tổng hợp 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one dùng xúc tác đất sét Pillared trong điều kiện không dung môi

Header Page 1 of 161.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM



KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP

TỔNG HỢP 3,4-DIHYDROPYRIMIDIN-2(1H)-ONE
DÙNG XÚC TÁC ĐẤT SÉT PILLARED
TRONG ĐIỀU KIỆN KHÔNG DUNG MÔI

SVTH: NGUYỄN THỊ NGỌC THẢO
GVHD: ThS. PHẠM ĐỨC DŨNG

TP. Hồ Chí Minh, tháng 5 – 2016

Footer Page 1 of 161.


HeaderKhóa
Pageluận
2 oftốt161.
nghiệp

SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo

MỤC LỤC
MỞ ĐẦU .........................................................................................................................6
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN .........................................................................................7
1.1 Phản ứng Biginelli ...............................................................................................8

1.1.1 Khái niệm ...........................................................................................................8
1.1.1.1 Phản ứng đa thành phần ..............................................................................8
1.1.1.2 Phản ứng Biginelli .......................................................................................8
1.1.2 Cơ chế phản ứng ................................................................................................9
1.1.3 Một số phương pháp tổng hợp DHPM ............................................................10
1.1.4 Ứng dụng của một số dẫn xuất DHPM ............................................................13
1.2 Giới thiệu về xúc tác sử dụng ...........................................................................14
1.2.1 Khoáng sét........................................................................................................14
1.2.1.1 Khái niệm ..................................................................................................14
1.2.1.2 Cơ cấu của khoáng sét ...............................................................................14
1.2.1.2.1 Tấm tứ diện ...........................................................................................14
1.2.1.2.2 Tấm bát diện..........................................................................................14
1.2.1.3 Phân loại ....................................................................................................15
1.2.1.3.1 Lớp 1:1 ..................................................................................................15
1.2.1.3.2 Lớp 2:1 ..................................................................................................16
1.2.2 Đất sét Pillared .................................................................................................16
1.2.2.1 Khái niệm ..................................................................................................16
1.2.2.2 Quy trình điều chế .....................................................................................16
1.2.2.3 Phân loại ....................................................................................................17
1.2.2.4 Đất sét Pillared nhôm (Al-PILC) ..............................................................18
CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM ................................................................................19
2.1 Hóa chất và thiết bị ...........................................................................................20
2.1.1 Hóa chất ...........................................................................................................20
2.1.2 Thiết bị .............................................................................................................20
2.2

Điều chế Pillared ................................................................................................20

2.3

Điều chế pyrimidine ..........................................................................................21

2.4

Quá trình tối ưu hóa ..........................................................................................21

2.5

Tổng hợp các dẫn xuất ......................................................................................21

Footer Page 2 of 161.

1


HeaderKhóa
Pageluận
3 oftốt161.
nghiệp
2.6

SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo

Xác định sản phẩm ............................................................................................21

CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN...........................................................22
3.1

Mục đích và phạm vi nghiên cứu .....................................................................23

3.2

Quy trình tổng hợp: ..........................................................................................23

3.3 Khảo sát phản ứng Biginelli .............................................................................23
3.3.1 Khảo sát thời gian ............................................................................................23
3.3.2 Khảo sát nhiệt độ .............................................................................................24
3.3.3 Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ các chất ..............................................................25
3.3.4 Khảo sát xúc tác ..............................................................................................26
3.3.5 So sánh khi không sử dụng xúc tác ..................................................................27
3.4

Tổng hợp dẫn xuất ............................................................................................27

3.5

Tái sử dụng xúc tác ...........................................................................................28

3.6 Định danh sản phẩm .........................................................................................29
3.6.1 Chất A .............................................................................................................29
3.6.2 Chất B ..............................................................................................................31
3.6.3 Chất C ..............................................................................................................32
3.6.4 Chất D ..............................................................................................................33
3.6.5 Chất E ...............................................................................................................35
CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT...............................................................37
TÀI LIỆU THAM KHẢO...........................................................................................39
PHỤ LỤC .....................................................................................................................41

Footer Page 3 of 161.

2


HeaderKhóa
Pageluận
4 oftốt161.
nghiệp

SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1. Phản ứng Biginelli khi sử dụng FeCl 3 .6H 2 O làm xúc tác. ..............................10
Bảng 2. Phản ứng Biginelli trong điều kiện dùng Fe(NO 3 ) 3 .9H 2 O làm xúc tác. .........11
Bảng 3. Phản ứng của acetophenone với các aldehyde aryl khác nhau. .......................11
Bảng 4. Tổng hợp các dẫn xuất của DHPM dưới xúc tác ZrCl 4 . ..................................12
Bảng 5. So sánh các tính chất của PILC với đất sét ban đầu. .......................................17
Bảng 6. Kết quả tối ưu hóa theo thời gian .....................................................................23
Bảng 7. Kết quả tối ưu hóa theo nhiệt độ ......................................................................24
Bảng 8. Kết quả tối ưu hóa theo tỉ lệ tác chất................................................................25
Bảng 9. Kết quả tối ưu hóa theo khối lượng xúc tác .....................................................26
Bảng 10. So sánh khả năng của xúc tác.........................................................................27
Bảng 11. Kết quả tổng hợp dẫn xuất ............................................................................28
Bảng 12. Kết quả tổng hợp DHPM sử dụng đất sét tái sử dụng. ..................................28
Bảng 13. Quy kết các mũi proton của chất A trong phổ 1H-NMR................................30
Bảng 14. Quy kết các mũi proton của chất B trong phổ 1H-NMR ...............................32
Bảng 15. Quy kết các mũi proton của chất C trong phổ 1H-NMR ................................33
Bảng 16. Quy kết các mũi proton của chất D trong phổ 1H-NMR................................34
Bảng 17. Quy kết các mũi proton của chất E trong phổ 1H-NMR ................................36
Bảng 18. Độ dịch chuyển hóa học trong phổ 1H-NMR của một số dẫn xuất DHPM. ..36

Footer Page 4 of 161.

3


HeaderKhóa
Pageluận
5 oftốt161.
nghiệp

SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo

DANH MỤC HÌNH
Hình 1. Phản ứng Biginelli .............................................................................................8
Hình 2. Sản phẩm trung gian của quá trình ngưng tụ benzandehyde và urea. ...............9
Hình 3. Sơ đồ cơ chế phản ứng theo Kappe ...................................................................9
Hình 4. Tổng hợp DHPM dùng xúc tác FeCl 3 .6H 2 O trong điều kiện chiếu xạ vi sóng
.......................................................................................................................................10
Hình 5. Tổng hợp DHPM dùng xúc tác Fe(NO 3 ) 3 .9H 2 O ............................................10
Hình 6. Tổng hợp các dẫn xuất của DHPM sử dụng xúc tác ZrCl 4 dùng dung môi
hoặc trong điều kiện không dung môi. ..........................................................................11
Hình 7. Batzelladine .....................................................................................................13
Hình 8. Tấm tứ diện của lớp khoáng sét.......................................................................14
Hình 9. Tấm bát diện của một lớp khoáng sét ..............................................................15
Hình 10. Cơ cấu lớp 1:1 ...............................................................................................16
Hình 11. Cơ cấu lớp 2:1 ...............................................................................................16
Hình 12. Quy trình điều chế PILC...............................................................................17
Hình 13. Cấu trúc của ion [AlIVAl VI 12 O 4 (OH) 24 (H 2 O) 12 ]7+ . ......................................18
Hình 14. Sơ đồ tổng hợp DHPM. .................................................................................23
Hình 15. Đồ thị tối kết quả ưu theo thời gian ...............................................................24

Hình 16. Đồ thị kết quả tối ưu theo nhiệt độ ................................................................25
Hình 17. Đồ thị kết quả tối ưu theo khối lượng xúc tác ...............................................26
Hình 18. Phổ 1H-NMR của chất A ...............................................................................29
Hình 19. Phổ 1H-NMR của chất B ...............................................................................31
Hình 20. Phổ 1H-NMR của chất C ...............................................................................32
Hình 21. Phổ 1H-NMR của chất D ...............................................................................33
Hình 22. Phổ 1H-NMR của chất E................................................................................35

Footer Page 5 of 161.

4


HeaderKhóa
Pageluận
6 oftốt161.
nghiệp

SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo

Lời cảm ơn
Tôi lấy cơ hội này để thể hiện lòng tôn trọng và biết ơn sâu sắc đến người Thầy
đã hướng dẫn tôi hoàn thành luận văn tốt nghiệp này – ThS. Phạm Đức Dũng, giảng
viên khoa Hóa học trường đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh. Trong suốt thời
gian làm khóa luận này, tôi luôn nhận được sự động viên, quan tâm và khích lệ mọi
lúc, mọi nơi từ Thầy. Kinh nghiệm làm việc bài bản, gần gũi của Thầy là một trong
những điều đáng quý mà tôi sẽ trân trọng mãi mãi.
Là một vinh dự khi được gửi lời cảm ơn đến Ban giám hiệu, Ban chủ nhiệm
khoa Hóa trường đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh các phòng ban quản lý
phòng thí nghiệm Hóa học đã tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất có thể để tôi có thể

hoàn thành khóa luận.
Tôi cũng xin cảm ơn chân thành đến các bạn và các Anh Chị trong phòng thí
nghiệm đã giúp đỡ và chỉ bảo một cách tận tình.
Ngoài ra xin chân thành cảm ơn đến các quý Thầy Cô trong nhà trường, những
người đã trang bị kiến thức, dạy dỗ và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt bốn
năm học đại học.
Cuối cùng là lời cảm ơn đến ba mẹ, người thân và bạn bè đã luôn bên cạnh,
động viên, giúp đỡ tôi trong những lúc khó khăn về học tập cũng như quá trình hoàn
thành luận văn tốt nghiệp.
Tôi xin gửi tới tất cả mọi người lời chúc sức khỏe nhất.
Xin cảm ơn.

Footer Page 6 of 161.

5


HeaderKhóa
Pageluận
7 oftốt161.
nghiệp

SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo

Mở đầu
Trong vòng một thập niên trở lại đây ở các quốc gia hậu công nghiệp, vấn đề
giải quyết và phòng ngừa ô nhiễm cũng như bảo vệ môi trường ngày càng chiếm vai
trò quan trọng hơn trong tiến trình phát triển. Một bằng chứng là sự ra đời và tăng
trưởng tại các quốc gia Âu – Mỹ của phong trào Hóa học xanh, hiện được xem là biện
pháp hữu hiệu nhất để giải quyết các vấn nạn môi trường.

Ngành Hóa đang nỗ lực để chuyển hoá các nguyên liệu khai thác từ thiên nhiên
thành các sản phẩm hữu ích cho xã hội và nâng cao đời sống cho con người. Đặc biệt,
Hóa học có nhiệm vụ phát hiện và phát triển những loại thuốc mới để tạo điều kiện
cho con người sống lâu hơn, khoẻ mạnh hơn và có khả năng lao động với năng suất
cao hơn. Nhưng để đạt được những mục tiêu này một cách bền vững thì chúng ta cũng
cần phải có môi trường sống lành mạnh, không gây ô nhiễm và bệnh tật.
Ngày càng nhiều công ty sản xuất hoá chất đã nhận thức tầm quan trọng của hoá
học xanh đối với sự phát triển bền vững cho hoạt động sản xuất kinh doanh của mình.
Hoá học xanh-đó là việc áp dụng những nguyên lý sản xuất than thiện với môi trường,
sử dụng tối ưu các tài nguyên thiên nhiên, giảm thiểu hoặc loại bỏ phát sinh và sử
dụng những chất nguy hiểm, độc hại trong thiết kế, sản xuất ứng dụng các sản phẩm
hoá chất. Trong số những nguyên lý này thì một trong những nguyên lý đầu tiên là:
Ngăn ngừa sự hình thành phế thải sẽ tốt hơn là xử lý hoặc loại bỏ phế thải sau khi nó
đã được tạo ra.
Đề tài này nghiên cứu những đặc điểm cơ cấu cũng như những đặc tính hóa lý
của montmorillonite, từ đó nghiên cứu khả năng xúc tác của đất sét Pillared trong phản
ứng tổng hợp đa thành phần Biginelli tổng hợp 3,4-dihydropyrimidin-2-(1H)-one
(DHPM) trong môi trường không dung môi.
Do đó, chúng tôi chọn đề tài: “tổng hợp 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one dùng
xúc tác đất sét Pillared trong điều kiện không dung môi” nhằm tổng hợp và tối ưu hóa
nó để đạt được hiệu suất cao nhất .

Footer Page 7 of 161.

6


HeaderKhóa
Pageluận
8 oftốt161.

nghiệp

SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo

CHƯƠNG I:
TỔNG QUAN

Footer Page 8 of 161.

7


HeaderKhóa
Pageluận
9 oftốt161.
nghiệp

SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo

Phản ứng Biginelli

1.1

1.1.1 Khái niệm
1.1.1.1 Phản ứng đa thành phần
Phản ứng đa thành phần (multi–component reaction, MCR) là một phản ứng hóa
học có từ 3 tác chất trở lên cùng tham gia trong một quá trình (one–pot operation) gồm
nhiều giai đoạn để tạo thành một sản phẩm. Về cơ bản, tất cả hoặc hầu hết các nguyên
tử của các nguyên liệu ban đầu đều đóng góp hình thành sản phẩm [1-2].
Phản ứng đa thành phần có khả năng tạo thành các phân tử phức tạp với sự đơn

giản và ngắn gọn nhất. Một lợi ích điển hình của phản ứng này là dễ dàng thu được sản
phẩm tinh khiết, vì hầu hết tác chất ban đầu đều được kết hợp tạo thành sản phẩm cuối.
1.1.1.2 Phản ứng Biginelli
Phản ứng Biginelli được biết đến là một phản ứng ngưng tụ vòng cyclo của một
aldehyde, một β-cetoester và urea (hoặc thiourea) trong điều kiện acid mạnh làm chất
xúc tác. Báo cáo đầu tiên về phản ứng Biginelli được đưa ra năm 1893 [3].
Năm 1893, nhà hóa học người Ý Pietro Biginelli báo cáo về phản ứng ngưng tụ
vòng cyclo trên xúc tác acid của một aldehyde, một β-cetoester và urea (hoặc
thiourea). Hơn một thế kỷ trước. Biginelli dự đoán khả năng tổng hợp các phản ứng đa
thành bằng cách kết hợp các chất phản ứng của hai phản ứng khác nhau có một thành
phần chung, kết quả của phản ứng ba thành phần là một sản phẩm mới đã được hình
thành như các dẫn xuất của 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one - DHPM.
Phản ứng Biginelli là phản ứng đa thành phần tạo ra 3,4-dihydropyrimidin2(1H)-one từ ethyl acetoacetate, aldehyde hương phương (như benzaldehyde) và urea.
R
CHO
O

EtOO C

O

O
+

O

CH3

+
H2N

NH2

H3 C
1

2

NH

R

3

N
H

O

4

Hình 1. Phản ứng Biginelli

Footer Page 9 of 161.

8


HeaderKhóa
Pageluận

10 tốt
of nghiệp
161.

SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo

1.1.2 Cơ chế phản ứng
Nhận ra được tầm quan trọng và bị thu hút một cách đặc biệt với các sản phẩm
DHPM của phản ứng Biginelli, các nhà khoa học đã đi vào nghiên cứu để giải thích
cho cơ chế của phản ứng này [4].
Folkers và Johnson đã chứng minh sự tồn tại của sản phẩm trung gian N,N’’benzylidenebisurea của quá trình ngưng tụ benzaldehyde và urea [5] (Hình 1).
O

2

O

O

NH2

HN

+

H2 N

EtO2 C
O

R
H

R

NH2

NH2

HN
O

Me

O HO
HN

NH

HN

NH2

Ph
CO2Et

EtO2 C

NH

R
Me

H2O

N
H

O

O

Hình 2. Sản phẩm trung gian của quá trình ngưng tụ benzandehyde và urea.
Năm 1997, dựa trên cơ sở của kỹ thuật quang phổ như 1H/13C-NMR, C. Oliver
Kappe đã đề nghị ra một cơ chế cho phản ứng Biginelli. Trong cơ chế đề xuất này, đầu
tiên có sự hình thành N–acyliminium từ aldehyde và urea dưới tác dụng của xúc tác
acid. Bước thứ hai có thể được coi là một sự bổ sung các nucleophile từ các ethyl
acetoacetate [3] (Hình 2).
O
O

H
H2N

Ph
NH2

OH

HN

Ph

H+

NH2
O

-H2O

N–acyliminium

H

HN

NH2
O

O
HN

NH2

HN

NH2

R
O

Ph
EtO2C
Me

Ph
EtO2C

NH
Me
N
H

O

H2O

NH
O
H2N

O

Hình 3. Sơ đồ cơ chế phản ứng theo Kappe

Footer Page 10 of 161.

9


HeaderKhóa

Pageluận
11 tốt
of nghiệp
161.

SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo

1.1.3 Một số phương pháp tổng hợp DHPM
 Tổng hợp DHPM dùng xúc tác FeCl 3 .6H 2 O trong điều kiện chiếu xạ vi sóng
M. Mozaffari Majd và các cộng sự của ông đã nghiên cứu và nhận thấy rằng
với khi lấy hỗn hợp benzaldehyde acylal, ethyl acetoacetate và urea theo tỉ lệ 1:1:1,5
mol được chiếu vi sóng dưới 180 W trong 15 phút với sự có mặt của FeCl 3 .6H 2 O làm
xúc tác thì phản ứng xảy ra với hiệu suất cao nhất (Hình 3). Sau đó, ông đã áp dụng
điều kiện tối ưu hóa này vào các phản ứng khác nhau của các aldehyde aryl, ethyl
acetoacetate và urea hoặc thiourea,kết quả thu được ở Bảng 1 [5].
R

O
X

OAc
R

+ H N
2

O

O
FeCl3.6H2O

NH2 +

NH

EtO

OEt

OAc

H3 C

N
H

X

Hình 4. Tổng hợp DHPM dùng xúc tác FeCl 3 .6H 2 O trong điều kiện chiếu xạ vi sóng
Bảng 1. Phản ứng Biginelli khi sử dụng FeCl 3 .6H 2 O làm xúc tác.
STT
1
2
3
4
5
6

R
C6H5

4-ClC 6 H 4
1-Naph
Ph
4-ClC 6 H 4
2-CH 3 C 6 H 4

Hiệu suất (%)
85
92
92
72
60
68

X
O
O
O
S
S
S

 Tổng hợp DHPM sử dụng xúc tác Fe(NO 3 ) 3 .9H 2 O.
M. Phukan, M. K. Kalita và R. Borah đã tiến hành nghiên cứu các phản ứng
của anisaldehyde (1 mmol), acetophenone (1 mmol) và urea (1,5 mmol) sử dụng các
dung môi khác nhau trong điều kiện dùng Fe(NO 3 ) 3 .9H 2 O làm xúc tác (Hình 4) thu
được kết quả như trong Bảng 2 [6].
O
HN

O
X
CHO +
R

CH3

+ +H N
2

NH

Fe(NO3)3.9H2O
NH2

R

Hình 5. Tổng hợp DHPM dùng xúc tác Fe(NO 3 ) 3 .9H 2 O

Footer Page 11 of 161.

10


HeaderKhóa
Pageluận
12 tốt
of nghiệp
161.

SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo

Bảng 2. Phản ứng Biginelli trong điều kiện dùng Fe(NO 3 ) 3 .9H 2 O làm xúc tác.
STT
1
2
3
4
5
6
Từ

Chất xúc tác
Dung môi
Thời gian (giờ)
FeNO 3 .9H 2 O
1,5
FeNO 3 .9H 2 O
MeOH
12
FeNO 3 .9H 2 O
CH 3 COCH 3
12
FeNO 3 .9H 2 O
CH 2 Cl 2
12
FeNO 3 .9H 2 O
CHCl 3
12
FeNO 3 .9H 2 O

H2O
12
kết quả thu được, có thể đưa ra kết luận khi sử

Hiệu suất (%)
92
90
75
Không phản ứng
Không phản ứng
Không phản ứng
dụng Fe(NO 3 ) 3 .9H 2 O

trong điều kiện không dung môi làm tăng hiệu suất của phản ứng lên đáng kể.
Sử dụng các điều kiện tối ưu trên, khi không sử dụng dung môi, họ đã áp
dụng cho phản ứng của acetophenone với các aldehyde aryl khác nhau và thu được kết
quả như Bảng 3.
Bảng 3. Phản ứng của acetophenone với các aldehyde aryl khác nhau.
STT

R

X

1
2
3
4
5
6

25
26

C6H5
4-ClC 6 H 4
4-MeOC 6 H 4
2-ClC 6 H 4
3-BrC 6 H 4
4-OHC 6 H 4
4-ClC 6 H 4
3,4,5-(OMe) 3 C 6 H 4

O
O
O
O
O
O
S
S

Thời gian
(phút)
35
75
90
25
40
25
75

90

Hiệu suất (%)
90
95
92
85
80
90
81
80

 Tổng hợp các dẫn xuất của DHPM sử dụng xúc tác ZrCl 4 trong điều kiện dung môi
hoặc điều kiện không dung môi (Hình 5) [7].
R3
R2
R2
R3

O

R1
+

H

O

O
OEt

+

H2N

NH2

R1

EtOH - ZrCl4

COOEt

HN
O
O

N
H

CH3

Hình 6. Tổng hợp các dẫn xuất của DHPM sử dụng xúc tác ZrCl 4 dùng dung môi
hoặc trong điều kiện không dung môi.

Footer Page 12 of 161.

11

HeaderKhóa
Pageluận
13 tốt
of nghiệp
161.

SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo

 Tổng hợp các dẫn xuất của DHPM sử dụng xúc tác ZrCl 4 trong điều kiện
dung môi.
Trộn hỗn hợp urea (0,01 mol), aldehyde (0,01 mol) và ethyl acetoacetate (0,015
mol) khi có ZrCl 4 (10 mmol %) làm xúc tác và sử dụng ethyl alcohol (10 mL) làm
dung môi dưới tác dụng của sóng siêu âm trong vòng 20-35 phút ở nhiệt độ phòng.
Thêm methylene chloride (50 ml) và nước cất (5 ml) để kết thúc phản ứng và ngăn
chặn sự hình thành các phức chất. Sau khi khuấy hỗn hợp trong 1 phút thì đem đi lọc.
Rửa sản phẩm hai lần với methylene chloride (mỗi lần 10 ml) dưới áp suất thấp để
sạch hết dung môi có trong sản phẩm. Chất rắn đem kết tinh trong ethyl alcohol.
 Tổng hợp các dẫn xuất của DHPM sử dụng xúc tác ZrCl 4 trong điều kiện
không dung môi.
Trộn hỗn hợp urea (0,01 mol), aldehyde (0,01 mol) và ethyl acetoacetate (0,015
mol) khi có ZrCl 4 (10 mmol %) làm xúc tác được hấp thụ bởi đất sét bentonit (5 g)
dưới tác dụng của sóng siêu âm trong vòng 20-35 phút ở nhiệt độ phòng. Thêm
methylene chloride (50 ml) và nước cất (5 ml) để kết thúc phản ứng và ngăn chặn sự
hình thành các phức chất. Sau khi khuấy hỗn hợp trong 1 phút thì đem đi lọc. Rửa sản
phẩm hai lần với methylene chloride (mỗi lần 10 ml) dưới áp suất thấp để sạch hết
dung môi có trong sản phẩm. Chất rắn đem kết tinh trong ethyl alcohol. Kết quả thu
được ở Bảng 4.
Bảng 4. Tổng hợp các dẫn xuất của DHPM dưới xúc tác ZrCl 4 .
STT
1

2
3
4
5
6
7
8

R1

R2

NO 2
H
NO 2
H
H
NO 2
H
NO 2
H
H
H
H
H OCH 3
H OCH 3

Footer Page 13 of 161.

R3

H
H
H
H
OCH 3
OCH 3
OCH 3
OCH 3

Dung môi
- Thời gian (phút)
EtOH - 35
Đất sét Bentonite - 35
EtOH -35
Đất sét Bentonite - 35
EtOH - 20
Đất sét Bentonite - 20
EtOH - 20
Đất sét Bentonite - 20

Nhiệt độ
sôi (t oC)
210
210
226
226
201
201
178
178

Hiệu suất
(%)
75
78
90
91
99
99
95
96

12


HeaderKhóa
Pageluận
14 tốt
of nghiệp
161.

SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo

1.1.4 Ứng dụng của một số dẫn xuất DHPM
Qua nhiều năm, sau khi được nghiên cứu, DHPM và các dẫn xuất của nó được
coi như là một loại hợp chất đặc biệt trong tự nhiên hay trong tổng hợp, được sử dụng
nhiều trong lĩnh vực như sinh học, y học, sinh lý học và dược phẩm. Nó đóng vai trò
như một loại thuốc chặn kênh canxi, thuốc hạ áp, chống viêm, kháng sinh. Hơn nữa.
DHPM được coi là có ảnh hưởng rất lớn đến việc tổng hợp các sản phẩm tự nhiên
khác, điển hình là dẫn xuất polycyclic marine alkaloid, trong đó alkaloids batzelladine

(Hình 7) là một chất ức chế mạnh HIV gp-120-CD4 với độ an toàn cao [8-9].
N

H
N

O
NH

H

+

N

O
Me

H
N

H2N

O

H

N
H

N
H

(CH2)6Me

O

NH2

Hình 7. Batzelladine
Một số dẫn xuất của pyrimidin có giá trị trong dược liệu như:
 SQ 32926 và SQ 32547 được coi là một loại thuốc hạ huyết áp
O2N

F3C
i-PrO2C
Me

N
N
H

CONH2 i-PrO2C
O

N

Me

N

S

N
H

SQ 32926

CO2

F

SQ 32547

 Chất có khả năng chống vi khuẩn
R

O
NH

O
H3C

N
H

O

R= Cl, NO2, F

Footer Page 14 of 161.

13


HeaderKhóa
Pageluận
15 tốt
of nghiệp
161.
1.2

SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo

Giới thiệu về xúc tác sử dụng

1.2.1 Khoáng sét
1.2.1.1 Khái niệm
Khoáng sét là những philosilicate, có tính dẻo và trở nên cứng khi khô hay bị
nung nóng. Các khoáng sét có nguồn gốc từ tự nhiên hoặc tổng hợp [10].
1.2.1.2 Cơ cấu của khoáng sét
Khoáng sét được hình thành trong tự nhiên do sự phong hóa hóa học các loại đá
chứa silicate dưới tác động của acid carbonic hoặc do các hoạt động thủy nhiệt. Nó là
hỗn hợp bao gồm Al 2 O 3 , SiO 2 , H 2 O và một số oxide của kim loại kiềm, kiềm thổ, sắt,
mangan, kẽm… Phần lớn, khoáng sét thường gặp dưới dạng tập hợp hạt mịn. Khi hấp
phụ nước, chúng trở thành vật liệu với độ dẻo thay đổi. [11]
1.2.1.2.1

Tấm tứ diện

Mỗi tứ diện chứa một cation T liên kết với bốn nguyên tử oxygen và liên kết với
các tứ diện kế cận bằng ba oxigen đáy (O b , the basal oxygen atom) tạo thành một mô
hình mạng lưới vòng sáu cạnh hai chiều vô tận. Cation tứ diện thường là Si4+/ Al3+ và
Fe3+.

Hình 8. Tấm tứ diện của lớp khoáng sét
(a) : Tứ diện [TO 4 ]; (b) : Tấm tứ diện (T)
O a và O b lần lượt là oxygen đỉnh và oxygen đáy
1.2.1.2.2

Tấm bát diện

Mỗi bát diện chứa một cation T liên kết với sáu nhóm hydroxyl. Trong tấm bát
diện, sự liên kết giữa mỗi bát diện O và các bát diện kế cận là bởi các cạnh theo hai
chiều trong mặt phẳng.

Footer Page 15 of 161.

14


HeaderKhóa
Pageluận
16 tốt
of nghiệp
161.

SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo

Cation bát diện thường là Al3+, Fe3+, Mg2+ và Fe2+. Ngoài ra còn có một số ion

khác như Li+, Mn2+, Co2+, Ni2+, Cu2+, Zn2+, V3+, Cr3+ và Ti4+.
Nguyên tử oxigen tự do ở mỗi tứ diện (O a , the tetrahedral apical oxygen atom)
trong tấm bát diện cùng hướng về một phía so với tấm và liên kết với các tấm bát diện
tạo thành mặt phẳng chứa O oct (O oct = OH, F, Cl, O), O oct là anion của tấm bát diện,
nằm ở trung tâm của vòng sáu tứ diện và không liên kết với tấm tứ diện, nguyên tử
oxigen này liên kết với nguyên tử hidrogen tạo thành nhóm –OH trong cơ cấu của đất
sét. Bát diện có hai dạng hình học khác nhau phụ thuộc vào vị trí nhóm –OH : định
hướng cis (2 O oct nằm cùng phía) và trans (2 nhóm O oct nằm khác phía).

Hình 9. Tấm bát diện của một lớp khoáng sét
(a): sự định hướng O oct (OH. F. Cl) trong cis-bát diện và trans-bát diện
(b): Vị trí tâm cis và tâm trans trong tấm bát diện
Oa và O b lần lượt là oxygen đỉnh và oxygen đáy

1.2.1.3 Phân loại
Sự sắp xếp giữa tấm tứ diện và tấm bát diện thông qua các nguyên tử oxigen một
cách liên tục tạo nên mạng tinh thể của khoáng sét [12]. Có 2 kiểu sắp xếp chính:
1.2.1.3.1

Lớp 1:1

Cơ cấu của lớp 1:1 là sự sắp xếp trật tự tuần hoàn của một tấm bát diện và một
tấm tứ diện (TO). Trong cơ cấu của lớp 1:1, mỗi ô mạng bao gồm 6 bát diện (4 bát
diện định hướng cis và 2 bát diện định hướng trans) và 4 tứ diện.

Footer Page 16 of 161.

15

HeaderKhóa
Pageluận
17 tốt
of nghiệp
161.

SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo

Hình 10. Cơ cấu lớp 1:1
O: Cation bát diện; T: Cation tứ diện; O a : oxygen tại đỉnh tứ diện
Ob

1.2.1.3.2

: oxygen tại đáy tứ diện; O oct : tâm anion bát diện

Lớp 2:1

Cơ cấu của lớp 2:1 bao gồm một tấm bát diện nằm giữa hai tấm tứ diện, mỗi ô
mạng bao gồm 6 bát diện và 8 tứ diện. 2/ 3 nhóm hydroxyl của tấm bát diện được thay
thế bởi các oxigen đỉnh của tấm tứ diện.

Hình 11. Cơ cấu lớp 2:1
O: Cation bát diện; T: Cation tứ diện; O a : oxigen tại đỉnh tứ diện
O b : oxygen tại đáy tứ diện; O oct : tâm anion bát diện
1.2.2

Đất sét Pillared

1.2.2.1 Khái niệm

Đất sét Pillared (Pillared Clay, PILC) là một loại vật liệu vi xốp được nghiên
cứu như một chất xúc tác và hỗ trợ cho các chuyển đổi hữu cơ khác nhau. PILC thực
chất là sản phẩm của quá trình biến đổi smectit, các cation xen giữa các lớp làm tăng
khoảng cách cơ bản của các loại đất sét. Sau khi xử lý nhiệt, chúng được chuyển đổi
thành các cụm oxit kim loại ổn định đóng vai trò trụ cột giữa các lớp đất sét giữ cho
cấu trúc của đất sét được ổn định trong môi trường nhiệt độ cao [13-14].
1.2.2.2 Quy trình điều chế
Quy trình chung để điều chế PILC (Hình 11) bao gồm [13]:

Footer Page 17 of 161.

16


HeaderKhóa
Pageluận
18 tốt
of nghiệp
161.

SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo

-

Làm trương nở smectit trong nước.

-

Trao đổi cation vào giữa các lớp của đất sét bằng các polymer ngậm nước hoặc
bằng các phức kim loại.

-

Sấy khô.

-

Nung >300 oC.

Hình 12. Quy trình điều chế PILC.
1.2.2.3 Phân loại
Đất sét Pillared được phối hợp với nhiều loại cation khác nhau như Al, Zr, Ti,
Cr, Fe, Ta, V. Những thay đổi đặc trưng khi sử dụng đất sét Pillared làm xúc tác bao
gồm tính bền nhiệt, độ mịn, diện tích bề mặt và các tính chất so với đất sét ban đầu
[14].
Bảng 5. So sánh các tính chất của PILC với đất sét ban đầu.
Tính chất

Đất sét ban đầu

PILC

Khoảng cách lớp

2-3 Å

8-15 Å

Diện tích bề mặt

30-60 m2/g

200-350 m2/g

Độ xốp

4-8 Å

16-25 Å

Độ mịn

<0.02 cm3/g

<0.010 cm3/g

Tính axit Bronsted

0.1-0.2

0.4-0.6 mmol H+/g

Tính axit Lewis

0.05-0.1 mmol/g

0.6-0.8 mmol/g

Tính bền nhiệt

<300 oC

<800 oC

Footer Page 18 of 161.

17


HeaderKhóa
Pageluận
19 tốt
of nghiệp
161.

SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo

1.2.2.4 Đất sét Pillared nhôm (Al-PILC)
Trong tất cả các loại đất sét Pillared, Al-PILC được các nhà khoa học nghiên
cứu và ứng dụng rộng rãi nhất. Trong tác nhân ban đầu của Al-PILC có chứa các
polycation [AlIVAl VI 12 O 4 (OH) 24 (H 2 O) 12] 7+ . Các polycation này được tạo ra trong quá
trình thủy phân một phần của dung dịch muối nhôm chloride.

Hình 13. Cấu trúc của ion [AlIVAl VI 12 O 4 (OH) 24 (H 2 O) 12 ]7+ .
Sở dĩ Al-PILC được sử dụng là chất xúc tác cho nhiều phản ứng hữu cơ vì AlPILC có diện tích bề mặt cao hơn hẳn so với các loại PILC khác, ngoài ra còn có một
số tính chất vượt trội như tính bền nhiệt, độ mịn cao,… [12].

Footer Page 19 of 161.

18

HeaderKhóa
Pageluận
20 tốt
of nghiệp
161.

SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo

CHƯƠNG II:
THỰC NGHIỆM

Footer Page 20 of 161.

19


HeaderKhóa
Pageluận
21 tốt
of nghiệp
161.
2.1

SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo

Hóa chất và thiết bị

2.1.1 Hóa chất

• Urea (Trung Quốc)
• Ethyl acetoacetate (Merk)
• Benzaldehyde (Trung Quốc)
• Muối AlCl 3 .6H 2 O (Trung Quốc)
• Ethanol (Trung Quốc)
• p-Tolualdehyde (Sigma-Aldrich)
• 4-Nitrobenzaldehyde (Sigma-Aldrich)
• 4-Bromobenzaldehyde (Sigma-Aldrich)
• 4-Fluorobenzaldehyde (Sigma-Aldrich)
2.1.2 Thiết bị
• Cân điện tử Sartotius
• Máy khuấy từ điều nhiệt IKARET
• Máy hút chân không
• Máy đo nhiệt độ nóng chảy Buchi
• Máy đo NMR
• Máy cô quay
2.2

Điều chế Pillared
Tác nhân Pillared (300 ml): Thêm từ từ dung dịch NaOH 0,25 M (200 ml) vào

dung dịch AlCl 3 (100 ml) sau đó ủ qua đêm trên bếp từ ở nhiệt độ 65 oC.
Đất sét được hoạt hóa axit bằng dung dịch H 2 SO 4 30 %. Ký hiệu LD30.
Lấy 1,5 g đất sét LD30 cho vào 150 ml H 2 O, khuấy qua đêm trên máy khuấy
từ.
Thêm từ từ tác nhân Pillared vào dung dịch huyền phù đất sét, khuấy ở nhiệt độ
phòng trong 2 h. Lọc và sấy đất sét tại 100 oC trong 12 h, sau đó nghiền nát, rây qua
rây 80 mesh. Sau đó đem nung tại 450 oC trong 3 h.

Footer Page 21 of 161.

20


HeaderKhóa
Pageluận
22 tốt
of nghiệp
161.
2.3

SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo

Điều chế pyrimidine
Cho vào ống phản ứng 25 ml: 0,318 g benzaldehyde, 0,260 g ethyl acetoacetate,

0,180 g urea và 0,150 g xúc tác đất sét Pillared (theo tỷ lệ khối lượng tối ưu) trong
điều kiện không dung môi, khuấy từ điều nhiệt trong 120 phút ở 100 oC.
Sau khi phản ứng kết thúc, xử lý với ethanol nóng để lọc bỏ xúc tác (vì sản phẩm
tan tốt trong ethanol nóng), kết tinh lại bằng ethanol ở nhiệt độ phòng (làm lạnh
khoảng 2 h), lọc, cân sản phẩm và tính hiệu suất (sản phẩm có màu trắng).
2.4

Quá trình tối ưu hóa

 Điều kiện phản ứng ban đầu: 0,212 g benzaldehyde (C 6 H 5 CHO), 0,260 g ethyl
acetoacetate (EAA), 0,120 g urea và 0,100 g xúc tác đất sét, khuấy từ điều nhiệt không
dung môi.
 Tối ưu hóa nhiệt độ.
 Tối ưu hóa thời gian.

 Tối ưu hóa tỷ lệ chất tham gia phản ứng.
 Tối ưu hóa khối lượng xúc tác.
 Kiểm tra xúc tác.
 Thử nghiệm tái sử dụng xúc tác.
2.5

Tổng hợp các dẫn xuất
Thay

đổi

benzaldehyde

bằng

các

dẫn

xuất

4-nitrobenzaldehyde,

2-

fluorobenzaldehyde, 4-bromobenzaldehyde, p-tolualdehyde. Áp dụng điều kiện đã tối
ưu hóa ở trên để xác định ảnh hưởng bởi các nhóm thế.
2.6

Xác định sản phẩm

Đo nhiệt độ nóng chảy 1H-NMR của sản phẩm.

Footer Page 22 of 161.

21


HeaderKhóa
Pageluận
23 tốt
of nghiệp
161.

SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo

CHƯƠNG III:
KẾT QUẢ VÀ
THẢO LUẬN

Footer Page 23 of 161.

22


HeaderKhóa
Pageluận
24 tốt
of nghiệp
161.
3.1

SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo

Mục đích và phạm vi nghiên cứu
Mục đích của đề tài là nghiên cứu phương pháp tổng hợp 3,4-dihydropyrimidine-

2-one bằng phản ứng đa thành phần Biginelli dùng đất sét Pillared làm xúc tác. Sau đó.
dựa trên phương thức tốt nhất để tiến hành tối ưu hóa phản ứng bằng cách khảo sát
những yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất, bao gồm: nhiệt độ phản ứng, thời gian phản
ứng, tỉ lệ giữa các tác chất và khối lượng xúc tác.
Bên cạnh đó, dựa trên đặc tính ưu việt của đất sét là phổ biến, giá thành rẻ, dễ sử
dụng, dễ xử lý và thu hồi, chúng tôi nghiên cứu khả năng tái sử dụng xúc tác để xanh
hóa phản ứng một cách kinh tế nhất.
3.2

Quy trình tổng hợp:
R
CHO
O

EtOO C

O

O
+

EtO

CH3

+
H2N

NH2

H3 C
2

1

NH

PILC

R

3

N
H

O

4

Hình 14. Sơ đồ tổng hợp DHPM.
3.3

Khảo sát phản ứng Biginelli

3.3.1 Khảo sát thời gian
Phản ứng được khảo sát ở nhiệt độ 100 oC, khối lượng xúc tác là 0,100 g, tỉ lệ
theo mmol của các chất 1:2:3=1:1:1 và thời gian phản ứng thay đổi. Kết quả được
trình bày ở Bảng 6.
Bảng 6. Kết quả tối ưu hóa theo thời gian
STT Thời gian phản ứng (phút) Hiệu suất (%)
1
60
43
2
90
50
3
105
54
4
120
57
5
135
57
6
150
57
7
180
57

Footer Page 24 of 161.

23


HeaderKhóa
Pageluận
25 tốt
of nghiệp
161.
58

SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo

Hiệu suất %

56
54
52
50
48
46
44
42
40

Thời gian (phút)
60

90

105

120

135

150

180

Hình 15. Đồ thị tối kết quả ưu theo thời gian
Thời gian để các tác chất tiếp xúc và phản ứng với nhau một cách hoàn toàn là
cần thiết vì nếu thời gian ngắn quá các chất chưa kịp phản ứng hết, còn nếu thời gian
quá dài sản phẩm có thể bị phân hủy trả lại tác chất ban đầu. Qua khảo sát, thời gian là
120 phút đủ để phản ứng xảy ra hoàn toàn và đạt hiệu suất cao.

3.3.2 Khảo sát nhiệt độ
Phản ứng được khảo sát trong thời gian tối ưu là 2 h, tỉ lệ theo mmol của các
chất 1:2:3=1:1:1, khối lượng xúc tác là 0,100 g, nhiệt độ được thay đổi. Kết quả được
trình bày ở Bảng 7.
Bảng 7. Kết quả tối ưu hóa theo nhiệt độ
STT Nhiệt độ ( oC) Hiệu suất (%)
2
80
40
3
90
53
4
100

57
5
110
56
6
120
49
7
130
49

Footer Page 25 of 161.

24