Phân tích các biến có bất lợi (ADE) trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng điều trị hóa chất

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

ĐẶNG THỊ PHƢỢNG

PHÂN TÍCH CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI (ADE)
TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƢ ĐẠI TRỰC
TRÀNG ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT TẠI
BỆNH VIỆN TRUNG ƢƠNG QUÂN ĐỘI 108

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI 2015


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

ĐẶNG THỊ PHƢỢNG

PHÂN TÍCH CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI (ADE)
TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƢ ĐẠI TRỰC
TRÀNG ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT TẠI
BỆNH VIỆN TRUNG ƢƠNG QUÂN ĐỘI 108
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ & DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: 60720405

Người hướng dẫn khoa học: 1. TS. Nguyễn Thị Liên Hƣơng
2. Ths. Nguyễn Đức Trung

HÀ NỘI 2015


LỜI CẢM ƠN
Với sự kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn tới hai
người thầy: TS. Nguyễn Thị Liên Hương - Trưởng Bộ môn Dược lâm sàng Trường đại học dược Hà Nội và Ths. Nguyễn Đức Trung - Phó trưởng Khoa
dược - Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo,
tạo điều kiện và tận tình giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn tốt nghiệp.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo bộ môn Dược lâm sàng trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt
quá trình học tập cũng như quá trình thực hiện đề tài.
Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban Giám đốc, các bác sĩ và điều dưỡng của
khoa A6 - Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 đã nhiệt tình giúp đỡ tạo điều
kiện cho tôi trong suốt quá trình tôi thu thập số liệu.
Tôi cũng xin cảm ơn tới Ban giám hiệu, Phòng sau đại học - trường
Đại học Dược Hà Nội.
Cuối cùng tôi xin bày tỏ sự biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè, đồng
nghiệp những người luôn luôn bên cạnh động viên và giúp đỡ tôi.
Tôi xin chân thành cảm ơn.
Hà Nội, ngày 15 tháng 10 năm 2015
Học viên

Đặng Thị Phượng

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN........................................................................... 3
1.1. KHÁI NIỆM PHẢN ỨNG BẤT LỢI (ADR) VÀ BIẾN CỐ BẤT LỢI
(ADE) CỦA THUỐC ...................................................................................... 3
1.1.1. Phản ứng bất lợi của thuốc (ADR) ...................................................... 3
1.1.2. Biến cố bất lợi của thuốc (ADE) .......................................................... 4
1.2. TỔNG QUAN VỀ BỆNH UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG ................ 4
1.2.1. Dịch tễ bệnh Ung thƣ đại trực tràng ................................................... 4
1.2.1.1. Dịch tễ bệnh Ung thư đại trực tràng trên thế giới ............................... 4
1.2.1.2. Dịch tễ bệnh Ung thư đại trực tràng tại Việt Nam .............................. 5
1.2.2. Các yếu tố liên quan đến cơ chế bệnh sinh ......................................... 5
1.2.2.1. Yếu tố di truyền .................................................................................... 5
1.2.2.2. Yếu tố môi trường................................................................................. 6
1.2.3. Chẩn đoán .............................................................................................. 6
1.2.3.1. Chẩn đoán lâm sàng............................................................................. 6
1.2.3.2. Chẩn đoán bằng nội soi ....................................................................... 7
1.2.3.3. Chẩn đoán bằng hình ảnh .................................................................... 7
1.2.3.4. Chất chỉ điểm khối u: CEA (Carcino Embryonic Antigen) ................. 8
1.2.4. Các giai đoạn bệnh ................................................................................ 8
1.2.4.1. Phân loại Dukes .................................................................................. 8
1.2.4.2. Hệ thống phân loại TNM ..................................................................... 9
1.3. ĐIỀU TRỊ UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG ...................................... 11
1.3.1. Nguyên tắc chung ................................................................................ 11
1.3.2. Phẫu thuật ............................................................................................ 11

1.3.3. Xạ trị ..................................................................................................... 11
1.3.4. Hóa trị................................................................................................... 12
1.3.4.1. Hóa trị trong điều trị UTĐTT ............................................................ 12
1.3.4.2. Các thuốc điều trị UTĐTT ................................................................. 12
1.3.4.3. Các phác đồ hóa chất điều trị UTĐTT thường dùng ......................... 15
1.3.4.4. Lựa chọn phác đồ tiêu chuẩn theo guideline của NCCN năm 2015 . 18
1.4. CÁC ADE THƢỜNG GẶP CỦA HÓA CHẤT ĐIỀU TRỊ UTĐTT 20
1.4.1. ADE trên hệ tạo máu .......................................................................... 20
1.4.2. ADE trên hệ tiêu hóa........................................................................... 21
1.4.3. ADE trên gan ....................................................................................... 22
1.4.4. ADE trên thận tiết niệu ...................................................................... 22
1.4.5. ADE trên da, móng, tóc ...................................................................... 23
1.4.6. Rối loạn toàn thân ............................................................................... 23
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......... 24
2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ............................................................... 24
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn ............................................................................ 24
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ .............................................................................. 24
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......................................................... 24
2.3. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU .................................................................. 26
2.3.1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu .................................................................. 26
2.3.2. Ghi nhận các biến cố và tính tỷ lệ gặp biến cố ................................. 26
2.3.3. Phân tích các biến cố (ADE) ghi nhận đƣợc ..................................... 27
2.4. MỘT SỐ QUY ĐỊNH DÙNG TRONG NGHIÊN CỨU..................... 27
2.5. PHƢƠNG THỨC XỬ LÝ SỐ LIỆU .................................................... 27
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGIÊN CỨU....................................................... 28
3.1. ĐẶC ĐIỂM CỦA MẪU NGHIÊN CỨU.............................................. 28
3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới tính .............................................................. 28
3.1.2. Phân loại bệnh nhân UTĐTT............................................................. 28

3.1.2.1. Phân loại bệnh nhân UTĐTT theo vị trí ung thư ............................... 28
3.1.2.2. Phân loại bệnh nhân UTĐTT theo giai đoạn bệnh ............................ 29
3.1.2.3. Phân loại bệnh nhân UTĐTT theo tình trạng di căn ......................... 30
3.1.3. Đặc điểm phác đồ hóa chất................................................................. 30
3.1.3.1. Tổng kết các đợt điều trị hóa chất theo dõi được .............................. 30
3.1.3.2. Đặc điểm bệnh nhân theo phác đồ điều trị ........................................ 31
3.1.3.3. Đặc điểm bệnh nhân lựa chọn phác đồ điều trị và giai đoạn bệnh ... 32
3.2. GHI NHẬN CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI VÀ TÍNH TỶ LỆ GẶP BIẾN
CỐ ................................................................................................................... 34
3.2.1. Tổng kết số bệnh nhân gặp ADE và số đợt điều trị gặp ADE ........ 34
3.2.2. Các ADE ghi nhận đƣợc trong thời gian nội trú ............................. 35
3.2.3. Các ADE ghi nhận đƣợc trong thời gian ngoại trú ......................... 38
3.3. PHÂN TÍCH CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI THEO MỨC ĐỘ ĐỘC
TÍNH, THỜI ĐIỂM GHI NHẬN BIẾN CỐ, PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ, CHU
KỲ ĐIỀU TRỊ, PHƢƠNG THỨC XỬ TRÍ................................................ 39
3.3.1. Phân tích các biến cố bất lợi theo mức độ độc tính.......................... 39
3.3.1.1. Phân tích các ADE trong thời gian nội trú theo mức độ độc tính..

39

3.3.1.2. Phân tích các ADE trong thời gian ngoại trú theo mức độ độc tính . 41
3.3.2. Phân tích các ADE theo thời điểm ghi nhận biến cố ...................... 42
3.3.3. Phân tích các ADE theo phác đồ điều trị .......................................... 44
3.3.3.1. Phân tích các ADE trong thời gian nội trú theo phác đồ điều trị ..... 44
3.3.3.2. Phân tích các ADE trong thời gian ngoại trú theo phác đồ điều trị . 46
3.3.4. Phân tích các ADE theo chu kỳ điều trị ............................................ 47
3.3.4.1. Phân tích các ADE trong thời gian nội trú theo chu kỳ điều trị ........ 47
3.3.4.2. Phân tích các ADE trong thời gian ngoại trú theo chu kỳ điều trị .... 49
3.3.5. Xử trí các biến cố bất lợi của thuốc ................................................... 50
3.3.5.1.Xử trí các ADE bằng thuốc dùng phối hợp ......................................... 50

3.3.5.2 Xử trí các ADE cận lâm sàng.............................................................. 52
3.3.5.3. Xử trí các ADE trên lâm sàng ............................................................ 52


CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ............................................................................. 54
4.1. ĐẶC ĐIỂM CỦA MẪU NGHIÊN CỨU.............................................. 54
4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới tính .............................................................. 54
4.1.2. Phân loại bệnh nhân UTĐTT............................................................. 55
4.1.3. Đặc điểm phác đồ điều trị................................................................... 56
4.2. GHI NHẬN CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI ................................................ 58
4.2.1. Tổng kết số bệnh nhân gặp ADE và số đợt điều trị gặp ADE ........ 58
4.2.2. Các ADE ghi nhận đƣợc trong thời gian nội trú ............................. 59
4.2.3. Các ADE ghi nhận đƣợc trong thời gian ngoại trú ......................... 61
4.3. PHÂN TÍCH CÁC ADE GHI NHẬN ĐƢỢC ..................................... 62
4.3.1. Phân tích các biến cố bất lợi theo mức độ độc tính.......................... 62
4.3.2. Phân tích các ADE theo thời điểm ghi nhận biến cố ....................... 62
4.3.3. Phân tích các ADE theo phác đồ điều trị .......................................... 64
4.3.4. Phân tích các ADE theo chu kỳ điều trị ............................................ 66
4.3.5. Xử trí các biến cố bất lợi của thuốc ................................................... 67
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ...................................................................... 69
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
5-FU

5-Fluorouracil

ADE

Adverse Drug Event: Biến cố bất lợi của thuốc

ADR

Adverse drug reaction: Tác dụng không mong muốn

AJJC

American Joint Committee on Cancer: Ủy ban liên Mỹ về ung
thư.

BCTT

Bạch cầu trung tính

CEA

Carcino embryonic antigen: Kháng nguyên ung thư bào thai

CT

Computed Tomography: Chụp cắt lớp vi tính

CTCAE

Common Terminology Criteria for Adverse Events: Tiêu
chuẩn đánh giá độc tính và tác dụng phụ của hóa chất của
Viện Ung thư quốc gia Mỹ

EGFR

Epidermal growth factor receptor: Yếu tố tăng trưởng biểu bì

FAP

Familial Adenomatous Polypois: Bệnh đa polyp tuyến gia
đình

FJP

Familial Juvenile Polyps: Hội chứng đa polyp ở người trẻ

NCCN

National Comprehensive Cancer Network - Mạng lưới ung
thư quốc gia Hoa Kỳ

P/Ư

Phản ứng

TTM

Truyền tĩnh mạch

UTĐTT

Ung thư đại trực tràng

UTĐT

Ung thư đại tràng

UTTT

Ung thư trực tràng

VEGF

Vascular endothelial growth factor: Yếu tố tăng trưởng nội
mô mạch máu


DANH MỤC CÁC BẢNG
STT

Bảng

Tên bảng

Trang

1

Bảng 1.1

Đánh giá tổng hợp giai đoạn ung thư

10

2

Bảng 1.2

Lựa chọn phác đồ tiêu chuẩn theo guideline của
NCCN năm 2015

18

3

Bảng 3.1

Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi và giới tính

28

4

Bảng 3.2

Phân loại bệnh nhân theo vị trí ung thư

29

5

Bảng 3.3

Phân loại bệnh nhân theo giai đoạn bệnh

29

6

Bảng 3.4

Phân loại bệnh nhân theo tình trạng di căn

30

7

Bảng 3.5

Đặc điểm bệnh nhân theo phác đồ điều trị

32

8

Bảng 3.6

Đặc điểm lựa chọn phác đồ và giai đoạn bệnh

33

9

Bảng 3.7

10

Bảng 3.8

11

Bảng 3.9

Tỷ lệ gặp ADE ghi nhận được thông qua phỏng vấn

37

12

Bảng 3.10

Tỷ lệ ADE ghi nhận được trong thời gian ngoại trú

38

13

Bảng 3.11

14

Bảng 3.12

15

Bảng 3.13

16

Bảng 3.14

17

Bảng 3.15

18

Bảng 3.16

Các ADE trong thời gian nội trú theo chu kỳ điều trị

48

19

Bảng 3.17

Các ADE trong thời gian ngoại trú theo chu kỳ điều
trị

50

20

Bảng 3.18

Các thuốc dùng phối hợp trước khi truyền hóa chất

51

21

Bảng 3.19

Theo dõi các chỉ số cận lâm sàng của bệnh nhân

52

22

Bảng 3.20

Theo dõi các chỉ số lâm sàng của bệnh nhân

53

Tổng kết số bệnh nhân gặp ADE và số đợt điều trị
gặp ADE
Tỷ lệ gặp ADE thông qua theo dõi xét ngiệm cận
lâm sàng

Mức độ độc tính các ADE gặp trong thời gian nội
trú

Mức độ độc tính các ADE gặp trong thời gian ngoại
trú
Các ADE theo thời điểm nội trú và ngoại trú
Các ADE trong thời gian nội trú theo phác đồ điều
trị
Các ADE trong thời gian ngoại trú theo phác đồ
điều trị

34
36

40
42
43
45
47


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
STT Hình
Tên hình
1
Hình 3.1 Tổng kết các đợt điều trị hóa chất theo dõi được
2
Hình 3.2 10 ADE có tỷ lệ gặp trên số đợt điều trị nhiều nhất

Trang
31
35

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tại Việt Nam, ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là loại ung thư phổ biến
thứ 4 ở cả 2 giới, mỗi năm có khoảng 7.367 bệnh nhân mới mắc, 4.131 bệnh
nhân tử vong do UTĐTT [6], [17].
Việc điều trị UTĐTT đòi hỏi sự phối hợp giữa các phương pháp điều
trị: phẫu thuật, xạ trị, hóa trị; tuy nhiên hóa trị đóng một vai trò quan trọng
trong điều trị bổ trợ, ngăn chặn tái phát, di căn hay trong những trường hợp
khối u đại trực tràng không thích hợp để phẫu thuật.
Hóa trị ung thư chủ yếu là các nhóm thuốc gây độc tế bào, gây nhiều
tác dụng không mong muốn trên nhiều cơ quan của cơ thể như: mệt mỏi, buồn
nôn, nôn, rụng tóc, viêm miệng, thiếu máu, giảm bạch cầu, sốt, … với mức độ
từ nhẹ đến nặng, thậm chí có thể gây tử vong. Tùy vào mức độ độc tính sẽ có
các biện pháp xử trí khác nhau. Vì vậy việc giám sát chặt chẽ và đánh giá
mức độ các biến cố bất lợi (ADE) để xử trí kịp thời là rất quan trọng. Đây
không chỉ là công việc của bác sĩ điều trị mà còn là trách nhiệm của dược sĩ
lâm sàng.
Bệnh viện trung ương Quân Đội 108 là bệnh viện đầu ngành của Quân
Đội, ngoài việc điều trị cho quân nhân và nhân dân, bệnh viện còn có trách
nhiệm điều trị cho cán bộ cao cấp của Đảng và Nhà nước. Việc điều trị ung
thư đang được bệnh viện rất quan tâm, số lượng bệnh nhân UTĐTT được điều
trị ở đây cũng rất nhiều. Trong điều kiện hiện nay của bệnh viện, việc theo
dõi, giám sát các ADE trên bệnh nhân UTĐTT thực hiện chưa được đầy đủ,
dược sĩ lâm sàng hầu như chưa tham gia vào công tác này. Nhiều biến cố bất
lợi của thuốc (ADE) chưa biểu hiện ngay trên bệnh nhân trong thời gian điều
trị nội trú, mà biểu hiện muộn hơn trong thời gian ngoại trú giữa 2 đợt điều
trị, các biểu hiện này lại chưa được theo dõi, giám sát và xử trí kịp thời.

1

Với mong muốn góp một phần nhỏ trong nâng cao chất lượng công tác
dược lâm sàng nói chung và chăm sóc dược cho bệnh nhân ung thư nói riêng,
chúng tôi tiến hành đề tài:
“ Phân tích các biến cố bất lợi của thuốc (ADE) trên bệnh nhân Ung
thư đại trực tràng điều trị hóa chất tại Bệnh viện trung ương Quân Đội
108”
Với mục tiêu:
1. Mô tả các đặc điểm bệnh nhân ung thư đại trực tràng điều trị hóa
chất tại Bệnh viện trung ương Quân Đội 108 trong mẫu nghiên cứu.
2. Ghi nhận các biến cố bất lợi của thuốc (ADE) thông qua hoạt động
giám sát tích cực trên bệnh nhân điều trị cả giai đoạn nội trú cũng
như ngoại trú và xác định tỷ lệ gặp ADE.
3. Phân tích các biến cố bất lợi của thuốc (ADE) ghi nhận được theo
mức độ độc tính, thời điểm ghi nhận biến cố, phác đồ điều trị, chu kỳ
điều trị, phương thức xử trí.

2


CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. KHÁI NIỆM PHẢN ỨNG BẤT LỢI (ADR) VÀ BIẾN CỐ BẤT LỢI
(ADE) CỦA THUỐC
1.1.1. Phản ứng bất lợi của thuốc (ADR)
Năm 1972, Tổ chức y tế thế giới (WHO) đưa ra định nghĩa chính thức
về ADR: “ Phản ứng bất lợi của thuốc là một phản ứng độc hại, không được
định trước và xuất hiện ở liều thường dùng cho người để phòng bệnh, chẩn
đoán hoặc điều trị bệnh hoặc làm thay đổi một chức năng sinh lý” [1], [34].
Định nghĩa này không bao gồm những phản ứng do dùng sai thuốc, dùng sai
liều, dùng liều cao có chủ định hoặc vô tình.

Năm 2000, để đẩy mạnh hoạt động cảnh giác dược, WHO đã dùng một
định nghĩa khác về ADR: “ Phản ứng bất lợi của thuốc là một phản ứng gây
hại đáng kể hoặc bất lợi xảy ra sau một can thiệp có liên quan đến việc sử
dụng thuốc. Một phản ứng có hại có thể là cơ sở để dự đoán được mức độ
nguy hại của việc sử dụng thuốc này để phòng, điều trị, hoặc hiệu chỉnh liều,
hoặc ngừng thuốc ” [34], [46].
Với mục đích thu thập báo cáo ADR, Cục quản lý thuốc và thực phẩm
của Mỹ (FDA) dùng định nghĩa: “Phản ứng bất lợi của thuốc là một biến cố
bất lợi liên quan đến việc sử dụng thuốc cho người, có hoặc chưa được coi là
có liên quan đến thuốc, bao gồm: biến cố bất lợi xảy ra do dùng quá liều (cố ý
hoặc vô tình), biến cố bất lợi xảy ra do lạm dụng thuốc, biến cố bất lợi xảy ra
khi ngừng thuốc và bất kỳ dấu hiệu không đạt được tác dụng dược lý vốn có”
[46]. Định nghĩa này bao hàm tất cả các biến cố xảy ra trong quá trình sử
dụng thuốc kể cả quy kết được hay chưa.
Như vậy thực chất công việc ghi nhận và báo cáo ADR là việc ghi nhận
và báo cáo các ADE. Các báo cáo này sau đó sẽ được đánh giá, thẩm định để
xác định mối liên quan đến thuốc và khả năng là ADR.

3


1.1.2. Biến cố bất lợi của thuốc (ADE)
Biến cố bất lợi của thuốc (ADE) là những tai biến phát sinh từ can thiệp
y tế có liên quan đến thuốc hoặc có thể hiểu đơn giản là những tai biến phát
sinh từ việc sử dụng thuốc [30]. Như vậy, biến cố bất lợi khi dùng thuốc là
một thuật ngữ rộng, bao gồm tất cả những gì có thể gây bất lợi khi điều trị
bằng thuốc. Thuật ngữ ADE có thể bao hàm cả những tai biến, tác hại do
thuốc gây ra (ADR và quá liều) và những tác hại do việc dùng thuốc (bao
gồm cả việc giảm liều, và bỏ dở trị liệu) [47].
Sai sót trong sử dụng thuốc (ME) được coi là bất kỳ một sự cố có thể

gây ra hoặc dẫn đến việc sử dụng thuốc không đúng hay gây hại cho người
bệnh trong quá trình sử dụng thuốc của người thầy thuốc, bệnh nhân, người
hướng dẫn sử dụng mà có thể phòng tránh được. Những sự cố này có thể liên
quan đến các thao tác chuyên môn, các sản phẩm y tế, hệ thống hoặc quá trình
như: kê đơn, thông tin của đơn thuốc, ghi nhãn, đóng gói, cách gọi tên, pha
chế, cấp phát, cách quản lý hướng dẫn, theo dõi và sử dụng thuốc. ME gặp
nhiều hơn ADE nhưng lại ít gây tác hại hơn [47].
Như vậy ADR là những tác hại do thuốc gây ra khi dùng ở liều thông
thường và là quan tâm hàng đầu của các cơ quan quản lý dược phẩm và giám
sát hậu mãi; ADE là những tác hại do việc dùng thuốc gây ra, bao gồm cả
ADR và những tác hại do những sai sót trong quá trình sử dụng thuốc. ADE
là mục tiêu của những nỗ lực lớn hơn để cải thiện sự an toàn cho bệnh nhân.
1.2. TỔNG QUAN VỀ BỆNH UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG
1.2.1. Dịch tễ bệnh Ung thƣ đại trực tràng
1.2.1.1. Dịch tễ bệnh Ung thư đại trực tràng trên thế giới
Hàng năm theo thống kê của WHO thì có khoảng 9-10 triệu người mắc
mới ung thư và một nửa trong số đó chết vì căn bệnh này. Các loại ung thư
đại trực tràng, tiền liệt tuyến thường gặp ở các nước giàu [19], [43].

4


Năm 2002, trên thế giới có khoảng 550.000 người mắc bệnh UTĐTT
và có khoảng 278.000 người tử vong do UTĐTT [4]. Năm 2011, Hiệp hội ung
thư Hoa Kỳ ước tính có khoảng 141.210 người được chẩn đoán mắc UTĐTT
và khoảng 49.390 người tử vong do bệnh này. Tỷ lệ chẩn đoán UTĐTT xếp
thứ 3 và là nguyên nhân thứ 3 gây tử vong ở cả nam và nữ (sau ung thư tiền
liệt tuyến và ung thư phổi ở nam, sau ung thư vú và ung thư phổi ở nữ) [27],
[38].
1.2.1.2. Dịch tễ bệnh Ung thư đại trực tràng tại Việt Nam

Theo thống kê của bệnh viện K Hà Nội, tỷ lệ mắc bệnh UTĐTT năm
1992 là 5,1/100.000 dân, năm 1994 là 7,5/100.000 dân và đến năm 2003 tại
khu vực Hà Nội là 12,9/100.000 dân [16]. Năm 2010, tỷ lệ mắc mới ở Việt
Nam là 22,1/100.000 dân, ở nữ là 17,5/100.000 dân [5].
Theo số liệu công bố của tổ chức Nghiên cứu ung thư Quốc tế, ở Việt
Nam mỗi năm có khoảng 7.367 bệnh nhân mới mắc, 4.131 bệnh nhân tử vong
do UTĐTT. Tỷ lệ mắc và tử vong đứng vị trí thứ 4 ở cả nam và nữ ( sau ung
thư phế quản phổi, ung thư dạ dày và ung thư gan ở nam, sau ung thư vú, ung
thư dạ dày và ung thư phế quản phổi ở nữ) và có xu hướng tăng nhanh [8],
[10], [11].
1.2.2. Các yếu tố liên quan đến cơ chế bệnh sinh
1.2.2.1. Yếu tố di truyền
Khởi đầu quá trình sinh ung thư là sự đột biến hoạt hóa các gen sinh
ung thư (oncologenes) và sự đột biến bất hoạt các gen kháng ung thư (tumor
suppressor genes) dưới tác động của các yếu tố sinh ung thư, chọn lọc một
dòng tế bào ác tính tăng sinh nhanh và phát triển bền vững nhờ quá trình tăng
sinh mạch máu nuôi dưỡng, chiến thắng sự miễn dịch, đề kháng của cơ thể để
xâm lấn rộng và di căn xa [3], [19].
Gen K-ras là một trong những gen sinh ung thư được tìm thấy trong
gần 60% UTĐTT tái phát. Sự hoạt hóa gen K-ras được coi là một trong những
5


nguyên nhân thường xuyên nhất, sớm nhất và có thể rất quan trọng trong
UTĐTT. Các gen kháng UTĐTT gồm: gen APC, gen DCC, gen P53… [19].
Trên 10% UTĐTT có liên quan đến yếu tố di truyền gồm các loại :
- Đa polyp có tính gia đình (FAP: Faminial Adenomatous
Polypossis): liên quan đến đột biến gen APC [14].
- UTĐTT không do polyb (HNPCC: Hereditary Nonpohposis
Colorecal).

- Ngoài ra còn có hội chứng đa polyp ở người trẻ (FJP), Lynch,
Gardner, Turcot, Peutz-Jegher, bệnh Cowden, hội chứng RuvalcabaMyhre-Smith…[7], [24].
1.2.2.2. Yếu tố môi trường
- Chế độ ăn uống mất cân đối: giàu chất béo, thịt động vật, ít chất xơ,
vitamin, các vi chất dinh dưỡng sẽ tăng nguy cơ UTĐTT, do tăng tiết acid
mật, các chất làm ức chế quá trình biệt hóa tế bào niêm mạc ruột, đồng thời
làm giảm tác dụng của chất xơ trong việc gắn, cố định, bài tiết các chất gây
ung thư ra ngoài theo phân [4], [5], [14].
- Thuốc lá, rượu: là nguyên nhân làm tăng nguy cơ UTĐTT [27].
- Yếu tố nguy cơ khác: bệnh viêm đường ruột, bệnh viêm đại trực tràng
chảy máu, bệnh Crohn, tiền sử gia đình…[5], [14], [24].
1.2.3. Chẩn đoán
1.2.3.1. Chẩn đoán lâm sàng
- Triệu chứng cơ năng: triệu chứng xuất hiện đầu tiên là đại tiện phân
có máu hoặc nhày máu. Biểu hiện khác là chảy máu hậu môn, máu chảy ra
hậu môn tự nhiên hay khi đi đại tiện. Khi bệnh tiến triển ở giai đoạn muộn
hơn, thường thể hiện hội chứng trực tràng và hội chứng rối loạn tiêu hóa: đi
đại tiện nhiều lần trong ngày, không ra phân mà chỉ ra chất nhày, hoặc phân
có lẫn máu [5], [14].

6


Hội chứng táo bón bán tắc ruột, tắc ruột thường gặp ở UT đại tràng trái
[7], [14].
Đau bụng với cơn đau quặn bụng, đau bụng kèm theo mót đại tiện, đại
tiện giả thường xuất hiện muộn khi khối u đã có kích thước lớn [14].
- Triệu chứng toàn thân:
 Thiếu máu: bệnh nhân bị mất máu do chảy máu trực tràng kéo
dài, da xanh, niêm mạc nhợt, xét nghiệm thấy giảm hồng cầu,

huyết sắc tố…
 Gầy sút: bệnh nhân có thể gầy sút 5-10 kg trong vòng 2-4 tháng
 Suy nhược: bệnh tiến triển lâu làm suy mòn [14].
- Triệu chứng thực thể:
 Khám bụng: ở giai đoạn muộn có thể sờ, chạm những khối ứ
đọng phân vùng hố chậu trái, khi u to, chít hẹp sẽ gây bán tắc
ruột hoặc tắc ruột [14].
 Thăm đại trực tràng: là thăm khám đầu tiên khi nghi ngờ
UTĐTT, có thể phát hiện đến 70% UT trực tràng ở giai đoạn
thấp và giữa [7].
1.2.3.2. Chẩn đoán bằng nội soi
- Soi trực tràng bằng ống cứng.
- Soi đại tràng bằng ống soi mềm.
- Nội soi đại tràng [14], [44].
1.2.3.3. Chẩn đoán bằng hình ảnh
- Siêu âm bụng.
- Siêu âm nội trực tràng.
- Chẩn đoán X-quang [14].

7


1.2.3.4. Chất chỉ điểm khối u: CEA ( Carcino Embryonic Antigen)
- CEA: là kháng nguyên ung thư biểu mô phôi, một trong những chất chỉ
điểm chính của UTĐTT. Trong UTĐTT có sự tương quan giữa tỷ lệ CEA và
giai đoạn bệnh.
- CEA có giá trị đánh giá hiệu quả điều trị bệnh. Điều trị bệnh có kết
quả khi CEA trở về bình thường sau 6 tuần. Ứng dụng lớn nhất của CEA là để
theo dõi tái phát, di căn sau điều trị, tỷ lệ CEA tăng cao biểu hiện bệnh tái
phát hoặc di căn.

- Tuy nhiên, CEA cũng tăng trong một số trường hợp khác (bệnh lý gan
mật tụy, hút thuốc lá…). Nhưng ngay cả khi ít có giá trị chẩn đoán, CEA cũng
nên được xét nghiệm cho tất cả các bệnh nhân bị UTĐTT, để làm cơ sở cho
việc theo dõi và đánh giá tiên lượng sau này [7].
1.2.4. Các giai đoạn bệnh
1.2.4.1. Phân loại Dukes [14]
- Năm 1932 Dukes chia UTĐTT làm 03 giai đoạn: A, B, C
 Giai đoạn A: ung thư xâm lấn tới lớp cơ giới hạn ở thành trực tràng,
chưa di căn hạch.
 Giai đoạn B: ung thư xâm lấn thanh mạc đến tổ chức xung quanh
nhưng chưa di căn hạch.
 Giai đoạn C: có di căn hạch.
- Năm 1935, Giai đoạn C được chia thành: C1 (di căn hạch vùng), C2 (di căn
hạch xa).
- Năm 1949, Kirklin và CS chia:
+ Giai đoạn A thành: A mới (chỉ giới hạn trong lớp niêm mạc), và B1
(đến nhưng chưa quá lớp cơ).
+ Giai đoạn B đổi thành B2.

8


- Năm 1949, Dukes báo cáo về giai đoạn 4 là giai đoạn bệnh vượt quá giới
hạn phẫu thuật cắt bỏ; năm 1963 Turbull và CS gọi giai đoạn 4 này là giai
đoạn D.
- Năm 1954, Astler và Coller tiếp tục làm chi tiết hơn phân loại Dukes.
1.2.4.2. Hệ thống phân loại TNM
Hiện nay hệ thống phân loại TNM được sử dụng rộng rãi và phổ biến
nhất vì có thể áp dụng với nhiều loại ung thư và cụ thể hơn các hệ thống phân
loại trước.

Phân loại TNM trong UTĐTT theo AJCC 2010 [48]
 T: Khối u nguyên phát.
 TX: Không thể xác định được khối u nguyên phát.
 T0: không có bằng chứng của khối u nguyên phát.
 Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ: trong biểu bì hoặc xâm lấn lớp
niêm mạc.
 T1: U xâm lấn lớp dưới niêm.
 T2: U xâm lấn lớp cơ niêm.
 T3: U xâm lấn qua lớp cơ niêm đến tổ chức quanh đại trực tràng.
 T4a: U xâm lấn tới bề mặt của phúc mạng tạng.
 T4b: U xâm lấn trực tiếp hoặc dính vào các tổ chức, tạng lân cận.
 N: Hạch vùng.
 NX: hạch vùng không thể xác định được.
 N0: Chưa di căn hạch vùng.
 N1: Di căn 1-3 hạch vùng.
N1a: Di căn 1 hạch.
N1b: Di căn 2-3 hạch.
N1c: Chất lắng đọng của u ở lớp dưới thanh mạc, mạc treo
ruột, mô quanh đại trực tràng (không phải phúc mạc) mà
không có di căn hạch vùng.
9


 N2: Di căn từ 4 hạch vùng trở lên.
N2a: Di căn 4-6 hạch vùng.
N2b: Di căn từ 7 hạch vùng trở lên.
 M: Di căn xa:
 M0: Chưa di căn.
 M1: Có di căn xa:
M1a: Xác định được di căn 1 tạng hoặc hơn 1 vị trí (ví dụ như

gan, phổi, buồng trứng, không phải hạch vùng).
M1b: Di căn hơn 1 tạng hoặc hơn 1 vị trí hoặc di căn phúc mạc.
Để đánh giá tổng hợp giai đoạn ung thư chúng tôi dựa vào bảng 1.1 sau:
Bảng 1.1. Đánh giá tổng hợp giai đoạn ung thƣ [48]
Giai đoạn
0

T
Tis
T1
T2
T3
T4a
T4b

N
N0
N0
N0
N0
N0
N0

M
M0
M0
M0
M0
M0
M0

Dukes

IIIA

T1-2
T1

N1/N1c
N2a

M0
M0

C
C

IIIB

T3-T4a
T2-T3
T1-T2

N1/N1c
N2a
N2b

M0
M0
M0

C
C
C

IIIC

T4a
T3-4a
T4b

N2a
N2b
N1-2

M0
M0
M0

C
C
C

IVA

T bất kỳ

N bất kỳ

M1a

IVB

T bất kỳ

N bất kỳ

M1b

I
IIA
IIB
IIC

10

A
A
B
B
B


1.3. ĐIỀU TRỊ UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG
1.3.1. Nguyên tắc chung
Có nhiều phương pháp điều trị ung thư nhưng tuân theo 2 nguyên tắc cơ bản:
- Phối hợp trong điều trị: ung thư là bệnh lý của tế bào và tổ chức, sự đáp ứng
các phương pháp điều trị khác nhau là khác nhau, mỗi phương pháp thường
chỉ giải quyết được một vấn đề trong một giai đoạn nhất định. Hơn nữa bệnh
nhân thường đến viện khi ung thư ở giai đoạn muộn, vì vậy việc phối hợp các

phương pháp điều trị là chỉ định thường quy và bắt buộc. Tuy nhiên việc phối
hợp như thế nào, trình tự ra sao, lại phụ thuộc vào từng trường hợp cụ thể [4].
Các phương pháp điều trị ung thư được chia thành bốn loại chính: phẫu thuật,
xạ trị, liệu pháp sinh học, hóa trị liệu [36].
1.3.2. Phẫu thuật
- Là phương pháp điều trị chủ yếu trong điều trị UTĐTT, bao gồm phẫu thuật
triệt căn cho những ung thư mổ được và phẫu thuật tạm thời như mở thông
đại tràng cho những ung thư muộn. Trong một số trường hợp đặc biệt như
ung thư tái phát, ung thư có di căn, vẫn có thể chỉ định mổ triệt căn
[5],[6],[14].
1.3.3. Xạ trị
- Được chỉ định trong các trường hợp ung thư trực tràng trung bình và đoạn
thấp, khi tổn thương chiếm trên 1/2 chu vi hoặc dính và xâm lấn tổ chức xung
quanh.
- Xạ trị gồm: xạ trị triệt căn và xạ trị tạm thời [14], [19].
 Xạ trị triệt căn:
 Xạ trị tiền phẫu giúp thu nhỏ kích thước khối u, làm tổn thương
khư trú lại, giảm mức độ xâm lấn, giảm giai đoạn bệnh từ đó
giúp phẫu thuật thuận lợi hơn [14].
 Xạ trị hậu phẫu: diệt những tế bào ung thư còn sót.

11


 Hóa xạ trị triệt căn: áp dụng cho UTĐTT không mổ được hoặc
có chống chỉ định mổ.
 Xạ trị tạm thời: giảm đau, chống chảy máu, chống chèn ép [19].
1.3.4. Hóa trị
1.3.4.1. Hóa trị trong điều trị UTĐTT
Hóa trị trong điều trị UTĐTT với mục đích

 Điều trị bổ trợ: áp dụng cho ung thư đại tràng giai đoạn Dukes B2,
Dukes C sau khi đã phẫu thuật triệt căn.
 Điều trị tân bổ trợ: áp dụng cho bệnh nhân không còn khả năng phẫu
thuật triệt căn, mục đích làm giảm nhẹ triệu chứng, giảm đau, chống
chèn ép, chảy máu, khu trú khối u để có thể phẫu thuật được,…
 Điều trị tại chỗ (truyền hóa trị tĩnh mạch cửa): can thiệp tại chỗ để điều
trị di căn gan [14].
Liều dùng cho bệnh nhân trong mỗi đợt điều trị chủ yếu dựa trên diện
tích da. Công thức Mosteller được khuyến cáo sử dụng do đơn giản và phù
hợp với công tác lâm sàng [57].
- Công thức Mosteller: [45]
Diện tích da = ( (Cân nặng x Chiều cao)/ 3600)1/2
Trong đó: Diện tích da : m2; Chiều cao: cm; Cân nặng: kg
1.3.4.2. Các thuốc điều trị UTĐTT
 Fluorouracil:
- Cơ chế tác dụng: là thuốc chống chuyển hóa pyrimidin có fluor, thuốc
chuyển hóa theo con đường đồng hóa, phong bế phản ứng methyl hóa acid
deoxyuridilic thành acid thymidilic, do đó cản trở sự tổng hợp acid
deoxyribonucleic (DNA) và ức chế ở mức độ kém hơn sự tạo thành acid
ribonucleic (RNA), nên làm cho sự phát triển mất cân bằng và tế bào bị chết.
Hiệu quả thiếu hụt DNA và RNA càng rõ nét ở các tế bào phát triển nhanh và

12


tốc độ fluorouracil thâm nhập vào tế bào càng nhanh. Fluorouracil tác động
đặc hiệu lên pha S của chu kỳ phân bào.
- Tác dụng không mong muốn:
+ Thường gặp:
 Viêm miệng, viêm họng thực quản, ỉa chảy, chán ăn, buồn nôn, nôn.

 Giảm bạch cầu sau mỗi đợt điều trị, số lượng bạch cầu giảm thấp nhất
sau ngày thứ 9 đến ngày thứ 14 của đợt điều trị đầu tiên, đôi khi dài tới
20 ngày, vào ngày thứ 30 trở lai bình thường.
 Rụng tóc và viêm da (hay gặp nhất rát sần ngứa ở các chi).
+ Ít gặp:
 Máu: giảm tiểu cầu, thiếu máu
 Tiêu hóa: Loét và chảy máu thực quản, dạ dày, ruột.
 Dị ứng: choáng phản vệ và dị ứng toàn thân
 Đau đầu, tăng nhiễm sắc tố da, nhiễm sắc tố tĩnh mạch, viêm tĩnh mạch
huyết khối, …[2].
 Calcium folinat (leucovorin) - thuốc biểu thị dưới dạng acid folinic:
- Cơ chế: acid folinic là dẫn xuất 5-formyl của acid tetrahydrofolic, dạng
có hoạt tính của acid folic, được sử dụng cùng 5-FU để tạo phức hợp với 5FU và enzym TS (thymilidat synthetase), do đó ức chế enzym TS của 5-FU
và tăng cường hoạt động độc của tế bào giảm tích lũy folates nội bào trước
khi 5-FU phát huy tác dụng.
- Tác dụng không mong muốn:
+ Thuốc có độc tính thấp trên người, ngay cả sau khi dùng dài ngày.
+ Ít gặp: phản ứng quá mẫn.
+ Hiếm gặp: sốt sau khi tiêm, mất ngủ, trầm cảm, rối loạn tiêu hóa,…[2].
 Oxaliplatin:
- Cơ chế tác dụng: Oxaliplatin thuộc nhóm thuốc alkyl hóa, được biến đổi
không thông qua enzyme trong dịch sinh lý thành một số phức hợp có hoạt
13


tính nhất thời, các phức hợp này liên kết đồng hóa trị với các chuỗi base đặc
hiệu của DNA tạo thành liên kết chéo với DNA ở cùng sợi và đối sợi, do đó
ức chế quá trình sao chép và phiên mã DNA để gây độc tế bào và chống khối
u.
- Tác dụng không mong muốn: với tỷ lệ trên 1% đã được báo cáo :

 Thần kinh trung ương: Mệt mỏi (61%), sốt (25%), đau đầu (13%)
 Tiêu hóa: buồn nôn (64%), tiêu chảy (46%), nôn (37%), đau bụng
(31%), táo bón (31%), viêm miệng (14%)
 Hệ tạo máu: thiếu máu (64%), giảm tiểu cầu (30%), giảm bạch cầu
(13%), giảm bạch cầu trung tính (7%).
 Gan: tăng ASAT (54%), tăng ALAT (36%)
 Bệnh lý thần kinh ngoại biên (phụ thuộc liều, 76%), phản ứng chỗ
tiêm (9%), phản ứng dị ứng (3%),…[2].
 Irinotecan:
- Cơ chế tác dụng: là dẫn chất bán tổng hợp của camptothecin, là alkaloid
được chiết xuất từ cây Campthotheca acuminate, có tác dụng ức chế enzym
topoisomerase I là enzyme cần thiết cho quá trình kết hợp 2 chuỗi đơn của
DNA, do đó phá hủy sự tạo thành chuỗi kép DNA và làm chết tế bào.
- Tác dụng không mong muốn:
 Sốt (45%), đau đầu (17%), rụng tóc (72%), ngứa (14%)
 Tiêu chảy biểu hiện muộn (sau 24h) (88%), tiêu chảy biểu hiện sớm
(trong vòng 24h) (51%), buồn nôn (86%), viêm loét niêm mạc
(30%)
 Thiếu máu (97%), giảm bạch cầu (96%), giảm tiểu cầu (96%), giảm
bạch cầu trung tính (96%),…[2].
 Capecitabin:
- Cơ chế tác dụng: là tiền chất thuốc, khi vào cơ thể sẽ chuyển hóa nhờ
enzyme thymidine phosphorylase thành 5-FU, tăng 3 lần nồng độ 5-FU ở
14


khối u và 1,4 lần ở gan. Capecitabin có hiệu quả như 5-FU nhưng dùng đường
uống nên thuận tiện hơn cho bệnh nhân.
- Tác dụng không mong muốn rất thường gặp:
 Tim mạch: phù;

 Thần kinh trung ương: mệt mỏi, sốt, đau đầu.
 Da: hội chứng tay – bàn chân (phụ thuộc liều), viêm da.
 Tiêu hóa: ỉa chảy (phụ thuộc liều), buồn nôn, nôn, đau bụng, viêm
miệng, chán ăn, táo bón.
 Huyết học: giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính,
giảm tiểu cầu.
 Gan: tăng bilirubin [2].
 Cetuximab:
- Cơ chế tác dụng: là kháng thể đơn dòng chống thụ thể yếu tố phát triển
biểu bì (EGFR). EGER có trên bề mặt của một số loại tế bào u; thường bộc lộ
quá mức ở tế bào UT biểu mô ĐTT, phổi, đầu cổ; đóng vai trò điều hòa sự
phát triển tế bào, tăng khả năng di căn và làm giảm thời gian sống của bệnh
nhân, khi kháng thể gắn với các thụ thể này sẽ làm ức chế tế bào phát triển và
chết theo chương trình. Trên lâm sàng Cetuximab được sử dụng điều trị
UTĐTT di căn có gen Kras tự nhiên (không đột biến) [8].
- Các tác dụng không mong muốn chính của Cetuximab là những phản
ứng da, xảy ra trong hơn 80% bệnh nhân. Các tác dụng không mong muốn
khác: nhức đầu, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, tăng men gan,..[61]
1.3.4.3. Các phác đồ hóa chất điều trị UTĐTT thường dùng
Cho tới nay, đã có nhiều loại thuốc chống ung thư ra đời, kéo theo sự
xuất hiện các phác đồ mới đã góp phần nâng cao hiệu quả điều trị bệnh ung
thư nói chung và UTĐTT nói riêng. Sau đây là một số phác đồ hóa chất
thường dùng trong UTĐTT [31].

15