Phân tích các biến cố bất lợi trên bệnh nhân tâm thần phân liệt được điều trị bằng olanzapin đơn độc tại bệnh viện tâm thần trung ương 1

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THANH TUYỀN

PHÂN TÍCH CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN
BỆNH NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT ĐƯỢC
ĐIỀU TRỊ BẰNG OLANZAPIN ĐƠN ĐỘC TẠI
BỆNH VIỆN TÂM THẦN TRUNG ƯƠNG I

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

HÀ NỘI – 2016


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THANH TUYỀN

PHÂN TÍCH CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN
BỆNH NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT ĐƯỢC
ĐIỀU TRỊ BẰNG OLANZAPIN ĐƠN ĐỘC TẠI
BỆNH VIỆN TÂM THẦN TRUNG ƯƠNG I

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: CK60720405

Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Thành Hải

Thời gian thực hiện: Từ tháng 7/2016 đến tháng 11/2016

HÀ NỘI - 2016


ĐẶT VẤN ĐỀ
Trước những năm 1990 nhóm thuốc an thần kinh điển hình (an thần kinh cổ
điển) được sử dụng phổ biến bao gồm các thuốc như: aminazin, levomepromazin,
haloperidol.... trong điều trị bệnh tâm thần phân liệt, một bệnh lý loạn thần nặng.
Tuy nhiên, nhóm thuốc này gây ra nhiều tác dụng không mong muốn làm bệnh
nhân và người nhà bệnh nhân lo lắng và sợ hãi: hội chứng ngoại tháp, loạn trương
lực cơ cấp, loạn động cấp, loạn động muộn, bồn chồn, bất an [22]. Từ năm 1990,
với sự phát triển của ngành dược nói chung cũng như sự phát triển vượt bậc của
ngành dược lý tâm thần học đã cho ra đời nhóm thuốc an thần kinh không điển hình
(an thần kinh mới) bao gồm các loại như: clozapin, risperidon, olanzapin..., góp
phần đáng kể trong việc cải thiện tác dụng không mong muốn của thuốc mà vẫn
đảm bảo hiệu quả điều trị các bệnh lý về tâm thần, giúp người bệnh và người nhà
bệnh nhân bớt lo lắng, an tâm tuân thủ điều trị hơn [31]. Chất lượng cuộc sống của
bệnh nhân tâm thần vì thế được cải thiện rõ rệt nhờ thuốc ít tác dụng ngoại tháp, ít
tạo cảm giác bồn chồn bất an..Thuốc an thần kinh không điển hình không có các
biến cố bất lợi sớm và nặng như thuốc an thần kinh điển hình nhưng nhóm thuốc
này lại có những biến cố bất lợi khác trên một số bệnh nhân như làm tăng nguy cơ
đái tháo đường, rối loạn chức năng gan, rối loạn lipid máu, bệnh lý trên tim mạch,
gây hội chứng chuyển hóa hoặc gây tăng cân, tỷ lệ gây tăng cân là 23,7% đối với
olanzapin và 11,6% đối với risperidon [10].
Olanzapin là thuốc an thần kinh không điển hình được lựa chọn đầu tay và sử
dụng rất phổ biến trong điều trị tâm thần phân liệt tại các bệnh viện chuyên khoa
tâm thần ở Việt Nam. Tuy nhiên, các biến cố bất lợi của thuốc trên lâm sàng và cận
lâm sàng mới chỉ được đánh giá riêng lẻ trong nhiều nghiên cứu khác nhau và cũng
chưa có một nghiên cứu nào phân tích chung về các biến cố bất lợi của olanzapin

trên bệnh nhân tâm thần phân liệt ở Việt Nam. Để có một cách nhìn tổng thể về các
biến cố bất lợi của olanzapin trên các bệnh nhân tâm thần phân liệt, nhằm giảm
thiểu các biến cố bất lợi của thuốc an thần kinh không điển hình giúp người bệnh để
phòng và xử lý kịp, chúng tôi thực hiện nghiên cứu đề tài “Phân tích các biến cố
1


bất lợi trên bệnh nhân tâm thần phân liệt được điều trị bằng olanzapin đơn
độc tại bệnh viện tâm thần trung ương I” với hai mục tiêu như sau:
1. Phân tích các biến cố bất lợi trên lâm sàng khi điều trị bằng olanzapin ở
bệnh nhân TTPL tại bệnh viện tâm thần trung ương I.
2. Phân tích các biến cố bất lợi trên cận lâm sàng khi điều trị bằng olanzapin ở
bệnh nhân TTPL tại bệnh viện tâm thần trung ương I.
Trên cơ sở đó, có thể đưa ra các thông báo cập nhật đến đội ngũ điều trị trên
lâm sàng nhằm góp phần vào việc tối ưu hóa sử dụng các thuốc an thần kinh mới ở
bệnh nhân tâm thần phân liệt tại Bệnh viện tâm thần trung ương I.

2


Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT
1.1.1. Khái niệm về bệnh tâm thần phân liệt
Tâm thần phân liệt là một bệnh loạn thần nặng tiến triển từ từ, có khuynh hướng
mạn tính, làm cho người bệnh dần dần tách ra khỏi cuộc sống bên ngoài, thu dần
vào thế giới bên trong, làm cho tình cảm trở nên khô lạnh dần, khả năng học tập
ngày càng trở nên sút kém, có những hành vi, ý nghĩ kỳ dị, khó hiểu [10]. Bệnh tâm
thần phân liệt là bệnh phổ biến, hầu hết các nước trên thế giới có tỷ lệ từ 0,5–1,5 %
dân số, ở Việt nam 0,47% dân số. Bệnh mắc phần lớn trong độ tuổi từ 15–35 (48%
khởi phát ở lứa tuổi 20-29), nam sớm hơn nữ, tỷ lệ tái phát cao (95–98%) [7].

1.1.2. Chẩn đoán bệnh tâm thần phân liệt
Ở Việt Nam hiện nay đang áp dụng tiêu chuẩn chẩn đoán của tổ chức Y tế
thế giới [4].
Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh TTPL của Tổ chức y tế thế giới
Theo ICD–10 chẩn đoán bệnh TTPL phải dựa vào 9 nhóm triệu chứng lâm sàng
sau và thời gian tồn tại các triệu chứng này ít nhất là một tháng [4]:
(a) Tư duy vang thành tiếng, tư duy bị áp đặt hay bị đánh cắp và tư duy bị phát
thanh.
(b) Các hoang tưởng bị kiểm tra, bị chi phối hay bị động, có liên quan rõ rệt
với vận động thân thể hay các chi hoặc có liên quan với những ý nghĩ, hành vi hay
cảm giác đặc biệt, tri giác hoang tưởng.
(c) Các ảo thanh bình luận, thường xuyên về hành vi của bệnh nhân hay thảo
luận với nhau về bệnh nhân hoặc các loại ảo thanh khác xuất phát từ một bộ phận
nào đó của thân thể.
(d) Các loại hoang tưởng dai dẳng khác không thích hợp về mặt văn hóa và
hoàn toàn không thể có được như tính đồng nhất về tôn giáo hay chính trị hoặc
những khả năng và quyền lực siêu nhân (thí dụ: có khả năng điều khiển thời tiết,
hoặc đang tiếp xúc với những người của thế giới khác).
3


(e) Ảo giác dai dẳng bất cứ loại nào, có khi kèm theo hoang tưởng thoáng qua
hay chưa hoàn chỉnh, không có nội dung cảm xúc rõ ràng hoặc làm theo ý tưởng
quá dai dẳng hoặc xuất hiện hàng ngày trong nhiều tuần hay nhiều tháng.
(f) Tư duy gián đoạn hay thêm từ khi nói, đưa đến tư duy không liên quan, lời
nói không thích hợp hay ngôn ngữ bịa đặt.
(g) Tác phong căng trương lực như kích động, giữ nguyên dáng, uốn sáp, phủ
định, không nói hay sững sờ.
(h) Các triệu chứng âm tính như vô cảm rõ rệt, ngôn ngữ nghèo nàn, các đáp
ứng cảm xúc cùn mòn hay không thích hợp thường đưa đến cách ly xã hội hay giảm

sút hiệu suất lao động xã hội, phải rõ ràng là các triệu chứng trên không do trầm
cảm hay do thuốc an thần kinh gây ra.
(i) Biến đổi thường xuyên và có ý nghĩa về chất lượng toàn diện của tập tính cá
nhân biểu hiện như là mất thích thú, thiếu mục đích, lười nhác, thái độ mê mải suy
nghĩ về bản thân và cách ly xã hội.
Không được chẩn đoán bệnh TTPL khi có rối loạn cảm xúc, trầm cảm hay
hưng cảm, tổn thương thực thể, động kinh hay trạng thái nhiễm độc chất ma túy.
Các nguyên tắc chẩn đoán
Yêu cầu thông thường của một chẩn đoán bệnh nhân tâm thần phân liệt ít nhất
phải có một triệu chứng rất rõ (nếu ít rõ thường phải hai triệu chứng hay nhiều hơn
nữa) thuộc vào một trong các nhóm liệt kê từ (a) đến (d) ở trên hoặc các triệu chứng
ít nhất là hai trong các nhóm các liệt kê từ (e) đến (i). Các triệu chứng ở trên phải
tồn tại rõ ràng trong phần lớn khoảng thời gian một tháng hay lâu hơn [4].
1.1.3. Phân loại theo tiêu chuẩn của ICD-10 [4]
- F20.0: Tâm thần phân liệt thể paranoid.
- F20.1: Tâm thần phân liệt thể thanh xuân.
- F20.2: Tâm thần phân liệt thể căng trương lực.
- F20.3: Tâm thần phân liệt thể không biệt định.
- F20.4: Tâm thần phân liệt thể trầm cảm sau phân liệt.
- F20.5: Tâm thần phân liệt thể di chứng.
4


- F20.6: Tâm thần phân liệt thể đơn thuần.
- F20: Các thể tâm thần phân liệt khác.
1.1.4. Điều trị bệnh tâm thần phân liệt
Chiến lược điều trị tâm thần phân liệt chung bao gồm các giai đoạn khác nhau
như sau:
1.1.4.1. Đợt loạn thần đầu tiên
Theo hướng dẫn điều trị SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines Network)

năm 2013 [36]:
+ Bắt đầu một thuốc an thần kinh cho đợt loạn thần đầu tiên và kéo dài ít nhất
hai tuần trừ khi có hiện tượng không dung nạp. Việc đánh giá liều và hiệu quả phải
được thực hiện khi mới dùng thuốc.
+ Nếu có đáp ứng kém với thuốc, cần kiểm tra lại tuân thủ điều trị và lạm dụng
chất trước khi kết luận chắc chắn là đáp ứng kém.
+ Nếu không có đáp ứng với thuốc sau 4 tuần mặc dù đã tối ưu hóa liều, cần
xem xét đổi thuốc.
+ Nếu đã có đáp ứng một phần, cần đánh giá lại sau 8 tuần.
+ Sau khi đợt cấp đầu tiên thoái lui, cần điều trị duy trì bằng thuốc an thần kinh
trong vòng ít nhất 18 tháng.
1.1.4.2. Đợt cấp và tái phát
Theo hướng dẫn điều trị của SIGN 2013 [36]:
+ Với các bệnh nhân cấp tính và tái phát tâm thần phân liệt, nên xem xét
olanzapin, amisulprid và risperidon như là lựa chọn ưu tiên, và clorpromazin và các
thuốc an thần kinh điển hình hiệu lực thấp khác là các thuốc thay thế phù hợp. Việc
chọn thuốc phải phụ thuộc vào đáp ứng của bệnh nhân với các thuốc an thần kinh
trước đó và các tác dụng không mong muốn của thuốc.
+ Sau khi bắt đầu một thuốc an thần kinh cho đợt cấp, cần dùng kéo dài ít nhất
2 tuần trừ khi có hiện tượng không dung nạp thuốc.
+ Nếu đã có đáp ứng một phần, cần đánh giá lại sau 8 tuần.

5


Theo hướng dẫn điều trị của APA (American Psychiatric Association) năm
2010 và Pharmacotherapy 10 cũng đồng thuận, việc lựa chọn thuốc cho bệnh nhân
cấp tính phải phụ thuộc vào đáp ứng của bệnh nhân với các thuốc an thần kinh trước
đó, các tác dụng không mong muốn của thuốc và bệnh mắc kèm của bệnh nhân.
Tuy nhiên, APA 2010 đưa ra khuyến cáo thêm các thuốc ưu tiên lựa chọn cho từng

trường hợp cụ thể của một đợt cấp, trong khi Pharmacotherapy 10 khuyến cáo có
thể chọn bất kì một thuốc an thần kinh nào trừ clozapin [12]. Hai tài liệu này cũng
đề nghị với các bệnh nhân tái phát nhiều lần do không tuân thủ, nên lựa chọn thuốc
tiêm tác dụng kéo dài [12], [18].
1.1.4.3. Giai đoạn thoái lui
Theo hướng dẫn điều trị của SIGN 2013 [36]:
+ Bệnh nhân ở giai đoạn thoái lui cần được điều trị duy trì bằng một thuốc an
thần kinh ít nhất 2 năm.
+ Thường nên điều trị duy trì bằng thuốc đã dùng trong đợt cấp cuối cùng.
+ Nên xem xét olanzapin, amisulprid và risperidon như là các thuốc ưu tiên lựa
chọn.
Hướng dẫn điều trị của APA 2010 và Pharmacotherapy 10 không đưa ra khuyến
cáo về các thuốc ưu tiên lựa chọn [12].
1.1.4.4. Tâm thần phân liệt kháng trị
Cả SIGN 2013, APA 2010 và Pharmacotherapy 10 đều đồng thuận trong việc
khuyến cáo nên lựa chọn clozapin cho các bệnh nhân tâm thần phân liệt kháng trị,
bệnh nhân tâm thần phân liệt trước đó không đáp ứng với hai thuốc an thần kinh,
trong đó một thuốc là an thần kinh không điển hình [36], [12].
Hướng dẫn điều trị của SIGN 2013 khuyến cáo thêm [36]:
+ Khi bệnh nhân không đáp ứng điều trị, nên tiến hành chẩn đoán và đánh giá
bệnh mắc kèm lại.
+ Nếu bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ với clozapin đơn trị liệu, nên kết hợp
clozapin và một thuốc an thần kinh không điển hình khác, và điều trị kéo dài ít nhất
10 tuần.
6


1.2. ĐẠI CƯƠNG VỀ BIẾN CỐ BẤT LỢI
1.2.1. Khái niệm biến cố bất lợi (AE)
- Theo ICH (1996): AE có thể là bất cứ dấu hiệu không mong muốn nào hoặc

triệu chứng không mong muốn, hoặc bệnh không mong muốn xảy ra trong thời gian
sử dụng các sản phẩm y tế, bất kể biến cố đó có liên quan đến các sản phẩm y tế hay
là không [27].
- Theo FDA (2012): AE là bất kì dấu hiệu không mong muốn nào hoặc triệu
chứng không mong muốn, hoặc bệnh không mong muốn trong thời gian sử dụng
thuốc. AE có thể xuất hiện liên quan với việc sử dụng thuốc hoặc xuất hiện liên
quan với đường dùng thuốc, công thức, liều bình thường hoặc quá liều [21].

Hình 1.1. Mô hình mối tương quan giữa các biến cố
1.2.2. Khái niệm biến cố bất lợi nghiêm trọng (Serious Adverse Event–SAE)
FDA, ICH, WHO đã đưa ra định nghĩa chính thức về biến có bất lợi nghiêm
trọng như sau: Biến cố bất lợi nghiêm trọng (Serious Adverse Event–SAE) là biến cố
bất lợi ở bất kỳ liều nào có thể dẫn đến một trong các tình huống sau: tử vong hoặc
đe dọa tính mạng, đối tượng tham gia nghiên cứu phải nhập viện hoặc kéo dài thời
gian nằm viện, gây tàn tật hoặc mất khả năng vĩnh viễn, gây dị tật bẩm sinh, dị dạng
thai nhi [21], [20], [43].
1.2.3. Phản ứng bất lợi của thuốc (Adverse Drug Reaction-ADR)
7


- Thuốc dùng trong ngành y tế là những chất có tác dụng dược lý nhằm chữa
bệnh, phòng bệnh, phục hồi hoặc điều chỉnh chức năng của cơ thể, làm giảm triệu
chứng bệnh, chẩn đoán bệnh, phục hồi hoặc nâng cao sức khoẻ cho con người [1].
- WHO đã đưa ra định nghĩa về phản ứng bất lợi của thuốc: ADR là đáp ứng có
hại với thuốc và không định trước, xuất hiện ở liều bình thường cho con người để
phòng, chẩn đoán hoặc điều trị bệnh hoặc thay đổi chức năng sinh lý [36].
Các nguyên nhân có thể gây ra phản ứng bất lợi của thuốc (3 nhóm nguyên
nhân chính)
- Nguyên nhân liên quan đến dạng bào chế.
- Nguyên nhân dược động học.

- Nguyên nhân liên quan đến sự thay đổi dược lực học do các yếu tố về di
truyền và bệnh lý ở bệnh nhân dẫn đến sự thay đổi mức độ nhạy cảm của các cơ
quan đích đối với thuốc [1].
1.2.4. Phản ứng bất lợi của thuốc ngoài dự kiến (Unexpected Adverse Drug
Reaction-UADR)
- Theo ICH: Một ADR mà có bản chất, mức độ nghiêm trọng, nét đặc trưng hoặc
đầu ra không phù hợp với sự mô tả trong sách thông tin cho người nghiên cứu hoặc
tờ thông tin sản phẩm nên được coi là UADR [27].
- Theo định nghĩa tại công văn 6586/BYT-K2ĐT năm 2012.: UADR là phản ứng
bất lợi của thuốc mà bản chất hoặc mức độ nghiêm trọng chưa từng được ghi nhận
trong các nghiên cứu trước hoặc trong thông tin sản phẩm hiện hành [1], [2].
1.3. TỔNG QUAN VỀ OLANZAPIN
1.3.1. Cấu trúc olanzapin [41]
Olanzapin có cấu trúc hoá học là dẫn chất của nhóm thienobenzodiazepin với
công thức hoá hóc học là 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-5H-thieno[3,2c][1,5] benzodiazepin, công thức phân tử là C17H20N4S [41].

8


Hình 1.2. Cấu trúc công thức hóa học của olanzapin
Olanzapin là thuốc chống loạn thần có hoạt tính dược lý rộng trên một số hệ
receptor. Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, olanzapin có ái lực với các receptor
của serotonin 5 HT2A/2C, 5 HT3, 5 HT6; dopamin D1, D2, D3, D4, D5;
muscarinic M1-M5; adrenergic α1; và histamin H1. Các nghiên cứu về hành vi
động vật cho thấy olanzapin có tác dụng đối kháng với 5HT, với dopamin, và kháng
cholinergic, phù hợp với khả năng gắn kết vào các receptor. Olanzapin có ái lực
mạnh hơn với receptor của serotonin 5HT2 invitro so với D2.
1.3.2. Đặc điểm dược động học của olanzapin [41]
Hấp thu: Olanzapin hấp thu tốt khi uống, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương
trong vòng 5 đến 8 giờ. Thức ăn không ảnh hưởng đến sự hấp thu.

Phân bố: Khoảng 93% olanzapin gắn kết với protein huyết tương khi nồng độ
trong máu đạt từ 7 đến 1000 ng/mL, olanzapin gắn kết chủ yếu với albumin và a1acid-glycoprotein. Nồng độ olanzapin trong huyết tương là tuyến tính và tỷ lệ với
liều dùng trong các thử nghiệm nghiên cứu có liều dùng từ 1 đến 20 mg.
Chuyển hóa: Olanzapin được chuyển hóa tại gan qua cơ chế liên hợp và oxy
hóa. Chất chuyển hóa lưu thông chính là 10-N-glucuronid, và không qua được hàng
rào máu não.
Thải trừ: Thời gian bán thải của olanzapin ở phụ nữ so với nam giới lần lượt là
36,7 so với 32,3 giờ và độ thanh thải tương ứng là 18,9 so với 27,3 l/giờ). Tuy
nhiên, độ an toàn của olanzapin (5-20 mg) tương đương nhau ở những bệnh nhân
nữ (n=467) và nam (n=869).
1.3.3. Chỉ định - Chống chỉ định [41]

9


Chỉ định: Olanzapin dùng để điều trị tấn công và điều trị duy trì bệnh tâm thần
phân liệt, cũng như các bệnh loạn thần khác mà có những biểu hiện rõ rệt của các
triệu chứng dương tính (ví dụ: hoang tưởng, ảo giác...), các triệu chứng âm tính (ví
dụ: cảm xúc cùn mòn, lãnh đạm, ngôn ngữ nghèo nàn...). Olanzapin cũng có kết quả
đối với các triệu chứng của cảm xúc thứ phát thường đi kèm với bệnh tâm thần phân
liệt và các rối loạn tương tự [41].
Chống chỉ định: Chống chỉ định dùng olanzapin ở người bệnh đã có tiền sử
mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc. Olanzapin cũng chống chỉ định ở
người bệnh đã có nguy cơ bệnh glôcôm góc hẹp.
1.3.4. Liều lượng và cách dùng [41]
- Liều khuyên dùng khởi đầu của olanzapin là 10mg, dùng một lần trong 24 giờ.
Sau này có thể điều chỉnh liều hằng ngày tùy theo tình trạng lâm sàng, thay đổi từ
5mg đến 20mg trong 24 giờ. Chỉ được tăng liều cao hơn liều thông thường 10mg
trong 24 giờ, nghĩa là dùng liều 15mg trong 24 giờ hoặc cao hơn, sau khi đã có
đánh giá lâm sàng thích hợp.

- Trẻ em: olanzapin chưa được nghiên cứu ở người dưới 18 tuổi.
- Người bệnh cao tuổi: liều khởi đầu thấp là 5 mg, nhưng nên cân nhắc đối với người
bệnh hơn 65 tuổi khi có kèm các yếu tố lâm sàng không thuận lợi.
- Người bệnh suy thận và suy gan: Nên cân nhắc để dùng liều khởi đầu thấp là
5mg ở những người bệnh này.
- Người bệnh nữ so với người bệnh nam: không có khác nhau về liều khởi đầu
và phạm vi liều thông thường ở người bệnh nam và người bệnh nữ
Sử dụng olanzapin quá liều:
- Trong trường hợp ngộ độc cấp tính, cần thiết lập và giữ thông đường hô hấp,
đảm bảo quá trình oxy và thông khí đầy đủ.
- Hạ huyết áp và trụy mạch nên điều trị bằng các biện pháp thích hợp như
truyền dịch hoặc thuốc kích thích giao cảm như norepinephrin. Cần theo dõi tim
mạch để phát hiện những chứng loạn nhịp tim, kéo dài khoảng QT. Tiếp tục theo
dõi kỹ, cho đến khi người bệnh hồi phục.

10


1.3.5. Thận trọng lúc dùng [41]
- Những bệnh kèm theo: olanzapin có hoạt tính kháng cholinergic. Do kinh
nghiệm lâm sàng dùng olanzapin ở những người bệnh có các bệnh kèm theo còn ít,
nên cẩn thận khi dùng olanzapin cho bệnh nhân phì đại tuyến tiền liệt, tắc ruột liệt
[9].
- Các enzym (ALT, AST) đôi khi tăng thoáng qua, không có biểu hiện triệu
chứng, đặc biệt ở giai đoạn đầu của đợt điều trị. Cần cẩn thận theo dõi các bệnh
nhân có tăng ALT hoặc AST. Trong trường hợp tăng ALT hoặc AST khi đang điều
trị, cần theo dõi và cân nhắc giảm liều.
- Hội chứng an thần kinh ác tính: hiếm có báo cáo về trường hợp hội chứng an
thần kinh ác tính liên quan đến olanzapin.
- Cần cẩn thận khi dùng olanzapin ở người bệnh có tiền sử động kinh hoặc có

những yếu tố làm giảm ngưỡng động kinh.
- Loạn vận động muộn: nguy cơ loạn vận động muộn tăng lên khi dùng thuốc
chống loạn thần trong thời gian dài, nên cần giảm liều hoặc ngừng thuốc khi xuất
hiện các dấu hiệu hoặc các triệu chứng này. Những triệu chứng loạn vận động muộn
có thể nặng lên theo thời gian hoặc thậm chí xuất hiện sau khi ngừng điều trị.
- Vì olanzapin có tác dụng chủ yếu trên hệ thần kinh trung ương, nên phải cẩn
thận khi dùng kết hợp với các thuốc khác cũng tác dụng trên hệ thần kinh trung
ương và rượu.
- Hạ huyết áp tư thế ít khi xảy ra ở những người lớn tuổi trong những thực
nghiệm lâm sàng olanzapin. Cũng như đối với những thuốc chống loạn thần khác,
nên đo huyết áp định kỳ ở những người bệnh trên 65 tuổi.
- Lúc có thai: Không có các nghiên cứu kiểm soát chặt chẽ và đầy đủ ở người
mang thai. Do kinh nghiệm còn hạn chế ở người, chỉ nên dùng thuốc này ở người
mang thai khi lợi ích đem lại hơn hẳn mối nguy hại cho bào thai.
- Lúc nuôi con bú: Chưa rõ olanzapin có được tiết vào sữa mẹ hoặc không. Người
bệnh không nên cho con bú trong thời kỳ đang dùng olanzapin.
1.3.6. Tương tác thuốc [45]
11


- Dùng đồng thời olanzapin và clozapin có thể gây hạ huyết áp mạnh, suy hô
hấp có thể ngừng tim. Hoặc olanzapin kết hợp với diazapam có thể gây hạ huyết áp,
thở nông, mạch yếu, yếu cơ thể, buồn ngủ, chóng mặt, nói lắp [45]. Khi kết hợp với
các thuốc kháng acid (magnesi, nhôm) hoặc cimetidine liều duy nhất không ảnh hưởng
đến sinh khả dụng của olanzapin dùng đường uống. Tuy nhiên, dùng đồng thời than
hoạt sẽ làm giảm sinh khả dụng của olanzapin đường uống từ 50 đến 60% [45].
1.4. TỔNG QUAN VỀ CÁC TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA
OLANZAPIN
1.4.1. Các tác dụng không mong muốn thường gặp của olanzapin trên lâm sàng
1.4.1.1. Biến cố bất lợi trên ngoại tháp

* Loạn trương lực cơ cấp [7], [15]
Thường có biểu hiện lâm sàng là sự co cứng cơ ở bất kỳ một phần nào đó của
cơ thể, ví dụ như:
- Mắt trợn ngược do co các cơ ở quanh mắt.
- Đầu và cổ xoắn vặn về một bên.
Ở những trường hợp nặng người bệnh có thể không ăn uống được, không thể
nói rõ được, đặc biệt có thể cong cột sống lưng như hình cung hoặc thậm chí có thể
trật khớp hàm. Loạn trương lực cơ cấp thường xuất hiện sau dùng thuốc an thần
kinh khoảng vài giờ, nhanh hơn là vài phút đối với đường tiêm [7].
* Loạn động muộn
Bao gồm những biểu hiện vận động bất thường có thể xảy ra hàng năm sau khi
sử dụng thuốc an thần kinh:
- Có những vận động nhẹ ở môi hoặc có những động tác nhai ở mồm.
- Lưỡi thò ra thụt vào.
- Những vận động như là múa giật ở tay hoặc như là người nghệ sỹ biểu diễn
piano.
- Có những động tác vận động mạnh ở vùng thân mình, khung chậu.
- Những biểu hiện rối loạn vận động nặng ở vùng mũi miệng mặt có thể dẫn đến
khó khăn khi nói, ăn hoặc thở [15].
12


* Hội chứng giả parkinson
Thường xuất hiện sau khi sử dụng thuốc an thần kinh khoảng vài ngày hoặc
hàng tuần với những biểu hiện:
- Run hoặc cứng các khớp.
- Vận động chậm chạp: giảm sự biểu cảm ở mặt, giọng nói đơn điệu, vận động
cơ thể chậm, không có khả năng khởi động một sự vận động mới.
- Suy nghĩ chậm chạp.
- Tăng tiết nước bọt.

Hội chứng này còn được cho là những biểu hiện của trầm cảm hoặc những triệu
chứng âm tính của tâm thần phân liệt [15].
* Bồn chồn bất an
Trạng thái bồn chồn bất an thường xuất hiện sau vài giờ hoặc vài tuần dùng
thuốc an thần kinh với những biểu hiện như:
- Người bệnh ở trong một trạng thái không thể ngồi yên nghỉ ngơi, có một mong
muốn mạnh mẽ hoặc cưỡng bức phải đi lại, vận động.
- Chân phải dậm liên tục.
- Chân đưa qua đưa lại liên tục.
- Thường xuyên đi qua đi lại liên tục.
Trạng thái bồn chồn bất an này có thể bị nhầm với triệu chứng kích động tâm
thần và có thể là căn nguyên dẫn đến tự sát hoặc kích động, gây sự với người khác
[19], [22].
* Hội chứng an thần kinh ác tính
Là một hội chứng nguy hiểm với những biểu hiện là run cơ một các nghiêm
trọng, có rối loạn thần kinh thực vật như tăng nhiệt độ, nhịp tim nhanh, huyết áp dao
động, thở nhanh, nông, có sự thay đổi ý thức, thường rối loạn ý thức. Về cận lâm
sàng có tăng enzym gan, tăng enzym creatine phosphokinase, tăng bạch cầu trong
máu.
Nguyên nhân của hội chứng này là do có sự hoạt động quá mức của hệ thần
kinh thực vật xảy ra do kết quả của việc phong tỏa quá mức hệ dopaminergic chịu
tác động nhiều của yếu tố về stress tâm lý và có tính chất di truyền. Tỷ lệ gặp hội
13


chứng an thần kinh ác tính chưa có thống kê đối với thuốc an thần kinh không điển
hình [15].
1.4.1.2. Tăng cân, béo phì, tăng BMI
* Tăng cân
Trong hầu hết các nghiên cứu, việc tăng cân đáng kể về mặt lâm sàng đã

được định nghĩa là tăng hơn 7% trong tổng số trọng lượng cơ thể trong giai đoạn
nghiên cứu. Olanzapin được biết là gây nguy cơ tăng cân cao nhất trong số các
thuốc an thần kinh không điển hình [11]. Theo tác giả Lieberman JA (2005) [32]
trong một thử nghiệm lâm sàng về ảnh hưởng của thuốc tiêm olanzapin thấy rằng có
đến 30% bệnh nhân tâm thần phân liệt được điều trị kéo dài tăng 7% trọng lượng cơ
thể so với lúc đầu.
Theo tác giả Alvarez-Jiménez& cộng sự (2008) [11] với thời gian điều trị 8
tuần thì olanzapin tăng cân được ước tính khoảng 1,80-5,40 kg. Theo tác giả này, có
đến 40–62% bệnh nhân TTPL tăng cân hoặc béo phì làm tăng nguy cơ bệnh tim
mạch và thêm khó khăn trong hòa nhập cộng đồng, giảm khả năng cố gắng tái hòa
nhập cũng như hình ảnh bản thân và khó khăn cho cả bác sĩ khi kê đơn.
Người ta cho rằng sự gia tăng trọng lượng cơ thể trong suốt quá trình điều trị
bằng olanzapin liên quan đến sự gắn kết của thuốc này vào thụ thể H1 và thụ thể
serotonin 5HT2C kích thích cảm giác thèm ăn, tăng tính nhạy cảm của isulin dẫn
đến ăn nhiều, giảm tiêu hao năng lượng gây tăng cân [24].
* Béo phì: là một tình trạng bệnh lý do dư thừa chất béo trong cơ thể dẫn đến
tình trạng giảm tuổi thọ trung bình và tăng tỷ lệ các bất thường về sức khỏe [11]. Để
xác định một người có thừa cân hay béo phì hay không người ta dựa vào chỉ số khối
cơ thể (BMI) của người đó: BMI = Cân nặng / (chiềucao)2
Bảng 1.1. Phân loại BMI cho các nước Châu Á theo WHO (2000) [44]
Phân loại
Thấp cân
Giới hạn bình thường
Thừa cân
Béo phì độ I
Béo phì độ II

BMI
< 18,5
18,5-22,9

23-24,9
25-29,9
≥ 30
14

Mức nguy cơ
Thấp
Trung bình
Tăng nguy cơ
Nguy cơ vừa
Nặng


Tuy nhiên, hiện nay phương pháp phổ biến trên lâm sàng để đánh giá béo phì
đó là đo vòng eo: Ở người châu Á khi vòng eo > 90 cm với nam giới và vòng eo >
80 cm với nữ giới là có nguy cơ béo phì cao. Một cách đánh giá khác là đo tỷ số
eo/hông (WHR–waist to hip ration), tỷ số này ≥ 1 ở nam và ≥ 0,85 ở nữ được đánh
giá là béo bụng [44].
1.4.1.3. Thay đổi huyết áp
Thuốc an thần kinh có thể làm phát sinh tình trạng bệnh lý về huyết áp hoặc làm
nặng thêm bệnh lý huyết áp của bệnh nhân [31].
* Thuốc có thể làm tăng huyết áp
Nguyên nhân dẫn đến tình trạng tăng huyết áp này là do tăng cân. Việc tăng
trọng lượng cơ thể sẽ làm tăng huyết áp theo thời gian. Thuốc cũng có thể làm tăng
huyết áp một cách đột ngột khi mới bắt đầu sử dụng hoặc khi tăng liều thuốc. Việc
tăng huyết áp này liên quan đến cơ chế tác dụng của thuốc an thần kinh. Một số
thuốc phong tỏa thụ thể D2 ví dụ như clozapin, olanzapin, risperidon nên có thể gây
tăng huyết áp.
* Thuốc làm hạ huyết áp tư thế
Gây hạ huyết áp tư thế là do thuốc phong tỏa thụ thể D1 sau synap gồm những

thuốc như clozapin, risperidon, quetiapin gây hạ huyết áp tư thế. Tuy nhiên có
những thuốc vừa phong tỏa thụ thể D1 sau synap lại có thể vừa phong tỏa thụ thể
D2 trước synap nên ít gây hạ huyết áp tư thế hơn. Hạ huyết áp tư thế ít gặp đối với
các an thần kinh không điển hình [19].
1.4.1.4. Trên hệ nội tiết
Tác dụng trên hệ nội tiết quan trọng là làm tăng prolactin trong máu. Nguyên
nhân của tăng prolactin máu là do dopamin ức chế sự giải phóng prolactin. Do
thuốc an thần kinh phong tỏa các thụ thể của dopamin nên tác dụng ức chế giải
phóng làm tăng prolactin máu. Những thuốc an thần làm tăng prolactin máu ở mức
độ có thể định lượng được nhưng an thần kinh thế hệ mới như olanzapin, quetiapin,
clozapin làm tăng nồng độ này không vượt quá giới hạn bình thường. Việc tăng
nồng độ prolactin máu và những hội chứng liên quan đến tăng prolactin máu ít khi
thấy ở những thuốc an thần kinh thế hệ mới hơn so với an thần kinh cũ. Người bệnh
15


thường ít khi tự nhận thấy triệu chứng này nhưng nếu kéo dài thì gây nhiều hậu quả
kéo theo như là: Ở nữ việc tăng prolactin làm thay đổi về kinh nguyệt, thường gây
rối loạn kinh nguyệt với biểu hiện chu kinh kéo dài, rong kinh, chu kỳ kinh không
phóng noãn và vô sinh. Số lượng kinh có thể bất thường và có sự bất thường của
hoàng thể hoặc có thể vô kinh. Ở nữ giới cũng có nhiều phàn nàn về sự giảm đi nhu
cầu tình dục. Kinh nguyệt được coi là kéo dài hơn so với bình thường khi chu kỳ
kinh bình thường của bệnh nhân bị kéo dài thêm 5 ngày [3]. Ở nam giới, tăng nồng
độ prolactin làm giảm đi lượng testosteron và dẫn đến rối loạn sự cương cứng
dương vật, giảm nhu cầu tình dục hoặc mất, giảm sự khoái cảm. Tác dụng này thấy
nhiều ở những thuốc an thần kinh điển hình [40].
1.4.1.5. Một số biến cố khác
Một số biến cố khác như tạo màu sắc bất thường trên da như sạm da, phát ban,
nổi mẩn ngứa, làm giảm thị lực, vã mồ hôi, khô miệng, táo bón, bí đái có thể gặp ở
bệnh nhân dùng an thần kinh không điển hình [29].

1.4.2. Các tác dụng không mong muốn thường gặp của olanzapin trên cận lâm
sàng
1.4.2.1. Hội chứng chuyển hóa
Hội chứng chuyển hóa (HCCH): Là một chỉ dẫn cụ thể cho việc đánh giá các
yếu tố nguy cơ bệnh xơ vữa động mạch và đái tháo đường tub2. Theo nghiên cứu
của tác giả Chiu CC & cộng sự (2010) [16] thì tỷ lệ gặp hội chứng chuyển hóa sau
điều trị 8 tuần bằng olanzapin trên 33 bệnh nhân là 33,3% [16]. Tác giả Leticia
Medeiros & cộng sự (2013) [30] trong một nghiên cứu gộp về liên quan giữa hội
chứng chuyển hóa với bệnh nhân tâm thần phân liệt được điều trị bằng olanzapin
trong 8 tuần thì tỷ lệ mắc HCCH ở Đài loan năm 2009 là 34,9% trên 650 bệnh nhân,
ở Mỹ là 37,3 % năm 2006 trên 367 bệnh nhân. Một nghiên cứu lớn hơn trên 1000
bệnh nhân TTPL tại Singapore năm 2012 của tác giả Jimmy lee thì tỷ lệ mắc HCCH
sau điều trị bằng olanzapin 8 tuần là 46% [28]. Tại Việt nam theo tác giả Trịnh Thị
Bích Huyền năm 2011 [6] trên 45 bệnh nhân tâm thần phân liệt được điều trị bằng
olanzapin trong 4 tuần thì tỷ lệ này là 4,5%.
Đánh giá HCCH theo NCEP-ATP III [33]:
16


- Béo bụng: vòng bụng ≥ 102 cm (nam); 88 cm (nữ). Trong nghiên cứu này
chúng tôi lấy tiêu chuẩn béo bụng của người Châu Á ở nam giới là > 90 cm, nữ là >
80 cm.
- Huyết áp ≥ 130/85 mmHg.
- Glucose máu lúc đói ≥ 5,6 mmol/L.
- TG ≥ 1,7 mmol/L.
- HDL-cholesterol < 1,0 mmol/l (nam); < 1,3 mmol/l (nữ).
Để xác định có HCCH phải có từ 3 tiêu chuẩn trở lên.
1.4.2.2. Thay đổi nồng độ glucose huyết và đái tháo đường
Thay đổi nồng độ glucose huyết:
Trị số bình thường của glucose trong huyết tương: 3,36–5,58 mmol/l.

Glucose huyết tương giảm trong các trường hợp: quá liều thuốc hạ đường huyết,
các rối loạn của tụy: tăng sản hay u tế bào đảo tụy, viêm tụy, các bệnh lý gan nặng:
viêm gan virus, xơ gan, hay sốt rét….
Glucose huyết tương tăng trong đái tháo đường typ 1 và typ 2 hoặc cũng có thể
tăng trong một số bệnh khác như: viêm tụy, sau ăn, bệnh tuyến giáp (basedow), u
não, viêm màng não, các sang chấn sọ não, suy gan, bệnh thận [5]. Tổ chức y tế thế
giới (WHO) và hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) đưa ra các tiêu chuẩn chẩn
đoán bệnh đái tháo đường. Các tiêu chuẩn này được áp dụng rộng rãi ở các nước.
1.4.2.3. Rối loạn lipid máu
Ảnh hưởng của thuốc an thần kinh thế hệ mới lên lipid máu thường gặp đối
với olanzapin. Sự ảnh hưởng đến lipid máu thấy rõ ở những thuốc an thần kinh
không điển hình, tăng cholesterol máu nhưng thường thấy rõ là có sự tăng lên ở
nồng độ triglicerid máu và sự tăng lên này liên quan đến chứng béo phì và đái tháo
đường, risperidon có sự ảnh hưởng ít, quetiapin có sự ảnh hưởng ở mức độ trung
bình [38]. Đối với những bệnh nhân sử dụng olanzapin thì có sự tăng triglycerid gấp
40% sau khoảng thời gian từ 12 tuần đến 16 tháng. Khoảng 2/3 bệnh nhân điều trị
bằng olanzapin có sự tăng triglycerid và khoảng 10% có sự tăng một cách nghiêm
trọng triglycerid. Tăng cân ở những bệnh nhân dùng olanzapin liên quan đến cả
tăng cholesterol máu và tăng triglycerid máu. Có một số nghiên cứu chỉ ra rằng với
17


cùng một mức độ tăng cân như nhau nhưng đối với bệnh nhân dùng olanzapin thì
triglycerid máu có thể tăng cao gấp 4 lần so với bệnh nhân dùng risperidon. Giảm
HDL: là một loại lipid có vai trò quan trọng trong việc ngăn ngừa xơ vữa động
mạch, loại lipid này bị giảm đi ở những bệnh nhân dùng thuốc an thần kinh và là
một yếu tố nguy cơ dẫn đến tăng huyết áp, xơ vữa mạch máu [40].
Rối loạn mỡ máu: Một bệnh nhân được xác định là có rối loạn mỡ máu khi có
một hoặc nhiều các biểu hiện sau [5]:
+ Cholesterol ≥ 5,2 mmol/l.

+ Triglycerid ≥ 1,7 mmol/l.
+ LDL-C ≥ 3,3 mmol/l.
+ HDL <1,03 mmol/l.
1.4.2.4. Tăng men gan
Tăng men gan:
Trị số bình thường SGOT (AST): Nam < 37 U/l, nữ < 31 U/l.
SGPT (ALT): Nam < 45 U/l, nữ < 34 U/l
Theo nghiên cứu của tác giả Atasoy và cộng sự (2007) [13] nghiên cứu thực
hiện 110 bệnh nhân tâm thần phân liệt được điều trị olanzapin (n = 33), risperidon
(n = 29), và quetiapin (n = 48) trong 6 tháng, 48 nam và 62 nữ có độ tuổi từ 12 đến
65 năm là đủ điều kiện cho nghiên cứu này (không có trường hợp mang thai). Hai
trong số 110 bệnh nhân (1,8%) có phần giới tăng nồng độ AST lên đến 4 lần và
ALT của ba lần mức cơ bản và cần thiết phải ngừng điều trị (tăng AST trong một
bệnh nhân nữ với olanzapin 20 mg/ngày, ALT tăng trong một bệnh nhân nam với
olanzapin 30 mg/ ngày), 30 trong số 110 bệnh nhân (27,2%) cho thấy gia tăng triệu
chứng ở ALT, AST, GGT và nồng độ bilirubin huyết thanh trong tháng đầu tiên của
nghiên cứu. Sau 6 tháng điều trị, sự tăng bất thường trong các xét nghiệm chức
năng gan đã được quan sát ở 25 bệnh nhân (22,7%). Tác giả đưa ra đề nghị rằng
việc xét nghiệm enzym gan cơ bản trước khi điều trị chống loạn thần không điển
hình và thường xuyên giám sát đặc biệt ở những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tổn
thương gan trong khi điều trị.
1.4.2.5. Kéo dài khoảng QT
18


Khoảng QT là thời gian từ khi bắt đầu sóng Q đến cuối sóng T. Nó đại diện cho
thời gian thực hiện khử cực và tái cực thất [8].
Thời gian khoảng QT tỉ lệ nghịch với nhịp tim:
+ QT rút ngắn lại khi nhịp tim nhanh hơn.
+ QT kéo dài khi nhịp tim chậm lại.

+ QT kéo dài bất thường có liên quan với tăng nguy cơ loạn nhịp thất, đặc
biệt là xoắn đỉnh.
Khoảng QT hiệu chỉnh (QTc) ước tính khoảng QT với tốc độ trung tâm 60 bpm.
Điều này cho phép so sánh các giá trị QT theo thời gian tại nhịp tim khác nhau và
cải thiện phát hiện bệnh nhân có tăng nguy cơ loạn nhịp. Có rất nhiều công thức
được sử dụng để ước tính QTc. Không rõ công thức nào là hữu ích nhất.
+ Công thức của Bazett: QTc=QT/√ RR.
+ Công thức của Fredericia : QTc=QT/RR1/3.
+ Công thức của Framingham: QTc=QT+0,154 (1-RR).
+ Công thức Hodges: QTc=QT+1.75 (nhịp tim-60).
Khoảng RR được đưa ra trong vài giây (khoảng RR = 60/nhịp tim).
Công thức Bazett được sử dụng phổ biến nhất vì sự đơn giản của nó. Nó qua
hiệu chỉnh tại nhịp tim > 100 bpm và hiệu chỉnh kém tại nhịp tim < 60 bpm, nhưng
cung cấp một sự điều chỉnh thích hợp cho nhịp tim khác nhau, 60-100 bpm.Tại nhịp
tim bên ngoài phạm vi 60-100 bpm, Fredericia hoặc Framingham được cho là chính
xác hơn và nên được sử dụng thay thế.Nếu một điện tâm đồ tình cờ bị phát hiện
trong khi nhịp tim của bệnh nhân là 60 bpm, khoảng QT tuyệt đối nên được sử dụng
[8].
Nguyên nhân QTc kéo dài (> 440ms):
+ Hạ kali máu.

+ Sau ngừng tim.

+ Hypomagnesaemia.

+ Tăng áp lực nội sọ.

+ Hạ calci máu.

+ Hội chứng QT kéo dài bẩm

+ Hạ thân nhiệt.

sinh.

+ Thiếu máu cục bộ cơ tim.

+ Thuốc.

19


Có rất nhiều thuốc chống loạn thần có liên quan đến sự thay đổi hình ảnh ECG
(Electrocardiogram)và có một số thuốc có liên quan đến sự loạn nhịp thất, gây ra
những cái chết đột ngột do căn nguyên về tim mạch. Có một số thuốc làm phong tỏa
kênh kali và dẫn đến việc kéo dài thời gian QT, là một yếu tố nguy cơ cho loạn nhịp
thất có xoắn đỉnh đôi khi gây chết đột ngột. Nhịp tim nhanh cũng hay gặp trên
những bệnh nhân sử dụng thuốc an thần kinh. Nhịp tim được gọi là nhanh khi tần số
tim > 100 chu kỳ/ phút [42].
Thời gian QTc trung bình là 360 ms đối với nam, giá trị tối thiểu là 310 ms và
tối đa là 400 ms, đối với nữ giới, giá trị trung bình là 370 ms, giá trị tối thiểu là 320
ms và giá trị tối đa là 420 ms. Khi khoảng thời gian này kéo dài trên 440 ms thì có
nguy cơ cao gây ra loạn nhịp thất. Ngoài ra thuốc có thể làm kéo dài khoảng cách PR, làm cho ST dẹt xuống, nhịp tim nhanh [42].

21


Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là các bệnh án của bệnh nhân tâm thần phân liệt (TTPL)
được điều trị bằng olanzapin đơn độc, tại bệnh viện Tâm thần trung ương I trong
thời gian từ 01/05/2016 đến 30/10/2016.
* Tiêu chuẩn lựa chọn:
- Được chẩn đoán mắc tâm thần phân liệt theo tiêu chuẩn chẩn đoán của ICD – 10.
- Được chỉ định dùng đơn độc olanzapin.
- Được chỉ định làm các xét nghiệm thường quy khi nhập viện.
* Tiêu chuẩn loại trừ:
Các bệnh nhân sau bị loại ra khỏi nhóm nghiên cứu.
- Những bệnh nhân điều trị olanzapin kết hợp với thuốc an thần kinh điển hình.
- Mắc bệnh nội khoa nặng hay lạm dụng chất gây rối loạn tâm thần.
- Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.
- Những bệnh nhân đã được chẩn đoán và điều trị đái tháo đường, rối loạn mỡ
máu, tăng huyết áp.
- Bệnh nhân bị dị ứng.
2.1.2. Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 05/2016 đến tháng 10/2016
2.1.3. Địa điểm nghiên cứu
Tại các khoa điều trị nội trú bệnh viện Tâm thần Trung ương I.
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu tiến cứu theo dõi qua phiếu thu thập thông tin bệnh nhân.
2.2.2. Phương pháp chọn mẫu

22


Các bệnh nhân được chẩn đoán TTPL và chỉ định olanzapin phù hợp với tiêu
chuẩn lựa chọn và loại trừ ở trên. Những bệnh nhân đáp ứng đủ các tiêu chuẩn được
đưa vào nhóm nghiên cứu.
Trong quá trình theo dõi tại khoa điều trị, nếu có bệnh nhân nào đang sử dụng

phác đồ khác sau đó chuyển sang dùng olanzapin đơn độc, thỏa mãn các tiêu chuẩn
nghiên cứu, cũng sẽ được đưa vào nghiên cứu và bắt đầu theo dõi từ ngày thứ 10 sử
dụng olanzapin.
Những bệnh nhân vào viện hai lần trong thời gian nghiên cứu thỏa mãn tiêu
chuẩn nghiên cứu cũng sẽ được theo dõi cả hai giai đoạn.
Quy trình lấy mẫu: mẫu thuận tiện tích lũy dần.
Cỡ mẫu nghiên cứu
Cỡ mẫu được tính theo công thức tính trung bình cỡ mẫu cho một quần thể của
tác giả Cochran, W.G.(1997) [17].

Trong đó:
n: cỡ mẫu nghiên cứu
S: độ lệch chuẩn từ một nghiên cứu trước (S= 0,8) [9].
α= 0,05 là mức ý nghĩa thống kê.
Z2(1-/2) = 1,96 là giá trị thu được từ bảng Z ứng với giá trị α= 0,05.
: Khoảng sai lệch cho phép ( = 0,15)
Thay số vào công thức ta có: n=(1,96* 0,82)/(0,15)2= 55,7
Như vậy cỡ mẫu tối thiểu cho nghiên cứu là 56 bệnh nhân.

23


2.2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu
- Bệnh nhân vào viện
- Khám sàng lọc BN: tâm thần, xét nghiệm, cận lâm sàng khác
thường quy.
- BN được chẩn đoán mắc tâm thần phân liệt (TTPL)

- BN nghiên cứu: Thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ
- Thu thập thông tin chi tiết các đặc điểm bệnh nhân

- Đo chiều cao, cân nặng, huyết áp, vòng eo lần 1 (T0)

Điều trị nội trú: Theo chỉ định sử dụng olanzapin đơn độc

- Giám sát các biến cố bất lợi trên lâm sàng qua sự theo dõi hằng ngày
của bác sĩ điều trị, điều dưỡng, nhóm nghiên cứu ghi nhận vào bệnh án
và phiếu theo dõi AE.
- Giám sát các biến cố bất lợi của thuốc: trên cận lâm sàng tại các thời
điểm T0, T2, T3, đo chiều cao, cân nặng, vòng eo tại các thời điểm T0,
T1, T2, T3 .
Hình 1. 3. Qui trình tiến hành nghiên cứu
T0: thời điểm mới tuyển chọn được bệnh nhân theo tiêu chuẩn lựa chọn vào nghiên
cứu
T1: sau sử dụng olazapin đơn trị 2 tuần
T2: sau sử dụng olazapin đơn trị 4 tuần
T3: sau sử dụng olazapin đơn trị 8 tuần

24