Tổng hợp 5 formyl 2,4 dimethyl 1h pyrrole 3 carboxylic acid làm các tác nhân điều chế thuốc sunitinib chống ung thư

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

LƯƠNG THỊ MỸ HẠNH

TỔNG HỢP 5-FORMYL-2,4-DIMETHYL-1H-PYRROLE-3CARBOXYLIC ACID LÀM CÁC TÁC NHÂN ĐIỀU CHẾ
THUỐC SUNITINIB CHỐNG UNG THƯ

Chuyên ngành: HÓA HỮU CƠ
Mã số: 60440114

LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. Trần Thị Thanh Vân

Hà Nội - 2016

1


LỜI CẢM ƠN
Để có đƣợc điều kiện thực hiện luận văn cũng nhƣ hồn thành chƣơng trình
học thạc sỹ Trƣờng Đại học Khoa học Tự Nhiên-Đại học Quốc Gia Hà Nội, em đã
nhận đƣợc sự chỉ dạy tận tình với những kinh nghiệm q báu từ các thầy (cơ) khoa
Hóa học Đại học Khoa học Tự Nhiên - Đại học Quốc Gia Hà Nội .
Em xin đƣợc gửi lời cảm ơn chân thành đến:
- Ban Giám Hiệu cùng thầy (cô) trƣờng Đại học Khoa học Tự Nhiên-Đại học
Quốc Gia Hà Nội đã tạo cho em một môi trƣờng học tập tích cực và chủ động.
- Các thầy (cơ) bộ mơn hóa học Hữu cơ, các thầy (cơ) chính là những ngƣời
đã truyền dạy cho em những kiến thức chuyên môn q báu đó là hành trang trong
cuộc sống và cơng việc sau này của em.

Đặc biệt, em xin đƣợc gửi lời cảm ơn chân thành tới cô giáo, TS. Trần Thị
Thanh Vân, TS. Mạc Đình Hùng, thầy cơ đã chỉ bảo cho em rất nhiều kiến thức về
Hóa Hữu cơ và cũng chính là ngƣời đã tận tình hƣớng dẫn, chỉ bảo, giúp đỡ em
trong suốt quá trình thực hiện luận văn.
Bên cạnh đó, em cũng xin đƣợc gửi lời cảm ơn chân thành đến quý thầy (cô)
và các anh chị trong phịng thí nghiệm đã nhiệt tình giúp đỡ em thực hiên thành
công luận văn thạc sỹ này.
Em cũng xin đƣợc gửi lời cảm ơn tới gia đình và bạn bè của em, những
ngƣời đã luôn động viên và là chỗ dựa vững chắc trong suốt thời gian qua…

Em xin chân thành cảm ơn.
Hà Nội, 2016
Lƣơng Thị Mỹ Hạnh

2


Mục lục
LỜI CẢM ƠN .............................................................................................................1
Mục lục ........................................................................................................................3
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT .........................................................................5
DANH MỤC BẢNG VÀ HÌNH .................................................................................6
MỞ ĐẦU .....................................................................................................................7
CHƢƠNG I: TỔNG QUAN .......................................................................................9
1.1.

Tổng quan về Sunitinib .....................................................................................9

1.2.

Tổng quan về 5-formyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid ............13
1.2.1.

Các loại phản ứng cần sử dụng để tổng hợp 5-formyl-2,4-dimethyl-

1H-pyrrole-3-carboxylic acid ............................................................................14
1.2.2.

Các phản ứng khác tổng hợp pyrrole ................................................17

1.2.3.

Các ví dụ thực nghiệm tổng hợp dẫn xuất của pyrrole .....................18

1.2.4.

Các phản ứng formyl hóa ..................................................................19

CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................26
2.1.

Các phƣơng pháp tổng hợp Sunitinib có sử dụng chất trung gian là

5-formyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid ............ Error! Bookmark not
defined.
2.1.1.

Tổng hợp Sunitinib bằng phản ứng đóng vòng pyrrole trƣớc khi thực

hiện phản ứng tạo liên kết amide ..................... Error! Bookmark not defined.

2.1.2.

Tổng hợp Sunitinib sử dụng phản ứng đóng vịng pyrrole sau khi

thực hiện phản ứng tạo liên kết amide .............. Error! Bookmark not defined.
2.2.

Thực nghiệm ................................................... Error! Bookmark not defined.

3


2.2.1.

Sơ đồ tổng hợp ngƣợc quá trình thực nghiệm . Error! Bookmark not

defined.
2.2.2.

Thực nghiệm ...................................... Error! Bookmark not defined.

CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............ Error! Bookmark not defined.
3.1.

Lựa chọn quy trình tổng hợp........................... Error! Bookmark not defined.

3.2.

Kết quả tổng hợp 3,5-dimethyl-1H-pyrrole-2,4-dicarboxylic acid 2-tert-butyl

ester 4-ethyl ester (5) ................................................. Error! Bookmark not defined.
3.3.

Kết quả tổng hợp 2,4–dimethyl-1H–pyrrole–3-carboxylic acid ethyl ester (6)
Error! Bookmark not defined.

3.4.

Kết quả tổng hợp 5-formyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid ethyl

ester (20) .................................................................... Error! Bookmark not defined.
3.5.

Kết quả tổng hợp 5-formyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid (7)
Error! Bookmark not defined.

3.6.

Biện luận chung .............................................. Error! Bookmark not defined.

KẾT LUẬN ............................................................... Error! Bookmark not defined.
TÀI LIỆU THAM KHẢO .........................................................................................27
PHỤ LỤC ..................................................................................................................29

4


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
CDI: Chất ức chế phản ứng đề cacboxyl hóa (decarboxylaze inhibitor)
13

CNMR: Phổ cộng hƣởng từ Carbon-13 (Carbon-13 Nuclear Magenic Resonance

Spectroscopy)
CYP: Cytochrome
DCC: N,N’-Dicyclohexyl Carbodiimide
DMF: Dimethylformamide
DMSO: Dimetyl sulfoxide
EDC: 1-ethyl-3-carbodiimide
EtOH: Ethanol
GIST : Khối u ác tính mơ đệm đƣờng tiêu hóa (gastrointestinal stromal tumor)
HOAc: Acid acetic
1

H NMR: Phổ cộng hƣởng từ proton (Proton Nuclear Magenic Resonance

Spectroscopy )
MRCC: Ung thƣ biểu mô tế bào thận di căn (metastatic renal cell carcinoma)
PDGFRα: Tiểu cầu có nguồn gốc từ thụ thể yếu tố tăng trƣởng α (Platelet-derived
growth factor receptor, alpha)
PDGFRβ: Tiểu cầu có nguồn gốc từ thụ thể yếu tố tăng trƣởng β (Platelet-derived
growth factor receptor, beta)
RTKs: các tế bào ung thƣ làm rối loạn điều hịa đích
TEA: Triethanolamine
THF: Tetrahidrofurane
VEFG: Yếu tố tăng trƣởng nội mô mạch máu (Vascular endothelial growth factor)

5

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1: Quy trình tổng hợp Sunitinib bằng phản ứng Knorr

26

Hình 2: Tổng hợp Sunitinib đi từ Ethyl acetoacetate

28

Hình 3: Quy trình tổng hợp Sunitinib theo Knoevenagel

29

Hình 4: Tổng hợp Sunitinib sử dụng xúc tác CDI/THF

30

Hình 5: Tổng hợp Sunitinib theo EP 2 274 303 B1

31

Hình 6: Tổng hợp Sunitinib theo Rajappa Vaidyanathan

32

Hình 7: Tối ƣu hóa phản ứng đóng vịng Pyrrole

34

Hình 8: Dimer (17) của phản ứng decarboxyl hóa

35

Hình 9: Tổng hợp Sunitinib theo Ji-Quan Wang

36

Hình 10: Chuyển hóa dẫn xuất Nitro về Sunitinib

37

Hình 11 : Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton của chất (5)

45

Hình 12 : Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C của chất (5)

45

Hình 13: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton của chất (6)

46

Hình 14: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C của chất (6)

47

Hình 15: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton của chất (20)

48

Hình 16: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C của chất (20)

48

Hình 17: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton của chất (7)

49

Hình 18: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C của chất (7)

50

6


MỞ ĐẦU
Với số lƣợng bệnh nhân đƣợc phát hiện là mắc bệnh ung thƣ và số ca tử
vong do ung thƣ tăng đột biến trong một vài năm trở lại đây thì ung thƣ đã đƣợc
xem là căn bệnh của xã hội thời hiện đại. TS. Rosalie David – trƣờng đại học
Mancheste – Anh và TS. Michael Zimmermann – trƣờng đại học Villanova trong
nghiên cứu của mình đã khẳng định: cuộc sống xã hội thời hiện đại đã góp phần đẩy
mạnh sự hình thành của nhiều yếu tố gây bệnh ung thƣ. Các loại hoá chất độc hại từ
các sản phẩm gia dụng, tia cực tím, khói bụi cơng nghiệp, mơi trƣờng sống bị ơ
nhiễm, thói quen sinh hoạt thiếu khoa học, bia rƣợu, thuốc lá… đã đẩy nhanh số ca
mắc bệnh ung thƣ trên khắp thế giới [1]
WHO dự kiến trong vòng 20 năm nữa những ca ung thƣ trên toàn thế giới sẽ
tăng lên 57%. [3]
Một báo cáo gần đây của Cơ quan Nghiên cứu Ung thƣ Quốc tế (IARC) công
bố vào trung tuần tháng 12 năm 2013 cho thấy ung thƣ đang trở thành một gánh

nặng trên toàn cầu thời gian qua với số ca tử vong do ung thƣ tăng từ 7,6 triệu ca
trong điều tra năm 2008 lên đến hơn 8 triệu ca trong điều tra năm 2012[3].
Nghiên cứu thực hiện ở 184 nƣớc với 28 loại ung thƣ, cho thấy năm 2012 đã
có hơn 14 triệu ca ung thƣ mới. Con số này trong nghiên cứu năm 2008 là 12,7 triệu
ca. Nghiên cứu ƣớc tính có khoảng 32,6 triệu ngƣời trên tồn thế giới ở độ tuổi
ngoài 15, đang sống đã từng đƣợc chẩn đốn bị ung thƣ trong vịng 5 năm trƣớc.
Hơn một nửa số ca ung thƣ và số ca tử vong do ung thƣ đến từ các khu vực kém
phát triển và các con số này sẽ tiếp tục tăng cho đến năm 2025 [3]. Các nhà nghiên
cứu dự đoán đến năm 2025, các ca ung thƣ trên toàn thế giới sẽ tăng lên 19,3 triệu
ca do nguyên nhân tăng dân số và số ngƣời già trên toàn thế giới.
Trên thế giới, có rất nhiều loại thuốc đƣợc tổng hợp để ngăn chặn sự tăng
trƣởng của tế bào ung thƣ. Trong đó, dịng tinib đã đƣợc xem là một dịng thuốc
điều trị ung thƣ khá hiệu quả do đặc tính ức chế đƣợc protein kinase trong cơ thể

7


bệnh nhân. Đặc biệt, phải kể đến các thuốc tiêu biểu của dòng này, nhƣ: Imatinib,
Sunitinib, Selumetinib, Sorafetinib, Gefitinib.
Đối với việc tổng hợp ra các loại dƣợc phẩm chống ung thƣ thận, thì các
phịng tổng hợp hóa dƣợc trên thế giới đã tìm ra rất nhiều dƣợc phẩm có hoạt tính
trong điều trị căn bệnh này. Trong số đó thì Sunitinib đƣợc biết đến là một loại
dƣợc phẩm rất tốt trong q trình điều trị ung thƣ thận do nó có khả năng kết hợp
với các thuốc khác để điều trị căn bệnh này.
Do các phạm vi ứng dụng của Sunitinib trong điều trị ung thƣ là rất phổ biến
nên trong luận văn này, tôi đã chọn nghiên cứu tổng hợp 5-formyl-2,4-dimethyl-1Hpyrrole-3-carboxylic acid để làm tác nhân điều chế thuốc sunitinib chống ung thƣ
làm đề tài nghiên cứu của mình. Mục tiêu của luận văn chính là tìm ra phƣơng pháp
điều chế hợp chất trung gian để tổng hợp Suntinib dễ dàng, nhanh chóng và kinh tế,
có thể áp dụng trong tổng hợp Sunitinib với lƣợng lớn hơn.

8


CHƯƠNG I: TỔNG QUAN
1.1.

Tổng quan về Sunitinib

Sunitinib (SU-11248)
Sunitinib đƣợc gọi tên theo hóa học là N - [2 - (diethylamino) ethyl] - 5 [(Z) - ( 5- fluoro - l, 2 - dihydro - 2 - oxo - 3H - indol - 3 - ylidine) methyl] - 2,4 dimethyl - 1H - pyrrole - 3 carboxamit, còn đƣợc gọi là Sutent hay SU-11248.
1.1.1. Tác dụng
Sunitinib đƣợc dùng để điều trị ung thƣ biểu mô tế bào thận di căn (MRCCmetastatic renal cell carcinoma) ở những bệnh nhân chƣa đƣợc dùng thuốc [28].
Ngoài ra, Sunitinib cũng đƣợc dùng trong các trƣờng hợp điều trị ung thƣ
biểu mô tế bào thận di căn (MRCC) sau khi thất bại về điều trị dựa vào cytokine
[28].
Sunitinib còn đƣợc chỉ định điều trị các khối u ác tính mơ đệm đƣờng tiêu
hóa (GIST - gastrointestinal stromal tumor) sau khi đã thất bại khi điều trị bằng
Imatinib mesylate do bị đề kháng hoặc không dung nạp.
1.1.2. Hoạt tính sinh học
Sunitinib (SU-11248, Sutent) có khả năng ức chế ít nhất tám loại receptor
tyrosine protein – kinase, bao gồm yếu tố tăng trƣởng nội mô mạch máu 1-3
(VEGFR1-VEGFR3)[4,36], yếu tố tăng trƣởng tiểu cầu có nguồn gốc từ PDGFRα

9


và PDGFRβ [4,16,24,33], receptor tế bào gốc (Kit ), Fit-3, và yếu tố kích thích
receptor Colony-1 (CSF-1R), VEGFR1 và VEGFR2[4,36] đóng vai trị quan trọng
trong q trình hình thành mạch. PDGFRβ, đƣợc tìm thấy trong pericytes bao quanh
tế bào nội mơ mao mạch, đóng một vai trị quan trọng trong việc ổn định nội mô

mạch máu[4,16,24,33]. Sunitinib ức chế sự hình thành mạch bằng cách làm giảm tín
hiệu thơng qua VEGFR1, VEGFR2[10], và PDGFRβ [24,33].
1.1.3. Dược lực học
Sunitinib ức chế các thụ thể tyrosine kinase (RTKs) liên quan tới sự lớn lên
của khối u, sự tạo mạch máu và sự phát triển của tế bào ung thƣ [36].
Sunitinib ức chế đƣợc các thụ thể yếu tố tăng trƣởng tiểu cầu (PDGFR _α_
và PDGFR _β_ ), ức chế các thụ thể tăng trƣởng nội mô mạch máu (VEGFR1,
VEGFR2 và VEGFR3), ức chế thụ thể của tế bào (KIT), tyrosine kinase-3 giống
Fms (FLT 3), thụ thể loại 1 của yếu tố kích thích cụm tế bào (CSF-1R) và thụ thể
yếu tố dinh dƣỡng thần kinh dẫn xuất từ dòng tế bào sao (RET)[4,16,23,24,28,36].
Sự ức chế của Sunitinib tới hoạt tính của các RTKs đã đƣợc chứng minh bằng các
thử nghiệm về tế bào và hóa sinh học, cịn sự ức chế về chức năng của các RTKs thì
cũng đã đƣợc chứng minh trong các thử nghiệm tăng sinh tế bào. Chất chuyển hóa
chủ yếu của Sunitinib cũng có tiềm năng tƣơng tự so với chất mẹ Sunitinib trong
các thử nghiệm về tế bào và hóa sinh học.
Sunitinib ức chế sự Phosphoryl hóa của các thụ thể RTKs (PDGFR _β_,
VEGFR2, KIT)[4,24,33] và đƣợc chứng minh có khả năng ức chế đƣợc sự lớn lên
của khối u hoặc phá hủy khối u, nó cũng có khả năng ức chế đƣợc di căn trong một
số mơ hình thực nghiệm về ung thƣ.
Sunitinib cũng đã đƣợc chứng minh là có khả năng ức chế sự lớn lên của các
tế bào ung thƣ làm rối loạn điều hịa đích RTKs (PDGFR, RET hoặc KIT) in vitro
và đƣợc chứng minh in vivo là có khả năng ức chế sự tạo mạch khối u phụ thuộc
PDGFR _β_ và VEGFR 2.

10


Độ an toàn và hiệu lực của Sunitinib đã đƣợc nghiên cứu trên bệnh nhân có
khối u ác tính của mơ đệm đƣờng tiêu hóa (GIST) mà đã kháng với imatinib (tức
các bệnh nhân đã gặp bệnh tiến triển trong và sau khi dùng imatinib) hoặc không

dung nạp với imatinib (tức những ngƣời gặp độc tính rõ ràng trong khi dùng
imatinib trƣớc khi dùng thuốc khác), và ở bệnh nhân có ung thƣ biểu mơ tế bào thận
có di căn (MRCC)
1.1.4. Dược động học [6]
Dƣợc động học của Sunitinib và của Sunitinib malate đƣợc đánh giá trên 135
ngƣời tình nguyện và 226 bệnh nhân có khối u rắn, nó tƣơng đƣơng trong mọi quần
thể bệnh nhân có khối u rắn và ở những ngƣời tình nguyện khỏe mạnh.
 Hấp thu:
Các nồng độ tối đa trong huyết tƣơng (Cmax) thƣờng gặp trong vịng 6-12 giờ
(Tmax) sau khi uống. Thức ăn khơng có ảnh hƣởng tới sinh khả dụng của Sunitinib.
 Phân bố:
In vitro, Sunitinib gắn 95% và chất chuyển hóa có hoạt tính thì gắn 90% vào
protein huyết tƣơng và khơng phụ thuộc vào nồng độ trong khoảng 100-4000
nanogam/mL. Thể tích phân bố (Vd/F) của Sunitinib lớn (2230 lít) chứng tỏ có phân
bố vào các mơ. Trong khoảng liều 25-100mg, thấy diện tích dƣới đƣờng biểu diễn
nồng độ - thời gian (AUC) và Cmax tăng tỷ lệ thuận với liều dùng.
 Chuyển hóa:
Sunitinib chuyển hóa chủ yếu qua enzym Cytochrome P450, CYP3A4 để tạo
nên chất chuyển hóa chủ yếu cịn hoạt tính, sau đó chuyển hóa tiếp tục cũng qua
CYP3A4. Chất chuyển hóa có hoạt tính chủ yếu chiếm 23-37% tổng số sản phẩm
chuyển hóa.
Nghiên cứu in vivo cho thấy Sunitinib không gây cảm ứng và cũng không ức
chế các enzym CYP chính, bao gồm CYP3A4.
Giá trị Ki in vitro theo tính tốn cho cả lớp CYP (các CYP1A2, CYP2A6,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 AND

11


CYP4A9/11) cho thấy Sunitinib và chất chuyển hóa chủ yếu cịn hoạt tính khơng

chắc có tƣơng tác thuốc - thuốc có ý nghĩa lâm sàng với các thuốc có thể đƣợc
chuyển hóa qua xúc tác của các enzym CYP nêu trên.
 Thải trừ
Đào thải chủ yếu qua phân (61%); qua thận chỉ cịn 16% của liều dùng cho
chính Sunitinib và các chất chuyển hóa. Sunitinib và chất chuyển hóa chính cịn
hoạt tính là những sản phẩm chính liên quan tới thuốc đƣợc xác định trong huyết
tƣơng, nƣớc tiểu và phân, chiếm tƣơng ứng là 91,5%; 86,4% và 73,8% chất đánh
dấu. Các chất chuyển hóa thứ yếu đƣợc xác định trong nƣớc tiểu và phân, nhƣng
thƣờng khơng tìm thấy trong huyết tƣơng. Tổng độ thanh lọc theo đƣờng uống
(Cl/F) là trong khoảng 34-62 lít/giờ với sự dao động giữa các bệnh nhân là 40%.
 Dược động học trong huyết tương
Sau khi cho ngƣời tình nguyện khỏe mạnh uống liều đơn, thấy thời gian bán
thải của Sunitinib khoảng 40-60 giờ và của chất chuyển hóa chủ yếu có hoạt tính là
80-110 giờ. Nếu tiếp tục liều hằng ngày, thì thấy Sunitinib tích lũy gấp 3-4 lần, cịn
chất chuyển hóa chủ yếu có hoạt tính thì tích lũy 7-10 lần. Các nồng độ trong trạng
thái ổn định của Sunitinib và của chất chuyển hóa sẽ đạt đƣợc trong 10-14 ngày.
Sang ngày 14, các nồng độ phối hợp trong huyết tƣơng của Sunitinib và của chất
chuyển hóa có hoạt tính là 62,9-101 nanogam/mL, tức là những nồng độ đích dự
đốn từ các dữ liệu tiền lâm sàng đủ để ức chế in vitro thụ thể phosphoryl hóa và
đạt đƣợc sự ổn định/giảm sự lớn lên của khối u in vivo. Khơng có thay đổi có ý
nghĩa về dƣợc động học của Sunitinib hoặc của chất chuyển hóa chủ yếu có hoạt
tính khi dùng liên tiếp các liều hằng ngày hoặc với các chu kỳ nhắc lại trong các chế
độ liều lƣợng thử nghiệm.
1.1.5. Các tương tác của thuốc trong cơ thể
 Các thuốc có thể làm tăng nồng độ Sunitinib trong huyết tương:
Phối hợp Sunitinib với chất ức chế mạnh CYP3A4, ketoconazole sẽ làm tăng
45% Cmax và tăng 51% các giá trị AUC0-&infini; của phức hợp [sunitinib + chất

12

chuyển hóa chủ yếu có hoạt tính] sau khi dùng liều duy nhất Sunitinib cho ngƣời
tình nguyện khỏe mạnh.
Dùng Sunitinib cùng chất ức chế mạnh họ CYP3A4 (ví dụ ritonavir,
itraconazole, erythromycin, clarithromycin, nƣớc bƣởi ép) có thể làm tăng các nồng
độ của Sunitinib. Cần tránh không dùng Sunitinib cùng các chất ức chế CYP3A4
hoặc lựa chọn phối hợp với một thuốc mà khơng có hoặc có rất ít tiềm năng ức chế
CYP3A4. Nếu lại khơng có khả năng nhƣ vậy thì cần giảm liều Sunitinib.
 Các thuốc có thể làm giảm nồng độ Sunitinib trong huyết tương:
Phối hợp Sunitinib với chất gây cảm ứng CYP3A4, rifampicin, sẽ làm giảm
23% Cmax và giảm 46% AUC0-&infini; của phức hợp [Sunitinib + chất chuyển hóa
chủ yếu có hoạt tính] sau khi dùng liều duy nhất Sunitinib cho ngƣời tình nguyện
khỏe mạnh.
Dùng Sunitinib với các chất gây cảm ứng mạnh họ CYP3A4 (ví dụ phenytoin,
dexamethasone, carbamazepin, rifampicin, phenobarbital) sẽ có thể làm giảm các
nồng độ của Sunitinib.
Vì vậy, cần tránh phối hợp với các chất gây cảm ứng, hoặc là chọn phối hợp
với một thuốc thay thế mà khơng có hoặc rất ít có tiềm năng gây cảm ứng CYP3A4.
Nếu lại khơng có khả năng nhƣ vậy, thì có thể phải tăng liều Sunitinib.

1.2.

Tổng quan về 5-formyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid
Công thức cấu tạo:
O
CH3

HO
H3C

N
H

O

Đây là hợp phần vịng pyrrole trong cơng thức của sunitinib khơng có sẵn
trong tự nhiên mà cần phải tổng hợp. Hợp chất gồm vịng pyrrole có gắn nhóm axit
và nhóm andehit.

13


1.2.1. Các loại phản ứng cần sử dụng để tổng hợp 5-formyl-2,4-dimethyl-1Hpyrrole-3-carboxylic acid
1.2.1.1.

Các phương pháp đóng vịng tổng hợp pyrrole

Pyrrole là hợp chất dị vịng 5 cạnh có chứa Nito và dien liên hợp.

Cấu tạo của pyrrole đƣợc trình bày nhƣ sau

Các cơng thức cộng hƣởng của Pyrrole có thể đƣợc trình bày nhƣ dƣới đây.
Sự cho điện của Nito vào vòng đƣợc xác định bởi cấu cấu ion trong đó nito mang
điện tích dƣơng và carbon của vịng mang điện tích âm

Tính chất của dị vịng Pyrrole
1. Đặc tính của dị vịng: là đặc tính của hợp chất thơm
 Dị vòng bền vững với nhiệt và các tác nhân oxi hóa
 Dị vịng có hệ thống nối đơi liên hợp, do đó dễ phản ứng thế và khó phản ứng
cộng

 Nito cũng tham gia vào hệ liên hợp bằng cách góp electron tự do vào hệ nên
làm cho tính chất của Nito bị giảm đi
2. Tính chất của dị tố

14


Do dị tố Nito có cặp electron tự do tham gia vào hệ thống thơm nên tính base
của nito bị giảm hẳn và khơng cịn rõ rệt nữa. Ngồi ra pyrrole có tính axit yếu
tạo muối và kim loại kiềm

3. Tính chất của nhân thơm
a. Phản ứng thế
Dị vịng 5 cạnh phản ứng thế ở Cα vì ở cacbon này điện tích lớn hơn và năng
lƣợng của trạng thái chuyển tiếp thấp hơn so với vị trí β

b. Phản ứng cộng
Pyrrole phản ứng hidro hóa có xúc tác tạo dị vòng no

1.2.1.2.

Tổng hợp pyrrole

1. Đi từ 1,4-dialdehyd hay diketone

2. Đi từ diacid

3. Pyrrole còn đƣợc tổng hợp nhƣ sau

15

1.2.1.3.

Phản ứng đóng vịng Knorr tổng hợp pyrrole [15,26]

Phản ứng này đƣợc báo cáo đầu tiên bởi Knorr vào năm 1884. Phản ứng là sự
tổng hợp của các dẫn xuất pyrrole bằng sự trùng ngƣng của α-amino ketones với các
hợp chất cacbonyl chứa nhóm α-methylene đƣợc hoạt hóa. Do đó nó thƣờng biết
đên nhƣ là sự tổng hợp của Knorr pyrrole. Đơi khi, nó cịn đƣợc gọi với những cái
tên khác nhau nhƣ là phản ứng Knorr, phản ứng Knorr pyrrole, tổng hợp Knorr hay
trùng ngƣng Knorr. Phản ứng này là một trong những con đƣờng chính tạo pyrrole
có độ chọn lọc và hiệu suất cao đối với các dẫn xuất của pyrrole. Bởi vì các
α-amino ketones tự trùng ngƣng dễ dàng, nên các α-amino ketones thƣờng đƣợc tạo
ra ngay trong phản ứng từ isonitroketones, oximes, hay hydrazones trong sự có mặt
của bụi kẽm, NaOAc và HOAc. Tuy nhiên, sự khử này mang đến những vấn đề về
môi trƣờng khi nó đƣợc thực hiên trên quy mơ lớn. Vì vậy quá trình khử này đã
đƣợc cải thiện bằng việc thay thế sự khử của kẽm bằng sự hydro hóa. Hơn nữa, các
nhóm C=O cũng có thể đƣợc tạo ra bởi sự khử bảo vệ của nhóm C=O bị che khuất
ví dụ nhƣ ketal. Một điều thú vị đƣợc tìm ra đó là bầu khí quyển chứa O 2 đóng vai
trị quan trọng trong phản ứng này trong sự khử của iso nitro-xeton do hiệu suất
hình thành hợp chất pyrrole thu đƣợc rất thấp khi khí oxi bị loại trừ dƣới điều kiện
khí quyển có chứa Heli hoặc Argon. Mặt khác nó cũng đƣợc báo cáo là mang lại
nhiều dẫn xuất pyrrole hơn nếu α-amino ketone hydrochlorides đƣợc sử dụng trực
tiếp hơn là đƣợc tạo ra. Trong trƣờng hợp phản ứng giữa α-amino ketones và
β-ketoesters, các pyrrole hình thành thƣờng bị cô lập bằng việc loại nƣớc trực tiếp.
Sơ đồ phản ứng chung

16

Ở đây R1 = R3 = Me; R2= COOEt
Cơ chế tổng hợp

Ứng dụng
Phản ứng này có ứng dụng chung trong việc tổng hợp các dẫn xuất pyrrole, đặc
biệt cho các porphyrin với vòng exocyclic.
1.2.2. Các phản ứng khác tổng hợp pyrrole
Ngồi phản ứng Knorr, pyrrole có thể đƣợc tổng hợp qua phản ứng Hantzsch và
phản ứng Paal-Knorr Pyrrole [2]. Cả hai phản ứng này đều đi theo cơ chế chung là
cabonyl proton bị tấn cơng bởi các amin hình thành hemiacetal. Amin tấn cơng
cabonyl khác hình thành một dẫn xuất sau đó dẫn xuất bị mất nƣớc hình thành
pyrroles.
 Tổng hợp Pyrrole theo Hantzsch:

17


 Tổng hợp Pyrrole theo Paal-Knorr:

1.2.3. Các ví dụ thực nghiệm tổng hợp dẫn xuất của pyrrole
a)

Đi từ tertbutyl acetoacetate (2), với sự có mặt của NaNO2/CH3COOH, sau
thời gian phản ứng, thu đƣợc oxim (3). Thêm Ethyl acetoacetate và kẽm bột, để
thực hiện phản ứng đóng vịng Knorr pyrrole, thu đƣợc 3,5-dimethyl-1H-pyrrole2,4-dicarboxylic acid 2-tert- butyl ester 4-ethyl ester (5).
b)

Đi từ tert-butyl acetoacetate, với sự có mặt của NaNO2/CH3COOH, sau thời
gian phản ứng, thu đƣợc oxim. Thêm N-(2-diethylamino-ethyl) acetoacetamide,

Pd/C, acid acetic với sự có mặt của nitơ và hidro để thực hiện phản ứng đóng vịng
Knorr pyrrole thu đƣợc tert-butyl 4-[[[2-(diethylamino) ethyl]amino] carbonyl]-3,5dimethyl-1H- pyrrole-2-carboxylate.

18


1.2.4. Các phản ứng formyl hóa
Phản ứng formyl hố là phản ứng đƣa nhóm formyl vào phân tử hợp chất hữu
cơ. Nhóm chức formyl bao gồm một nhóm carbonyl liên kết với 1 hydro.

Thuật ngữ “ formyl” xuất phát từ tiếng Latin formica (lồi kiến). Ở một số
lồi cơn trùng nhƣ kiến, axit formic có mặt với số lƣợng lớn trong một số mơ và
dịch nhất định. Nhóm formate và formyl đóng vai trị quan trọng trong q trình
chuyển hố mơ.
Nhóm formyl đƣợc biết đến là một trong những nhóm chức trung gian hữu
ích nhất. Hợp chất formyl là những chất trung gian tốt trong tổng hợp hữu cơ nhờ
vào sự có mặt của liên kết C=O dễ phân cực. Sự phân cực của nhóm formyl
carbonyl đƣợc phản ánh bằng nguyên tử oxy có khả năng cho electron (base cứng)
và nguyên tử carbon nhận electron (1a) (acid cứng).

Khi nhóm formyl đƣợc gắn vào các nhóm nguyên tử khác có cặp electron
khơng liên kết nhƣ ngun tử nitro (1b) thì nhóm carbonyl sẽ bị ảnh hƣởng mạnh.
Nhóm formyl có thể bị khử để tạo thành rƣợu và bị oxi hoá thành acid.

19


1.2.4.1.

Các tác nhân phản ứng formyl hóa

Một số tác nhân formyl hố hay dùng:

1.2.4.2.
-

Một số phản ứng formyl hóa đặc trưng

Phản ứng Gattermann – Koch [2]
Khả năng phản ứng cao và tính chọn lọc tốt là các yếu tố quan trọng trong

phản ứng formyl hố vịng thơm và hợp chất béo. Phản ứng Gattermann – Koch
thƣờng đƣợc sử dụng trong phƣơng pháp formyl hố vịng thơm.
Các electrophile một carbon khó sử dụng. Nếu cần có R-C≡O+ khơng thể
tạo ra từ HCOCl vì đây là hợp chất khơng bền. Thay vào đó, có thể đƣợc tạo ra

20


bằng cách cho carbon monoxide và khí hydro đi qua hỗn hợp của hydrocarbon
thơm, acid Lewis và một chất đồng xúc tác thƣờng là đồng (I) chloride.

Sự formyl hoá các aren khi sử dụng carbon monoxide và hydro choloride khi
có mặt của nhóm chloride và đồng I chloride khan dƣới áp suất cao là một phƣơng
pháp đƣợc sử dụng để tổng hợp các benzaldehyde thế. Phản ứng này, đƣợc biết với
tên gọi là phản ứng Gattermann – Koch, do Ludwig Gettermann (1986-1920), nhà
hoá học ngƣời Đức và Julius Arnold Koch (1864-1956), nhà hố học Mĩ gốc Đức
tìm ra.

Phản ứng này không thực hiện đƣợc với phenol và amin thơm do các hợp

chất này tạo phức với acid Lewis, nhƣng phản ứng xảy ra tốt với các hydrocarbon
thơm, thƣờng đƣợc sử dụng trong công nghiệp để điều chế benzaldehyde (R = H) và
trong phịng thí nghiệm để tổng hợp p-tolualdehyde (R = CH3).
Cơ chế của phản ứng này nhƣ sau:

21


-

Hydroformyl hoá các alken

Đây là phản ứng này quan trọng thƣờng đƣợc sử dụng trong tổng hợp các
aldehyde béo từ alken trong công nghiệp bằng cách cộng hợp carbon monoxide và
hydro khi có mặt của một chất xúc tác cobalt, đƣợc gọi là sự hydroformyl
hoá

- Phản ứng Reimen – Tiemann
Đây là phƣơng pháp tổng hợp ortho – formylphenol (thƣờng đƣợc gọi là các
salicyaldehyde) từ các phenol và chloroform trong môi trƣờng kiềm. Các phenolic
aldehyde có thể đƣợc tổng hợp bằng phản ứng Reimen – Tiemann, do hai nhà hoá
học ngƣời Đức, Karl Ludwig Reimer (1845–1883) và Johann Karl Wilhelm
Ferdinand Tiemann (1848–1883) tìm ra. Quá trình này đƣợc thực hiện bằng phản
ứng của các phenol với chloroform trong môi trƣờng kiềm (NaOH hoặc KOH), sản
phẩm là các o-formylphenol (các salicyaldehyd)

22


Cơ chế phản ứng bao gồm sự tạo thành dicholorocarben từ choloroform và sự

tấn cơng của dochlorocarben vào vị trí ortho của phenol. Phản ứng đƣợc khởi tạo
bằng sự hình thành một dicholorocarben, :CCl2, một tác nhân electrophile, đƣợc
hình thành từ choloroform bằng tác dụng của base. Sự tấn công electrophile của tác
nhân này vào phenoxide có khả năng phản ứng cao sẽ cho sản phẩm cuối. Mặc dù
trung hoà nhẹ về mặt điện tích song dichlorocarben có chứa ngun tử carbon với
chỉ sáu electron và do vậy có tính electrophile mạnh. Cơ chế của quá trình này nhƣ
sau:
-

Sự tạo thành carben:

-

Sự cộng hợp của dichlolorocarben và sự thuỷ phân:

23


Một số ứng dụng của phản ứng Reimer – Tiemann:

-

Phản ứng Vilsmeier Hack [2]
Là phản ứng hóa học của một formamide với photpho oxy chloride và một

vòng thơm hay một anken tạo ra mơt aldehyde khơng no hay aldehyde vịng. Đây
là phản ứng quan trọng trong tổng hợp hữu cơ của các vòng thơm hay alken muốn
gắn aldehyde .
Trong phản ứng Vilsmeier Hack, trƣớc tiên là phản ứng của formamine với
phosphorous oxy chloride sau đó hợp chất (3) sẽ phản ứng với vịng hoặc anken tạo

ra aldehyde.

Ta có hợp chất (3) tồn tại bền hơn hợp chất (2) (nguyên nhân do năng lƣợng
tự do ∆G < 0 làm phản ứng xảy ra do Cl- mạnh hơn –OPOCl2).
Hợp chất (1): Ngoài DMF và N-methyl formanilide, formamides có thể
dùng các amide nhƣ benzyl methyl formamide, N-formyl piperidine and N-formyl
morpholine cũng đƣợc dùng trong phản ứng Vilsmeier-Haack .
Theo quy ƣớc thì phản ứng Vilsmeier-Hack là phản ứng của vòng giàu
electron hoặc alken với muối iminium tao ra aldehyde và acid HCl. Đầu tiên là sự

24


iminoalkylation với hợp chất (3) đóng vai trị nhƣ electrophile. Phản ứng đóng vai
trị quan trọng trong tổng hợp các hợp chất aldehyde vịng và khơng no.
Một số hợp chất có hoạt tính sinh học cao được điều chế từ phản ứng VilsmeierHack
-

Formyl pyrazole và các dẫn xuất của nó

Hợp chất có những tác dụng sinh học nhƣ: trị sốt rét, chống khuẩn, chống nấm,
chống ung thƣ….

-

2-cloquinoline-3-carbaldehyde
2-cloquinoline-3-carbaldehyde đƣợc tổng hợp từ acetanilides trong
POCl3/DMF ở 0ᵒC, sau đó sử dụng chiếu tia vi sóng bằng lị vi sóng.

25