Tổng quan về bệnh lý phế nang

MỤC LỤC
Trang


2

1. Sơ lược về bệnh lý phế nang
Bệnh lý phế nang (BLPN) hay còn gọi là rối loạn lấp đầy phế nang được mô tả trên hình ảnh
học với các tổn thương phế nang từ nhẹ như xuất hiện bóng kiếng mờ cho đến nặng như xuất hiện
dấu hiệu đông đặc. Bệnh đặc trưng bằng sự thâm nhiễm khoang khí phế nang với các loại dịch thể
hoặc vật chất khác nhau chẳng hạn protein (bệnh protein phế nang), tế bào ung thư (bệnh ung thư tế
bào phế quản phế nang), dịch chứa máu và đại thực bào (hội chứng xuất huyết phế nang).
Căn cứ vào sinh bệnh học và các hình ảnh trên xét nghiệm cận lâm sàng, BLPN được phân
thành các loại sau: bệnh protein phế nang (PPN), viêm phổi mô kẽ cấp tính, hội chứng xuất huyết
phế nang (XHPN), ung thư tế bào phế quản phế nang.
Bảng 1.1. Phân loại các bệnh lý phế nang dựa vào sinh bệnh học và hình ảnh học[16]
Bệnh

Sinh bệnh học
Hình ảnh học
Khiếm khuyết quá trình dọn dẹp surfactant của Thâm nhiễm phế nang hai bên
Bệnh protein phế
đại thực bào phế nang do suy giảm chức năng kiểu đá lót nền và bóng kiếng mờ
nang
truyền tin của GM-CSF
trên phim CT
Quá trình lấp đầy phế nang lan
Viêm phổi mô kẽ
Tổn thương phế nang lan tỏa đồng nhất
tỏa tương tự như hội chứng chèn
cấp tính

ép hô hấp cấp tính
Xuất huyết vào khoang khí phế nang từ vòng
Hội chứng xuất
Thâm nhiễm liên tục và cấp tính
tiểu tuần hoàn (thường là từ mao mạch phế
huyết phế nang
tại phế nang
nang)
Ung thư tế bào
Thâm nhiễm dạng viêm phổi
phế quản phế
Tế bào ung thư phát triển dọc thành phế nang
hoặc dạng nốt (đơn độc hoặc
nang
nhiều nốt)

2. Bệnh protein phế nang
2.1. Định nghĩa bệnh protein phế nang
Bệnh PPN là một bệnh phổi lan tỏa được mô tả bởi sự tích tụ vật chất lipoprotein vô định
hình bắt màu nhuộm PAS trong khoang khí của phế nang[24]. Không có hoặc có rất ít hiện tượng
viêm nhiễm khi bệnh xảy ra và cấu trúc vật lý của phổi vẫn được bảo tồn không bị phá hủy. Các vật
chất lipoprotein có cấu tạo chủ yếu từ surfactant phospholipid và apoprotein surfactant.

2.2. Bệnh căn học của bệnh protein phế nang
Hiện nay, các nhà khoa học đã nhận biết được ba thể của bệnh này là thể tự miễn (hay còn
gọi là thể vô căn hoặc nguyên phát hoặc mắc phải), thể PPN di truyền và thể PPN thứ phát.


3

Thể PPN thứ phát thường xảy ra ở tuổi trường thành liên quan đến việc phơi nhiễm với số
lượng lớn các phân tử khoáng chất (Silic, Talc, xi măng, kaolin), các phân tử kim loại (alumin, titan,
indium) hoặc hiếm hơn là hít phải các phân tử hữu cơ (sợi cellulose). Ngoài ra thể PPN thứ phát còn
có thể bắt gặp ở những bệnh nhân mắc ung thư máu (chủ yếu là bệnh loạn sản tủy và bệnh bạch cầu
tế bào tủy cấp tính), và bệnh nhân cấy ghép tủy xương do mắc bệnh ung thư tủy xương[20]. Trong
hầu hết các trường hợp mắc thể này, bệnh nhân đều thiếu hụt GM-CSF và suy chức năng đại thực
bào phế nang. Tuy nhiên một nghiên cứu cho thấy trong một ca bệnh mắc PPN do tiếp xúc với
indium, nồng độ GM-CSF lại tăng lên rất cao[8]. Điều này cho thấy cơ chế sinh bệnh học của thể
bệnh này có thể liên quan đến cơ chế tự miễn chứ không phải do các chất hít phải tác động trực tiếp
gây độc lên đại thực bào phế nang. Bệnh nhân mắc thể này thường có tiên lượng bệnh rất xấu, thời
gian sống sót trung vị của bệnh nhân chỉ là 16 tháng. Nguyên nhân tử vong chủ yếu là do bệnh ung
thư máu (33%), nhiễm trùng (25%), suy hô hấp (25%) và xuất huyết không rõ căn nguyên (13%)
[12]. Hiện nay chưa có nghiên cứu hàng loạt ca nào báo cáo về hiệu quả các phương pháp điều trị
thể bệnh này.
Thể PPN di truyền chủ yếu xảy ra trong giai đoạn chu sinh liên quan đến đột biến các gen mã
hóa surfactant, thụ thể yếu tố kích thích sự cư trú của đại thực bào- bạch cầu hạt (GM-CSF) hoặc do
thiếu hụt chức năng vận chuyển camino acid cationic của màng bào tương. Hiện nay, các nhà khoa
học đã phát hiện được các đột biến tại các gen SFTPB, SFTPC, ABCA3, NKX2-1 tổng hợp
surfactant và gen tổng hợp các tiểu đơn vị α và β của GM-CSF gây ra thể bệnh này. Tương tự như
thể PPN thứ phát, cho đến nay vẫn chưa có một nghiên cứu lâm sàng nào đánh giá hiệu quả của các
phương pháp điều trị trên bệnh nhân mắc thể này.
Thể PPN tự miễn là thể bệnh phổ biến nhất trong bệnh PPN (chiếm đến > 90% các trường
hợp mắc PPN) do đó sẽ được trình bày chi tiết trong các phần tiếp theo.

2.3. Cơ chế sinh bệnh học bệnh protein phế nang
Với sự tiến bộ của y học ngày nay, cơ chế sinh bệnh học của bệnh PPN ngày càng được làm
sáng tỏ. Phát hiện quan trọng thứ nhất chính là về vai trò của GM-CSF trong cơ chế bệnh sinh của
PPN. GM-CSF là một yếu tố tăng trưởng đối với bạch cầu hạt và bạch cầu đơn nhân có tác dụng
kích thích sự biệt hóa, tăng sinh và tồn tại của các tế bào sản xuất tại hành tủy bao gồm các bạch cầu
đơn nhân, bạch cầu trung tính và tế bào hình sao. Năm 1994, Dranoff ghi nhận ở chuột thí nghiệm

thiếu GM-CSF có sự tích tụ surfactant và apoprotein surfactant trong khoang khí của phế nang
tương tự như trong bệnh PPN ở người[10]. Các nghiên cứu sau đó của Huffman và Reed cho thấy


4

khi phục hồi GM-CSF ở chuột thiếu GM-CSF thì các triệu chứng của bệnh PPN hoàn toàn biến mất.
Từ các nghiên cứu này các nhà khoa học đặt ra giả thuyết GM-CSF có mối liên quan đến cơ chế
bệnh sinh của PPN.
Các nghiên cứu trong vòng hai thập niên gần đây đã giãi mã phần nào mối liên quan giữa
GM-CSF và bệnh PPN. Nhiều nghiên cứu thử nghiệm trên chuột cho thấy đại thực bào phế quản của
chuột có mang thụ thể GM-CSF. Khi GM-CSF gắn vào thụ thể GM-CSF của đại thực bào sẽ kích
thích đại thực bào phế nang dọn dẹp các protein surfactant, tránh tình trạng tích tụ surfactant trong
khoang khí của phế nang. Ở người không mắc PPN cơ chế dọn dẹp surfactant này diễn ra bình
thường, nhưng ở bệnh nhân PPN mối liên hệ giữa GM-CSF và đại thực bào phế nang bị tác động
bởi nhiều yếu tố khiến cho khả năng dọn dẹp surfactant của đại thực bào suy giảm từ đó gây tích tụ
surfactant trong khoang khí phế nang. Các yếu tố này bao gồm:
− Sự biến đổi cấu trúc của thụ thể GM-CSF trên đại thực bào phế nang : thụ thể GM-CSF

trên đại thực bào có cấu tạo gồm chuỗi alpha gắn kết ligand (do gen CSF2RA mã hóa) và
chuỗi beta truyền tín hiệu (do gen CSF2RB mã hóa). Đột biến ở hai gen CSF2RA và
CSF2RB sẽ dẫn đến sự biến đổi cấu trúc thụ thể GM-CSF từ đó tác động đến khả năng
gắn kết giữa GM-CSF và thụ thể GM-CSF. Một nghiên cứu trên chuột thiếu chuỗi beta
của thụ thể GM-CSF cho thấy chuột xuất hiện các triệu chứng giống như bệnh PPN. Một
số nghiên cứu khác trên bệnh nhân PNN thể tự miễn cũng nhận thấy có sự suy giảm hoặc
thiếu hẳn chức năng chuỗi beta của thụ thể GM-CSF. Hai nghiên cứu độc lập trên bệnh
nhân PPN di truyền đều phát hiện việc thiếu gen CSF2RA dẫn đến giảm chức năng của
chuỗi alpha của thụ thể GM-CSF từ đó làm suy giảm khả năng gắn kết GM-CSF và giảm
truyền tín hiệu của thụ thể GM-CSF.
− Sự ức chế bộc lộ thụ thể GM-CSF trên đại thực bào phế nang: PU.1 là một yếu tố dịch

mã quan trọng kiểm soát việc biểu lộ GM-CSF trên đại thực bào phế nang của chuột. Ở
chuột thiếu hụt PU.1, các nhà khoa học nhận thấy có các triệu chứng của bệnh PPN, và
nếu PU.1 được bổ sung thì sẽ ngăn ngừa PPN xảy ra.
− Cơ chế gắn kết GM-CSF vào thụ thể GM-CSF : các nghiên cứu gợi ý rằng GM-CSF gắn
kết vào thụ thể GM-CSF trên đại thực bào thông qua con đường phụ thuộc thụ thể
gamma hoạt hóa tăng sản peroxisome (PPAR-gamma). Một nghiên cứu cho thấy ở bệnh
nhân PPN các đại thực bào đều sụt giảm thụ thể PPAR-gamma và thụ thể phân hủy đại


5

thực bào CD36 do PPAR-gamma điều khiển. Tuy nhiên cho đến nay mối liên quan giữa
GM-CSF và PPAR-gamma vẫn chưa được tìm hiểu rõ ràng.
− Sự tham gia của tự kháng thể kháng GM-CSF: trong quá trình chẩn đoán và điều trị
những bệnh nhân PPN tự miễn, các nhà khoa học nhận thấy có sự hiện diện của các tự
kháng thể lớp IgG kháng GM-CSF trong dịch rửa phế quản phế nang (BAL) và huyết
tương của bệnh nhân. Các kháng thể này được phát hiện là gắn kết với GM-CSF bằng
một ái lực rất cao dẫn đến ức chế hoạt động của GM-CSF. Do thiếu sự kích thích của
GM-CSF, các đại thực bào phế nang không thực hiện chức năng dọn dẹp surfactant và
đồng thời giảm hẳn khả năng phòng ngự chống lại nhiễm khuẩn. Chính từ phát hiện này
thể PPN tự miễn lúc đầu được gọi là thể PPN vô căn đã được đổi tên thành thể PPN tự
miễn.
Ngoài vai trò quan trọng của GM-CSF, khoa học hiện đại còn phát hiện sự khiếm khuyết
chức năng của đại thực bào phế nang cũng góp phần vào cơ chế bệnh sinh của bệnh. Sự khiếm
khuyết chức năng đại thực bào phế nang thể hiện qua những khía cạnh sau đây:
− Ở bệnh nhân PPN, các vật chất chứa đầy các protein và lipid surfactant lấp đầy khoang

khí của phế nang. Khi đó các đại thực bào phế nang và các tế bào phế nang loại II đóng
vai trò dọn dẹp các vật chất này. Tuy nhiên vì số lượng các chất tích tụ quá nhiều dẫn đến

chức năng thực bào của hai loại tế bào này suy giảm hẳn. Điều này được chứng minh
thông qua một nghiên cứu cho thấy sau khi rửa phổi toàn bộ ở bệnh nhân PPN, khả năng
di động của đại thực bào phế nang được cải thiện đáng kể. Bên cạnh đó chính bản thân
các đại thực bào chết đi cũng góp phần tạo thành các vật chất tích tụ ngay trong phế
nang.
− Trong một số tình trạng bệnh lý như điều trị thuốc ức chế miễn dịch hoặc ung thư máu,
chức năng của đại thực bào phế nang suy giảm rõ rệt. Kết quả là những bệnh nhân mắc
các bệnh này thường đi kèm theo bệnh PPN. Một ví dụ cụ thể là bệnh không dung nạp
protein lysinuric, một rối loạn nhiễm sắc thể hiếm gặp gây hậu quả là suy giảm chức
năng vận chuyển amino acid cationic thường đi kèm với tình trạng suy giảm chức năng
đại thực bào và bệnh PPN.
2.4. Thể bệnh PPN tự miễn
2.4.1. Dịch tễ học bệnh PPN tự miễn


6

Bệnh PPN tự miễn chiếm đến > 90% tổng số trường hợp mắc PPN. Số hiện mắc thay đổi tùy
thuộc vào quốc gia từ 4 – 40 ca/1 triệu dân và số mắc mới ước tính gần bằng 0,2 ca/1 triệu dân. Mặc
dù cũng có bản chất tự miễn nhưng bệnh hiếm khi có mối liên hệ với các bệnh tự miễn khác. Thực
vậy trong một nghiên cứu của Seymour chỉ có 1,7% số bệnh nhân mắc PPN đồng thời mắc bệnh tự
miễn khác. Ở Nhật Bản, bệnh phân bố đều ở các khu vực địa lý với tỷ số nam: nữ là 2:1. Tuổi trung
bình mắc bệnh là 51 tuổi tuy nhiên bệnh vẫn có thể xảy ra ở trẻ sơ sinh cho đến người già 72 tuổi.
Khoảng một nửa số bệnh nhân (56%) là người hút thuốc lá và 85% bệnh nhân nam hút thuốc lá mắc
bệnh vì vậy có thể lý giải được tại sao tỷ số nam: nữ mắc bệnh là 2:1. Ở người không HTL tỷ số này
là 1:1.
2.4.2. Triệu chứng lâm sàng của PPN tự miễn
Các triệu chứng lâm sàng của bệnh thường không đặc hiệu và có khoảng 1/3 số bệnh nhân
không có triệu chứng. Triệu chứng chính của bệnh bao gồm khó thở tăng lên khi gắng sức (55 - 80%
số bệnh nhân), ho (21%) (có thể ho có đàm), mệt mỏi, sụt cân và sốt nhẹ. Ho ra máu hiếm khi xảy

ra, nếu xảy ra thì cũng chỉ ho ra lượng ít và phản ánh rằng bệnh nhân đang trong tình trạng nhiễm
trùng phổi.
Khám thực thể thường cho kết quả bình thường. Bệnh nhân có tím tái hoặc ngón tay dùi
trống có thể xuất hiện ở 25% số bệnh nhân và khi nghe phổi có thể phát hiện tiếng ran nổ (50% số
bệnh nhân).
2.4.3. Chẩn đoán cận lâm sàng bệnh PPN tự miễn
Chụp X – quang ngực
Chụp X – quang ngực cho thấy bóng mờ phế nang đối xứng hai bên, nhưng không có khí
ảnh nội phế quản, và thường tập trung ở khu vực đáy và quanh rốn phổi. Bóng mờ phế nang đôi khi
không đối xứng hoặc chỉ tập trung ở đỉnh phổi. Kiểu bóng mờ này có thể nhầm lẫn với phù nề phổi
tuy nhiên trong PPN không có dấu hiệu tràn dịch màng phổi và tim to.


7

Hình 2.2. Hình chụp X – quang phổi bệnh nhân mắc bệnh PPN tự miễn cho thấy bóng mờ phế nang
lan tỏa quanh rốn phổi và đáy phổi.
(Nguồn: Borie R, Danel C, Debray MP, et al (2011) "Pulmonary alveolar proteinosis". Eur Respir Rev 20,
(120), 98–107[6]).

Chụp cắt lớp vi tính (CT scan)
Chụp CT là công cụ xét nghiệm chính dùng để chẩn đoán bệnh PPN. Các kiểu hình ảnh quan
sát được trên phim CT giúp chẩn đoán xác định bệnh khá hiệu quả mặc dù các hình ảnh không phải
lúc nào cũng đặc trưng. Trong những trường hợp như vậy cần phải tiến hành thêm xét nghiệm dịch
BAL BAL. Các hình ảnh bất thường chủ yếu quan sát được trên phim CT bao gồm hình kính mờ,
hình lưới ở vách phế nang và đông đặc nhu mô phổi. Hình lưới thường chồng lên hình kính mờ vì
vậy tạo thành kiểu “đá lót nền” đặc trưng với sự xen kẽ giữa vùng phổi bình thường và vùng bị tổn
thương. Kiểu hình ảnh đá lót nền không mang tính đặc hiệu vì có thể gặp trong các bệnh khác như
phù nề tim phổi, xuất huyết phế nang, nhiễm trùng phổi, ung thư phế quản phế nang hoặc ung thư
phổi dạng lipoid. Tuy nhiên, kiểu hình đá lót nền trong bệnh PPN có đặc điểm là thường tập trung ở

khu vực đáy phổi (22% số bệnh nhân). Dấu hiệu đông đặc nhu mô phổi kích thước lớn hiếm khi bắt
gặp và nếu có thường gợi ý bệnh nhân có nhiễm trùng cơ hội. Trên hình chụp CT không phát hiện
sưng hạch lympho trung thất và các hạch lympho rốn phổi. Khi phân tích sự tương quan giữa mô
học và hình ảnh học, hình kính mờ tương ứng với sự tích tụ lipoprotein tại phế nang.


8

Hình 2.3. Hình chụp CT bệnh nhân bệnh PPN tự miễn. Hình lưới chồng lên hình kính mờ
tạo thành kiểu đá lót nền với phân bố xen kẽ vùng phổi khỏe mạnh và vùng tổn thương
(Nguồn: Borie R, Danel C, Debray MP, et al (2011) "Pulmonary alveolar proteinosis". Eur Respir Rev 20,
(120), 98–107[6]).

Nhuộm dịch rửa phế quản phế nang (BALF)
Nhuộm dịch BAL là một xét nghiệm bắt buộc đối với chẩn đoán PPN. Khi lấy dịch BAL từ
vùng bị tổn thương, dịch thường có dạng đục như sữa. Nếu lấy dịch từ vùng bình thường, dịch rửa
có thể trong suốt nhưng cũng có thể hơi đục vì có lẫn một ít lipoprotein surfactant.
Sau khi đã thu được mẫu bệnh phẩm dịch BAL cần kiểm tra mô học và nhuộm PAS mẫu
bệnh phẩm. Nhuộm PAS có thể phát hiện hiện tượng tăng tế bào (330.000 tế bào/ml), đa số là tế bào
lympho (57%). Quan sát kỹ mẫu nhuộm còn có thể phát hiện các đại thực bào sủi bọt lớn chứa các
hạt ái toan, với chất hyaline dạng cầu ngoại bào bắt màu PAS đồng nhất nhưng không bắt màu khi
nhuộm bằng Alcian xanh.
Phân tích mô học mẫu bệnh phẩm có thể phát hiện các thể dát mỏng với cấu trúc tương tự
myelin.


9

Hình 2.4. Dịch BAL ở bệnh nhân PPN có dạng đục như sữa. a) dịch rửa bình thường b) dịch rửa ở
bệnh nhân PPN.

(Nguồn: Borie R, Danel C, Debray MP, et al (2011) "Pulmonary alveolar proteinosis". Eur Respir Rev 20,
(120), 98–107[6]).

Hình 2.5. Nhuộm PAS dịch BAL ở bệnh nhân PPN cho thấy các vùng chất hyaline dạng cầu ngoại
bào nhuộm màu PAS đồng nhất với các đại thực bào sủi bọt lớn chứa hạt ái toan.
(Nguồn: Borie R, Danel C, Debray MP, et al (2011) "Pulmonary alveolar proteinosis". Eur Respir Rev 20,
(120), 98–107[6]).


10

Hình 2.6. Phân tích cấu trúc mô học của dịch BAL ở bệnh nhân PPN phát hiện các thể dạng phiến
dát mỏng
(Nguồn: Borie R, Danel C, Debray MP, et al (2011) "Pulmonary alveolar proteinosis". Eur Respir Rev 20,
(120), 98–107[6]).

Xét nghiệm kháng thể kháng GM-CSF
Kháng thể kháng GM-CSF rất đặc hiệu trong bệnh PPN tự miễn. Hai phương pháp được sử
dụng là xét nghiệm ELISA (là xét nghiệm tiêu chuẩn vàng) và xét nghiệm chức năng sử dụng khả
năng của kháng thể kháng GM-CSF trong huyết thanh ức chế sự tăng sinh của dòng tế bào TF1, là
dòng tế bào rất nhạy với hoạt động của GM-CSF. Kháng thể kháng GM-CSF có thể được phát hiện
với nồng độ thấp ở đối tượng khỏe mạnh và có thể tham gia vào vận hành các tế bào tủy xương.
Kháng thể kháng GM-CSF thuộc lớp IgG, IgA hoặc IgM được phát hiện trong huyết thanh của bệnh
nhân mắc bệnh máu trắng tủy xương cấp tính với nồng độ phụ thuộc vào độ nặng của bệnh. Nếu
nồng độ kháng thể kháng GM-CSF > 19 μg/ml chứng tỏ bệnh nhân mắc PPN và nếu nồng độ < 10
μg/ml có thể loại suy bệnh PPN trên bệnh nhân.
Các xét nghiệm sinh học khác
Trong bệnh PPN tự miễn, kết quả các xét nghiệm thường quy sinh học khác đều bình
thường. Có khoảng 50% bệnh nhân tăng nồng độ LDH huyết tương và 50% bệnh nhân còn lại tăng
từ 2 – 3 lần so với ngưỡng bình thường. Nồng độ của kháng nguyên ung thư phôi và KL-6 trong

huyết tương có thể cao hơn so với những bệnh nhân có bệnh viêm phổi mô kẽ lan tỏa. Mặc dù tăng
cao, nhưng các chất này không có ích trong chẩn đoán và ra quyết định điều trị bệnh PPN tự miễn.


11

Xét nghiệm chức năng phổi và nghiệm pháp vận động
Xét nghiệm chức năng phổi và nghiệm pháp vận động là hai xét nghiệm quan trọng trong
việc ra quyết định điều trị. Hô hấp ký thường cho thấy giới hạn hô hấp nhưng có thể cho kết quả
bình thường trong 10 – 30% số trường hợp. Ở bệnh nhân hút thuốc lá khi đo hô hấp ký có thể phát
hiện tắc nghẽn phổi. Một chỉ số mang tính hằng định và quan trọng trong xét nghiệm chức năng
phổi trong bệnh PPN chính là giảm oxy huyết và giảm khả năng khuếch tán CO qua màng phế nang
mao mạch (DLCO). Bệnh nhân cũng có thể được cho thử nghiệm vận động trong vòng 6 phút đi bộ
để phát hiện các bất thường về chức năng phổi.
2.4.4. Tiên lượng và diễn tiến bệnh PPN tự miễn
Diễn tiến bệnh rất khó tiên lượng vì thay đổi rất đa dạng từ thuyên giảm nhất thời cho đến tử
vong. Trong số 39 bệnh nhân không triệu chứng và chưa điều trị trong một nghiên cứu tại Nhật Bản
thì 11 ca cho thấy sự cải thiện nhất thời, có 3 ca có triệu chứng trầm trọng hơn và 25 ca có bệnh ổn
định. Trong một nghiên cứu đoàn hệ tại Pháp thì 41 bệnh nhân có 10/15 bệnh nhân chưa được điều
trị cho thấy có sự cải thiện tự phát. Tuy nhiên, trong số 11 bệnh nhân cải thiện tự phát trước khi đưa
vào điều trị thì 9 bệnh nhân có triệu chứng trở nặng thêm.
Có khoảng 5% số bệnh nhân có bệnh PPN tự miễn, hầu hết là chưa điều trị, có thể có tình
trạng nhiễm trùng cơ hội. Các ca nhiễm trùng với Aspergillus, Mycobacteria và Nocardiahas đã
được báo cáo trên thế giới. Thêm vào đó, xơ nang phổi thứ phát do PPN cũng được báo cáo trước
khi phát hiện kháng thể kháng GM-CSF và PPN di truyền. Xơ nang thứ phát do PPN có thể là do
PPN di truyền và không liên quan gì đến kháng thể kháng GM-CSF.

2.4.5. Điều trị bệnh PPN tự miễn
Tiêu chuẩn vàng trong điều trị PPN tự miễn chính là rửa phổi toàn bộ. Một số biện pháp điều
trị khác bao gồm tăng cường khả năng dọn dẹp surfactant của đại thực bào thông qua bổ sung GMCSF ngoại bào, giảm nồng độ tự kháng thể kháng GM-CSF bằng cách lọc huyết tương hoặc sử dụng

rituximab.
Rửa phổi toàn bộ
Tiến bộ đầu tiên trong việc điều trị PPN ra đời vào năm 1960 khi bác sĩ José Ramirez-Rivera
đề xuất phương pháp “rửa trôi từng phần” để loại bỏ các chất tích tụ trong phế nang. Phương pháp
này chứng minh rằng việc loại bỏ một lượng vừa đủ các chất trong phế nang có thể cải thiện được


12

chức năng phổi. Tuy nhiên, vào thời điểm đó, phương pháp này mang tính chất phi thực tế để áp
dụng đại trà trên lâm sàng vì các kỹ thuật y học vẫn chưa tiến bộ. Cho đến 50 năm sau, thủ thuật này
đã được cải tiến và áp dụng thành công trong điều trị bệnh PPN.
Kỹ thuật thực hiện phương pháp này như sau: bệnh nhân được gây mê toàn thân và được đặt
ống nội khí quản hai nòng với sự hỗ trợ của ống nội soi quang học mềm trong đó một nòng để thông
khí và một nòng bơm nước muối sinh lý rửa sạch các phế nang chứa đầy protein tích tụ. Bệnh nhân
được đặt theo tư thế đặt nghiêng bên, một bên phổi sẽ được rửa từ phần đỉnh phổi, trong khi phổi
còn lại được cho thở máy. Khoảng 500 – 600 ml nước muối ấm (37 0C) được bơm vào bên phổi rửa.
Chất dịch rửa sau đó sẽ được dẫn lưu ra ngoài thông qua ống nội khí quản và bằng phản xạ ho của
bệnh nhân. Các thủ thuật vỗ rung lồng ngực có thể được sử dụng kết hợp trong khi rửa để tăng khả
năng dẫn lưu dịch. Khi chất dịch từ màu sữa chuyển thành trong suốt có thể sử dụng vỗ rung để tăng
khả năng dẫn lưu. Tiếp tục rửa và vỗ rung cho đến khi chất dịch trở nên trong suốt. Thời gian rửa có
thể kéo dài khoảng 3 giờ và sử dụng 15 – 20 l nước muối cho mỗi phổi[3].
Tại Việt Nam, phương pháp rửa phổi toàn bộ trong điều trị bệnh PPN lần đầu tiên được áp
dụng tại bệnh viện Bạch Mai vào tháng 1/2013 đã mang lại kết quả thành công tốt đẹp. Một bệnh
nhân 50 tại Chương Mỹ, Hà Nội mắc bệnh PPN nặng gây khó thở trầm trọng. Sau khi rửa toàn bộ
hai phổi bệnh nhân đã đi lại hoàn toàn bình thường, không còn gặp khó khăn về hô hấp như trước
khi rửa phổi[1].
Hiệu quả điều trị PPN với phương pháp rửa phổi toàn bộ rất cao. Sau khi rửa phổi tỷ lệ sống
sót của bệnh nhân PPN tăng lên rất cao với > 70% không còn tái phát PPN trong vòng 7 năm. Một
nghiên cứu theo dõi tiến cứu được thực hiện từ năm 1989 đến 2011 trên 81 bệnh nhân PPN cho thấy

đây là một thủ thuật an toàn và hiệu quả mang lại lâu dài. Bệnh nhân được theo dõi có sự cải thiện
rõ rệt triệu chứng, hình ảnh học và chức năng phổi[3].
Mặc dù mang lại hiệu quả cao trong điều trị bệnh PPN nhưng phương pháp rửa phổi toàn bộ
lại có nhược điểm là chưa được chuẩn hóa và chưa có nhiều nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng chứng
minh tính hiệu quả của nó. Kết quả là tại các cơ sở y tế khác nhau, quy trình thực hiện thường rất
khác biệt với nhiều bổ sung sao cho phù hợp với cơ sở y tế đó. Các hướng dẫn thực hiện từng bước
thủ thuật cũng đa dạng không mang tính thống nhất[17, 21].
Tuy chưa có các tiêu chí chung trong thực hiện thủ thuật này, một số khuyến cáo đề nghị
rằng thủ thuật nên được thực hiện trên bệnh nhân PPN bị suy hô hấp tiến triển hoặc kéo dài dai
dẳng, khó thở ngay cả khi nghỉ[19]. Phương pháp cũng có chống chỉ định trên bệnh nhân có nồng độ


13

oxy bảo hòa thấp không thể điều chỉnh, co giật và sốt do nhiễm trùng. Ngoài ra bệnh nhân có tình
trạng tim phổi không ổn định cũng không nên thực hiện thủ thuật này vì trong quá trình rửa nhu cầu
oxy có thể tăng mạnh gây nguy hiểm cho bệnh nhân[21]. Tuy nhiên, trong tương lai kỹ thuật rửa
phổi toàn bộ sẽ ngày càng được hoàn thiện và cho phép thực hiện trên bệnh nhân suy hô hấp nặng
do PPN.
Hầu hết bệnh nhân PPN đều dung nạp tốt với phương pháp rửa phổi toàn bộ. Tác dụng phụ
chủ yếu của phương pháp này chính là giảm oxy máu, đặc biệt trong giai đoạn rửa trôi, từ đó làm
giảm áp lực đường hô hấp tại phổi đang rửa. Ngoài ra còn có thể xảy ra tình trạng kháng vật thể lạ
trong phẫu thuật khi rửa phổi. Một biến chứng khá phổ biến chính là tràn khí màng phổi, rò rỉ dịch
màng phổi, nhưng có thể tránh được bằng cách quản lý chặt chẽ quy trình bơm và thoát nước muối
khi rửa phổi[21].
Rửa thùy phổi bằng ống nội soi phế quản quang học
Đối với các bệnh nhi mắc PPN, phương pháp rửa phổi toàn bộ ít được sử dụng vì phải gây
mê toàn thân có khả năng gây nguy hiểm cho bệnh nhi. Ngoài ra việc thực hiện cũng gặp khó khăn
khi các ống nội khí quản có kích thước lớn hơn so với đường hô hấp trẻ nhỏ. Xuất phát từ thực tế
này, phương pháp rửa một hoặc nhiều thùy phổi bằng ống nội soi phế quản quang học được sử dụng

vì mang lại độ an toàn cao hơn cho bệnh nhi[9, 23].
Ưu điểm vượt trội của phương pháp này so với rửa phổi toàn bộ là sử dụng gây mê cục bộ.
Quy trình thực hiện thủ thuật là bơm liên tục 50 ml nước muối sinh lý vào một thùy phổi cho đến
khi dịch phế nang trở nên trong suốt. Một thùy phổi sẽ được rửa khoảng 6 lần với khoảng cách thời
gian là từ 2-3 ngày và lượng nước rửa cũng sẽ giảm đi 10 lần so với phương pháp rửa toàn bộ phổi.
Liệu pháp bổ sung GM-CSF
Mặc dù rửa phổi toàn bộ vẫn được coi là chuẩn vàng trong điều trị bệnh PPN, nhưng thành
tựu khám phá sự tham gia của đại thực bào phế nang và tự kháng thể trung hòa kháng GM-CSF đưa
đến việc sử dụng GM-CSF làm liệu pháp điều trị bệnh PPN. Bởi vì khoang khí phế nang chính là
nơi xảy ra các khiếm khuyết chức năng đại thực bào và GM-CSF, nên các nhà khoa học đề xuất
phương pháp bổ sung GM-CSF tại chỗ nhằm cải thiện khả năng thanh thải surfactant của đại thực
bào.
Việc đánh giá liệu pháp bổ sung GM-CSF trong thể tự miễn PNN đã được chứng minh là có
khả năng phục hồi hoạt động của GM-CSF này trên chuột thí nghiệm thiếu hụt GM-CSF bẩm
sinh[11]. Cho đến nay, chỉ có một số ít bệnh nhân bệnh PPN được điều trị bằng cách bổ sung GM-


14

CSF theo đường tiêm dưới da. Bệnh nhân đầu tiên mắc thể PPN tự miễn được điều trị bằng cách
tiêm GM-CSF tái tổ hợp của người vào dưới da được báo cáo vào năm 1996[25]. Phương pháp này
chứng tỏ hiệu quả khi cải thiện rõ rệt khả năng vận động của đại thực bào và giảm chênh lệch hiệu
số oxy giữa phế nang và động mạch (A-aDO2). Sau đó, Seymour và cộng sự điều trị 14 bệnh nhân
trong vòng 3 tháng. Kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng là 43% và thời gian đáp ứng trung bình kéo dài
khoảng 39 tuần. Bệnh nhân dung nạp với việc bổ sung GM-CSF ngoại sinh khá tốt, không có tác
dụng phụ xuất hiện trễ sau khi tiêm dưới da[27]. Tiếp theo sau đó, một nghiên cứu công khai trên 25
bệnh nhân sử dụng liều GM-CSF tăng dần từ 5 – 18 mg/kg/ngày cho thấy liệu pháp tiêm GM-CSF
có khả năng cải thiện các chỉ số lâm sàng và chất lượng cuộc sống của 48% số bệnh nhân, với tỷ lệ
tái phát là 25%[29]. Mặc dù chứng minh được hiệu quả của liệu pháp, nhưng điểm yếu của các
nghiên cứu này là chỉ thực hiện trên đối tượng có triệu chứng nhẹ, vì vậy không thể suy rộng ra

được vai trò của phương pháp này trong điều trị các thể nặng của bệnh.
Việc sử dụng chuẩn độ kháng thể kháng GM-CSF làm chất dự đoán đáp ứng đối với liệu
pháp bổ sung GM-CSF hiện nay vẫn còn gây nhiều tranh cãi. Hai nghiên cứu của Bonfield và cộng
sự cho thấy bệnh nhân mắc PPN có chuẩn độ GM-CSF thấp có bệnh ít nguy hiểm hơn và đáp ứng
tốt với phương pháp tiêm dưới da GM-CSF hơn so với nhóm chứng[4, 5]. Ngược lại, nghiên cứu
của Seymour và cộng sự lại không phát hiện được mối liên quan giữa tự kháng thể kháng GM-CSF
trong huyết thanh và độ nặng của bệnh[26]. Các tác giả cho rằng các yếu tố như sự chậm trễ trong
chẩn đoán, nồng độ LDH bình thường trong huyết thanh, dung tích sống cao trước khi điều trị và số
lượng bạch cầu ái toan đỉnh sau khi bổ sung GM-CSF chính là các chỉ số dùng để đo lường đáp ứng
của bệnh nhân với liệu pháp bổ sung GM-CSF đường tiêm. Tuy nhiên, không có nghiên cứu nào ở
trên mang tính thuyết phục hoàn toàn và các chỉ số trên vẫn không thể sử dụng làm giá trị để tiên
lượng đáp ứng cho liệu pháp này.
Bên cạnh việc bổ sung GM-CSF bằng đường tiêm, các nhà khoa học hiện nay đang nghiên
cứu cách bổ sung GM-CSF dưới dạng khí dung. Trong một nghiên cứu hàng loạt ca, các bệnh nhân
mắc PPN tự miễn được cho điều trị với GM-CSF dạng khí dung. 12 bệnh nhân được điều trị với 250
mg GM-CSF dạng khí dung hai lần một ngày với thời gian cách khoảng trong vòng 24 tuần. Tất cả
bệnh nhân đều cho đáp ứng tốt chỉ trừ một trường hợp duy nhất không dung nạp và có tình trạng
bệnh trầm trọng hơn[30].
Sau đó, Tazawa và cộng sự báo cáo về vai trò của GM-CSF dạng hít ở 39 bệnh nhân PPN tự
miễn. Nhóm đối tượng tham gia nghiên cứu được nhận GM-CSF liều cao (125μg hai lần/ngày vào


15

các ngày 1-8 trong 2 chu kỳ 2 tuần) sau đó là liều thấp (125μg một lần/ngày vào ngày 1-4 trong 6
chu kỳ 2 tuần) trong vòng 6 tháng. Nhóm tác giả nhận thấy tỷ lệ đáp ứng là 62% được duy trì ở 83%
bệnh nhân sau thời gian theo dõi 1 năm. Nhìn chung các nghiên cứu trên cho thấy sử dụng GM-CSF
dạng khí dung là an toàn và hiệu quả trong điều trị PPN[28].
Các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng việc hít GM-CSF có thể làm giảm các chất chỉ điểm của
hiện tượng tích lũy surfactant, trong đó có protein toàn phần trong dịch BAL của bệnh nhân đáp ứng

cao với phương pháp điều trị này. Cụ thể, trong 94 chất chỉ điểm sinh học được tầm soát, các nhà
nghiên cứu nhận thấy rằng nồng độ interleukin-17 và kháng nguyên ung thư-125 giảm sau khi điều
trị GM-CSF dạng hít[22].
Gần đây một nghiên cứu phân tích số liệu cho thấy tỷ lệ đáp ứng của phương pháp bổ sung
GM-CSF dạng hít ở bệnh nhân tự miễn PPN là 59%, và phương pháp này có tỷ lệ đáp ứng cao hơn
so với phương pháp bổ sung GM-CSF đường tiêm dưới da. Chỉ có gần 30% những bệnh nhân đáp
ứng với GM-CSF tái phát trong quá trình theo dõi, tuy nhiên số tái phát này vẫn thấp nếu so với
phương pháp bổ sung bằng đường tiêm[15].
Tuy đã chứng minh được hiệu quả trong điều trị bệnh PPN tự miễn, nhưng phương pháp bổ
sung GM-CSF vẫn không phải là lựa chọn tối ưu có thể thay thế cho phương pháp rửa phổi toàn bộ.
Phương pháp này chỉ được khuyến cáo sử dụng ở bệnh nhân có mức độ bệnh ít trầm trọng và chỉ
đóng vai trò liệu pháp hỗ trợ cho phương pháp rửa phổi toàn bộ trong điều trị bệnh nhân PPN tự
miễn tiến triển nặng.
Liệu pháp lọc huyết tương
Sự hiện diện của tự kháng thể kháng GM-CSF ở bệnh nhân PPN tự miễn đã gợi ý một giả
thuyết rằng PPN có thể là bệnh tự miễn và đó cũng chính là cơ sở áp dụng phương pháp lọc huyết
tương trong điều trị PPN. Một phụ nữ 41 tuổi không hút thuốc lá với tiền sử 5 năm bị thâm nhiễm
phổi chữa không hết là ca bệnh đầu tiên được điều trị bằng liệu pháp lọc huyết tương. Bệnh nhân
này không đáp ứng với các đợt rửa phổi toàn bộ cũng như sử dụng GM-CSF dạng tiêm dưới da. Sau
đó, bệnh nhân được điều trị bằng lọc huyết tương, thể tích huyết tương được lọc mới trong 10 đợt trị
liệu kéo dài hơn 2 tháng. Trong một đợt trị liệu, bệnh nhân này bị biến chứng là nhiễm Gram (-) và
suy hô hấp. Tuy nhiên sau đó bệnh nhân phục hồi và lượng tự kháng thể kháng GM-CSF giảm
xuống đồng thời bệnh nhân có sự cải thiện triệu chứng, khả năng trao đổi oxy và hình ảnh học[14].
Tuy nhiên trong một báo cáo ca bệnh khác, một bệnh nhân mắc PPN tự miễn khác được điều
trị ba lần rửa phổi toàn bộ trong 10 tháng nhưng lại không đáp ứng cũng được cho lọc huyết tương.


16

Việc lọc huyết tương làm hạ thấp nồng độ tự kháng thể trong huyết tương, nhưng không cải thiện

tình trạng hô hấp kém. Sau đó bệnh nhân lại được rửa phổi toàn phần, nhưng cũng chỉ hiệu quả tức
thời thể hiện qua thời gian không triệu chứng giữa các đợt rửa phế quản tăng lên[18]. Từ hai nghiên
cứu trên cho thấy liệu pháp lọc huyết tương cần phải được nghiên cứu nhiều hơn để chứng minh
được hiệu quả trong điều trị bệnh PPN tự miễn.
Liệu pháp sinh học
Việc làm giảm nồng độ tự kháng thể bằng cách tiêu diệt tế bào lympho B là một phương
pháp mới trong điều trị bệnh PPN. Rituximab là một kháng thể đơn dòng được bào chế để tác động
trực tiếp vào kháng nguyên CD20 của tế bào lympho B. Nó đã chứng minh có hiệu quả trong một số
bệnh liên quan đến tự kháng thể chẳng hạn bệnh thấp khớp dạng thấp, và hội chứng lupus ban đỏ.
Có hai trường hợp được báo cáo sử dụng loại thuốc này trong điều trị PPN. Borie và cộng sự mô tả
một ca bệnh 41 tuổi không hút thuốc lá từ chối rửa phổi toàn bộ và đã có sự cải thiện về triệu chứng
lâm sàng, chức năng phổi và hình ảnh học sau sáu tháng điều trị bằng rituximab (1g tiêm tĩnh mạch
vào ngày 1 và 15 hàng tháng)[7]. Amital và cộng sự cũng báo cáo một trường hợp khác 40 tuổi
không hút thuốc lá có triệu chứng khó thở và thiếu oxy huyết nặng. Rửa phổi toàn bộ và sử dụng
GM-CSF bổ sung ban đầu đẩy lùi được bệnh, tuy nhiên một năm sau đó tình trạng bệnh nhân trở
nặng và chỉ trong hai đợt trị liệu với rituximab, DLCO và nồng độ oxy bão hòa khi nghỉ và trong khi
vận động đã được cải thiện đáng kể[2].
Một nghiên cứu lâm sàng khảo sát hiệu quả của rituxima trên 10 bệnh nhân mắc PPN. Liệu
trình điều trị bao gồm truyền tĩnh mạch hai lần rituximab (1000 mg) cách nhau hai tuần. Các bệnh
nhân đều có cải thiện tình trạng lâm sàng trong đó nổi bật nhất chính là cải thiện dung tích sống,
hình ảnh chụp trên CT. Điều quan trọng hơn là nồng độ kháng thể kháng GM-CSF không bị suy
giảm sau khi điều trị với rituximab[13].
Từ dữ liệu của nghiên cứu trên có thể nhận xét rằng rituximab là một thuốc có độ dung nạp
cao, ít gây tác dụng phụ trên bệnh nhân PPN nhưng hiệu quả cần phải được tiếp tục đánh giá qua
nhiều thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trong tương lai.


17

3. Hội chứng xuất huyết phế nang

3.1. Định nghĩa hội chứng xuất huyết phế nang
Hội chứng XHPN được mô tả là có hiện tượng xuất huyết vào khoang khí phế nang do sự
suy thoái màng đáy của mạch máu – phế nang.

3.2. Bệnh căn học hội chứng XHPN
Có nhiều tình trạng bệnh lý thường gây ra hội chứng XHPN. Một nghiên cứu cho thấy bệnh
u hạt Wegener là căn nguyên gây XHPN nhiều nhất, kế tiếp là hội chứng Goodpasture, xuất huyết
phổi vô căn và các bệnh mạch máu collagen. Nhìn chung, các bệnh viêm mạch máu (ví dụ bệnh u
hạt Wegener hoặc viêm đa mạch vi thể) là các nguyên nhân gây bệnh phổ biến nhất, chiếm đến 41%
các trường hợp bệnh.
Các nguyên nhân gây bệnh được phân loại dựa trên 3 dạng mô học của bệnh là viêm mạch
máu phế nang, xuất huyết nhẹ, và tổn thương phế nang lan tỏa.
Bảng 3.7. Các nguyên nhân chính gây ra bệnh XHPN
Viêm mạch máu phế nang
Viêm mạch máu toàn thân
Hội chứng Behcet

Xuất huyết nhẹ
Bệnh mô liên kết
Hội chứng Goodpasture

Tổn thương phế nang lan tỏa
Nhiễm trùng
Bất kỳ nhiễm trùng nào gây chèn ép

Bệnh tăng globulin do lạnh

Bệnh u hạt Wegener

hô hấp cấp tính

Nhiễm trùng cơ hội ở bệnh nhân suy

Nổi ban xuất huyết Henoch- Do thuốc

giảm miễn dịch
Virus

Schoenlein
Viêm cầu thận miễn dịch Pauci
Bệnh u hạt Wegener
Bệnh mô liên kết
Bệnh mô liên kết hỗn hợp
Hội chứng Goodpasture
Hội chứng kháng thể kháng

Thuốc chống đông máu
Platelet glycoprotein IIB/IIIA
Khác
Bệnh leptospira
Hẹp van hai lá
Bệnh tắc mạch phổi

Bệnh mô liên kết
Bệnh lupus ban đỏ
Do thuốc
Amiodarone
Sử dụng ma túy đá
Thuốc gây nhiễm độc gan

Xuất huyết phổi vô căn

Nitrofurantoin
Penicillamine
Propylthiouracil
Sirolimus
Khác
Hội chứng chèn ép hô hấp cấp tính
Suy phổi
Bệnh xơ hóa dạng ống

phospholipid nguyên phát
Viêm khớp dạng thấp
Bệnh lupus ban đỏ
Do thuốc
Diphenylhydantoin
Propylthiouracil
Hội chứng Retinoic acid
Khác
Cấy ghép tế bào tủy xương
Xuất huyết phổi vô căn
Bệnh leptospira
Phản ứng đào thải ghép phổi


18

3.3. Sinh bệnh học hội chứng XHPN

Như đã trình bày ở trên, hội chứng XHPN có 3 loại hình mô học, mỗi loại hình mô học sẽ có
một cơ chế bệnh sinh khác nhau.

3.3.1. Viêm mạch máu phế nang
Cơ chế bệnh sinh của thể này chính là có sự thâm nhiễm bạch cầu trung tính ở thành phế
nang. Hiện tượng này sẽ dẫn đến tình trạng hoại tử cấu trúc, làm mất tính đồng nhất về mặc cấu trúc
của các mao mạch phế nang, từ đó gây ra hiện tượng hồng cầu tràn ngập vào khoang khí phế nang.
Có rất nhiều bạch cầu trung tính vỡ ra từng mảnh và cuối cùng trở thành các pyknotic. Các
pyknotic này ngoài các mảnh của bạch cầu trung tính còn có các thành phần của nhân bạch cầu, các
sợi xơ thâm nhiễm vào khoang khí và gây ra hiện tượng hoại tử dạng xơ hóa trong mô kẽ có thể
quan sát được.

Hình 3.8. Hình ảnh soi kính siêu vi cho thấy viêm mao mạch phổi giai đoạn sớm. Có hiện tượng
thâm nhiễm của bạch cầu trung tính vào phế nang và có hiện tượng xuất huyết xảy ra.
(Nguồn: />%2F56943&topicKey=PULM
%2F4341&rank=1~86&source=see_link&search=Diffuse+Alveolar+Hemorrhage&utdPopup=tru
e)


19

Hình 3.9. Hình ảnh soi kính hiển vi trong viêm mao mạch phổi cho thấy thành phế nang bị nở rộng
do phù nề và hoại tử. Có hiện tượng viêm dữ dội do bạch cầu trung tính gây ra tại thành phế nang
(hình mũi tên) với nhiều tế bào bạch cầu vỡ ra và trở thành pyknotic. Khoang khí phế nang tràn
ngập các hồng cầu (xuất huyết phế nang lan tỏa) cũng như một số bạch cầu trung tính.
(Nguồn: />%2F56943&topicKey=PULM
%2F4341&rank=1~86&source=see_link&search=Diffuse+Alveolar+Hemorrhage&utdPopup=tru
e)
3.3.2. Xuất huyết phổi nhẹ
Thể này được mô tả là có hiện tượng xuất huyết vào khoang khí phế nang nhưng không gây
viêm hoặc phá hủy cấu trúc phế nang. Các nguyên nhân chính gây ra hiện tượng này bao gồm tăng
áp lực cuối thì tâm trương của thất trái, rối loạn đông máu hoặc bệnh nhân đang dùng thuốc chống
đông máu.

Hình 3.10. Hình ảnh soi kính hiển vi phế nang cho thấy có hiện tượng xuất huyết phổi nhẹ trong đó
khoang khí phế nang tràn đầy các tế bào hồng cầu. Thành phế nang bình thường ngoại trừ tế bào phế
nang loại II tăng sản


20

(Nguồn: />%2F4341&rank=1~86&source=see_link&search=Diffuse+Alveolar+Hemorrhage&utdPopup=true
)
3.3.3. Tổn thương phế nang lan tỏa
Tổn thương phế nang lan tỏa là tổn thương đặc trưng trong hội chứng chèn ép hô hấp cấp
tính được mô tả là phù nề thành phế nang và tạo thành các màng hyaline nằm dọc khoang khí phế
nang. Tổn thương phế nang lan tỏa do một số nguyên nhân gây ra trong đó có sử dụng thuốc gây độc
tế bào, nhiễm trùng, và bệnh mô liên kết dẫn đến xuất huyết phế nang.

Hình 3.11. Hình soi kính hiển vi cho thấy tổn thương phế nang lan tỏa xảy ra trong hội chứng chèn
ép hô hấp cấp tính. Thành phế nang bị phù nề nhưng không viêm. Màng hyaline nằm dọc khoang
khí phế nang (hình mũi tên) và phế nang chứa đầy máu.
(Nguồn: />%2F4341&rank=1~86&source=see_link&search=Diffuse+Alveolar+Hemorrhage&utdPopup=true)

3.4. Triệu chứng lâm sàng của XHPN
Bệnh nhân có hội chứng XHPN có thể có một loạt các triệu chứng, dấu hiệu, hình ảnh học
giúp chẩn đoán xác định được căn nguyên gây ra hội chứng. Tuy nhiên cũng có những trường hợp
bệnh nhân chỉ có các triệu chứng cho phép chẩn đoán hội chứng mà không thể suy ra được căn
nguyên bệnh.
Bệnh thường khởi phát khá đột ngột, thời gian khởi phát thường ngắn (dưới 7 ngày). Các
triệu chứng không mang tính đặc hiệu với ho, ho ra máu, sốt, và khó thở là những triệu chứng ban
đầu phổ biến của bệnh. Một số trường hợp có thể bị chèn ép hô hấp nặng cần phải thở máy.
Ho ra máu có thể không xảy ra trong 33% bệnh nhân do bất kỳ nguyên nhân nào. Trong

những trường hợp này, các thâm nhiễm phế nang mới (có thể là khu trú hoặc lan tỏa), giảm số lượng
hemoglobin, và dịch BAL chứa nhiều máu có thể được dùng để chẩn đoán hội chứng XHPN.


21

Khám thực thể thường không đặc hiệu, trừ khi bệnh nhân mắc hội chứng XHPN do viêm
mao mạch hệ thống hoặc rối loạn mao mạch mô liên kết.

3.5. Chẩn đoán hội chứng XHPN
3.5.1 Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán hình ảnh học
Chụp X – quang ngực không mang tính đặc hiệu đối với bệnh. Trên phim X – quang thường
thấy nhất là hình bóng mờ phế nang lan tỏa hoặc rời rạc. Các đợt tái phát XHPN có thể dẫn đến xơ
hóa phổi và tạo bóng mờ mô kẽ. Khi đó chụp CT lồng ngực có thể phát hiện thấy hình bóng kính mờ
hoặc hình lấp đầy phế nang lan tỏa và hai bên hoặc một bên trong một số trường hợp.

Hình 3.12. X – quang lồng ngực bệnh nhân XHPN do viêm mạch máu phổi đơn độc. Trên phim
phổi phát hiện thấy hình bóng kính mờ đối xứng hai bên và bóng tim có kích thước bình thường.
(Nguồn: />%2F73492&topicKey=PULM
%2F4341&rank=1~86&source=see_link&search=Diffuse+Alveolar+Hemorrhage&utdPopup=true)


22

Hình 3.13. X – quang ngực ở bệnh nhân có XHPN do hít ma túy đá cho thấy có bóng mờ rời rạc ở
phần trên phổi. Hình chụp trở lại bình thường sau vài ngày mà không cần điều trị
(Nguồn: />%2F73492&topicKey=PULM
%2F4341&rank=1~86&source=see_link&search=Diffuse+Alveolar+Hemorrhage&utdPopup=true

Hình 3.14. Hình chụp CT ở bệnh nhân XHPN cho thấy phế nang lấp đầy máu ở cả hai bên phổi.
(Nguồn: />%2F4341&rank=1~86&source=see_link&search=Diffuse+Alveolar+Hemorrhage&utdPopup=true)
Xét nghiệm sinh hóa máu
Các xét nghiệm sinh hóa máu trong XHPN thường cho kết quả không đặc hiệu. Tốc độ lắng
máu hồng cầu thường tăng lên, đặc biệt ở những bệnh nhân mắc XHPN do bệnh hệ thống. Số lượng
bạch cầu cũng tăng lên và giảm hematocrit cũng thường xảy ra trong hầu hết các trường hợp.


23

Một số bệnh có thể dẫn đến hội chứng thận phổi với xuất huyết phổi kết hợp với viêm tiểu
cầu thận hoại tử bán phần tập trung. Trong những trường hợp này nồng độ creatinin huyết thanh tăng
lên, đồng thời phân tích nước tiểu thấy có sự hiện diện các tế hồng cầu, bạch cầu, protein với số
lượng và nồng độ cao.
Xét nghiệm chức năng phổi
Bệnh nhân với hội chứng XHPN có mức độ giảm oxy huyết rất thay đổi trong đó nặng nhất
là phải sử dụng máy thở. Một chỉ số có giá trị cao trong chẩn đoán hội chứng này chính là DLCO
tăng liên tục. Tuy nhiên, nếu bệnh nhân XHPN nặng thì không thể xác định được chỉ số này.
Dựa vào ba dấu hiệu là tăng DLCO, bất thường trao đổi khí trầm trọng, và thâm nhiễm phổi
lan tỏa có thể chẩn đoán được hội chứng XHPN ở những bệnh nhân có biểu hiện không rõ ràng.
Ngoài ra các dấu hiệu này còn dùng để phát hiện các cơn kịch phát trong các trường hợp XHPN.
Xét nghiệm dịch BAL
Khi phát hiện hình bóng mờ trên phổi, cần phải tiến hành xét nghiệm dịch BAL để chẩn
đoán hội chứng. XHPN được chẩn đoán xác định khi dịch BAL chứa nhiều máu. Khi phân tích mô
học dịch BAL, còn có thể phát hiện trong dịch chứa nhiều đại thực bào bắt màu thuốc nhuộm
Prussian xanh. Đây là một đặc điểm chính giúp chẩn đoán phân biệt XHPN với các bệnh khác.
Phương pháp xét nghiệm dịch BAL cũng rất có ích trong chẩn đoán XHPN ở bệnh nhân có hình
bóng mờ lan tỏa nhưng không ho ra máu.
3.5.2. Chẩn đoán nguyên nhân
Hỏi thăm tiền sử, khám thực thể, xét nghiệm huyết thanh học và hình ảnh học cùng với sinh

thiết mô tổn thương là các phương pháp dùng để chẩn đoán nguyên nhân gây XHPN trên bệnh nhân.
Hỏi tiền sử
Nhân viên y tế có thể hỏi thăm bệnh nhân về các thông tin sau để biết được tiền sử bệnh lý
của bệnh nhân:
− Phơi nhiễm với các thuốc gây bệnh hoặc các tác nhân có nguy cơ gây bệnh chẳng hạn

amiodarone, hít ma túy đá, nitrofurantoin, penicillamine, propylthiouracil, sirolimus,
hoặc trimellitic anhydride.
− Các bệnh lý có thể gây chèn ép hô hấp cấp tính dẫn đến XHPN (ví dụ cấy ghép tủy
xương, sử dụng thuốc gây độc tế bào).
− Bệnh nhân đã và đang mắc bệnh viêm mạch máu hệ thống, bệnh mô liên kết hoặc bệnh
van tim hai lá.


24

Khám thực thể
Mặc dù khám thực thể như đã nói ở trên thường cho kết quả bình thường, nhưng trong một
trường hợp có thể phát hiện một số dấu hiệu gợi ý nguyên nhân gây bệnh. Một số triệu chứng có thể
phát hiện trong khám thực thể như viêm màng mạch nho mắt, viêm mạch tế bào lympho hoặc viêm
khớp có thể định hướng bác sĩ đến căn nguyên gây XHPN như viêm mạch máu phổi hoặc bệnh mô
liên kết.

Hình 3.15. Hình ảnh cho thấy biểu hiện của bệnh viêm mao mạch dưới da là các đốm xuất huyết
dưới da. Dạng tổn thương này còn xuất hiện trong các hội chứng viêm mao mạch khác và trong
bệnh mạch máu collagen.
(Nguồn: />%2F4341&rank=1~86&source=see_link&search=Diffuse+Alveolar+Hemorrhage&utdPopup=true)

Xét nghiệm huyết thanh học
Một số xét nghiệm huyết thanh học tìm kháng thể gây bệnh có thể có ích trong việc xác định

căn nguyên bệnh. Các xét nghiệm này có thể dùng để phát hiện các loại kháng thể sau:
− Xét nghiệm kháng thể tế bào chất kháng bạch cầu trung tính (C-ANCA): xét nghiệm nếu

dương tính trên bệnh nhân XHPN thì có thể xác định là do bệnh u hạt Wegener hoặc
bệnh viêm đa mạch vi thể.
− Xét nghiệm kháng thể màng đáy kháng quản cầu thận (GBM): sự hiện diện của kháng
thể kháng GBM trong huyết tương bệnh nhân XHPN có thể giúp xác định bệnh nhân
mắc bệnh kháng thể kháng GBM, hay còn gọi là hội chứng Goopasture.
− Xét nghiệm huyết thanh học chẩn đoán hội chứng lupus ban đỏ: giảm bổ thể huyết thanh,
kháng thể kháng nhân, và kháng thể kháng DNA chính là các dấu chỉ đặc trưng để chẩn
đoán hội chứng XHPN do hội chứng lupus ban đỏ gây ra.


25

− Xét nghiệm kháng thể kháng phospholipid: sự hiện diện của kháng thể IgG và IgM,

kháng thể IgG và IgM kháng ß2-glycoprotein I, và/hoặc chất chống đông máu là các dấu
hiệu đặc trưng trong hội chứng kháng phospholipid.
− Xét nghiệm cấy máu dương tính hoăc kháng thể kháng streptococcus: kháng thể kháng
trực tiếp với streptococcus, bao gồm kháng streptolysin O, kháng DNase B hoặc
hyaluronidase, hoặc cấy máu dương tính với các kháng thể này gợi ý bệnh viêm cầu thận
sau khi nhiễm streptococcus hoặc viêm màng tim trong do vi khuẩn.

− Xét nghiệm tầm soát thuốc: được sử dụng đối với bệnh nhân sử dụng ma túy đá.
Xét nghiệm X – quang ngực và siêu âm tim
Một số hình ảnh trên phim X – quang ngực hoặc siêu âm tim có giá trị hỗ trợ trong chẩn
đoán một số nguyên nhân sau đây:
− Trong bệnh viêm mạch máu hệ thống và bệnh mô liên kết, ngoài hội chứng XHPN bệnh

nhân có kích thước tim bình thường. Chỉ só một số ít trường hợp tim to do viêm cơ tim
hoặc tràn dịch màng tim.
− Các đường Kerley B có thể được phát hiện trên phim X – quang phổi gợi ý bệnh nhân

hẹp van hai lá hoặc mắc bệnh tắc mạch phổi. Siêu âm tim có thể được sử dụng để chẩn
đoán xác định hẹp van hai lá.
Xét nghiệm dịch BAL
Xét nghiệm dịch BAL là một xét nghiệm đóng vai trò cực kỳ quan trọng trong chẩn đoán hội
chứng XHPN, nhưng được sử dụng rất ít để chẩn đoán xác định nguyên nhân gây bệnh. Trong các
trường hợp mắc hội chứng chèn ép hô hấp cấp tính, cấy dịch và phân tích mô học dịch BAL có thể
phát hiện tác nhân gây ra hội chứng chèn ép hô hấp cấp tính.
Sinh thiết mô bệnh
Thông qua việc sinh thiết các mô bệnh để phân tích (thường là thận hoặc phổi), một số dấu
hiệu hoặc hình ảnh có thể giúp chẩn đoán xác định nguyên nhân bệnh:
− Các thể lắng đọng kháng thể dạng duỗi thẳng của IgG dọc màng đáy mao mạch phế nang

được xem như là dấu hiệu điển hình của hội chứng Goodpasture.