KHẢO sát sử DỤNG KHÁNG SINH LINEZOLID tại BỆNH VIỆN BẠCH MAI năm 2015

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐOÀN THỊ PHƯƠNG
MÃ SINH VIÊN: 1101395

KHẢO SÁT SỬ DỤNG KHÁNG SINH
LINEZOLID TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI
NĂM 2015
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2016


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐOÀN THỊ PHƯƠNG
MÃ SINH VIÊN: 1101395

KHẢO SÁT SỬ DỤNG KHÁNG SINH
LINEZOLID TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI
NĂM 2015
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. TS. Vũ Đình Hòa
2. TS. Lê Vân Anh
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Dược lâm sàng
2. Bệnh viện Bạch Mai

HÀ NỘI – 2016


LỜI CẢM ƠN
Trước hết, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến TS. Vũ Đình Hòa – Giảng
viên Bộ môn Dược lâm sàng, là người thầy trực tiếp hướng dẫn em trong suốt quá
trình làm khóa luận. Thầy luôn tận tình chỉ bảo về phương pháp luận để giúp em
luôn đi đúng hướng.
Em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến TS. Lê Vân Anh – cán bộ khoa Dược –
Bệnh viện Bạch Mai, người đã người hướng dẫn, định hướng và tạo điều kiện tốt
nhất cho em trong quá trình thực hiện nghiên cứu tại bệnh viện. Chị cũng là người
luôn động viên em trong những lúc khó khăn để em có thể hoàn thành nghiên cứu
một cách tốt nhất.
Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS. Nguyễn Hoàng Anh. Thầy
là người luôn sát sao và định hướng cho em ngay từ khi em bắt đầu làm khóa luận.
Thầy luôn là tấm gương mẫu mực cho chúng em học tập và noi theo.
Em xin chân thành cảm ơn ThS. Trịnh Trung Hiếu, ThS. Đồng Xuân
Phương cùng toàn thể các thầy cô giáo bộ môn Dược lâm sàng đã hướng dẫn tận
tình và tạo điều kiện cho chúng em trong thời gian làm khóa luận tại bộ môn.
Em xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Hiệu trường Đại học Dược Hà Nội,
cũng như Ban lãnh đạo bệnh viện, khoa Dược và phòng Kế hoạch Tổng hợp - Bệnh
viện Bạch Mai đã tạo điều kiện cho em được hoàn thành khóa luận này.
Lời cuối cùng, em muốn gửi tới bố mẹ, những người thân trong gia đình và
bạn bè đã luôn khích lệ, động viên, tạo chỗ dựa tinh thần để giúp em có thể hoàn
thành khóa luận một cách tốt nhất.
Hà Nội, ngày 12 tháng 5 năm 2016
Sinh viên

Đoàn Thị Phương

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN..........................................................................................................3
MỤC LỤC................................................................................................................ 4
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT....................................................5
DANH MỤC CÁC BẢNG.......................................................................................1
DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ..........................................................................1
ĐẶT VẤN ĐỀ..........................................................................................................1
Chương 1.TỔNG QUAN.........................................................................................3
Chương 2.ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU........................21
Chương 3.KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..................................................................27
Chương 4.BÀN LUẬN..........................................................................................45
KẾT LUẬN............................................................................................................56
KIẾN NGHỊ...........................................................................................................58
TÀI LIỆU THAM KHẢO.......................................................................................1
PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH ÁN...............................1
PHỤ LỤC 2: KHÁNG SINH ĐỒ...........................................................................2
PHỤ LỤC 3: DANH SÁCH BỆNH NHÂN SỬ DỤNG LINEZOLID.................3


DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
AUC
BCTT
C1,2,3G
Cfr
CLSI

Area under the curve – Diện tích dưới đường cong
Bạch cầu trung tính
Cephalosporin thế hệ 1,2,3

Chloramphenicol–florfenicol resistance
Clinical and Laboratory Standards Institute - Viện chuẩn thức lâm

CoNS
CYP 450
DDD
eGFR
EMA
EUCAST

sàng và xét nghiệm Hoa Kì
Coagulase – negative staphylococci – Tụ cầu không sinh coagulase
Cytochrom 450
Defined Daily Dose - Liều xác định hàng ngày
estimate glomerular filtration rate - Tốc độ lọc cầu thận ước tính
European Medicines Agency - Cơ quan quản lý thuốc Châu Âu
European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing- Ủy

FDA

ban Châu Âu về thử nghiệm độ nhạy cảm kháng sinh
Food and Drug Administration - Cơ quan quản lý Thực phẩm và

HGB
HSTC
IDSA

Dược phẩm Hoa Kỳ
Hemoglobin (G/L)
Hồi sức tích cực

Infectious Diseases Society of America - Hiệp hội nhiễm trùng Hoa

LEADER

Kỳ
Chương trình giám sát sự xuất hiện đề kháng linezolid tại Hoa Kỳ

MAO
MDRD

Monoamin oxidase
Modification of Diet in Renal Disease – Thay đổi chế độ ăn uống

MIC
MRSA

trong bệnh thận
Minimal inhibitory concentration - Nồng độ ức chế tối thiểu
Methicilin - resistant Staphylococcus aureus - Tụ cầu vàng đề kháng

MSSA

với methicilin
Methicilin - sensitive Staphylococcus aureus - Tụ cầu vàng nhạy cảm

NEU
PAE
PLT
SSRI

methicilin
Số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (× 109 tế bào/ L)
Post Antibiotic Effect - Tác dụng hậu kháng sinh
Số lượng tiểu cầu (× 109 tế bào/ L)
Selective serotonin re-uptake inhibitor – chất ức chế tái thu hồi chọn

SNRI

lọc serotonin
Serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor- chất ức chế tái thu
hồi không chọn lọc serotonin


YHHN
TTT
VRSA

Y học hạt nhân
Tương tác thuốc
Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus - Tụ cầu vàng kháng

WHO
ZAAPS

vancomycin
World Health Organization- Tổ chức Y tế Thế giới
Zyvox® Annual Appraisal of potency and Spectrum- chương trình
giám sát đề kháng với linezolid ở Châu Âu.

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Điểm gãy nhạy cảm theo giá trị MIC của linezolid với một số vi
khuẩn...................................................................................................................... 11
Bảng 1.2. Liều và thời gian dùng linezolid ở người lớn và trẻ em.....................14
Bảng 3.3. Mức độ tiêu thụ linezolid trong năm 2015 tại Bệnh viện Bạch Mai..28
Bảng 3.4. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu.......................................32
Bảng 3.5. Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu..............................................33
Bảng 3.6. Đặc điểm sử dụng linezolid trong mẫu nghiên cứu............................36
Bảng 3.7. Đặc điểm phác đồ sử dụng linezolid trong nghiên cứu......................38
Bảng 3.8. Đặc điểm thiếu máu trên bệnh nhân sử dụng linezolid......................39
Bảng 3.9. Đặc điểm giảm bạch cầu trung tính trên bệnh nhân sử dụng linezolid
................................................................................................................................ 40
Bảng 3.10. Đặc điểm giảm tiểu cầu trên bệnh nhân sử dụng linezolid..............41
Bảng 3.11. Tương tác thuốc với linezolid.............................................................43
Bảng 4.12. Chỉ định chưa được phê duyệt trong một số nghiên cứu.................49


DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Công thức cấu tạo và liên quan cấu trúc tác dụng của linezolid.........6
Hình 1.2. Cơ chế tác dụng của linezolid.................................................................7
Hình 1.3. Cơ chế đề kháng linezolid của vi khuẩn................................................9
Hình 1.4. Tỷ lệ diệt Streptococcus pneumoniae của linezolid ở các nồng độ
khác nhau theo thời gian.......................................................................................13
Hình 3.5. Số liều DDD/1000 giường-ngày của linezolid sử dụng ở toàn bệnh
viện theo từng tháng trong năm 2015..................................................................29
Hình 3.6. Số liều DDD/1000 giường- ngày của linezolid sử dụng ở từng khoa. 30
Hình 3.7. Sơ đồ lựa chọn bệnh án nghiên cứu.....................................................31
Hình 3.8. Độ nhạy cảm của các chủng S. aureus phân lập được trong nghiên
cứu.......................................................................................................................... 35
Hình 3.9. Thời gian sử dụng linezolid trong nghiên cứu....................................37

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhiễm khuẩn bệnh viện là một trong những nguyên nhân hàng đầu làm tăng
tỷ lệ mắc bệnh, tử vong và gánh nặng tài chính với cả các nước phát triển cũng như
những nước kém phát triển . Các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng, các vi khuẩn
Gram (+) gồm Staphylococcus aureus, coagulase- negative staphylococci (tụ cầu
không sinh coagulase - CoNS) và Enterococcus ngày càng có vai trò tăng lên trong
những tác nhân gây nhiễm khuẩn bệnh viện . Việc sử dụng kháng sinh rộng rãi và
chưa hợp lý đang làm gia tăng tình trạng nhiễm khuẩn bệnh viện đặc biệt là nhiễm
khuẩn bệnh viện do các vi khuẩn đa kháng thuốc trong đó S. aureus kháng
methicilin (MRSA) và Enterococcus kháng vancomycin là những vi khuẩn Gram
(+) đáng chú ý nhất. Các nhiễm khuẩn bệnh viện gây ra bởi vi khuẩn kháng thuốc
thường là các nhiễm khuẩn nặng, khó điều trị với tỷ lệ biến chứng và tử vong cao
đang là thách thức đối với các nhà lâm sàng . Hiện nay, vancomycin đang là thuốc
lựa được lựa chọn hàng đầu cho các bệnh nhiễm khuẩn do Staphylococcus aureus
kháng methicilin (MRSA) và Enterococcus kháng ampicilin. Tuy nhiên, việc sử
dụng rộng rãi vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện do vi khuẩn Gram
(+) đang làm gia tăng tỷ lệ Enterococcus cũng như MRSA đề kháng với kháng sinh
này , .
Ngoài vancomycin, một nhóm kháng sinh mới có tác dụng trên các chủng
Gram (+) đa kháng thuốc được sử dụng trên lâm sàng trong những năm gần đây là
oxazolidinon với đại diện đầu tiên là linezolid. Linezolid là một chất ức chế tổng
hợp protein vi khuẩn, có hoạt tính tốt trên các vi khuẩn Gram (+) bao gồm cả các
chủng kháng thuốc . Những ưu điểm về hoạt phổ kháng khuẩn cũng như những đặc
tính dược lý quan trọng khiến cho việc sử dụng linezolid trên lâm sàng đang có xu
hướng gia tăng . Đáng chú ý là tỷ lệ sử dụng với những chỉ định chưa được phê
duyệt trong thực hành lâm sàng tương đối cao vào khoảng 30-50% tùy theo một số

nghiên cứu . Các nghiên cứu trên thế giới gợi ý rằng sự gia tăng mức tiêu thụ
linezolid có liên quan đến việc sử dụng không hợp lý và đồng thời làm gia tăng tỷ lệ
đề kháng với linezolid . Nghiên cứu của Walker (2006) cho thấy tỷ lệ sử dụng


2

linezolid chưa hợp lý lên đến 46% . Tương tự như vậy, Ramíez (2013) cũng ghi
nhận tỷ lệ kê đơn linezolid không hợp lý là 48,2% đồng thời nhấn mạnh việc giảm
mức độ tiêu thụ sẽ góp phần cải thiện tỷ lệ sử dụng linezolid hợp lý .
Mặc dù đã được sử dụng ở nhiều nước trên thế giới trong hơn một thập kỷ
qua nhưng linezolid mới chỉ được đưa vào sử dụng tại Bệnh viện Bạch Mai từ năm
2015. Với mục đích cung cấp một bức tranh ban đầu về tình hình sử dụng linezolid,
tạo điều kiện cho những nghiên cứu đánh giá sử dụng thuốc sau này và góp phần
nâng cao chất lượng sử dụng kháng sinh và hạn chế xuất hiện đề kháng với
linezolid, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Khảo sát sử dụng kháng sinh linezolid
tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2015” với các mục tiêu chính như sau:
1. Khảo sát tình hình tiêu thụ linezolid tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2015.
2. Khảo sát tình hình sử dụng linezolid tại Bệnh viện Bạch Mai trong 3 quý đầu
năm 2015.


3

Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. Vi khuẩn Gram dương trong nhiễm khuẩn bệnh viện
Nhiễm khuẩn bệnh viện là một trong những nguyên nhân hàng đầu làm tăng
tỷ lệ mắc bệnh, tử vong cũng như gánh nặng tài chính với cả các nước phát triển
cũng như nước kém phát triển . Trung bình cứ 10 bệnh nhân nhập viện thì có 1
người mắc nhiễm khuẩn bệnh viện và hàng năm có đến 5000 ca tử vong do nhiễm

khuẩn bệnh viện, tiêu tốn rất nhiều ngân sách nhà nước cho lĩnh vực y tế . Việc sử
dụng quá mức và lạm dụng các kháng sinh đặc biệt là các kháng sinh phổ rộng ở
các cơ cở y tế hiện nay đang ngày càng làm gia tăng tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện .
Nhiễm trùng bệnh viện có thể gây ra bởi nhiều tác nhân vi sinh khác nhau
trong đó vi khuẩn chiếm khoảng 90% . Sự phân bố của các vi khuẩn gây bệnh trong
nhiễm khuẩn bệnh viện có xu hướng thay đổi theo thời gian. Nếu như từ những năm
1980 trở về trước các vi khuẩn Gram (-) như Pseudomonas aeruginosa,
Acinetobacter baumannii, Escherichia coli và Klebsiella spp. là các tác nhân chủ
yếu , thì trong những năm gần đây, các cầu khuẩn Gram (+) gồm Staphylococcus
aureus, CoNS, Enterococcus và Streptococcus spp. đang ngày càng trở thành tác
nhân quan trọng gây nhiễm khuẩn bệnh viện và thậm chí ở một số nơi còn phổ biến
hơn vi khuẩn Gram (-) , . Riêng nhiễm khuẩn huyết ở bệnh viện, tụ cầu (gồm S.
aureus và CoNS) và Enterococcus chiếm đến 50% . Các vi khuẩn gây nhiễm khuẩn
bệnh viện nói chung và các chủng Gram (+) nói riêng phần lớn là các vi khuẩn đa
kháng thuốc và trong các vi khuẩn Gram (+), S. aureus kháng methicilin (MRSA)
và Enterococcus kháng vancomycin là những tác nhân chủ yếu gây ra nhiễm khuẩn
bệnh viện nặng, khó điều trị với tỷ lệ biến chứng và tử vong cao .
Trong nhiễm khuẩn bệnh viện do vi khuẩn Gram (+), S. aureus là nguyên
nhân hàng đầu gây nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới và nhiễm khuẩn tại vị trí phẫu
thuật. Đồng thời, đây cũng là nguyên nhân hàng thứ hai gây nhiễm khuẩn huyết,
viêm phổi và nhiễm khuẩn tim mạch ở bệnh viện . Tỷ lệ đề kháng của S. aureus có
xu hướng ngày càng gia tăng và đặc biệt ở các khoa hồi sức tích cực (HSTC) với tỷ
lệ phân lập MRSA chiếm tới hơn 60% . Các ca nhiễm khuẩn bệnh viện do MRSA


4

thường là các trường hợp nhiễm khuẩn nặng, có nguy cơ biến chứng và tử vong
cao . Theo hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn do MRSA của Hiệp hội nhiễm trùng
Hoa Kỳ (IDSA), vancomycin là lựa chọn ban đầu trong phác đồ kinh nghiệm với đa

số trường hợp nhiễm MRSA (gồm viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết và viêm nội tâm
mạc nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn da và mô mềm có biến chứng, nhiễm khuẩn xương
khớp, áp xe não) . Tuy nhiên, các chủng S. aureus đề kháng với vancomycin cũng
bắt đầu được ghi nhận trên thế giới từ những thập kỷ trước. Năm 1996, chủng S.
aureus kháng vancomycin (VRSA) đầu tiên được phân lập từ các bệnh phẩm ở
Nhật Bản . Trong khi đó ở Mỹ, các chủng VRSA đầu tiên cũng bắt đầu được ghi
nhận từ năm 2002. Tính đến năm 2010, trên thế giới đã phân lập được 11 chủng
VRSA gồm 9 chủng được phân lập từ Mỹ, 2 chủng còn lại từ Ấn Độ và Iran . Tại
Việt Nam, theo kết quả khảo sát MIC của S. aureus với vancomycin tại bệnh viện
Bạch Mai năm 2013, chưa ghi nhận được chủng S. aureus nào kháng vancomycin
hoặc nhạy cảm trung gian với vancomycin .
Enterococcus là vi khuẩn Gram (+) phổ biến thứ hai gây nhiễm khuẩn bệnh
viện trên toàn thế giới và là nguyên nhân dẫn đầu tại Mỹ chiếm tỷ lệ 20-30% các
trường hợp nhiễm khuẩn. Các nhiễm khuẩn bệnh viện thường gặp do Enterococcus
là nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn tiết niệu, nhiễm khuẩn vết thương cũng như các
nhiễm khuẩn liên quan phẫu thuật, tuy nhiên ít gặp trong nhiễm khuẩn đường hô
hấp . Trong nhiễm khuẩn huyết liên quan đến các chăm sóc y tế, Enterococcus là
nguyên nhân thường gặp đứng hàng thứ ba . Vancomycin hiện là lựa chọn đầu tay
cho các trường hợp nhiễm khuẩn huyết do Enterococcus kháng ampicilin. Tuy
nhiên, tỷ lệ Enterococcus kháng vancomycin hiện nay chiếm khoảng 1/3 số nhiễm
trùng liên quan đến chăm sóc y tế ở Mỹ và khoảng trên 20% ở các nước Châu Âu .
Nghiên cứu của Đoàn Mai Phương và cộng sự từ năm 2007-2009 tại Bệnh viện
Bạch Mai cho thấy 5% số chủng Enterococcus feacalis phân lập được có đề kháng
với vancomycin .
Sự gia tăng các chủng vi khuẩn kháng thuốc liên quan đến các bệnh nhiễm
trùng nặng hiên nay đang là thách thức lớn trong thực hành lâm sàng. Bên cạnh


5

những chính sách nhằm hạn chế tình trạng kháng thuốc, các nhà nghiên cứu cũng
không ngừng nỗ lực tìm kiếm kháng sinh mới có hiệu quả tốt hơn. Cho đến nay,
nhóm kháng sinh mới nhất được sử dụng trên lâm sàng là oxazolidinon với đại diện
đầu tiên là linezolid. Linezolid có phổ tác dụng tốt trên các vi khuẩn Gram (+) kể cả
các chủng vi khuẩn đa kháng thuốc và do đó linezolid đang được xem là lựa chọn
thay thế cho vancomycin trong các chỉ định điều trị nhiễm khuẩn do các vi khuẩn
Gram (+) gây ra .
1.2. Tổng quan về linezolid
Linezolid được tìm ra bởi các nhà nghiên cứu của công ty Upjohn ở
Kalamazoo, Michigan và là kết quả của một chương trình nghiên cứu kéo dài hơn
12 năm . Năm 1987, hãng dược phẩm DuPont cung cấp một số thông tin giá trị gợi
ý về hoạt tính kháng khuẩn của nhóm các hợp chất mới có khung oxazolidinon .
Một số hợp chất oxazolidinon cho thấy khả năng ức chế các vi khuẩn Gram (+), bao
gồm cả MRSA, và quan trọng hơn là hoạt tính này không bị ảnh hưởng bởi bất kỳ
cơ chế đề kháng nào đã có trước đây . Mặc dù những kết quả ban đầu rất khả quan
với đặc tính dược động học tốt và sinh khả dụng đường uống cao nhưng chương
trình nghiên cứu của DuPont vẫn phải dừng lại do phát hiện các độc tính trên động
vật đối với các hợp chất này . Đến đến đầu những năm 1990, nhóm kháng sinh này
tiếp tục được nghiên cứu và đưa ra được hai hoạt chất có hoạt tính kháng sinh tốt và
độc tính thấp là linezolid và eperezolid. Mặc dù cả 2 chất đều có tác dụng in vitro
rất tốt trên vi khuẩn Gram (+), nhưng chỉ có linezolid được lựa chọn để tiếp tục
nghiên cứu phát triển xa hơn trong pha I do sinh khả dụng vượt trội, cải thiện nồng
độ thuốc trong huyết tương và chỉ yêu cầu chế độ liều 2 lần/ngày .
Tháng 4 năm 2000, linezolid với các chế phẩm đường tiêm truyền, viên nén
và hỗn dịch uống được FDA phê duyệt cho chỉ định điều trị các nhiễm khuẩn gây ra
bởi các vi khuẩn Gram (+) ở người lớn và trẻ em (2005) . Như vậy, linezolid là
thuốc đầu tiên trong nhóm kháng sinh oxazolidinon mới được chỉ định cho nhiễm
khuẩn bệnh viện và nhiễm khuẩn da, mô mềm có hoặc không có biến chứng gây ra

6

bởi các vi khuẩn Gram (+) kể cả các chủng kháng penicilin, cephalosporin,
vancomycin và các chủng đa kháng thuốc khác .
1.2.1. Cấu trúc hóa học và cơ chế tác dụng của linezolid
Trước khi oxazolidinon ra đời, phần lớn các kháng sinh có nguồn gốc tự
nhiên hoặc là các dẫn xuất biến đổi hóa học. Các hợp chất này thường có cấu trúc
phức tạp nên rất khó khăn trong việc nghiên cứu tổng hợp hoặc cải thiện các đặc
tính cơ bản. Tuy nhiên, linezolid có nguồn gốc tổng hợp hoàn toàn, cấu trúc đơn
giản hơn và trọng lượng phân tử tương đối thấp với một trung tâm lập thể (Hình
1.1) .
Cơ chế tác dụng được biết đến của linezolid là ức chế tổng hợp protein của vi
khuẩn bằng cách bằng cách gắn vào vùng V trên gen rARN thuộc tiểu phần 23S của
tiểu đơn vị 50S trên ribosom vi khuẩn . Cấu trúc không gian của linezolid cho thấy
khi gắn vào vị trí A của tiểu đơn vị 50S, linezolid làm thay đổi hình dạng và làm rối
loạn vị trí gắn của tARN . Vì vậy, thuốc ngăn cản việc hình thành phức hợp
ribosom khởi đầu 70S hoàn chỉnh mà đây lại là thành phần không thể thiếu trong
quá trình dịch mã (Hình 1.2) . Cơ chế này khác với các kháng sinh cũng ức chế tổng
hợp protein trước đó như chloramphenicol, các macrolid, lincosamid và các
tetracyclin - vẫn xảy ra quá trình đọc mã trên mARN nhưng ngăn cản việc kéo dài
chuỗi peptid .

Hình 1.1. Công thức cấu tạo và liên quan cấu trúc tác dụng của linezolid
Sự khác biệt về cơ chế tác dụng này có 2 ý nghĩa quan trọng: Thứ nhất,
linezolid có tác dụng đặc biệt trong việc ngăn cản hình thành các độc tố của tụ cầu


7

và liên cầu khuẩn như: coagulase, haemolysins và protein A. Thứ hai, đích tác dụng

của linezolid khác với các thuốc khác bởi vậy nó không bị kháng chéo hay ảnh
hưởng đến liên kết của ribosom vi khuẩn với các kháng sinh nhóm macrolid hay
clindamycin .

Hình 1.2. Cơ chế tác dụng của linezolid
Do cơ chế tác động là duy nhất nên không ngạc nhiên khi linezolid vẫn duy
trì được tác dụng trên cả những chủng đã kháng với các thuốc khác bao gồm
Staphylococcus aureus kháng methicilin, Enterococcus kháng vancomycin A,
vancomycin B, hoặc vancomycin C và Streptococcus pneumoniae kháng penicilin
và/hoặc macrolid .
1.2.2. Đề kháng linezolid
Linezolid có một số đặc tính giúp giảm phát sinh tính đề kháng của vi khuẩn:
Thứ nhất, linezolid là thuốc tổng hợp toàn phần nên cơ chế đề kháng tự nhiên hoặc
đã có trước đó chỉ xảy ra với khả năng thấp. Thứ hai, mặc dù cơ chế chính xác chưa
được xác định rõ ràng nhưng với cơ chế tác động đã biết hiện nay của linezolid là
cơ chế duy nhất và khác với cơ chế của các kháng sinh trước đó nên tránh được
nguy cơ kháng chéo. Thứ ba, vị trí tác động của linezolid là vùng V trên 23S rARN
của tiểu đơn vị 50S được mã hóa bởi nhiều gen biểu hiện trong nhiều bản sao với
các chủng trên lâm sàng nên việc xảy ra chọn lọc đột biến kháng thuốc khó khăn


8

hơn . Tuy nhiên, gần đây đã bắt đầu ghi nhận một số chủng vi khuẩn Gram (+) đề
kháng với linezolid .
Cơ chế đề kháng kháng sinh linezolid
Vi khuẩn có thể sử dụng nhiều phương thức khác nhau để kháng lại sự tác
động của các kháng sinh. Bên cạnh cơ chế bơm tống thuốc nội sinh của các vi
khuẩn Gram (-) đề kháng tự nhiên với linezolid , cơ chế kháng thuốc mắc phải duy
nhất với linezolid được ghi nhận cho đến nay của các vi khuẩn Gram (+) là đột biến

tại đích tác dụng trên rARN của tiểu đơn vị lớn của ribosom (Hình 1.3) . Cơ chế này
thường là sự đột biến tự phát sinh .
Với các vi khuẩn Gram (+), cơ chế đề kháng phổ biến nhất là đột biến
G2576T (vị trí G2576 trên RNA thuộc ribosom của 23S bị thay thế bởi thymin) và
từ đó làm giảm khả năng gắn của linezolid vào tiểu đơn vị 23S . Ngoài đột biến ở
ARN của tiểu đơn vị 23S, các cơ chế đề kháng khác cũng được xác định gồm: xóa 6
cặp nucleotid trên protein L4, đột biến ở protein L3 của ribosom, đột biến ARN
methyltransferase (mã hóa bởi gen cfr - chloramphenicol–florfenicol resistance) là
chất methyl hóa G2445 trên rRNA của 23S, và các đột biến làm tăng biểu hiện của
các gen vận chuyển ABC (pat A và pat B) . Các Enterococcus spp. (E. faecium và
E. faecalis) kháng linezolid cũng được ghi nhận với cơ chế chính cũng là đột biến
G2576T ở vùng V của tiểu đơn vị 23S .


9

Hình 1.3. Cơ chế đề kháng linezolid của vi khuẩn
Những phát hiện gần đây về cơ chế đề kháng linezolid dựa trên việc nhận
gen kháng thuốc tự nhiên và gen kháng thuốc có thể di chuyển mà gây nên biến đổi
nucleotid đặc biệt của rARN ở vị trí tác dụng của linezolid, điều này có thể làm thay
đổi bức tranh về độ nhạy cảm của linezolid trong tương lai. Gen này liên quan đến
yếu tố di truyền động làm tăng khả năng lan truyền trong cùng loài và từ vi khuẩn
này sang chủng vi khuẩn khác . Các chủng vi khuẩn Gram (+) đã ghi nhận đề kháng
với linezolid do sự phát tán các gen kháng thuốc là staphylococci (trong đó có
MRSA và đặc biệt là CoNS) và enterococci . Cơ chế đề kháng linezolid của các
chủng Staphylococcus spp. phổ biến nhất là nhận plasmid mang gen cfr hoặc đột
biến G2576T của rARN của 23S , . MRSA kháng linezolid do nhận gen cfr được
ghi nhận lần đầu tiên năm 2008 ở một trung tâm hồi sức tích cực tại Madrid . Các
chủng CoNS kháng linezolid cũng được ghi nhận có gen cfr dương tính, đột biến
rRNA của 23S tại vị trí G2576T hoặc đột biến riboprotein L3 hoặc L4 .

1.2.3. Đặc điểm dược động học và dược lực học của linezolid
Linezolid trong các chế phẩm trên thị trường là dạng đồng phân linezolid (S)
có hoạt tính .


10

1.2.3.1. Đặc tính dược động học của linezolid
Linezolid được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn sau khi uống với sinh khả
dụng đường uống khoảng 100% . Do đó linezolid có thể được dùng đường uống
hoặc đường tĩnh mạch mà không cần điều chỉnh liều tương ứng . Thức ăn có thể kéo
dài thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương nhưng không làm giảm sinh khả
dụng của linezolid và dạng bào chế khác nhau cũng không làm ảnh hưởng đến khả
năng hấp thu của thuốc, sinh khả dụng dạng hỗn dịch uống tương tự như viên nén
bao phim .
Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của linezolid khoảng 31% và thể tích
phân bố khoảng 40-50 lít ở người lớn khỏe mạnh, xấp xỉ với tổng lượng nước trong
cơ thể, cho thấy linezolid có khả năng thấm vào phần lớn các mô và các loại tế bào.
Linezolid thấm tốt vào dịch dịch ngoại bào ở tổ chức da, cơ, xương, mô mỡ, phế
nang, dịch màng phổi . Tỷ lệ nồng độ linezolid trong dịch lót biểu mô phế nang so
với trong huyết tương tương ứng là 4,5: 1,0 (đo tại thời điểm Cmax trong huyết
tương ở trạng thái ổn định sau liều linezolid lặp lại) . Tỷ lệ thấm linezolid vào tổ
chức da và mô mềm khoảng 104% so với trong huyết tương, cao hơn so với các
kháng sinh khác thường sử dụng trong nhiễm khuẩn da và mô mềm do tính thân
nước và tỷ lệ liên kết với protein huyết tương thấp .
Linezolid bị chuyển hóa chủ yếu bằng con đường oxy hóa vòng morphin tạo
hai dẫn chất acid carboxylic mở vòng chính không có hoạt tính là acid
aminoethoxyacetic (PNU-142300) và hydroxyethyl glycin (PNU-142586) . Hệ
enzyme cytochrom 450 (CYP 450) không tham gia vào phản ứng này , đồng thời
linezolid cũng không có tác dụng ức chế hay cảm ứng hệ CYP 450 ở người . Cả hai

chất chuyển hóa đều thải trừ qua thận cùng với thuốc mẹ . Thời gian bán thải trung
bình của linezolid khoảng 5-7 giờ nên linezolid thường được chỉ định dùng chế độ
liều 2 lần hằng ngày .
Kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng cho thấy sau khi dùng liều đơn 600mg,
nồng độ trong huyết tương của 2 chất chuyển hóa chính của linezolid tăng gấp 7-8
lần trên bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30ml/ phút). Tuy nhiên,


11

diện tích dưới đường cong (AUC) của thuốc không tăng . Trong một nghiên cứu
trên 24 bệnh nhân suy thận nặng, 21 trong số đó được thẩm phân phúc mạc thường
xuyên cho thấy nồng độ đỉnh của linezolid trong huyết tương không bị ảnh hưởng .
Ở bệnh nhân lọc máu, nồng độ trong huyết tương của linezolid có thể bị giảm tuy
nhiên các chất chuyển hóa chính của linezolid chỉ bị loại bỏ một phần do lọc máu
và tổng độ thanh thải của linezolid trên bệnh nhân suy thận cấp có lọc máu không
thay đổi đáng kể. Do đó liều trên bệnh nhân suy thận có lọc máu không cần hiệu
chỉnh so với người cho chức năng thận bình thường .
1.2.3.2. Đặc tính dược lực học của linezolid
Đặc tính dược lực học của linezolid gồm nồng độ ức chế tối thiểu (MIC), mô
hình diệt khuẩn phụ thuộc thời gian và tác dụng hậu kháng sinh (PAE) được quan
tâm nghiên cứu.
Linezolid có hoạt tính in vitro rất tốt chống lại các vi khuẩn Gram (+) gây
bệnh phổ biến ở người như Staphylococcus aureus, tụ cầu không sinh coagulase
(CoNS), Enterococcus spp., Streptococcus pneumoniae . Điểm gãy nhạy cảm của
linezolid với một số vi khuẩn cụ thể được thiết lập bởi Ủy ban Châu Âu về thử
nghiệm độ nhạy cảm kháng sinh (EUCAST-2016) , CLSI (2014) và FDA (2015)
được thể hiện trong Bảng 1.1.

Bảng 1.1. Điểm gãy nhạy cảm theo giá trị MIC của linezolid với một số vi khuẩn

Vi khuẩn
Tiêu chuẩn

Staphylococcus spp. Enterococcus spp.
S

I

R

S

I

R

Streptococcus spp.
S

I

R


12

EUCAST (2016)

≤4

>4

≤4

>4

≤2

>4

CLSI (2014),

≤4
≥8
≤2
4
≥8
≤2
FDA (2015)
Chú thích: S: nhạy cảm, I: nhạy cảm trung gian, R: đề kháng; Đơn vị: μg/ml
Ngoài ra, linezolid cũng được chứng minh là có hoạt tính in vitro trên một số

vi khuẩn khác như Neisseria gonorrhoeae và Neisseria meningitides hay một số vi
khuẩn không điển hình gồm Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae và
Chlamydia pneumoniae cũng như nhiều vi khuẩn Gram (+) kị khí khác . Thậm chí
linezolid cũng thể hiện tác dụng trên Mycobacterium tuberculosis và vài chủng
mycobacteria phát triển nhanh không chỉ trên in vitro mà cũng được công bố trong
một số thử nghiệm lâm sàng .
Tuy nhiên, các vi khuẩn Gram (-) có khả năng đề kháng tự nhiên với các
oxazolidinon nhờ cơ chế bơm tống thuốc nội sinh đẩy thuốc khỏi tế bào vi khuẩn ,

ngoại trừ Escherichia coli có ribosom nhạy cảm với linezolid như các vi khuẩn
Gram (+) .
Tương tự như các kháng sinh nhóm β- lactam, linezolid là kháng sinh phụ
thuộc thời gian, tức là tốc độ và mức độ diệt khuẩn phụ thuộc vào thời gian vi
khuẩn tiếp xúc với kháng sinh mà ít phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong máu (Hình
1.4) . Khả năng diệt khuẩn đạt bão hòa khi nồng độ lớn hơn MIC khoảng 4 lần, khi
tăng nồng độ hơn nữa, tốc độ và mức độ diệt khuẩn tăng không đáng kể . Trên lâm
sàng, thông số đặc trưng cho hiệu quả của linezolid là tỷ lệ diện tích dưới đường
cong 24h chia cho MIC (AUC 24h/ MIC) và thời gian có nồng độ thuốc trong máu
ở trên giá trị MIC (T> MIC) . Nghiên cứu trong các mô hình trên động vật cho thấy,
T>MIC trên 40% được dự đoán là có tác dụng trên cả tụ cầu và phế cầu . Các
nghiên cứu trên người chỉ ra rằng tỷ lệ điều trị thành công với linezolid cao hơn khi
giá trị AUC0-24/MIC trong khoảng 80-120 (trung bình là 100) và giá trị T>MIC trên
85% .


13

Hình 1.4. Tỷ lệ diệt Streptococcus pneumoniae của linezolid ở các nồng độ khác
nhau theo thời gian
Tác dụng hậu kháng sinh (PAE) in vitro của linezolid với các chủng
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis,
Enterococcus faecium và Streptococcus pneumoniae tương ứng là 2,2 giờ, 1,8 giờ,
2,8 giờ, 2,0 giờ và 3,0 giờ . Trên mô hình động vật, PAE in vivo tương ứng với
Staphylococcus aureus và Streptococcus pneumoniae là 3,6 giờ và 3,9 giờ . Kết quả
nghiên cứu về PAE ủng hộ chế độ liều linezolid dùng 2 lần hàng ngày .
1.2.4. Chỉ định, liều dùng và thời gian sử dụng
Với phổ tác dụng trên các vi khuẩn Gram (+), kể cả các chủng đa kháng
thuốc, linezolid được chỉ định trong các trường hợp sau :
-

Viêm phổi bệnh viện do Staphylococcus aureus (nhạy cảm và kháng

methicilin) hoặc Streptococcus pneumoniae, viêm phổi mắc phải tại cộng đồng do
Streptococcus pneumoniae gồm các trường hợp có nhiễm khuẩn huyết đồng thời
hoặc do Staphylococcus aureus (chỉ chủng nhạy cảm với methicilin).
-

Nhiễm khuẩn da và cấu trúc da có biến chứng, bao gồm nhiễm trùng bàn chân

do đái tháo đường nhưng không kèm tình trạng viêm tủy xương gây ra bởi
Staphylococcus aureus (nhạy cảm và kháng methicilin), Streptococcus pyogenes
hoặc Streptococcus agalactiae.
-

Các tình trạng nhiễm trùng do Enterococcus faecium kháng vancomycin bao

gồm các trường hợp có nhiễm khuẩn huyết đồng thời.


14

Do đặc tính dược động học phụ thuộc thời gian nên hiệu quả điều trị tối ưu
của linezolid sẽ thu được khi thời gian có nồng độ thuốc trong huyết tương lớn hơn
MIC (T>MIC) trên 85% (với MIC= 1 hoặc 2 mg/L) và giá trị AUC/ MIC lớn hơn
100 (với MIC = 2mg/L), các thông số này phần lớn đạt được với liều 600mg×2 lần
mỗi ngày . Linezolid không cần hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy gan, suy thận,
người cao tuổi nên liều dùng linezolid tương đối cố định. Thời gian sử dụng
linezolid khác nhau tùy thuộc vào mỗi loại chỉ định nhưng thường được dùng từ 714 ngày và không quá 28 ngày . Liều và thời gian dùng tương ứng với mỗi chỉ định
ở người lớn và trẻ em được cho trong Bảng 1.2.

Bảng 1.2. Liều và thời gian dùng linezolid ở người lớn và trẻ em


15

Chỉ định

Liều dùng
NL

điều trị
NL TE

Cách dùng

VPBV

NL
Tiêm truyền

VPCĐ

tĩnh

mạch

hoặc

uống*

Biến chứng
NT da và mô

600mg

mềm

mỗi 12

Nhiễm

trùng

giờ

Enterococcus
faecium kháng

TE

Thời gian

10

10-14 ngày

(viên nén /

mg/kg

hỗn

dịch

mỗi 8

uống)
Truyền

tĩnh

giờ
14-28 ngày

mạch (30-120

TE

Tiêm
truyền tĩnh
mạch (30120 phút/
lần)

phút/ lần)

vancomycin
Chú thích: *: chuyển dùng đường uống sau khi dùng đường tĩnh mạch khi đã cải
thiện tình trạng nhiễm trùng;
NL: người lớn và trẻ em ≥ 12 tuổi, TE: trẻ em < 12 tuổi; VPBV: Viêm phổi bệnh

viện; VPCĐ: Viêm phổi mắc phải tại cộng đồng; NT: Nhiễm trùng
1.2.5. Tác dụng không mong muốn của linezolid
Linezolid có khả năng dung nạp tốt trên phần lớn bệnh nhân sử dụng, các tác
dụng phụ được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng chủ yếu là đau đầu, tiêu
chảy, buồn nôn, nôn, mất ngủ, táo bón, ban da . Bên cạnh đó, một số tác dụng phụ
nghiêm trọng khác của linezolid cũng được báo cáo trong giai đoạn hậu marketing
gồm suy tủy xương, nhiễm toan lactic, rối loạn thần kinh thị giác và ngoại biên .
Tác dụng không mong muốn trên huyết học gồm giảm tiểu cầu, thiếu máu,
giảm bạch cầu, thậm chí là giảm toàn bộ huyết cầu . Các nghiên cứu độc tính trên
động vật và thử nghiệm tiền lâm sàng chứng minh rằng suy tủy xương do linezolid
là độc tính phụ thuộc vào thời gian và liều dùng, đồng thời là độc tính có hồi phục .
Do đó, khi bệnh nhân có tình trạng suy tủy nặng hơn thì nên cân nhắc dừng
linezolid . Kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng pha III cho thấy, tỷ lệ bệnh nhân
xuất hiện ít nhất một giá trị bất thường trong thời gian điều trị với LNZ là 7,1%,


16

3,0% và 1,1% tương ứng với giảm hemoglobin, giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu
trung tính; các tỷ lệ này không có sự khác biệt đáng kể với nhóm so sánh . Tuy
nhiên, các nghiên cứu hồi cứu xác định được giảm tiểu cầu là tác dụng không mong
muốn thường gặp nhất trong suy tủy xương do linezolid, tỷ lệ xuất hiện giảm tiểu
cầu cao hơn so với các thử nghiệm lâm sàng (khoảng 19% đến 32% ), và thường
xuất hiện ở những bệnh nhân điều trị linezolid kéo dài (trên 14 ngày) hoặc bệnh
nhân suy giảm chức năng thận . Vì vậy, công thức máu nên được theo dõi hàng tuần
đặc biệt với những bệnh nhân dùng linezolid trên 2 tuần, dùng cùng các thuốc gây
suy tủy xương, giảm mật độ xương hoặc có nhiễm trùng mạn tính đã được điều trị
bằng kháng sinh trước đó .
Hội chứng serotonin cũng được báo cáo trong một số trường hợp sử dụng
đồng thời linezolid với các thuốc có liên quan đến serotonin như thuốc chống trầm

cảm (ức chế tái thu hồi serotonin – SSRI). Cơ chế gây ra tác dụng không mong
muốn này là do tương tác thuốc giữa linezolid - chất ức chế không chọn lọc, có hồi
phục monoamin oxidase (MAO) với các thuốc ức chế MAO hay thức ăn giàu
tyramin .
1.2.6. Tương tác thuốc
Tương tác thuốc đáng chú ý của linezolid là tương tác gây hội chứng
serotonin và tương tác làm tăng nguy cơ độc tính trên huyết học. Ở Mỹ, FDA chống
chỉ định dùng đồng thời linezolid với các thuốc ức chế MAO do có thể gây hội
chứng serotonin , trong khi ở Châu Âu chỉ khuyến cáo tránh phối hợp . Năm 2011,
FDA yêu cầu nhà sản xuất cập nhật thông tin an toàn trên nhãn sản phẩm. Theo đó,
linezolid không nên sử dụng trên những bệnh nhân đang dùng các thuốc ức chế
MAO A, MAO B (như phenelzin, isocarboxazid, vv) hoặc đã sử dụng các thuốc
trên trong vòng 2 tuần gần đây. Các nhóm thuốc chống trầm cảm khác bao gồm
thuốc ức chế tái thu hồi chọn lọc hoặc không chọn lọc serotonin (SSRI, SNRI),
chống trầm cảm ba vòng cũng chống chỉ định dùng đồng thời với linezolid . Ngoài
ra, một số thuốc khác gồm pethidin, rifampicin, warfarin, dextromethorphan,
buspiron cũng có chống chỉ định dùng đồng thời với linezolid .


17

Linezolid không chuyển hóa qua hệ CYP 450 đồng thời không cảm ứng hay
ức chế hệ enzym này nên thường không có tương tác với các thuốc do hiện tượng
cảm ứng hoặc ức chế CYP 450. Với rifampicin, khi sử dụng đồng thời với linezolid,
các nghiên cứu dược động học cho thấy Cmax và AUC của linezolid bị giảm xuống.
Tuy nhiên, cơ chế của tương tác này vẫn chưa được biết chính xác .
1.3. Vai trò của linezolid trong điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện gây ra do vi
khuẩn Gram (+)
Với những ưu điểm về khả năng dung nạp, các đặc tính dược động học cùng
với hoạt tính kháng khuẩn của linezolid, sau khi giới thiệu vào thị trường Mỹ

(2000) và Châu Âu (2001), kháng sinh mới này được sử dụng khá rộng rãi . Các kết
quả từ một số nghiên cứu quan sát cho thấy lợi ích của linezolid đặc biệt trong các
nhiễm trùng nặng liên quan đến vi khuẩn Gram (+) đa kháng, bệnh nhân không
dùng được thuốc đường tĩnh mạch hoặc khi cần dùng kháng sinh đường uống trong
phác đồ xuống thang hoặc bệnh nhân xuất viện . Một phân tích gộp gần đây cũng
chỉ ra rằng linezolid có hiệu quả hơn các glycopeptid trong điều trị nhiễm khuẩn da
và mô mềm do vi khuẩn Gram (+) . Khả năng thấm tốt vào dich màng phổi và phế
nang cũng như hiệu quả kháng độc tố của linezolid khiến cho thuốc này được chú ý
trong chỉ định điều trị viêm phổi .
Hiện nay, một số nghiên cứu chỉ ra rằng vancomycin có những hạn chế trong
điều trị nhiễm khuẩn gây ra bởi S. aureus. Điều này đặt ra một số câu hỏi cân nhắc
về vai trò của vancomycin trên lâm sàng . Vancomycin là thuốc có đặc tính dược
động học phụ thuộc thời gian và thông số quan trọng để đánh giá hiệu quả diệt
khuẩn trên lâm sàng là AUC/MIC . Hiệu quả diệt khuẩn của vancomycin đạt tối ưu
khi tỷ lệ AUC/MIC > 400 , tuy nhiên giá trị này ít khi đạt được với chế độ liều
chuẩn được khuyến cáo của vancomycin là 1,5g mỗi 12 giờ (khi MIC >1 mg/L) .
Với chế độ liều cao hơn để đạt nồng độ điều trị đích nguy cơ độc tính trên thận do
vancomycin cũng tăng lên . Một điểm đáng lo ngại khác của vancomycin là khả
năng thấm vào mô dao động mạnh và phụ thuộc vào mức độ viêm, khả năng thấm
vào dịch màng phổi cũng hạn chế . Sự xuất hiện của các chủng MRSA kháng