu càng nặng.
Mặt khác, kết quả trình bày ở bảng 3.22 cho thấy biến đổi albumin máu
tương quan thuận chiều với biến đổi số lượng tiểu cầu (hệ số tương quan

Pearson r = 0,31 với p = 0,001), mối tương quan này vẫn còn ý nghĩa khi
loại trừ những bệnh nhân thoát huyết tương nặng và xuất huyết nặng (hệ
số tương quan Pearson r = 0,22 với p = 0,01).
Tác giả Lum (Malaysia) nhận thấy số lượng tiểu cầu không tiên đoán
được tình trạng xuất huyết nặng, chỉ có giai đoạn sốc kéo dài và DTHC
thấp hoặc bình thường ở thời điểm sốc là những yếu tố nguy cơ xuất huyết
nặng.
4.6. Bàn luận về mối liên quan của giảm albumin máu với biểu hiện
rối loạn đông máu huyết tƣơng
Biểu đồ 3.5 và bảng 3.21 cho thấyở giai đoạn nặng và giai đoạn hồi phục,
giá trị và HSBĐ albumin máu của các nhóm bệnh nhân phân theo mức độ
RLĐMHT khác biệt có ý nghĩa thống kê.Nhóm bệnh nhân rối loạn đông
máu huyết tương nặng có giá trị albumin máu 30,6 4,1 g/L giảm so với
giá trị bình thường khoảng 23,8%. Trong khi ở các nhóm bệnh nhân
không rối loạn đông máu huyết tương hoặc rối loạn đông máu huyết tương
nhẹ và vừa, hệ số biến đổi albumin máu chỉ khoảng 10 - 12%.Kết quả


trình bày ở bảng 3.22 cho thấy biến đổi albumin máu tương quan tỷ lệ
thuận với biến đổi fibrinogen máu (hệ số tương quan Pearson r = 0,34, p
= 0,001).
Tác giả Wills B. cho rằng tình trạng thoát huyết tương gây mất các protein
đông máu như fibrinogen cũng như albumin ra ngoài lòng mạch.Kết luận
về mối liên quan giữa biến đổi albumin máu và rối loạn đông máu huyết
tương nặng có ý nghĩa quan trọng trong thực tiễn điều trị bệnh. Khi đánh
giá các yếu tố nguy cơ xuất huyết nặng ở bệnh nhân nhiễm dengue, thầy
thuốc lâm sàng có thể dựa vào trị số albumin máu để tiên đoán giá trị của
các yếu tố đông máu huyết tương cũng như tiên đoán nguy cơ xuất huyết
nặng trên bệnh nhân nhiễm dengue.
4.7. Ý nghĩa tiên lƣợng của albumin/máu trên lâm sàng

4.7.1. Giảm albumin máu cảnh báo sốc dengue.
Ở Singapore, để tiên đoán khả năng bệnh nhân nhiễm dengue thoát huyết
tương cần nhập viện, các bác sĩ lâm sàng dựa trên lưu đồ bao gồm các
biểu hiện: xuất huyết, ure máu cao, protein máu thấp và tỷ lệ tế bào
lympho thấp; độ nhạy và giá trị tiên đoán âm của lưu đồ này cao, nhưng
độ đặc hiệu thấp.
Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh nhiễm dengue của TCYTTG
(2009) cũng đề nghị những dấu hiệu cảnh báo bệnh nặng: nôn ói kéo dài,
tích tụ dịch trên lâm sàng, xuất huyết niêm mạc, lơ mơ, bứt rứt, gan to > 2
cm, xét nghiệm cận lâm sàng: tăng DTHC cùng với giảm tiểu cầu.
bảng3.23 cho thấy nếu bệnh nhân nhiễm dengue có giá trị albumin huyết
thanh dưới ngưỡng 34,5g/L có ý nghĩa cảnh báo sốc dengue (độ nhạy
60%, độ đặc hiệu 67%).
4.7.2. Giảm albumin máu cảnh báo xuất huyết nặng.
Bảng 3.23, cho thấy giá trị albumin huyết thanh dưới ngưỡng 32,5 g/L
có ý nghĩa cảnh báo xuất huyết nặng (độ nhạy 80% và độ đặc hiệu 80%).
kết quả phân tích 4 bệnh nhân có bệnh cảnh phối hợp vừa sốc và xuất
huyết nặng, dựa vào đường cong ROC cho thấy điểm cắt giá trị albumin
máu có ý nghĩa cảnh báo bệnh phối hợp là 30,5 g/L (độ nhạy 84% và độ
đặc hiệu 75%) (bảng 3.23).


Tóm lại, hiện nay, mặc dù theo TCYTTG giá trị albumin máu có liên
quan với tình trạng thoát huyết tương, nhưng đa số các chuyên gia về bệnh
nhiễm dengue vẫn chưa xác định được vai trò của albumin máu trong
chẩn đoán và phân độ nặng của tình trạng thoát huyết tương và xuất huyết
do chưa tìm được ngưỡng giúp dự báo biến chứng nặng. Hiện nay, vấn đề
biến đổi albumin máu với tình trạng tăng tính thấm thành mạch, rối loạn
đông máu trong bệnh nhiễm dengue vẫn còn mang giá trị góp phần dự
đoán được khả năng diễn biến nặng cho người bệnh nhiễm dengue.

4.8. Hạn chế của luận án
Cỡ mẫu nghiên cứu ở giai đoạn khởi phát bệnh nhỏ, chưa chứng minh
được sự khác biệt có ý nghĩa thống kê của các biến số ở giai đoạn này.
Do hạn chế về kinh phí nên trong nghiên cứu này, tôi không có điều
kiện thực hiện các xét nghiệm đông máu chuyên sâu.
4.9. Ƣu điểm và giá trị của luận án
Đề tài cần thiết do những năm gần đây, bệnh nhiễm dengue ở người
lớn xảy ra gia tăng với dự hậu trầm trọng, có phần khác biệt so với nhiễm
dengue trẻ em. Hiện nay, chưa có nhiều nghiên cứu khảo sát sự biến đổi
albumin máu trong bệnh nhiễm dengue nói chung.
Đề tài được thiết kế và tiến hành theo phương pháp nghiên cứu tiến
cứu nên có ý nghĩa về mặt lý luận khoa học, có giá trị thực tiễn, giúp các
thầy thuốc lâm sàng có thêm một phương tiện để chẩn đoán và tiên lượng
bệnh nhiễm dengue người lớn.
Dựa vào nghiên cứu tiến cứu đã xác định được hệ số biến đổi albumin
máu (phần trăm của sự biến đổi albumin máu so với giá trị bình thường) ở
các giai đoạn bệnh khác nhau.
Về mặt cơ chế bệnh sinh phần nào đã góp phần chứng minh được mối
liên quan giữa biến đổi albumin máu và tình trạng tăng tính thấm thành
mạch, rối loạn đông máu trong bệnh nhiễm dengue người lớn. Tình trạng
tăng tính thấm thành mạch và rối loạn đông máu càng nghiêm trọng thì
mức độ giảm albumin máu càng nhiều.
Ngoài ra, qua nghiên cứu này, chúng tôi còn xác định được giá trị điểm
cắt của albumin máu giúp cảnh báo các biến chứng nặng: thoát huyết
tương nặng (sốc dengue) và xuất huyết nặng


KẾT LUẬN
Qua khảo sát 154 trường hợp nhiễm dengue người lớn điều trị nội trú
tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới trong thời gian từ năm 2009 đến năm 2011,

chúng tôi có một số kết luận như sau:
1. Giá trị trung bình albumin máu biến đổi qua các giai đoạn bệnh:
- Giai đoạn sốt: 37,2 ± 3,5g/L; giảm 7,5% giá trị căn bản.
- Giai đoạn nặng: 35,1 ± 4,6g/L; giảm 7,9% giá trị căn bản.
- Giai đoạn hồi phục: 35 ± 4,3g/L; giảm 9,9% giá trị căn bản.
- Thời điểm tái khám: 40 ± 4,1g/L; trở về giá trị bình thường.
2. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về giá trị trung bình và hệ số biến
đổi albumin máu phân theo độ nặng của thoát huyết tương (P =
0,001 và P = 0, 01), độ nặng của rối loạn đông máu (P= 0,001 và
P= 0,001) và độ nặng của xuất huyết (P = 0,001 và P = 0,004).
3. Tình trạng giảm albumin máu ở giai đoạn nặng có liên quan độc lập
với biểu hiện sốc, xuất huyết nặng và truyền dịch trước khi nhập
viện.
4. Ở giai đoạn nặng, giảm albumin máu là một trong những yếu tố
cảnh báo thoát huyết tương nặng và xuất huyết nặng, với các điểm
cắt (cut-off point) của giá trị albumin máu:
- Dưới ngưỡng 34,5 g/L cảnh báo thoát huyết tương nặng (độ nhạy
66%, độ đặc hiệu 60%).
- Dưới ngưỡng 32,5 g/L cảnh báo xuất huyết nặng (độ nhạy 80%, độ
đặc hiệu 80%).
- Dưới ngưỡng 30,5 g/L cảnh báo bệnh cảnh phối hợp sốc và xuất
huyết nặng (độ nhạy 84% và độ đặc hiệu 75%).


KIẾN NGHỊ
Qua nghiên cứu này chúng tôi đưa ra một số kiến nghị sau:
1. Nồng độ albumin huyết thanh là chỉ điểm sinh học có giá trị
trong theo dõi diễn biến của bệnh nhiễm dengue người lớn.
Ngoài việc theo dõi các xét nghiệm như: dung tích hồng cầu,
số lượng tiểu cầu, các yếu tố đông máu huyết tương, siêu âm,

các cơ sở điều trị có thể căn cứ vào nồng độ albumin huyết
thanh để theo dõi và đánh giá độ nặng của thoát huyết tương,
cũng như độ nặng của tình trạng xuất huyết và mức độ rối loạn
đông máu.
2. Trong thực hành lâm sàng, thầy thuốc có thể tham khảo các trị
số điểm cắt (cut-off point) của albumin máu tìm được trong
nghiên cứu này nhằm hỗ trợ cho vấn đề chẩn đoán và tiên
lượng các biến chứng nặng.
3. Tiếp tục nghiên cứu nhằm đánh giá ảnh hưởng của việc áp
dụng yếu tố albumin máu vào các lưu đồ dự báo biến chứng
nặng của bệnh nhiễm dengue.