Nghiên cứu biến đổi albumin máu với tình trạng tăng tính thấm thành mạch, rối loạn đông máu trong bệnh nhiễm Dengue người lớn (FULL TEXT)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN VĂN HẢO

NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI ALBUMIN MÁU
VỚI TÌNH TRẠNG
TĂNG TÍNH THẤM THÀNH MẠCH,
RỐI LOẠN ĐÔNG MÁU TRONG
BỆNH NHIỄM DENGUE NGƯỜI LỚN
Chuyên ngành: Hồi sức cấp cứu và chống độc
Mã số: 62720122

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. NGUYỄN TRẦN CHÍNH
Năm 2017


MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình, biểu đồ, sơ đồ
MỞ ĐẦU .................................................................................................................. 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................................. 4

1.1.Đại cƣơng về bệnh nhiễm dengue ...................................................................... 4
1.2.Cơ chế bệnh sinh................................................................................................. 13
1.3.Tổng quan các nghiên cứu liên quan đề tài ........................................................ 18
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU........................ 33
2.1.Đối tƣợng nghiên cứu: ........................................................................................ 33
2.2.Phƣơng pháp nghiên cứu .................................................................................... 36
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ........................................................................................... 50
3.1.Đặc điểm dân số.................................................................................................. 51
3.2. Mô tả giá trị albumin máu qua các giai đoạn bệnh ............................................ 54
3.3. Mối liên quan của biến đổi albumin máu với tình trạng tăng tính thấm thành
mạch ................................................................................................................. 58
3.4. Mối liên quan của biến đổi albumin máu với tình trạng xuất huyết .................. 63
3.5. Phân tích đa biến: các yếu tố ảnh hƣởng tới nồng độ albumin máu .................. 66


3.6. Mối liên quan của biến đổi albumin máu với rối loạn đông máu ...................... 67
3.7. Ý nghĩa của tình trạng giảm albumin máu trong cảnh báo các biến chứng sốc
dengue và xuất huyết nặng ............................................................................... 71
3.8. Điểm cắt giá trị albumin máu ở giai đoạn nặng cảnh báo các biến chứng nặng78
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ....................................................................................... 81
4.1. Bàn luận đặc điểm dân số của mẫu nghiên cứu ................................................. 82
4.2. Bàn luận về sự biến đổi trị số albumin máu qua các giai đoạn bệnh................. 83
4.3. Bàn luận mối liên quan giữa giảm albumin máu và tình trạng tăng tính thấm
thành mạch ....................................................................................................... 88
4.4. Bàn luận về mối liên quan giữa giảm albumin máu và tình trạng xuất huyết…94
4.5. Bàn luận về mối liên quan giữa giảm albumin máu và giảm số lƣợng tiểu cầu.97
4.6. Bàn luận về mối liên quan của giảm albumin máu với biểu hiện rối loạn đông
máu huyết tƣơng .............................................................................................. 99
4.7. Ý nghĩa tiên lƣợng của giảm albuminmáu trên lâm sàng .................................. 101
4.8. Hạn chế của luận án ........................................................................................... 105

4.9. Ƣu điểm và giá trị của luận án ........................................................................... 105
KẾT LUẬN .............................................................................................................. 107
KIẾN NGHỊ .............................................................................................................. 108
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC TỪ VIẾT TẮT
ADP

Adenosine diphosphate

ALT

Alanine aminotransferase

APACHE II

AST

Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II - Thang điểm
đánh giá tình trạng sinh lý và sức khỏe mãn tính II
Activated partial thromboplastin time - Thời gian thromboplastin
từng phần hoạt hóa
Aspartate aminotransferase

AT

Antithrombin time - Thời gian antithrombin

BCĐNTT

Bạch cầu đa nhân trung tính

BMI

Body Mass Index - Chỉ số khối lƣợng cơ thể

BVBNĐ

Bệnh viện Bệnh nhiệt đới

BYT

Bộ Y tế

APTT

CCHSTCCĐ Cấp cứu hồi sức tích cực chống độc
DENV

Virus dengue

DTHC

Dung tích hồng cầu

ĐMNMLT

Đông máu nội mạch lan tỏa

ĐTĐ

Điện tâm đồ

Enzyme-linked immunosorbent assay - Phản ứng miễn dịch hấp
phụ liên kết enzym
FDP
Fibrin/fibrinogen degradation product- Sản phẩm thoái giáng
fibrin/fibrinogen
FFP
Fresh frozen plasma - Huyết tƣơng tƣơi đông lạnh
GAC-ELISA IgG antibody-capture enzyme-linked immunosorbent assay- Phản
ELISA

ứng miễn dịch hấp phụ liên kết enzyme bắt giữ IgG
GAG

Glycosaminoglycan

GCS

Glasgow coma score- Thang điểm đánh giá hôn mê Glasgow

HCL

Hồng cầu lắng

HI

Haemagglutination inhibition test -Xét nghiệm ức chế sự ngƣng
tập hồng cầu

HS
IL
IQR
KTC 95%
MACELISA
MW

Heparan sulfate
Interleukine
Interquartile range – Khoảng tứ phân vị
Khoảng tin cậy 95%
IgM antibody-capture enzyme-linked immunosorbent assay -Phản
ứng miễn dịch hấp phụ liên kết enzyme bắt giữ IgM
Phép kiểm Mann -Whitney

N1-3

Ngày thứ 1 – ngày thứ 3

N4-6

Ngày thứ 4 – ngày thứ 6

N7-10

Ngày thứ 7 – ngày thứ 10

NS protein
OR
OUCRU

PAP
PCR
PT

Nonstructural protein - Protein không cấu trúc
Odds ratio -Tỷ số chênh
Oxford University Clinical Research Unit - Đơn vị nghiên cứu lâm
sàng Đại học Oxford
Plasminogen activator inhibitor-1- Chất ức chế hoạt hóa
plasminogen 1
Plasmin - Antiplasmin complexes- Phức hợp plasmin-antiplasmin
Polymerase chain reaction - Phản ứng chuỗi polymerase
Prothrombin time - Thời gian prothrombin

SXH-D

Sốt xuất huyết dengue

TCYTTG

Tổ chức Y tế Thế giới

TFPI

Tissue factor pathway inhibitor - Chất ức chế yếu tố mô

TLPT

Trọng lƣợng phân tử

TNF-

Tissue necrotic factor- - Yếu tố hoại tử mô-

tPA

Tissue plasminogen activator - Yếu tố hoạt hóa plasminogen mô

TP.HCM

Thành phố Hồ Chí Minh

TT

Thrombin time - Thời gian thrombin

PAI-1


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1: Phân loại bệnh nhiễm dengue ........................................................ 11
Bảng 1.2: Biểu hiện rối loạn đông máu trong các nghiên cứu gần đây .......... 22
Bảng 3.1. Sơ lƣợc tiến trình thực hiện nghiên cứu ......................................... 50
Bảng 3.2: Đặc điểm dân số của mẫu nghiên cứu ........................................... 51

Bảng 3.3: Tần suất và tỷ lệ các biến chứng .................................................... 53
Bảng 3.4: Giá trị và hệ số biến đổi albumin máu qua các giai đoạn............... 54
Bảng 3.5: Giá trị albumin máu qua các giai đoạn - phân theo giới tính ......... 55
Bảng 3.6: Giá trị albumin máu qua các giai đoạn - phân theo lứa tuổi .......... 56
Bảng3.7: Giá trị albumin máu qua các giai đoạn - phân theo tình trạng dinh
dƣỡng ............................................................................................ 57
Bảng 3.8: Giá trị albumin máu qua các giai đoạn - phân theo đặc điểm truyền
dịch tuyến trƣớc ............................................................................ 58
Bảng 3.9: Giá trị albumin máu ở các nhóm phân loại theo biểu hiện cô đặc máu
....................................................................................................... 59
Bảng 3.10: Giá trị albumin máu ở các nhóm phân loại theo biểu hiện tích tụ
dịch ở các khoang tự nhiên ........................................................... 59
Bảng 3.11: Giá trị albumin máu phân theo độ nặng thoát huyết tƣơng ......... 61
Bảng3.12: Hệ số biến đổi albumin máu phân theo độ nặng thoát huyết tƣơng
....................................................................................................... 61
Bảng 3.13: Giá trị albumin máu của nhóm sốc dengue ở giai đoạn nặng- phân
tầng theo đặc điểm dân số ............................................................ 62


Bảng 3.14: Giá trị albumin máu ở các nhómphân theo độ nặng xuất huyết ...
....................................................................................................... 64
Bảng 3.15: Hệ số biến đổi albumin máu ở các nhóm phân theo độ nặng xuất
huyết .............................................................................................. 64
Bảng 3.16: Giá trị albumin máu của nhóm xuất huyết nặng ở giai đoạn nặngphân tầng theo đặc điểm dân số ................................................... .65
Bảng 3.17: Phân tích hồi quy đa biến ............................................................. 66
Bảng 3.18:Giá trị albumin máu ở các nhóm bệnh nhân phân theo mức độ
giảmtiểu cầu .................................................................................. .68
Bảng 3.19: Hệ số biến đổi albumin máu ở các nhóm bệnh nhân phân theo mức
độ giảm tiểu cầu ............................................................................ 68
Bảng 3.20: Giá trị albumin máu ở các nhóm bệnh nhân phân theo biểu hiện rối

loạn đông máu huyết tƣơng ......................................................... 70
Bảng 3.21: Hệ số biến đổi albumin máu ở các nhóm bệnh nhân phân theo biểu
hiện rối loạn đông máu huyết tƣơng ............................................ .70
Bảng 3.22: Mối tƣơng quan giữa biến đổi albumin máu với các yếu tố DTHC,
số lƣợng tiểu cầu, xét nghiệm đông máu huyết tƣơng .................. 77
Bảng 3.23: Điểm cắt giá trị albumin máu ở giai đoạn nặng cảnh báo các biến
chứng nặng ................................................................................... 80


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1: Số ca nhiễm dengue và số quốc gia báo cáo hàng năm.............. 5
Biểu đồ 1.2: Phân bố theo lứa tuổi mắc bệnh nhiễm dengue tại các tỉnh phía
Nam ............................................................................................. 8
Biểu đồ 3.1: Phân bố các ca bệnh theo lứa tuổi .............................................. 52
Biểu đồ 3.2: Khảo sát sự biến đổi albumin máu theo độ nặng thoát huyết tƣơng
..................................................................................................... 60
Biểu đồ 3.3: Khảo sát sự biến đổi albumin máu theo độ nặng xuất huyết ..... 63
Biểu đồ 3.4: Khảo sát sự biến đổi albumin máu theo mức độ giảm tiểu cầu . 67
Biểu đồ 3.5: Khảo sát sự biến đổi albumin máu theo mức độ rối loạn đông máu
huyết tƣơng ................................................................................. 69
Biểu đồ 3.6.A: Diễn biến của albumin máu liên quan sốc dengue ................. 71
Biểu đồ 3.6.B: Diễn biến của DTHC liên quan sốc dengue .......................... 71
Biểu đồ 3.6.C: Diễn biến của số lƣợng tiểu cầu liên quan sốc dengue .......... 72
Biểu đồ 3.6.D: Diễn biến của fibrinogen máu liên quan sốc dengue ............. 72
Biểu đồ 3.6.E: Diễn biến của Prothrombin time liên quan sốc dengue ......... 73
Biểu đồ 3.6.F: Diễn biến của APTT liên quan sốc dengue ............................ 73
Biểu đồ 3.7.A: Diễn biến của albumin máu liên quan xuất huyết nặng ......... 74
Biểu đồ 3.7.B: Diễn biến của DTHC liên quan xuất huyết nặng .................... 74
Biểu đồ 3.7.C: Diễn biến của số lƣợng tiểu cầu liên quan xuất huyết nặng ... 75
Biểu đồ 3.7.D: Diễn biến của fibrinogen máu liên quan xuất huyết nặng ...... 75

Biểu đồ 3.7.E: Diễn biến của Prothrombin time liên quan xuất huyết nặng .. 76
Biểu đồ 3.7.F: Diễn biến của APTT liên quan xuất huyết nặng ..................... 76


Biểu đồ 3.8A: Điểm cắt giá trị albumin máu liên quan biến chứng sốc - Đƣờng
cong ROC ................................................................................... 78
Biểu đồ 3.8B: Điểm cắt giá trị albumin máu liên quan biến chứng xuất huyết
nặng - Đƣờng cong ROC ............................................................ 79
Biểu đồ 3.8C: Điểm cắt giá trị albumin máu liên quan biến chứng vừa sốc và
xuất huyết nặng - Đƣờng cong ROC .......................................... 79


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Những quốc gia có nguy cơ lan truyền bệnh nhiễm dengue....... 4
Hình 1.2. Cấu trúc genome virus dengue .................................................... 6
Hình 1.3. Diễn biến của bệnh nhiễm dengue .............................................. 9
Hình 1.4. Mô hình cơ chế tăng tính thấm thành mạch do virus dengue ..... 16

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1. Cơ chế tăng tính thấm thành mạch trong bệnh nhiễm dengue .. 15
Sơ đồ 1.2. Dƣợc động học của albumin trong sinh lý bình thƣờng ............ 26
Sơ đồ1.3. Dƣợc động học của albumin trong tình trạng bệnh nặng ........... 27
Sơ đồ1.4. Các yếu tố ảnh hƣởng albumin máu trong bệnh nặng ................ 28
Sơ đồ 2.1.Mô hình nghiên cứu .................................................................... 47

DANH MỤC PHƯƠNG TRÌNH
Phƣơng trình 3.1: liên quan giữa albumin máu với độ nặng thoát huyết
tƣơng, độ nặng xuất huyết và các yếu tố dân số ......................................... 66

1

MỞ ĐẦU
Bệnh nhiễm dengue là một vấn đề y tế công cộng quan trọng ở hầu
hết các nước Châu Á nhiệt đới và Châu Mỹ La Tinh [92]. Theo Tổ chức Y
tế Thế giới (TCYTTG), bệnh này là một trong 10 nguyên nhân nhập viện
và tử vong hàng đầu ở các quốc gia vùng châu Á nhiệt đới [20].
Do ý nghĩa quan trọng của bệnh ảnh hưởng sức khỏe công cộng,
TCYTTG cũng đã có hướng dẫn chẩn đoán và xử trí bệnh từ năm 1997.
Hướng dẫn này dựa vào các biểu hiện thoát huyết tương trên lâm sàng chia
ra làm 2 thể bệnh: nhiễm dengue không có thoát huyết tương (sốt dengue)
và nhiễm dengue có thoát huyết tương (sốt xuất huyết dengue). Đến cuối
năm 2009, dựa trên kết quả của một nghiên cứu lâm sàng tiền cứu đa trung
tâm, TCYTTG đã công bố hướng dẫn chẩn đoán và điều trị mới, với cách
phân độ nặng mới: nhiễm dengue có hoặc không có dấu hiệu cảnh báo nặng
và nhiễm dengue nặng [92].
Trong quá khứ, bệnh nhiễm dengue thường xảy ra ở trẻ em nhưng
khoảng 10 năm gần đây, số trường hợp mắc bệnh ở người lớn có khuynh
hướng gia tăng tại nhiều quốc gia khu vực Đông Nam Á cũng như ở Việt
Nam. Theo khảo sát của Viện Pasteur TP. Hồ Chí Minh, năm 2012 ở các
tỉnh thành khu vực Phía Nam Việt Nam số ca nhiễm dengue người lớn
chiếm khoảng 42% tổng số trường hợp mắc bệnh [5].
Khuynh hướng gia tăng lứa tuổi mắc bệnh và sự thay đổi về dự hậu
của người bệnh nhiễm dengue đã tạo ra những thách thức mới về điều trị và
đòi hỏi phải có những nghiên cứu chuyên sâu để tìm hiểu cơ chế bệnh sinh
của sự khác biệt nói trên ở hai nhóm đối tượng người lớn và trẻ em.
Những công trình nghiên cứu về bệnh nhiễm dengue lâu nay được
thực hiện phần lớn trên trẻ em, cho thấy người bệnh có thể tử vong do biến
chứng thoát huyết tương hoặc xuất huyết nặng. Thoát huyết tương nặng

2

(sốc dengue) làm tăng tỷ lệ tử vong gấp 50 lần so với nhiễm dengue không
sốc [37]. Xuất huyết nặng cũng là một trong những biến chứng nặng của
bệnh [92]. Đa số các nghiên cứu khi đánh giá tình trạng thoát huyết tương
đã dựa trên hiện tượng cô đặc máu và biểu hiện tích tụ dịch ở các khoang tự
nhiên [77],[101]. Giảm albumin máu cũng được ghi nhận ở giai đoạn cấp
và liên quan với độ nặng của thoát huyết tương [87], [95]. Ngoài ra, các
khảo sát về sự biến đổi của những loại protein khác nhau như albumin,
transferrin, fibrinogen và sự liên quan của chúng với tình trạng thoát huyết
tương, rối loạn đông máu cũng được thực hiện [94],[96].
Mặc dù đa số tác giả nhận xét giảm albumin máu có liên quan với
tình trạng thoát huyết tương trong bệnh nhiễm dengue nhưng chưa có
nghiên cứu nào khảo sát đầy đủ trị số và mức độ biến đổi albumin máu qua
các giai đoạn bệnh, cũng như những yếu tố góp phần giảm nồng độ
albumin huyết thanh và mối liên quan của tình trạng giảm albumin máu với
các biến chứng nặng. Đặc biệt, những vấn đề này chưa được khảo sát có hệ
thống trên đối tượng bệnh nhân người lớn.
Dựa trên tầm quan trọng và tính cấp thiết của các vấn đề nêu trên,
chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm thực hiện các mục tiêu sau:


3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Mô tả sự biến đổi albumin máu qua các giai đoạn bệnh.
2. Khảo sát mối liên quan của sự biến đổi albumin máu với các biểu hiện
tăng tính thấm thành mạch và độ nặng của thoát huyết tương trên lâm
sàng.

3. Khảo sát mối liên quan của sự biến đổi albumin máu với các biểu hiện
rối loạn đông máu và độ nặng của xuất huyết trên lâm sàng.
4. Xác định giá trị điểm cắt albumin máu trong cảnh báo các biến chứng
sốc dengue và xuất huyết nặng.


4

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đại cƣơng về bệnh nhiễm dengue
1.1.1. Lịch sử và tình hình bệnh
Những trận dịch đầu tiên do virus dengue đã xảy ra tại một số quốc
gia như Brazil, Peru, Úc, Ấn Độ và một phần của nước Mỹ từ năm 1780
đến 1916. Sau đó, trong nửa đầu thế kỷ 20, dịch bệnh tiếp tục lan tràn sang
nhiều quốc gia khác, nhất là các quốc gia vùng nhiệt đới [31].

Hình 1.1: Những quốc gia có nguy cơ lan truyền bệnh nhiễm dengue
“Nguồn: Tổ chức Y tế thế giới, 2009” [92]
Theo số liệu ước tính, bệnh nhiễm dengue xảy ra trên 100 nước, đe
dọa sức khỏe 2,5 – 3 tỉ người ở thành thị và nông thôn của vùng nhiệt đới
và cận nhiệt đới. Hàng năm, có khoảng 50 - 100 triệu trường hợp nhiễm
virus dengue; trong số đó có 250.000 – 500.000 bệnh nhân bị nhiễm
dengue có thoát huyết tương và 15.000 – 25.000 người tử vong trên toàn
thế giới [92].


5

Không chỉ ở các nước Đông Nam Á và Tây Thái Bình Dương, số ca
bệnh đang ngày càng gia tăng ở châu Mỹ La-tinh. Năm 2008, tại khu vực

này có khoảng 900.000 người nhiễm dengue được báo cáo [30] .

Biểu đồ 1.1: Số ca nhiễm dengue và số quốc gia báo cáo hàng năm
“Nguồn: Tổ chức Y tế thế giới, 2009” [92]
1.1.2. Các vấn đề về virus và dịch tễ học
Virus dengue thuộc nhóm Arbovirus, họ Flaviviridae. Cấu trúc virus
gồm một bộ gen RNA sợi đơn, cực dương chứa khoảng 11.000 nucleotide,
nằm trong capsid đường kính 30 nm. Bên ngoài là lớp vỏ protein, tạo nên
khối cầu đường kính 50 nm [30]. Virion trưởng thành chứa ba protein cấu
trúc:
- Protein lõi C mã hóa nucleocapsid
- Protein vỏ E bao quanh lõi
- Protein liên quan tới màng M


6

Hình 1.2: Cấu trúc genome virus dengue
" Nguồn: Guzman, 2010" [30] .
Chuỗi đơn mã hóa 3 protein cấu trúc (những glycoprotein C, M và E) và
7 protein không cấu trúc (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B and NS5).
Virus dengue còn có 7 protein không cấu trúc là NS1, NS2A, NS2B,
NS3, NS4A, NS4B, NS5. Ngày nay, sự phát hiện kháng nguyên NS1 là
một phương tiện hữu ích không những giúp chẩn đoán sớm các trường hợp
nhiễm dengue mà còn góp phần tiên lượng bệnh [9] .
Chuỗi acid amin của protein E xác định hoạt động trung hòa kháng
thể giúp phân loại virus dengue thành 4 týp huyết thanh DENV 1, 2, 3, 4.
Các protein không cấu trúc tham gia hoạt động sao chép và tổng hợp
RNA. Ngoài vai trò sao chép virus, một số protein không cấu trúc còn làm
thay đổi đáp ứng miễn dịch ký chủ. NS2A, NS2B và NS4B đã ngăn cản sự

phát tín hiệu INF týp 1, NS1 là protein không cấu trúc duy nhất ở dạng hòa
tan, có thể phát hiện trong tuần hoàn [34].
Trung gian truyền bệnh chính là muỗi vằn Aedes aegypti. Đây là loại
muỗi ở những nơi bùn lầy nước đọng quanh nhà hoặc những nơi tối tăm,
ẩm thấp trong nhà. Muỗi cái hút máu và truyền bệnh vào ban ngày. Sau khi
hút máu người bệnh, Aedes aegypti sẽ mang virus và truyền sang cho người
khác.
Về lứa tuổi, bệnh thường gặp ở trẻ em, trong đó đối tượng dễ mắc
bệnh là trẻ em từ 5 đến 9 tuổi. Trẻ dưới 1 tuổi có nguy cơ mắc bệnh nặng
và nhập viện [21]. Ngoài ra, số trường hợp nhiễm dengue ở người lớn đang


7

ngày càng gia tăng đáng kể trong thập niên vừa qua ở Việt Nam cũng như
nhiều nước khác ở khu vực Đông Nam Á và châu Mỹ Latinh [25] [44].
Tại khu vực Tây Thái Bình Dương, các nước Việt Nam, Campuchia,
Malaysia và Philippine có tỉ lệ mắc và tử vong do bệnh nhiễm dengue cao
nhất (1.020.333 ca báo cáo từ 2001 đến 2008) [92]. Riêng tại các tỉnh thành
phía Nam Việt Nam, trong khoảng thời gian từ 1999 đến 2008, tỷ suất bệnh
mới nhập viện tại 3 bệnh viện chuyên khoa của TP. Hồ Chí Minh (Bệnh
viện Nhi đồng 1, Bệnh viện Nhi đồng 2 và Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới
TP.HCM) đã tăng từ 100 ca/100.000 dân lên khoảng 250 ca/100.000 dân
[4]. Tại Việt Nam, những ca bệnh nhiễm dengue đầu tiên được ghi nhận ở
các tỉnh phía Bắc và Trung bộ vào năm 1913. Năm 1929, các tỉnh phía
Nam trải qua trận dịch nhiễm dengue đầu tiên. Trận dịch nhiễm dengue
nặng xảy ra ở vùng đồng bằng sông Cửu Long năm 1963. Sau đó bệnh
nhiễm dengue trở thành một vấn đề sức khỏe quan trọng với hàng ngàn
trường hợp được báo cáo mỗi năm. Từ năm 1963 đến 1995, có 1.518.808
trường hợp nhiễm dengue và 14.133 ca chết. Từ năm 1996 tới 2008, tỉ lệ

mới mắc hàng năm trên 100.000 dân ở 20 tỉnh thành phía Nam Việt Nam
đạt mức 450 vào năm 1998, giảm rõ rệt vào những năm sau, gia tăng trở lại
trong thập kỷ qua đạt mức khoảng 250 ca / 100.000 dân vào năm 2008. Số
liệu của Viện Pasteur TPHCM từ năm 1998 đến năm 2008 cho thấy bệnh
nhân người lớn chiếm khoảng 1/3 trong tổng số bệnh nhân nhiễm dengue ở
20 tỉnh thành phía Nam Việt Nam (biểu đồ 1.2) [5]. Ngoài ra số lượng tử
vong do bệnh nhiễm dengue cấp ở người lớn cũng chiếm khoảng 1/3 số
lượng tử vong hàng năm do SXH-D tại các tỉnh phía Nam trong thập niên
vừa qua [4].


8

Biểu đồ 1.2: Phân bố theo lứa tuổi mắc bệnh tại các tỉnh phía Nam
“Nguồn: Viện Pasteur TP.HCM, 2013” [5]
1.1.3. Biểu hiện lâm sàng
Nhiễm dengue là một bệnh toàn thân và bệnh cảnh lâm sàng rất đa
dạng bao gồm biểu hiện nặng và không nặng [70]. Sau giai đoạn ủ bệnh,
bệnh khởi phát đột ngột và diễn biến qua ba giai đoạn: sốt, nặng và hồi
phục (hình.1.3)


9

Ngày bệnh

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Nhiệt độ
40o

Biểu hiện lâm sàng chính

Mất nước

Sốc
xuất huyết

Tái hấp thu
quá tải

Suy cơ quan

Tiểu cầu

Xét nghiệm
DTHC

IgM / IgG
Virus máu

Virus và huyết thanh học

Giai đoạn sốt

Giai đoạn nặng

Giai đoạn hồi phục

Hình 1.3: Diễn biến của bệnh nhiễm dengue
“ Nguồn: Tổ chức Y tế thế giới, 2009” [92]
Giai đoạn sốt
Giai đoạn này thường kéo dài từ 2-7 ngày. Bệnh nhân đột ngột sốt
cao kèm với đỏ mặt, sung huyết da niêm, đau nhức toàn thân, đau cơ, đau
khớp và nhức đầu [70]. Nghiệm pháp dây thắt dương tính cho thấy người
bệnh có khả năng nhiễm dengue [41]. Xuất huyết nhẹ có thể xảy ra như ban
xuất huyết dưới da, chảy máu răng, chảy máu mũi. Xuất huyết âm đạo
lượng nhiều và xuất huyết tiêu hóa có thể xuất hiện ở giai đoạn này. Gan
thường to và đau sau vài ngày sốt. Bất thường sớm nhất về công thức máu
là giảm bạch cầu, cảnh báo bệnh nhân bị nhiễm dengue [41].
Giai đoạn nặng
Nhiệt độ giảm còn 37,5C – 38C, thường vào khoảng ngày thứ 3

đến ngày 7 của bệnh và có biểu hiện gia tăng DTHC. Tình trạng thoát
huyết tương rõ rệt trên lâm sàng thường kéo dài 24-48 giờ. Giảm nhanh


10

tiểu cầu, theo sau giảm bạch cầu và thường đi trước hiện tượng thoát huyết
tương [41]. Ở thời điểm này, bệnh nhân có thể rơi vào bệnh cảnh sốc
dengue khi thoát huyết tương lượng nhiều. Ngoài ra, tổn thương cơ quan
nặng như viêm gan nặng, viêm não, viêm cơ tim hoặc xuất huyết nặng có
thể xảy ra dù không có thoát huyết tương hoặc sốc rõ rệt [54].
Giai đoạn hồi phục
Nếu bệnh nhân vượt qua được giai đoạn thoát huyết tương, dịch dần
dần được tái hấp thu trở vào lòng mạch trong 48-72 giờ kế tiếp. Tổng trạng
chung cải thiện, ăn ngon, bớt các triệu chứng tiêu hóa, tình trạng huyết
động ổn định và tiểu nhiều. Một số bệnh nhân có triệu chứng phát ban gây
ngứa toàn thân. Bệnh nhân thường có biểu hiện chậm nhịp tim và những
thay đổi nhỏ trên điện tâm đồ. DTHC ổn định hoặc thấp do hiện tượng tái
hấp thu dịch. Số lượng bạch cầu bắt đầu gia tăng sau khi hết sốt nhưng số
lượng tiểu cầu thường hồi phục muộn hơn [61].
Phân loại lâm sàng và định nghĩa ca bệnh theo TCYTTG 2009

Một nghiên cứu lâm sàng tiền cứu đa trung tâm được hỗ trợ bởi
TCYTTG, thực hiện ở các vùng lưu hành dịch dengue để thu thập bằng
chứng về các tiêu chuẩn phân loại mức độ nặng của bệnh nhiễm dengue. Sử
dụng nhiều thông số lâm sàng và cận lâm sàng, người ta thấy có sự khác
nhau rõ rệt giữa những bệnh nhân nhiễm dengue nặng và nhiễm dengue
không nặng. Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm dengue (có hoặc không có dấu
hiệu cảnh báo nặng) và nhiễm dengue nặng được trình bày trong bảng
sau.[92].

11

Bảng 1.1: Phân loại bệnh nhiễm dengue “Nguồn: TCYTTG, 2009”
[92]
Khả năng bị nhiễm dengue

Dấu hiệu cảnh báo

Sống hoặc lui tới vùng lưu -

Đau bụng

hành dịch

-

Nôn ói kéo dài

-

Sốc

Sốt và 2 tiêu chuẩn sau:

-

Tích tụ dịch trên lâm

-

Tích tụ dịch kèm suy hô hấp

-

Buồn nôn, nôn ói

-

Phát ban

-

Xuất huyết niêm mạc

-

Đau nhức cơ khớp

-

Lơ mơ, bứt rứt

-

Dấu dây thắt (+)

-

Gan to > 2 cm

-

Giảm bạch cầu

-

Cận lâm sàng: tăng

-

Bất kỳ dấu hiệu cảnh

DTHC cùng với giảm

báo

tiểu cầu

sàng

Tiêu chuẩn nhiễm dengue nặng
Thoát huyết tương nặng gây:

Xuất huyết nặng
Tổn thương cơ quan nặng:
-

Gan:AST,ALT ≥ 1000UI/L

-

Hệ TKTƯ: rối loạn tri giác

-

Tim và các cơ quan khác

Cận lâm sàng: khẳng định
nhiễm dengue

1.1.4. Biểu hiện cận lâm sàng
a) Chẩn đoán huyết thanh
 Phản ứng ức chế ngƣng kết hồng cầu
haemagglutination inhibition test) (HI):
Phản ứng HI dựa vào nguyên tắc virus dengue có thể ngưng kết hồng
cầu cừu, còn kháng thể chống virus dengue có thể ức chế hiện tượng ngưng
kết hồng cầu cừu. Xét nghiệm HI có ưu điểm là giúp chẩn đoán xác định
bệnh nhiễm dengue nhưng phản ứng HI không xác định týp huyết thanh
virus gây bệnh cũng như cần phải lấy máu 2 lần cách nhau 7 ngày.
 Xét nghiệm MAC-ELISA và GAC-ELISA [91]
Hai phản ứng này giúp tìm kháng thể IgM và IgG đặc hiệu nên giúp
chẩn đoán xác định nhiễm dengue. Xét nghiệm này được sử dụng phổ biến


12

nhất và được xem là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán nhiễm dengue. Tuy
nhiên, xét nghiệm cũng không giúp xác định týp huyết thanh virus dengue

gây bệnh.
b) Chẩn đoán vi sinh học và tìm kháng nguyên đặc hiệu
 Phân lập virus [93]
Phân lập virus là phương tiện chẩn đoán chính xác nhất để xác định
bệnh nhiễm dengue, xét nghiệm này phân loại được týp virus gây bệnh.
Mẫu máu được lấy vào giai đoạn sớm của bệnh sẽ cho kết quả dương tính
cao. Thường nên lấy vào ngày thứ 3 hoặc ngày thứ 4 của bệnh. Tuy nhiên,
xét nghiệm này rất đắt tiền, cần phải có một phòng xét nghiệm được trang
bị hiện đại và chuyên viên có tay nghề cao.
 Phản ứng khuếch đại chuỗi gen (PCR)
Phản ứng khuyếch đại chuỗi gen (PCR) dựa trên nguyên tắc: 1 DNA
hoặc RNA qua một số "chu kì nhiệt" sẽ nhân lên thành hàng tỉ bản sao.
RNA của virus dengue có thể được phát hiện trong huyết tương, huyết
thanh hoặc bạch cầu của bệnh nhân nhiễm dengue [93]. Tại Việt Nam, kỹ
thuật PCR chỉ mới được sử dụng ở một số thành phố lớn và giá thành còn
quá cao so với chi phí của ngành y tế Việt Nam.
 Tìm kháng nguyên NS1 (Nonstructural protein 1) [33]
Kháng nguyên NS1 tồn tại ở hai dạng: dạng hòa tan trong máu và
dạng trên bề mặt tế bào bị nhiễm dengue. Kháng nguyên NS1 dạng hòa tan
xuất hiện trong máu bệnh nhân từ rất sớm (ngày 1 – ngày 3 của bệnh).
Khoảng 2 năm gần đây, nhiều tác giả dùng phương pháp ELISA để
tìm kháng nguyên NS1 trong máu bệnh nhân ở giai đoạn sớm của bệnh
(trước ngày 5) để xác định chẩn đoán nhiễm dengue. Xét nghiệm này có độ
đặc hiệu rất cao vì không cho phản ứng chéo với Flavivirus khác.


13

1.1.5. Điều trị
Cho tới thời điểm hiện nay, bệnh nhiễm dengue vẫn chưa có điều trị đặc

hiệu. Nguyên tắc chung là chẩn đoán sớm, cố gắng xác định các yếu tố
cảnh báo nặng càng sớm càng tốt và điều trị hỗ trợ thích hợp. Chiến lược
điều trị hỗ trợ cho từng bệnh nhân phụ thuộc vào đánh giá độ nặng của
bệnh.
1.2. Cơ chế bệnh sinh
1.2.1. Cơ chế bệnh sinh
Trong cơ thể sống, các tế bào đơn nhân, đại thực bào và lympho bào
là những tế bào chính bị nhiễm virus dengue [40]. Một vài nghiên cứu tìm
thấy kháng nguyên của virus dengue trong tế bào gan và tế bào nội mô
[10], [40].
Các tế bào đuôi gai cũng có nhiều khả năng bị nhiễm virus và giữ vai
trò chính trong khởi phát đáp ứng miễn dịch. Phân tử lectin loại AC được
trình bày bởi tế bào đuôi gai kết hợp với glycans của protein E và giữ vai
trò thu hút virus vào tế bào [53], [67], [80]. Những nghiên cứu mô da nuôi
cấy nhân tạo cho thấy các tế bào đuôi gai ở da có thể bị nhiễm virus dengue
thông qua việc tiêm virus dengue tại chỗ [81], [98].
Vài nghiên cứu cho thấy tải lượng virus và nồng độ protein NS1 ở
bệnh nhân nhiễm dengue có thoát huyết tương cao hơn bệnh nhân nhiễm
dengue không thoát huyết tương [47], [88]. Phần lớn nghiên cứu cho thấy
virus dengue không gây chết tế bào nội mô. Tuy nhiên, nồng độ cao protein
NS1 hòa tan gây hoạt hóa bổ thể và có thể gây thoát huyết tương [9].
Dựa trên dữ kiện virus đạt nồng độ đỉnh ở giai đoạn sốt, giảm nhanh
ở giai đoạn hết sốt và thoát huyết tương, người ta cho rằng virus ít có khả
năng ảnh hưởng trực tiếp trên tính thấm thành mạch. Có nhiều khả năng
hiện tượng gia tăng tính thấm thành mạch là hậu quả của đáp ứng miễn


14

dịch ký chủ đối với virus. Các tế bào sau khi bị nhiễm virus dengue sẽ sản

xuất ra một số cytokine tiền viêm như TNF-, IL-6, IL-8 và các chemokine
khác [9], [18].
Các nghiên cứu so sánh mức độ đáp ứng tế bào lympho T sau khi
nhiễm virus đã cho thấy có sự hoạt hóa các tế bào lympho T mạnh hơn ở
bệnh nhân nhiễm dengue có thoát huyết tương so với nhiễm dengue không
thoát huyết tương [28], [55]. Ngoài ra, người ta còn thấy dòng tế bào
lympho T-CD8 đặc hiệu týp huyết thanh dengue ở bệnh nhân sơ nhiễm
xuất hiện nhiều hơn bệnh nhân thứ nhiễm. Phân tích chức năng các phenotýp của tế bào lympho T-CD8 trong các trường hợp nhiễm dengue phát
hiện có sự ghi nhận chéo liên quan với giảm khả năng hủy tế bào mà không
ảnh hưởng nhiều trên sự sản xuất các cytokine [26], [58].
Nhiều nghiên cứu cho thấy tự kháng thể do virus dengue giữ vai trò
quan trọng trong cơ chế bệnh sinh. Một vài nghiên cứu tìm thấy có sự kết
hợp kháng thể NS1 với tế bào ký chủ bao gồm tế bào nội mô và tiểu cầu
[27], [48], [49], [78]. Tế bào nội mô kết hợp với kháng thể này gây chết tế
bào theo chương trình; ngược lại, kết hợp với tiểu cầu gây hoạt hóa tiểu cầu
[27]. Các phân tử đích của kháng thể này chưa được xác định. Tiêm các
kháng thể này vào trong chuột đã gây ra những biểu hiện khác nhau bao
gồm: xuất huyết và bệnh lý đông máu, tăng men gan và chết tế bào nội mô
với sự hiện diện của nitric oxide [48], [49].
Hiện tượng tăng tính thấm thành mạch có vẻ do rối loạn chức năng
hơn là do tổn thương thực thể lớp tế bào nội mô vì các tác giả chỉ thấy có
sự dãn rộng khoảng nối giữa các tế bào nội mô dưới kính hiển vi điện tử.
In vitro, người ta có thể gây nhiễm virus dengue cho các tế bào nội mô
nhưng các chứng cứ cho thấy rối loạn chức năng tế bào nội mô là do tác
động gián tiếp của virus dengue:


15

- Khảo sát mơ học cho thấy rất ít tổn thương ở cấu trúc mao mạch.

- Khơng có bằng chứng của nhiễm virus dengue trong tế bào nội mơ
khi khảo sát các mơ tử thiết.
- Tăng tính thấm thành mạch thống qua, hồi phục nhanh chóng và
khơng có tổn thương giải phẫu bệnh sau đó.
Thư ùnhiễm

Genotýp virus

Đặc tính di truyền chủ thể

Các yếu tố khác

Tải lượng virus
cao
Các cơ chế sinh lý bệnh tiếp
theo (hoá chất trung gian)

Tăng tính thấm thành
-

mạch
Sơ đồ 1.1: Cơ chế tăng tính thấm thành mạch trong bệnh nhiễm dengue
" Nguồn: Rothman. Alan L, 2012" [71]
Nhiều chun gia về bệnh nhiễm dengue cho rằng độ nặng của tăng
tính thấm thành mạch phụ thuộc vào mức độ tăng sinh của virus. Người ta
chưa hiểu rõ bằng cách nào virus gây ra hiện tượng tăng tính thấm thành
mạch. Các nghiên cứu tập trung vào giả thuyết về sự gia tăng nồng độ các
hóa chất trung gian trong máu làm tăng tính thấm thành mạch (Hình 1.4).