Đánh giá kết quả điều trị ung thư đại tràng giai đoạn II, III bằng phẫu thuật kết hợp hóa chất bổ trợ FOLFOX 4 tại bệnh viện đa khoa tỉnh thanh hoá

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư Đại tràng (UTĐT) là một bệnh hay gặp ở các nước đang phát
triển. Theo Globocan 2012, mỗi năm ước tính có 1.367.000 bệnh nhân mới
mắc và có 694.000 bệnh nhân chết do căn bệnh UTĐT. UTĐT là ung thư phổ
biến thứ 3 ở nam, thứ 2 ở nữ, là nguyên nhân gây chết thứ 4 trong các bệnh
ung thư [1],[2].
Ở Việt nam, theo số liệu công bố của tổ chức nghiên cứu ung thư quốc
tế, mỗi năm có khoảng 7367 bệnh nhân mắc mới, 4131 bệnh nhân chết do căn
bệnh UTĐT. Tỷ lệ mắc và chết do UTĐT đứng vị trí thứ 4 ở nam, đứng vị trí
thứ 6 ở nữ [1],[2],[3].
Chẩn đoán UTĐT ngày càng được hoàn thiện, đặc biệt là nhờ các
phương pháp nội soi ống mềm, đã giúp cho việc chẩn đoán sớm và chính xác
hơn, do vậy bệnh nhân được can thiệp và điều trị kịp thời, góp phần nâng cao
hiệu quả điều trị, thời gian sống thêm cho người bệnh. Song ở Việt Nam, do
điều kiện kinh tế cũng như sự quan tâm chăm sóc sức khỏe còn hạn chế vì vậy
nhiều bệnh nhân khi phát hiện bệnh đã ở giai đoạn muộn.
Trong điều trị UTĐT thì phẫu thuật là phương pháp chính để lấy bỏ khối
u nguyên phát và nạo vét hạch vùng. Tuy nhiên, phẫu thuật là phương pháp
điều trị tại chỗ, tại vùng. Để nâng cao hiệu quả điều trị, việc phối hợp với các
phương pháp điều trị toàn thân thường được áp dụng và hoá trị liệu đã được
chứng minh đóng vai trò ngày càng quan trọng trong điều trị UTĐT.
Trên thế giới, điều trị bổ trợ UTĐT đã có rất nhiều phác đồ được áp
dụng dựa trên nền tảng của 5FU. Sự ra đời của Oxaliplatin, đã cho phép các
thầy thuốc có thêm nhiều lựa chọn hơn phác đồ điều trị phù hợp nhất cho từng
bệnh nhân. Trong số các phác đồ đã áp dụng thì phác đồ FOLFOX4 tỏ ra có
hiệu quả và an toàn hơn cả. Ví dụ theo kết quả nghiên cứu MOSAIC trên


2

nhiều bệnh nhân UTĐT ở nhiều nước trên thế giới với thời gian theo dõi 3 - 6
năm, phác đồ FOLFOX4 đã cho thấy ưu thế so với một số phác đồ khác: kéo dài
thời gian sống hơn, giảm 20% nguy cơ tử vong ở thời điểm 6 năm; nghiên cứu
EPOC kết luận, phác đồ FOLFOX4 kéo dài thời gian bệnh không tiến triển,
giảm nguy cơ tái phát 27% ở nhóm bệnh nhân phẫu thuật thành công [4].
Tại Việt Nam, ở các trung tâm ung thư lớn đã áp dụng phác đồ
FOLFOX 4

từ nhiều năm, nhưng tại bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa

phác đồ mới chỉ được sử dụng trong điều trị UTĐT từ năm 2011 và chưa có
một nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả của phác đồ này. Vì vậy, chúng tôi tiến
hành nghiên cứu “Đánh giá kết quả điều trị ung thư đại tràng giai đoạn II,
III bằng phẫu thuật kết hợp hóa chất bổ trợ FOLFOX 4 tại bệnh viện đa
khoa tỉnh Thanh Hoá ” với 2 mục tiêu sau:
1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư đại tràng
giai đoạn II, III tại bệnh viện Thanh hoá từ năm 2011 đến năm 2014 .
2. Đánh giá kết quả điều trị phẫu thuật phối hợp hoá chất bổ trợ phác đồ
FOLFOX 4 ung thư đại tràng giai đoạn II, III.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1 Dịch tễ học, sinh bệnh và phương pháp phòng ngừa UTĐT
1.1.1 Dịch tễ học
Trên thế giới UTĐT ngày càng có xu hướng tăng lên nhất là ở các nước
đang phát triển, theo Globocan 2012, mỗi năm ước tính có 1.367.000 bệnh

nhân mới mắc và có 694.000 bệnh nhân chết do căn bệnh này. Ung thư ĐT
là ung thư phổ biến thứ 3 ở nam, thứ 2 ở nữ, là nguyên nhân gây chết thứ 4
trong các bệnh ung thư [1]. Sự phân bố rất khác biệt giữa các nước và giữa
các châu lục. Tỷ lệ mắc cao nhất ở châu Úc, các nước châu Âu, Bắc Mỹ; tỷ lệ
thấp ở châu Phi, Nam Trung Á; tỷ lệ mắc trung bình ở châu Mỹ La Tinh,
Đông Á, Tây Á, Nam Phi. Tuổi mắc thường gặp 20-70 tuổi, tỷ lệ mắc ở nam
cao hơn ở nữ 10/9,2 [1],[2].
Ở Việt Nam, theo số liệu công bố của tổ chức nghiên cứu ung thư quốc
tế, mỗi năm có khoảng 7.367 bệnh nhân mắc mới, 4.131 bệnh nhân chết do
căn bệnh UTĐT. Tỷ lệ mắc ở nam: 19,0/100.000 dân, ở nữ: 14,7/100.000 dân;
tỷ lệ mắc bắt đầu tăng nhanh sau tuổi 35, đạt cao nhất ở tuổi 65 và giảm dần
sau tuổi 75 ở cả 2 giới.
1.1.2 Bệnh sinh
1.1.2.1 Chế độ dinh dưỡng
UTĐT liên quan chặt chẽ với chế độ ăn nhiều thịt, mỡ động vật, những
thực phẩm có nhiễm các hóa chất như benzopyren, nitrosamine... có khả năng
gây ung thư. Chế độ ăn ít chất xơ, ăn thiếu các vitamin A, C, E, D và calci,
rượu và thuốc lá làm tăng nguy cơ UTĐT TRÁI [5],[6],[7].


4

1.1.2.2 Các thương tổn tiền ung thư
- Viêm đại tràng chảy máu và bệnh Crohn: khoảng 20 - 25% bệnh nhân

viêm đại tràng chảy máu có nguy cơ bị ung thư sau thời gian trên 10 năm.
- Polyp đại trực tràng được xem là những thương tổn tiền ung thư. Có

nhiều loại polyp như polyp tuyến, polyp tăng sản, polyp loạn sản phôi. Nguy
cơ ung thư hóa của polyp tùy theo kích thước và loại mô học. Những polyp có

kích thước >2 cm nguy cơ ung thư cao [8].
1.1.2.3 Yếu tố di truyền
Yếu tố di truyền có vai trò quan trọng trong sinh bệnh UTĐT với gen
sinh ung thư và các hội chứng di truyền bao gồm:
+ Hội chứng UTĐT di truyền không có polyp: hội chứng Lynch;
+ Bệnh đa polyp đại tràng gia đình;
+ Hội chứng Peutz – Jeghers;
+ Hội chứng Gardner.
1.1.2.4 Cơ chế sinh ung thư đại tràng
Cơ chế sinh UTĐT hiện nay đã được sáng tỏ qua cơ chế gen sinh ung
thư. Quá trình sinh UTĐT trải qua nhiều giai đoạn, liên quan đến tổn thương
nhiều gen sinh ung thư do tác động của các yếu tố gây ung thư. Vogelstein đã
mô tả chuỗi đột biến gen trong UTĐT bắt đầu với sự đột biến gen APC ở
nhánh dài NST số 5 gây ra biến đổi từ biểu mô bình thường thành biểu mô
tăng sản. Đột biến kế tiếp liên quan đến sự tăng hoạt gen sinh ung K-ras ở
nhánh ngắn NST số 12 tạo nên u tuyến trung gian. Tiếp theo, gen DCC ở
nhánh dài NST số 18 bị bất hoạt dẫn tới sự phát triển u tuyến muộn với
nghịch sản. Đột biến gen cuối cùng được tìm thấy trong UTĐT là đột biến
gen p53 ở nhánh ngắn NST số 17 [9]


5

1.1.3 Phương pháp phòng ngừa
Một trong các biện pháp hiệu quả nhất trong phòng chống UTĐT là
phòng ngừa tiên phát. Do đó cần phải chủ động tuyên truyền, giáo dục,
nhận thức và hiểu biết của người dân cách phòng tránh các yếu tố, nguy
cơ có thể gây ra bệnh UTĐT. Theo tổ chức y tế thế giới
- Giảm phần calo chất béo xuống 25-30%.
- Tăng cường hoa quả, ngũ cốc nguyên hạt vào bữa ăn hàng ngày.

- Hạn chế thức ăn muối, lên men, xông khói, sấy khô (xì dầu, thịt ám khói...)
- Hạn chế tiêu thụ những gia vị có thể gây ung thư
- Tránh những chất gây đột biến gen trong thức ăn như thuốc trừ sâu,
diệt cỏ, thuốc kích thích tăng trọng.
- Không lạm dụng rượu, bia và các chất lên men rượu khác.
- Cắt polyp ĐT đặc biệt ở những bệnh nhân có tiền sử gia đình bị ung thư.
- Trong các khám về tiêu hóa thường quy cần thăm trực tràng.
- Sau 50 tuổi xét nghiệm máu trong phân, soi đại trực tràng 3-5 năm một lần.
1.2 Giải phẫu, mô học và chức năng sinh lý đại tràng
1.2.1 Giải phẫu
1.2.1.1 Hình thể ngoài và trong của đại tràng

Hình 1.1. Giải phẫu đại tràng [13]


6

Đại tràng dài trung bình khoảng 150 cm, được sắp xếp như một chữ U
ngược, quây lấy tiểu tràng, bao gồm: manh tràng và ruột thừa, đại tràng lên
hay đại tràng phải, đại tràng góc gan hay góc phải, đại tràng ngang, đại tràng
góc lách hay góc trái, đại tràng xuống hay đại tràng trái, đại tràng chậu hông
hay đại tràng xích ma. đại tràng có các dải cơ dọc, bờm mỡ và các bướu. Chỗ
nối giữa hồi tràng và manh tràng là van Bauhin [10].
1.2.1.2 Liên quan định khu của đại tràng
- Đại tràng phải: ở phía sau liên quan tới hố chậu phải và hố thắt lưng
phải, các nhánh đám rối của thần kinh thắt lưng, thần kinh bụng sinh dục, thần
kinh sinh dục đùi, thần kinh đùi, bó mạch sinh dục, niệu quản phải và các
mạch chậu. Phía trên liên quan với cực dưới thận phải. Phía trước tiếp giáp
với thành bụng. Phía trong liên quan tới các quai ruột non và đoạn 2 tá tràng.
- Đại tràng góc gan: liên quan tới mặt dưới của gan và túi mật.

- Đại tràng ngang: mặt trước nằm sau thành bụng, có mạc nối lớn dính
và che phủ. Mặt sau tiếp giáp với đầu tụy, cùng với đoạn 3 và 4 của tá tràng,
với ruột non, qua phúc mạc thành liên quan tới thận trái. Ở dưới, liên quan các
quai ruột non. Phía trên liên quan bờ cong lớn của dạ dày, lách và thân tụy.
- Đại tràng góc lách: nằm ngay dưới lách, liên quan tới thận trái và
thành bụng trái.
- Đại tràng trái: phía trong và sau liên quan tới niệu quản trái, bó mạch
thần kinh sinh dục trái, phía trên là thận trái.
- Đại tràng xích ma: liên quan tới các quai ruột non ở phía trên, đối với
nữ còn liên quan với tử cung và buồng trứng ở phía dưới.


7

1.2.1.3 Mạch máu nuôi dưỡng đại tràng

Hình 1.2. Hệ mạch máu đại tràng [12]
* Đại tràng được nuôi dưỡng bởi hệ thống động mạnh và tĩnh mạnh,
trong đó:
- Động mạch: gồm có động mạch mạc treo tràng trên và động mạch mạc
treo tràng dưới.
+Động mạch mạc treo tràng trên: có ba nhánh nuôi đại tràng phải bao
gồm: động mạch đại tràng giữa, động mạch đại tràng phải và động mạch hồi đại tràng.
+ Động mạch mạc treo tràng dưới: có các nhánh đại tràng trái, đại tràng
sigma và phân ra hai nhánh cùng là các động mạnh trực tràng trên: một nhánh
đi đến mặt phải, một nhánh đi tới mặt trái trực tràng.
- Tĩnh mạch: máu của toàn bộ đại tràng và phần trên của trực tràng được
đổ vào hai tĩnh mạch là: tĩnh mạch mạc treo tràng trên và tĩnh mạch mạc treo
tràng dưới. Rồi cuối cùng đều được đổ vào tĩnh mạch cửa. Điều này phần nào
giải thích được tại sao UTĐT khi di căn theo đường tĩnh mạch, thì cơ quan

đầu tiên bị di căn thường là gan.


8

1.2.1.4 Dẫn lưu bạch huyết của đại tràng
Bạch huyết của ĐT phân chia thành 2 hệ thống: một ở thành ĐT và một
ở thành ngoài ĐT. Các lưới mao mạch trên thành ĐT ở lớp cơ và lớp dưới
thanh mạc đi từ bờ tự do đến bờ mạc treo dọc các cung viền, tạo thành chuỗi
hạch cạnh ĐT. Quá trình di chuyển của tế bào ung thư nhìn chung theo thứ tự
các chặng hạch nhưng đôi khi có trường hợp nhảy cóc. Sự hiểu biết đầy đủ về
giải phẫu, cấu trúc, vị trí, mạch máu chi phối đại tràng giúp quá trình phẫu
thuật được an toàn và hiệu quả [11].
1.2.1.5 Thần kinh chi phối
Đại tràng các nhánh của dây thần kinh giao cảm được tạo nên từ các rễ sống
chui ra từ lỗ đốt sống lưng X, XI, XII tạo thành hệ thống thần kinh tạng đi từ ngực
đến đám rối tạng trong ổ bụng rồi đến các đám rối trước động mạnh chủ bụng và
động mạnh treo tràng trên và các nhánh đến đại tràng phải. Đại tràng trái được chi
phối bởi các dây thần kinh giao cảm có nguồn gốc xuất phát từ các rễ thần kinh đốt
sống thắt lưng I, II.

1.2.2 Mô học
Đại tràng được cấu tạo bởi 4 lớp từ ngoài vào trong bao gồm:
- Thanh mạc: là lá tạng của phúc mạc bao quanh đại tràng, dính với lớp
cơ bởi tổ chức liên kết dưới thanh mạc.
- Lớp cơ: có 2 loại sợi
Sợi dọc: tụ thành 3 dải cơ dọc chạy theo chiều dài của đại tràng, khi đến
trực tràng nó toả ra thành các dải nhỏ, phân bố đều đặn trên bề mặt trực tràng.
Sợi vòng: bao quanh đại tràng như ở ruột non nhưng mỏng hơn, nhưng
khi xuống đến tràng các thớ cơ càng dày và tới phần ống hậu môn thì tạo

thành cơ thắt trơn hậu môn nằm phía trong của cơ thắt vân hậu môn.
- Lớp dưới niêm: là một lớp liên kết chứa nhiều mạch máu, thần kinh và
các nang bạch huyết.


9

- Lớp niêm mạc: gồm các biểu mô trụ đơn chế tiết nhày tạo thành các
tuyến Liberkuhn.
1.2.3 Chức năng sinh lý
Đại tràng có chức hấp thu, bài tiết, vận động và các chức năng sinh lý
khác. Đối với đại tràng thì mỗi đoạn đại tràng có chức năng khác nhau để
cùng hoàn thành nhiệm vụ tiếp nhận cặn bã của quá trình tiêu hóa thức ăn từ
ruột non rồi tống chúng ra ngoài. Trước khi tống ra ngoài đại tràng hấp thụ
một phần nước từ các chất cặn bã đó. Nếu chức năng hấp thụ phần nước này
kém, tăng co bóp) sẽ xuất hiện sôi bụng, đau bụng, phân nát, lỏng, tiêu chảy.
Nếu hấp thụ nước nhiều, nhu động kém sẽ dẫn đến phân cứng, táo bón.
1.3 Đặc điểm bệnh học
1.3.1 Tổn thương đại thể
Vị trí u: Có khoảng 60 - 70% ung thư đại tràng nằm ở nửa trái của đại
tràng [14]. Corman, nghiên cứu trong 10 năm trên 1.008 bệnh nhân thấy 43%
ung thư trực tràng, 25% ung thư đại tràng xích ma, 5% đại tràng xuống, 9%
đại tràng ngang, 18% đại tràng lên [15]. Theo Sherman thì trên 50% ở trực
tràng, 20% ở đại tràng xích ma, 15% ở đại tràng phải, 6 - 8% ở đại tràng
ngang, 6 - 7% ở đại tràng xuống và có 1% ở ống hậu môn. Tại viện K phân
loại tổn thương riêng ung thư đại tràng từ 1983 - 1993 cho thấy: đại tràng xích
ma 29,67%; đại tràng phải 20,88%; manh tràng 15,48%; đại tràng ngang
4,2%; đại tràng trái 16,48%; và 2,2% không rõ vị trí [16].
Hình thể ngoài:
- Thể sùi: đây là thể hay gặp nhất, khối u lồi vào trong lòng đại tràng.

Mặt u không đều có thể chia thành nhiều múi, thuỳ. Màu sắc loang lổ, trắng,
đỏ tím. Độ bền vững kém, mủn dễ chảy máu. Khi u phát triển to gây bán tắc


10

ruột hoặc tắc ruột, u có thể hoại tử ở trung tâm, tạo giả mạc lõm xuống làm
thành ổ loét. Thể này ít di căn hơn các thể khác [19],[20].
- Thể loét: khối u là một ổ loét hình tròn hoặc bầu dục, mặt u lõm vào
thành đại tràng, màu đỏ thẫm hoặc có giả mạc hoại tử, thành ổ loét dốc, nhẵn.
Bờ ổ loét phát triển gồ lên, có thể sần sùi, mật độ đáy thường mủn bở, ranh
giới u rõ ràng, toàn bộ khối u quan sát giống hình một ''núi lửa''. Khối u thể
loét gặp ở đại tràng trái nhiều hơn, u chủ yếu phát triển vào các lớp thành ruột
theo chu vi thành ruột, xâm lấn các cơ quan khác, tỷ lệ di căn hạch cao [19].
- Thể thâm nhiễm hay thể chai: dạng này tổn thương lan toả không ranh
giới. Mặt tổn thương hơi lõm nhưng có nốt sần nhỏ, lớp niêm mạc bạc màu
mất bóng. Khi mổ thường thấy thành đại tràng chắc, cứng đỏ, thanh mạc sần.
Khối u này thường phát triển theo chiều dọc, chiều dày theo chu vi, nhiều khi
u phát triển làm cho ruột cứng tròn như đoạn ống [21].
- Thể chít hẹp: thường ở nửa trái đại tràng, nhất là đại tràng sigma, u
nhỏ, mặt u thường giống thể loét, u phát triển toàn chu vi làm nghẹt khẩu kính
đại tràng, gây tắc ruột. Đoạn ruột hai phía phình ra tạo tổn thương như vành
khăn bó chặt, u thường gây di căn hạch sớm.
- U thể dưới niêm: u đội niêm mạc đại trực tràng phổng lên,niêm mạc
phía trên bình thường. Vi thể thường là sarcoma cơ trơn hoặc u lympho ác
tính, hay gặp ở manh tràng hoặc trực tràng.
1.3.2 Tổn thương vi thể
Phân loại týp mô bệnh học UTĐT: Cho đến nay đã có nhiều bảng phân
loại ung thư đại trực tràng (UTĐTT) được áp dụng và hoàn thiện dần qua thời
gian. Năm 2000,WHO đã đưa ra một bảng phân loại mới khá đầy đủ và hiện

đang được nhiều tác giả áp dụng [].
Trong UTĐT thì ung thư biểu mô (UTBM) chiếm tới 97% đến 99%
bao gồm các týp mô bệnh học sau:
- UTBM tuyến (Adenocarcinoma)


11

- UTBM tuyến nhầy (Mucinous adenocarcinoma)
- UTBM tế bào nhẫn (Signet-ring cell carcinoma)
- UTBM tế bào nhỏ (Small cell carcinoma)
- UTBM tế bào vảy (Squamous cell carcinoma)
- UTBM tuyến vảy (Adenosquamous carcinoma)
- UTBM không biệt hóa (Undifferentiated carcinoma)
Trong đó ung thư biểu mô tuyến (UTBMT) là thể hay gặp nhất chiếm
khoảng 95% tổng số các UTĐT. Tùy theo mức độ biệt hóa của các tế bào và
tuyến trong mô ung thư, người ta chia ra:
- UTBM tuyến biệt hóa cao: Cấu trúc tuyến đơn dày đặc, biệt hoá cao,
nhân của các tế bào gần với nhân bình thuờng, ít có xu hướng xâm nhập vào
mô xung quanh và số nhân chia ít.
- UTBM tuyến biệt hóa vừa: Khối u giữ được cấu trúc tuyến đơn nhưng
thưa thớt. Nhân tế bào biến đổi rõ rệt, khuynh hướng xâm lấn và xuất hiện
nhiều nhân chia.
- UTBM tuyến biệt hóa thấp: Cấu trúc của tuyến đơn hầu như không
còn. Các tế bào tập hợp ở dạng khối chắc hoặc dạng tuyến kép. Sự phân cực
tế bào rất nhiều, xâm lấn lan tràn và rất nhiều nhân chia
* UTBM tuyến nhầy: là một UTBM tuyến với lượng chất nhầy nằm
ngoài tế bào chiếm >50% tổng lượng chất nhầy của toàn bộ khối u. UTBM
tuyến nhầy thường gặp ở người trẻ, lan tràn vào tổ chức xung quanh và di căn
vào hạch nhiều hơn so với các loại ung thư biểu mô tuyến khác.

* UTBM tế bào nhẫn: là một UTBM với thành phần nổi bật (>50%)
gồm những tế bào ác tính đơn độc chứa đầy chất nhầy trong bào tương.


12

* UTBM không biệt hóa: các tế bào và mô ung thư có đặc điểm rất thay
đổi, không có cấu trúc và sự biệt hóa về hình thái học hay những đặc điểm để
xác định một sự biệt hóa rõ rệt như các thể trên.
* Phân độ ác tính UTĐT:
- Độ ác tính thấp (low-grade): gồm UTBM tuyến biệt hóa cao và vừa
- Độ ác tính cao (high-grade): gồm UTBM tuyến biệt hóa thấp và
UTBM không biệt hóa. UTBM tuyến nhầy và UTBM tế bào nhẫn cũng được
coi như là ung thư kém biệt hóa (biệt hóa thấp)
1.3.3 Tiến triển tự nhiên của UTĐT
Xâm tấn tại chỗ: lúc đầu ung thư khu trú ở niêm mạc, sau đó xâm lấn lớp
hạ niêm mạc, lớp thanh mạc, lan rộng tại chỗ, xâm lấn các cơ quan lân cận và
reo rắc các tế bào ung thư vào phúc mạc [25].
Xâm lấn theo bạch mạch: năm 1879, Choott A đề cập sự xâm lấn của
ung thư theo đường bạch huyết. Năm 1950, Dukes cho rằng chỉ khi nào các
lớp thành ruột bị phá huỷ thì tế bào ung thư mới đến hạch, nguy cơ di căn
hạch và số lượng hạch bị di căn tăng khi độ mô học của u tăng [26].
Di căn theo đường máu: các tác giả đã chứng minh ung thư theo đường
máu reo rắc khắp cơ thể [27].
1.4 Chẩn đoán
1.4.1 Chẩn đoán lâm sàng: UTĐT thường phát triển âm thầm không có triệu
chứng đặc hiệu. Bệnh có thể phát hiện sớm ngay từ khi chưa có triệu chứng
lâm sàng nhờ test sàng lọc tìm máu tiềm ẩn trong phân [28].
1.4.1.1 Triệu chứng cơ năng: những triệu chứng thay đổi về bài tiết phân
+ Hội chứng lỵ: đau quặn, mót rặn đại tiện phân có nhày máu mũi hay

gặp ở ung thư đại tràng trái.
+ Hội chứng đại tiện lỏng, nhày mũi, bán tắc ruột kiểu Koenig gặp ở ung
thư đại tràng phải .


13

+ Hội chứng táo bón và tắc ruột dần dần đi đến tắc ruột hoàn toàn hay
gặp ở ung thư đại tràng trái.
+ Đại tiện phân có máu: xuất hiện với tỷ lệ 40%, đi ngoài ra máu là triệu
chứng hay gặp nhất của ung thư đại trực tràng.
+ Rối loạn lưu thông ruột: xuất hiện với tỷ lệ 43%, đây là dấu hiệu sớm,
báo động ung thư nhưng hay bị bỏ qua.
+ Đau bụng: xuất hiện với tỷ lệ 44%, đau có thể do bán tắc ruột, tắc ruột
hoặc do u xâm lấn tổ chức xung quanh, do thủng gây viêm phúc mạc, tổn
thương lan tràn ổ phúc mạc [29].
1.4.1.2 Triệu chứng toàn thân
+ Sức khỏe suy giảm: do ăn uống, tiêu hóa kém, do đau, mất máu... [30].
+ Thiếu máu: do tình trạng chảy máu mạn tính kéo dài, chẩn đoán muộn,
thường là thiếu máu nhược sắc [29].
+ Gầy sút cân [29],[31].
1.4.1.3 Triệu chứng thực thể:
- Khối u trên thành bụng: do u to, có khi xâm lấn thành bụng [31], [32].
- Gan to do di căn gan: sờ thấy gan dưới bờ sườn [31].
- Bụng lổn nhổn: do di căn phúc mạc kèm theo có dịch cổ trướng [29].
- Hội chứng tắc ruột: do khối u to, chèn ép gây bít tắc lưu thông tiêu hóa
bệnh nhân không đại tiện, không đánh hơi [31].
- Viêm phúc mạc: biến chứng do thủng ruột khi khối u vỡ [31], [32].
- Phát hiện hạch ngoại vi: thường là hạch thượng đòn [29].
- Vàng da: do khối di căn gan, hạch ổ bụng chèn ép gây tắc mật [29].

- Ho khó thở: do di căn phổi [31], [32].
Tuy nhiên đây là những triệu chứng của bệnh ở giai đoạn muộn gặp
khoảng 20% khi bệnh nhân đến khám.
1.4.2 Chẩn đoán cận lâm sàng


14

1.4.2.1 Nội soi
Cho tới nay nội soi đóng một vai trò quan trọng trong sàng lọc cũng như
chẩn đoán ung thư đại trực tràng, góp phần làm giảm tỷ lệ mắc, tỷ lệ chết
trong UTĐT. Những tiến bộ về máy soi, bộ phận phụ soi, kỹ thuật soi đã giúp
cho chẩn đoán ung thư ngày càng hoàn thiện.
Nội soi ống mềm: soi đại tràng ống mềm có thể quan sát tổn thương trên
bề mặt niêm mạc, đồng thời có thể sinh thiết chẩn đoán, hoặc điều trị cắt
polyp trong khi soi [33].
Nội soi capsule: đây là phương pháp thu nhận hình ảnh từ video camera
nhỏ gắn vào 2 đầu của viên thuốc, được bệnh nhân nuốt vào, khi viên thuốc di
chuyển theo nhu động ruột, nó sẽ cho ta hình ảnh của niêm mạc đại tràng [34].
Siêu âm nội soi: đây là phương pháp chẩn đoán rất có giá trị trong ung
thư đại tràng, nó có vai trò khi đánh giá sự xâm lấn của khối u ra tổ chức xung
quanh, tình trạng di căn hạch [35].
1.4.2.2 Chẩn đoán hình ảnh Xquang
Chụp X quang bụng không chuẩn bị được chỉ định trong cấp cứu để chẩn
đoán tắc ruột hoặc thủng u
Chụp khung đại tràng đối quang kép ngày nay được chỉ định trong một
số trường hợp ung thư thể thâm nhiễm gây chít hẹp, phương pháp chẩn đoán
nội soi thất bại [36].
Chụp cắt lớp vi tính và chụp cộng hưởng từ: đây là những phương pháp
hiện đại, cho phép có thể xác định khối u, mức xâm lấn của u, tình trạng di

căn hạch vùng, di căn xa, các tạng ở trong ổ bụng [37].
PET Scans: được ứng dụng trong chẩn đoán UTĐT trong một số trường
hợp như các tổn thương tại chỗ ẩn, bệnh nhân chỉ có chỉ số CEA tăng cao mà
các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác không đạt kết quả, các tổn thương
trong di căn phúc mạc, theo dõi bệnh nhân sau điều trị [38].


15

SPECT: được ứng dụng chẩn đoán trong các trường hợp nghi ngờ có di
căn xương.
1.4.2.3 Các xét nghiệm
Xét nghiệm CEA: CEA không có vai trò trong chẩn đoán UT nguyên
phát mà vai trò chủ yếu của nó là tiên lượng, theo dõi đáp ứng điều trị và theo
dõi tái phát, di căn CEA rất có giá trị trong việc phát hiện sớm, theo dõi tái
phát, đánh giá kết quả điều trị, tiên lượng bệnh [39]
Xét nghiệm tìm máu tiềm ẩn trong phân: là một Test sàng lọc có giá trị
lớn trong sàng lọc phát hiện sớm UTĐT.
1.4.3 Chẩn đoán giai đoạn
Đối với UTĐT hiện nay trên thế giới có nhiều hệ thống phân loại trong
đó phân loại Dukes và phân loại TNM thường hay sử dụng.
1.4.3.1 Phân loại Dukes cổ điển
Năm 1932, Cuthbert Dukes, nhà giải phẫu bệnh học người Xcốt len lần
đầu tiên đề xuất phân loại giai đoạn UTĐT TRÁI làm 3 giai đoạn: A, B, C
[40],[41].
+ Dukes A: ung thư xâm lấn tới lớp cơ giới hạn ở thành ĐT TRÁI , chưa
di căn hạch.
+ Dukes B: ung thư xâm lấn thanh mạc, hoặc qua thanh mạc đến tổ chức
xung quanh nhưng chưa di căn hạch.
+ Dukes C: có di căn hạch.

+ Dukes D: di căn xa
Phân loại Dukes cổ điển là phân loại đơn giản nhất nhưng có giá trị đánh
giá tiên lượng.
1.4.3.2 Phân loại Dukes cải tiến
Năm 1954, Astler và sau này là Coller đã cải tiến sửa đổi phân loại giai
đoạn Dukes:
- Giai đoạn A: u giới hạn ở niêm mạc, chưa di căn hạch.


16

- Giai đoạn B1: u xâm lấn, giới hạn ở lớp cơ, chưa di căn hạch.
- Giai đoạn B2: u xâm lấn lớp cơ tới thanh mạc, chưa di căn hạch.
- Giai đoạn C1: u chưa xâm lấn hết thành của ĐT nhưng có di căn hạch.
- Giai đoạn C2: u đã xâm lấn qua thành đại tràng và có di căn hạch.
Phân loại Astler và Coller giúp nhiều cho đánh giá tiên lượng so với
phân loại Dukes cổ điển, phân loại Astler và Coller chi tiết hơn và hoàn thiện
hơn, được nhiều nước ứng dụng vào điều trị UTĐT[40],[41].
1.4.3.3 Phân loại TNM trong UTĐT theo AJCC 2010
* T: u nguyên phát.
Tis: ung thư tại chỗ, chưa phá vỡ màng đáy, khu trú ở niêm mạc.
T1: u xâm lấn lớp dưới niêm.
T2: u xâm lấn lớp cơ
T3: khối u xâm lấn qua lớp cơ tới sát thanh mạc.
T4a: u thâm nhiễm bề mặt thanh mạc
T4b u xâm lấn vào tổ chức xung quanh đại trực tràng.
* N: hạch vùng.
N0: chưa di căn hạch vùng
N1: di căn 1-3 hạch vùng
N1a: di căn 1 hạch vùng

N1b: di căn 2-3 hạch vùng
N1c: di căn nhân vệ tinh dưới thanh mạc, mạc treo ruột, tổ chức xung
quanh đại tràng.
N2: di căn 4 hạch vùng trở lên
N2a: di căn 4-6 hạch vùng


17

N2b: di căn 7 hạch vùng trở lên
* M: di căn xa.
M0: chưa di căn
M1: có di căn xa.
M1a: có di căn một cơ quan, vị trí, hạch xa.
M1b: có di căn nhiều cơ quan, phúc mạc [40],[41].
Bảng 1.1: Phân loại giai đoạn
Giai đoạn

T

N

M

Dukes

Astler và Coller

Tis

N0

M0

A

A

T1

N0

M0

A

B1

T2

N0

M0

A

B1

Giai đoạn IIA

T3

N0

M0

B

B2

Giai đoạn IIB

T4a

N0

M0

B

B2

Giai đoạn IIC

T4b

N0

M0

B

B3

Giai đoạn IIIA

T1-2

N1

M0

C

C1

Giai đoạn IIIB

T3-4

N1

M0

C

C2

Giai đoạn IIIC

Tbất kỳ

N2

M0

C

C3

Giai đoạn 0
Giai đoạn I

Giai đoạn IV
Mọi T Mọi N
M1
D
Như vậy, các phương pháp phân chia giai đoạn từ Dukes đến TNM đều
được đánh giá bằng giải phẫu bệnh, dựa trên mức độ xâm lấn của ung thư, có
giá trị lớn để đánh giá tiên lượng, xây dựng phác đồ điều trị bệnh UTĐT.
1.5 Điều trị
1.5.1 Điều trị phẫu thuật


18

1.5.1.1 Phẫu thuật triệt căn: theo tiêu chuẩn cúa UICC 2010 các phẫu thuật
được coi là triệt căn là phẫu thuật đạt mục đích lấy bỏ triệt để khối ung thư
với khoảng cách an toàn, kể cả các khối di căn nếu có. Bao gồm:
+ Cắt đại tràng phải: được chỉ định cho ung thư đại tràng từ manh tràng

đến góc gan.
+ Cắt đại tràng trái: chỉ định cho ung thư đại tràng từ góc lách tới đại
tràng sigma.
+ Phẫu thuật Hartmann: là phẫu thuật cắt u đại tràng sigma, đóng kín
đầu ruột dưới, đưa đầu trên làm hậu môn nhân tạo tận, nối ruột có thể được
thực hiện ở lần phẫu thuật sau. Phẫu thuật áp dụng với ung thư ở đại tràng
sigma hoặc phần cao trực tràng.
+ Cắt đoạn đại tràng sigma-trực tràng: áp dụng cho ung thư ở đoạn cuối
của đại tràng sigma hoặc phần tiếp nối giữa đại tràng sigma với trực tràng.
+ Cắt toàn bộ đại tràng: chỉ định với các trường hợp nhiều ổ ung thư ở
cả đại tràng phải và đại tràng trái hoặc ung thư phối hợp với nhiều polyp ở các
phần khác của đại tràng, nhất là bệnh polyp tuyến gia đình-FAP.
+ Cắt đại tràng mở rộng: là phẫu thuật cắt triệt căn khối ung thư tại đại
tràng kèm theo cắt bỏ các tổ chức ung thư ngoài đại tràng do xâm lấn rộng
của u hoặc di căn xa.
1.5.1.2. Phẫu thuật tạm thời: là các phẫu thuật chỉ nhằm giảm nhẹ các triệu
chứng, biến chứng hoặc hậu quả xấu của ung thư mà không lấy bỏ triệt để
được các khối ung thư đó.
+ Cắt u không triệt để: đây là phương pháp cắt u ở đại tràng nhằm loại
bỏ các biến chứng trực tiếp của nó như tắc ruột, chảy máu, thủng u, không có
khả năng cắt khối di căn.


19

+ Hậu môn nhân tạo: đây là phẫu thuật nhằm chủ động làm thoát phân
và hơi ra ngoài qua thành bụng, thực hiện khi khối u đại tràng gây tắc hoặc có
nguy cơ gây tắc ruột mà không thể cắt bỏ.
+ Nối tắt - dẫn lưu trong: là phẫu thuật lập lại lưu thông tiêu hoá bằng
cách nối hồi-đại tràng hoặc đại tràng-đại tràng nhằm tạo lưu thông ruột theo

đường tắt, không qua đoạn ruột chứa u, thực hiện khi các khối u gây tắc ruột
mà không có khả năng cắt bỏ.
1.5.2 Điều trị tia xạ
Trước đây tia xạ chỉ áp dụng trong một số trường hợp ung thư trực tràng.
Hóa xạ trị đồng thời là xu hướng điều trị hiện nay cho UTĐT TRÁI .
1.5.2.1 Tia xạ trước mổ
Mục đích của tia xạ trước mổ: làm giảm kích thước u, giảm mức độ
xâm lấn u, tạo điều kiện cho phẫu thuật.
1.5.2.2 Tia xạ sau mổ
Mục đích: tiêu diệt nốt những phần u, hạch còn sót lại sau phẫu thuật.
Chỉ định cho những ung thư có di căn hạch, xâm lấn ra tổ chức xung
quanh. Để tia xạ được thì trước phẫu thuật BN phải được chụp CT Scaner
đánh dấu diện cúa tổn thương.
1.5.2.3 Tia xạ triệu chứng: giảm đau, chống chèn ép, chảy máu


20

1.5.3 Điều trị hoá chất
Từ những năm 1980 fluorouracil (5-FU) và leucovorin (LV) đã được coi
là phương pháp điều trị bổ trợ được lựa chọn đầu tiên sau phẫu thuật UTĐT.
Hiện nay với sự phát triển của khoa học công nghệ và dược phẩm đã cho ra
đời nhiều loại hóa chất mới được sử dụng điều trị UTĐT. Một số phác đồ
được ưu dùng hiện nay là FOLFOX 4, FUFA, FOLFIRI, FLOX, XELOX...
Các bác sỹ sẽ chọn lựa phác đồ phù hợp với từng bệnh nhân, giai đoạn bệnh,
thể giải phẫu bệnh [45].
Đối với UTĐT, tại thời điểm chẩn đoán 75 - 80% các trường hợp có thể
phẫu thuật triệt căn. Mục đích của điều trị hóa chất là tiêu diệt những ổ di căn
vi thể và làm giảm nguy cơ tái phát. Hóa chất sau mổ với UTĐT giai đoạn II,
III được chứng minh là kéo dài thời gian sống không bệnh, thời gian sống

toàn bộ và được coi là phương pháp điều trị chuẩn [44],[45],[46].
1.5.4 Điều trị kháng thể đơn dòng
Kháng thể đơn dòng bevacizumab, cetuximab đã chứng minh được hiệu
quả kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân UTĐT giai đoạn muộn. Tuy
nhiên theo khuyến cáo của NCCN tháng 3.2015 thì kháng thể đơn dòng
không có ý nghĩa trong điều trị bổ trợ UTĐT. Việc sử dụng hóa chất cùng với
bevacizumab cũng không được khuyến cáo như là phương pháp điều trị chuẩn
trong bổ trợ với UTĐT. Lợi ích của cetuximab trong điều trị bổ trợ được thực
hiện trong nghiên cứu N0147 trên 1760 bệnh nhân UTĐT TRÁI giai đoạn III
có K-ras wild-type. Tuy nhiên nghiên cứu đã kết thúc sớm do không có bệnh
nhân nào được hưởng lợi từ việc sử dụng cetuximab [44], [46].
1.6 Cơ sở thực tiễn để sử dụng trong điều trị bổ trợ
Nghiên cứu MOSAIC( 2004) thực hiện đa quốc gia trên 2564 BN tổng kết
tại thời điểm 3 năm cho thấy tăng thời gian sống thêm không bệnh có ý nghĩa
của phác đồ Folfox 4 so với các phác đồ khác, đặc biệt so với FUFA, giảm nguy


21

cơ tái phát xuống 23%. Tại thời điểm 6 năm cho thấy OS là 72,9% cho giai đoạn
III và 86,9% cho giai đoạn II, cao hơn hẳn so với các phác đồ khác.
Nghiên cứu cũng đã chứng minh đối với bệnh nhân giai đoạn II với sự
hiện diện cúa các yếu tố nguy cơ (khối u T4, khối u bị thủng tắc ruột , khối u
biệt hóa kém, xâm lấn mạch máu , bạch huyết, phẫu thuật nạo vét < 12 hạch)
phác đồ Folfox 4 cải thiện thời gian sống thêm tương tự như các BN ở giai
đoạn III.
Về độc tính của phác đồ, MOSAIC chỉ ra rằng Folfox 4 là cao hơn hẳn
FUFA, tuy rằng độc tính là ở mức quản lý được.
1.7 Phác đồ Folfox 4
1.7.1. Phác đồ điều trị

Leucovorin

200 mg/ m2 da/ngày truyền trong 2 giờ ngày 1, 2,15,16

5FU

400 mg/m2 da /ngày tiêm TM ngày 1,2,15,16
600 mg/ m2 da /ngày truyền TM 22 giờ ngày 1,2,15,16

Oxalipatin

85 mg/ m2 da /ngày truyền TM trong 2 giờ ngày 1, 15. Chu

kỳ 4 tuần
1.7.2 Dược động học của thuốc trong phác đồ FOLFOX 4
- Fluorouracil (5-FU).
Dược động học của 5FU: 5FU thuộc nhóm thuốc chống chuyển hoá, có
thời gian bán huỷ 10 phút, nó tác động vào phase S của chu kỳ tế bào, qua đó
ngăn cản sự tổng hợp DNA, RNA.
Cơ chế hoạt động: thuốc ức chế sự hoạt động của các enzym tổng hợp
trong tế bào, là một tiền chất, nó được đưa vào trong quá trình chuyển hoá tích
cực khác nhau, sau đó được gắn với enzym thymidylate synthase, làm ngăn cản
sự tổng hợp thymidine DNA, RNA; acid folinic khi dùng cùng với 5 FU sẽ làm
tăng và kéo dài sự cản trở enzym thymidylate synthase dẫn đến làm tăng hiệu
quả của 5FU.


22

Tác dụng ngoại ý: hạ bạch cầu, hồng cầu, nôn và buồn nôn, viêm dạ

dày, rụng tóc, ỉa chảy, viêm tĩnh mạch, viêm loét miệng.
- Calcium folinate
Dược động học: là một muối can xi hoà tan của acid folinic, có thời
gian bán huỷ là 7 giờ, cùng với 5FU nó ngăn cản kéo dài hoạt động enzym
thymidylate synthase, dẫn đến cản trở quá trình tổng hợp DNA, RNA, cuối
cùng ảnh hưởng đến sự phân bào.
Acid folinic

Tetrahydrofolate

Chu kỳ tế bào

Thymidylate synthase

Ngăn cản tổng hợp
enzym

5FU

Ngăn cản tổng hợp
DNA

Hình 1.3. Hoạt động phối hợp của Acid folinic +5FU
- Oxaliplatin: thuốc được dùng trong nghiên cứu có biệt dược là eloxatin.


23

Công thức hóa học của eloxatin:

* Cơ chế tác động:
+ Eloxatin là thuốc chống ung thư thế hệ mới của dẫn chất platin. Với
dẫn chất platin tạo phức với 1,2 - diaminocyclohexane (DACH) (DACH - Pt)
và nhóm oxalate.
+ Cơ chế tác động chủ yếu: các sản phẩm sinh chuyển hoá của eloxatin
tương tác với các phân tử DNA, hình thành các liên kết chéo trong và giữa
các chuỗi DNA dẫn đến gây độc tính tế bào.
+ Tác dụng độc tế bào được tăng cường khi kết hợp với 5FU.
* Dược động học:
+ Tại thời điểm 2h sau truyền với liều 130mg/m2, 15% liều còn tồn tại
trong máu, 85% nhanh chóng phân bố vào mô hoặc đào thải qua nước tiểu.
+ Eloxatin được bài tiết qua nước tiểu. Độ thanh thải giảm có ý nghĩa ở
bệnh nhân suy giảm chức năng thận.
+ Tác dụng phụ: độc tính thần kinh, độc tính trên hệ tiêu hóa (nôn, buồn
nôn, đau thượng vị...), độc tính trên hệ tạo huyết.


24

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Đối tượng nghiên cứu
Gồm 63 bệnh nhân được chẩn đoán xác định UTĐT các giai đoạn II, III
được điều trị phẫu thuật triệt căn, điều trị hóa chất bổ trợ phác đồ Folfox 4 tại
bệnh viện đa khoa tỉnh Thanh Hoá từ tháng 1/2011 đến 31/12/2014.
2.1.1 Tiêu chuẩn chọn lựa bệnh nhân
* Được chẩn đoán xác định UTĐT các giai đoạn sau theo phân loại của
UICC năm 2010
+ Giai đoạn II có yếu tố nguy cơ: khối u T4, khối u bị thủng, tắc ruột, khối
u biệt hoá kém, xâm lấn mạch máu, bạch huyết, phẫu thuật nạo vét < 12 hạch.

+ Giai đoạn III
* Được điều trị phẫu thuật triệt căn.
* Kết quả mô bệnh học là UTBMT.
* Sau mổ được điều trị bổ trợ hóa chất phác đồ FOLFOX4.
* Có hồ sơ bệnh án ghi chép đầy đủ.
* Chức năng hệ tạo máu, gan, thận còn tốt.
* Không có bệnh ung thư khác kèm theo.
* Không mắc các bệnh cấp và mãn tính trầm trọng có nguy cơ gây tử
vong gần.
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ
* Những bệnh nhân UTĐT tái phát hoặc di căn từ nơi khác đến.
* Những bệnh nhân không phù hợp với một trong các tiêu chuẩn lựa
chọn ở trên, bỏ điều trị, hồ sơ lưu trữ không đầy đủ.


25

2.2 Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu mô tả, hồi cứu kết hợp tiến cứu
- Hồi cứu từ 01/2011 đến 6/2014
- Tiến cứu từ 06/2014 đến 31/12/2014
- Phương pháp chọn mẫu: chọn mẫu thuận tiện
- Nghiên cứu của tôi chọn n = 63 bệnh nhân
2.2.2 Địa điểm nghiên cứu: tại bệnh viện đa khoa tỉnh Thanh Hoá
2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu
Thu thập số liệu, thông tin bệnh nhân theo một mẫu bệnh án nghiên cứu
thống nhất và dựa trên:
- Hồ sơ bệnh án đối với nhóm hồi cứu
- Trực tiếp thăm khám và đánh giá với nhóm tiến cứu
Để đánh giá kết quả điều trị, bệnh nhân được lấy lại thông tin bằng 2 cách:

- Hẹn bệnh nhân đến khám lại định kỳ 3 tháng/ lần trong năm đầu tiên, 6
tháng/ lần từ năm thứ 2 tại phòng khám ung bướu của bệnh viện Đa khoa tỉnh
Thanh Hóa để đánh giá về lâm sàng, cận lâm sàng đồng thời đánh giá tác
dụng phụ sau điều trị.
- Những bệnh nhân không đến khám lại sẽ được theo dõi và thu thập
thông tin qua điện thoại.
2.3 Các thông tin cần thu thập
2.3.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm BN nghiên cứu.
2.3.1.1Hành chính: ghi nhận một số đặc điểm sau: tuổi, giới tính, nghề
nghiệp, nơi cư trú, số điện thoại liên lạc.
2.3.1.2 Thời gian phát hiện bệnh: là khoảng thời gian kể từ khi phát hiện dấu
hiệu đầu tiên của bệnh đến khi vào viện điều trị.