Nghiên cứu mối liên quan giữa interleukin 8 trong dịch cổ tử cung với dọa đẻ non tại bệnh viện phụ sản hà nội

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Dọa đẻ non và đẻ non luôn là vấn đề lớn của y học nói chung cũng như
sản khoa nói riêng. Sơ sinh đẻ non có nguy cơ bị bệnh và tử vong cao hơn
nhiều so với sơ sinh đủ tháng. Tỷ lệ đẻ non ở Việt Nam hiện nay vào khoảng
từ 6,5% - 16%. Tỷ lệ tử vong sơ sinh non tháng chiếm từ 75,3% - 87,5% tử
vong sơ sinh.
Hiện nay, với sự tiến bộ của y học chúng ta đã có thể nuôi sống những
trẻ có trọng lượng và tuổi thai khá nhỏ song để thực hiện được điều đó đã tốn
rất nhiều công sức, nhân lực, tài chính, đồng thời tỷ lệ mắc bệnh của những
trẻ đó khi lớn lên còn khá cao. Do vậy hạn chế tỷ lệ đẻ non luôn là mục đích
của y học nhằm cho ra đời những trẻ có thể chất khỏe mạnh, thông minh.
Trên thế giới và trong nước đã có rất nhiều các công trình khoa học
nghiên cứu về nguyên nhân, các yếu tố nguy cơ, các triệu chứng lâm sàng,
cận lâm sàng và các phương pháp điều trị để hạn chế tỷ lệ đẻ non [26], [19],
[46], [33], ... Chính vì vậy trong những năm gần đây tỷ lệ đẻ non và tỷ lệ bệnh
tật và tỷ lệ tử vong sơ sinh theo tuổi thai đã giảm nhiều [46], [38]. Với sự phát
triển của miễn dịch học, trong những năm gần đây các nhà khoa học trên thế
giới đã tìm hiểu được sâu sắc hơn cơ chế của đẻ non và tìm ra được các chất
hóa học tham gia vào cơ chế của đẻ non như Interleukin 8. Chính vì thế phát
hiện sớm sự thay đổi nồng độ các chất này trong dịch cổ tử cung có thể dự
báo sớm được dọa đẻ non ở phụ nữ có thai. Nhờ đó các bác sỹ có thể can
thiệp sớm và kịp thời cho những thai phụ này để tránh bị đẻ non.


2

Chính vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu mối liên quan
giữa Interleukin-8 trong dịch cổ tử cung với dọa đẻ non tại bệnh viện Phụ
Sản Hà Nội” nhằm 2 mục tiêu sau đây:

1.

Định lượng chỉ số Interleukin-8 ở dịch cổ tử cung của các bệnh nhân

2.

dọa đẻ non tại bệnh viện Phụ Sản Hà Nội.
Khảo sát mối liên quan giữa chỉ số Interleukin-8 trong dịch cổ tử
cung với dọa đẻ non.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN

1.1.

Định nghĩa về dọa đẻ non, đẻ non.
Từ trước đến nay có nhiều tác giả đưa ra các định nghĩa khác nhau về

đẻ non (ĐN). Định nghĩa này thay đổi theo thời gian và phụ thuộc vào khả
năng nuôi dưỡng trẻ đẻ non sau sinh.
Theo định nghĩa của tổ chức y tế thế giới (WHO) năm 1961: ĐN là trẻ
đẻ ra có trọng lượng dưới 2500g và tuổi thai dưới 37 tuần. Từ 2004, định
nghĩa của WHO về ĐN là khi trẻ đẻ ra có tuổi thai từ 22 đến trước 37 tuần.
Ở Việt Nam, theo tài liệu chuẩn quốc gia về các dịch vụ chăm sóc sức
khỏe sinh sản do Bộ Y tế ban hành năm 2003: ĐN là cuộc đẻ diễn ra từ tuần
22 đến hết 37 tuần [3].
Còn dọa đẻ non là một tập hợp các dấu hiệu khởi phát một cuộc chuyển

dạ đẻ xảy ra trên các thai phụ có tuổi thai từ 22 đến 37 tuần.
1.2.

Tỷ lệ dọa đẻ non, đẻ non
ĐN luôn là một gánh nặng lớn của sản khoa không chỉ của Việt Nam

mà còn là của cả những nước phát triển trên thế giới. Năm 1972, tỷ lệ đẻ non
tại Pháp là 8,2%. Năm 2008, tỷ lệ đẻ non tại Mỹ là 12,3%, trong đó tỷ lệ đẻ non
dưới 34 tuần là 3,56%.
Ỏ Việt Nam, theo Nguyễn Viết Tiến và Phạm Thị Thanh Hiền, tỷ lệ
ĐN tại viện Bảo vệ bà mẹ và trẻ sơ sinh năm 1985 là 17,6%, năm 1986 là
16,9% [1].
Theo nghiên cứu tại BV Phụ sản Trung ương trong 3 năm từ 19982000, tỷ lệ ĐN là 10,3% [2].


4

1.3.

Phân loại dọa đẻ non, đẻ non
Có 2 cách phân loại đẻ non là phân loại theo tuổi thai và phân loại theo

cân nặng:
- Phân loại theo tuổi thai: ĐN rất sớm (trước 28 tuần); ĐN sớm (từ 28
đến 32 tuần); ĐN trung bình (32 đến 34 tuần); ĐN muộn (34 đến 36 tuần).
- Phân loại theo cân nặng: cân nặng đặc biệt thấp (<1000g); cân nặng
rất thấp (<1500g); cân nặng thấp (<2500g).
1.4.

Cơ chế bệnh sinh của dọa đẻ non, đẻ non

Trong số các ca đẻ non, 45% các trường hợp là hậu quả của cuộc

chuyển dạ đẻ non tự nhiên, 25% là hậu quả của vỡ ối sớm và 30% còn lại là
do các vấn đề của mẹ và thai cần có những can thiệp để lấy em bé ra sớm
(tiền sản giật, thai suy, thai chậm phát triển,…).
Cơ chế bệnh sinh của dọa đẻ non và đẻ non đến nay vẫn còn nhiều
tranh cãi và chưa có giả thuyết nào được coi là tối ưu. Trong số đó có một số
giả thuyết được chấp nhận rộng rãi là:
- Cơ chế viêm và vai trò của các chất hóa học trung gian: cơ chế
viêm và các chất trung gian hóa học là một trong những cơ chế quan trọng
gây ra chuyển dạ. Quá trình chín muồi CTC trong giai đoạn đầu chuyển dạ
được nhìn nhận như một quá trình viêm và đặc trưng bởi sự tập trung của
bạch cầu trong mô liên kết ở CTC [28]. Sự xâm nhập của các tế bào viêm như
bạch cầu đa nhân, đại thực bào,… vào mô liên kết ở CTC bắt đầu trước khi
cuộc chuyển dạ bắt đầu. Các tế bào bạch cầu tham gia làm chín muồi CTC
bằng cách giải phóng ra các enzym phân hủy protein như proteinase và
elastase [42]. Các tế bào bạch cầu cũng đồng thời tiết ra các cytokine và
chemokine để tiếp tục hóa ứng động các tế bào bạch cầu trong máu đến tập
trung ở CTC và hoạt hóa các tế bào bạch cầu này. Các tế bào viêm cũng đồng
thời xâm nhập vào các vị trí khác trong tử cung khi bắt đầu chuyển dạ như


5

bánh rau, màng rụng, nội sản mạc trong quá trình chuyển dạ và có thể đóng
vai trò trong hiện tượng vỡ ối sớm.
- Kích hoạt sớm trục nội tiết hạ đồi -tuyến yên -tuyến thượng thận
của mẹ và thai nhi: nghiên cứu của Copper và cộng sự tại Mỹ trên 2593 thai
phụ nhận thấy rằng những căng thẳng về thể chất hoặc tâm lý của người mẹ
có liên quan đến đẻ non và trẻ có cân nặng thấp [8],[13]. Nghiên cứu nhận

thấy tỷ lệ đẻ non ở phụ nữ có thai bị trầm cảm tăng gấp đôi so với nhóm phụ
nữ không bị trầm cảm, hơn nữa tỷ lệ đẻ non còn tăng lên theo mức độ trầm
cảm của những phụ nữ này [32]. Cơ chế gây ra đẻ non khi kích hoạt trục nội
tiết là do: tăng tổng hợp và giải phóng corticotropin-releasing hormon (CRH)
[29] và tăng giải phóng ACTH của thai nhi (ACTH sẽ kích thích sản xuất
estrogen của bánh rau, gián tiếp làm tăng co cơ tử cung) [25].
CRH đóng vai trò quan trọng trong chuyển dạ đẻ đủ tháng và non
tháng. Bình thường CRH do tuyến dưới đồi tiết ra nhưng trong suốt thời kỳ
thai nghén, CRH chủ yếu do các tế bào màng rụng, tế bào màng ối và rau thai
tiết ra [25]. CRH sẽ kích thích tuyến yên tiết ra ACTH, ACTH sẽ kích thích
tuyến thượng thận tiết cortisol. Ở thai nghén bình thường ở người mẹ, cortisol
có tác dụng như feedback âm tính, ức chế tuyến dưới đồi tiết ra CRH và tuyến
yên tiết ACTH. Tuy nhiên khi CRH được tiết ra ở màng rụng và màng rau,
CRH sẽ kích thích liên tục trục nội tiết hạ đồi -tuyến yên -tuyến thượng thận
mà không bị ức chế bởi cortisol [40]. Mặt khác, CRH cũng kích thích tổng
hợp prostaglandin (PG) ở màng rụng, màng ối và nước ối. Ngược lại PG cũng
có tác dụng feedback dương tính kích thích tổng hợp CRH. Những feedback
dương tính này sẽ tạo thành một vòng xoắn kích thích lẫn nhau để dẫn đến
hậu quả cuối cùng là chuyển dạ [26], [40].
Ở thai nghén bình thường, sự chín muồi của trục nội tiết hạ đồi -tuyến
yên -tuyến thượng thận và sự phát triển của tuyến thượng thận ở giữa thai kỳ


6

sẽ làm tăng nồng độ cortisol trong thai nhi và tăng tổng hợp CRH từ rau thai.
Khi thai nghén đủ tháng, nồng độ CRH và PG tăng đủ cao để gây chuyển dạ
đúng thai kỳ. PG có tác dụng gây ra cơn co tử cung và làm tăng enzym
protease ở đường sinh dục (matrix metalloproteinases -MMPs) để làm chín
muồi cổ tử cung, gây ra chuyển dạ [19]. Nếu vì một lý do gì đó, trục nội tiết

này chín muồi sớm hơn bình thường sẽ gây ra đẻ non. Một nghiên cứu định
lượng nồng độ CRH huyết thanh ở 860 phụ nữ mang thai từ 17 đến 30 tuần
cho thấy nồng độ CRH tăng cao gấp đôi ở thai phụ sau này sẽ chuyển dạ đẻ
non so với những thai phụ chuyển dạ đẻ đủ tháng [36].
Vai trò của estrogen: ACTH được tiết ra từ tuyến yên của thai nhi có
tác dụng kích thích tuyến thượng thận tổng hợp dehydroepiandrosterone sulfat
(DHEA). Sau đó gan của thai nhi sẽ chuyển DHEA thành 16 hydroxy-DHEA.
CRH do bánh rau tiết ra cũng có khả năng kích thích trực tiếp tuyến thượng
thận tiết ra những hormon này [46]. Các androgen này sau đó sẽ được bánh
rau chuyển hóa thành estrone(E1), estradiol(E2), estriol(E3). Những estrogen
sau khi được bánh rau tổng hợp sẽ gắn với receptor estrogen alpha, và phát
huy tác dụng của nó là làm hoạt hóa cơ tử cung khi có sự xuất hiện của
oxytocin, prostaglandin hoặc các enzym kích thích co cơ (myosin chain
kinase, calmodulin). Nghiên cứu về nồng độ E3 ở phụ nữ có thai từ 24-34
tuần cho thấy nồng độ E3 ở những thai phụ đẻ non cao hơn là ở những thai
phụ đẻ đủ tháng và nồng độ E3 tăng cao rõ rệt trong vòng 3-4 tuần trước khi
chuyển dạ. Điều này gợi ý vai trò của E3 trong cơ chế chuyển dạ đẻ [35].
- Viêm đường sinh dục: các dữ liệu về lâm sàng và cận lâm sàng chỉ ra
có mối liên quan rõ rệt giữa nhiễm khuẩn đường sinh dục và chuyển dạ đẻ non.
Khi có sự xâm nhập vi khuẩn vào đường sinh dục, các receptor ở màng
các tế bào màng rụng, màng ối, cổ tử cung và bánh rau sẽ gắn với các vi khuẩn
này và tiết ra các cytokin nội sinh. Đáp ứng với hóa động học của các chất


7

cytokin, các bạch cầu đa nhân trung tính, các đại thực bào sẽ hoạt hóa và tập
trung ở vùng có nhiễm khuẩn cùng với rất nhiều các chất trung gian hóa học như
interleukin 1,6,8; yếu tố hoại tử u (TNF),MMPs,... Trong các chất trung gian hóa
học này có hai chất quan trọng nhất là IL 1 và TNF. Hai chất này kích thích tổng

hợp prostaglandin bằng cách kích thích tiết ra COX-2 vào màng rụng và nước ối
trong khi ức chế emzym chuyển hóa prostaglandin (15-hydroxy-prostaglandin
dehydrogenase) trong màng đệm [11],[49]. Prostaglandin có hai tác dụng chính
có thể gây chuyển dạ đẻ non là trực tiếp gây ra cơn co tử cung và làm chín muồi
CTC, làm CTC mềm ra và dễ bị xóa mở trong chuyển dạ. Ngoài ra, IL-1 và TNF
còn có tác dụng kích thích giải phóng MMPs ở cổtử cung, có tác dụng phân hủy
liên kết ngoại bào ở cổtử cung và màng ối, làm CTC mềm ra và dễ bị xóa mở
khi có tác động của cơn co tử cung [18]. TNF đóng vai trò quan trọng trong việc
kích thích quá trình chết theo chương trình của các tế bào (apotosis). Vì thế, khi
tăng nồng độ TNF ở màng ối và CTC sẽ làm chết các tế bào biểu mô màng ối
dẫn đến vỡ ối sớm [31].
Hơn nữa, nhiễm khuẩn ối thường xuất hiện cùng với tăng các chất miễn
dịch trong màng rụng như IL-8 và CSF-2. Những chất cytokin này sẽ thu hút
bạch cầu đa nhân đến và giải phóng ra một lượng lớn IL-1 beta, TNF, MMPs,
CSF-2 và IL-8 vào màng rụng. Cơ chế này sẽ dẫn đến tổn thương và hoại tử
các tế bào biểu mô màng ối gây ra vỡ ối sớm. Nhiễm khuẩn ối cũng làm tăng
sản suất IL-6 trong màng ối, màng rụng đồng thời kích thích tổng hợp
prostaglandin và tăng chế tiết G-CSF để thu hút bạch cầu đa nhân.
Như vậy, khi có sự xâm nhập của vi khuẩn, quá trình viêm sẽ tiến triển
ở người mẹ hoặc thai nhi và hậu quả cuối cùng là tăng giải phóng các chất
trung gian hóa học gây viêm có tác dụng kích thích chuyển dạ. Ngược lại, nếu
có sự xâm nhập của vi khuẩn nhưng không có đáp ứng của mẹ và thai nhi thì
sẽ không có các chất gây viêm và không dẫn đến chuyển dạ [45].


8

- Chảy máu ở màng rụng: ra máu âm đạo từ màng rụng trong thời kỳ
mang thai sẽ làm tăng nguy cơ đẻ non và vỡ ối sớm. Khi có chảy máu trong
màng rụng sẽ làm tăng nồng độ các chất trung gian hóa học và các chất đông

máu tại màng rụng. Trong các chất trung gian hóa học này thì thrombin có vai
trò quan trọng nhất. Trong cơ chế đông máu, thrombin sẽ gắn với receptor
hoạt hóa proteinase ở màng rụng để tăng hoạt động của các proteinase như
MMPs [30], [41]. Ngoài ra, thrombin còn là chất cảm ứng các tế bào màng
rụng tiết ra IL8. IL8 sẽ thu hút bạch cầu đa nhân trung tính đến, gây phá vỡ
liên kết ngoại bào ở màng ối và có thể gây vỡ ối sớm cho dù không có nhiễm
khuẩn [33].
Một nghiên cứu thăm dò 23 thai phụ từ 24-33 tuần nhập viện điều trị vì
dọa đẻ non cho thấy nồng độ thrombin hoạt hóa tăng cao một cách rõ rệt ở
những thai phụ chuyển dạ đẻ trong vòng 3 tuần tiếp theo khi so sánh với
những thai phụ đẻ đủ tháng hoặc những thai phụ không chuyển dạ trong 3
tuần tiếp theo [16].
- Tử cung bị căng quá mức: đa thai, đa ối hoặc các nguyên nhân khác
làm cho tử cung bị căng quá mức đều là những yếu tố nguy cơ gây đẻ non.
Khi cơ tử cung bị căng quá mức sẽ làm xuất hiện những kênh kết nối mới trên
màng tế bào cơ tử cung, tăng cao bất thường các receptor oxytocin trên bề
mặt tế bào, tăng sản xuất prostaglandin E2, F2 trong cơ tử cung, tăng myosin
light chain kinase. Tất cả các tác dụng này đều làm thúc đẩy cơn co tử cung
và xóa mở cổ tử cung [16].
Sự căng giãn của khoang ối cũng góp phần hoạt hóa cơ tử cung. Khi
màng ối bị căng sẽ kích thích tiết ra cytokine, prostaglandin và collagenase từ
chính màng ối [27],[34].


9

1.5.

Các yếu tố nguy cơ của dọa đẻ non, đẻ non
Theo thống kê chung, có khoảng 50% số trường hợp đẻ non không rõ

nguyên nhân và yếu tố nguy cơ gây ra. Đẻ non được cho là một hội chứng
khởi phát bởi nhiều cơ chế, bao gồm nhiễm trùng hoặc viêm, thiếu máu cục
bộ tuần hoàn tử cung-rau hoặc xuất huyết, tử cung căng phồng quá mức, căng
thẳng, và các quá trình miễn dịch trung gian khác. Không thể thiết lập một cơ
chế chính xác cho hầu hết các trường hợp, bởi vậy có nhiều yếu tố nguy cơ
liên quan đến đẻ non, nhưng không có quan hệ nhân quả rõ ràng.
1.5.1. Tiền sử sản khoa đẻ non
Tiền sử đẻ non là yếu tố nguy cơ lớn nhất để tiên lượng cho đẻ non ở
những lần mang thai tiếp theo. Nguy cơ này đặc biệt tăng cao khi lần mang
thai gần nhất đẻ non hoặc thai phụ có nhiều lần đẻ non trước đó [10], [17].
Đặc biệt tỷ lệ đẻ non ở lần mang thai này tăng cao tỷ lệ thuận với số lần
đẻ non trước đó. Với thai phụ có tiền sử một lần đẻ non, tỷ lệ đẻ non của lần
mang thai tiếp theo là 14-22%. Tỷ lệ đẻ non lần tiếp theo của những thai phụ
có tiền sử hai lần đẻ non là 28-42%. Tỷlệ đẻ non tăng lên rõ rệt khi thai phụ
có ba lần đẻ non trước đó (67%) [37], [38].
1.5.2. Đa thai
Ước tính chỉ có 2-3% các trường hợp mang thai là đa thai nhưng trong
số trẻ đẻ non thì tỷ lệ trẻ sinh từ các bà mẹ mang đa thai chiếm 17% số trẻ đẻ
non trước 37 tuần và 23% số trẻ đẻ non trước 32 tuần [5]. Hiện nay, kỹ thuật
hỗ trợ sinh sản ngày càng phát triển và mở rộng làm cho số lượng thai phụ
chửa đa thai ngày càng nhiều và số trẻ đẻ non do đa thai càng ngày càng tăng
lên. Cơ chế gây đẻ non trong đa thai có thể do cơ tử cung bị căng quá mức
hoặc cũng có thể do đa thai sản xuất ra nhiều estrogen, progesteron và steroid
hơn so với một thai [47]. Chính nồng độ cao của những chất hóa học này
cũng góp phần vào cơ chế gây đẻ non.


10

1.5.3. Ra máu âm đạo
Chảy máu ở màng rụng với triệu chứng lâm sàng là ra máu âm đạo từ
lỗ trong CTC trong ba tháng đầu hoặc ba tháng giữa của thai nghén là yếu tố
nguy cơ cho đẻ non và vỡ ối sớm. Thai phụ ra máu âm đạo kéo dài có nguy
cơ đẻ non cao hơn những thai phụ ra máu âm đạo trong thời gian ngắn [22].
Trong ba tháng cuối thai kỳ, ra máu âm đạo có thể do rau bám thấp, rau
tiền đạo hoặc rau bong non. Những nguyên nhân này cũng là yếu tố nguy cơ
của trẻ đẻ non.
1.5.4. Nhiễm khuẩn
Đã có rất nhiều nghiên cứu tìm ra mối liên quan mật thiết giữa nhiễm
khuẩn và đẻ non. Những nghiên cứu về giải phẫu bệnh và nuôi cấy vi sinh của
bánh rau cho thấy tỷ lệ nhiễm khuẩn màng rau và bánh rau ở 20-75% các ca
đẻ non và tỷ lệ nuôi cấy bánh rau dương tính là 30-60% [9], [44].
Cơ chế gây ra đẻ non của nhiễm khuẩn có thể do quá trình nhiễm khuẩn
trực tiếp sản xuất ra prostaglandin hoặc sản xuất ra phospholipase A2.
Phospholipase A2 sẽ làm giải phóng acid arachidonic từ màng phospholipid
của màng tế bào và hậu quả là tăng sản xuất prostaglandin. Prostaglandin vừa
có tác dụng gây cơn co tử cung, vừa có tác dụng làm mềm CTC [7]. Ngoài ra,
các vi khuẩn gây viêm từ âm đạo còn gây đáp ứng viêm từ cơ thể người mẹ
làm thu hút bạch cầu đến âm đạo và CTC, làm tăng nồng độ các cytokine,
interleukine tại đây.
- Nhiễm khuẩn tiết niệu: Một nghiên cứu can thiệp của tổ chức y tế thế
giới đã khẳng định điều trị kháng sinh cho những thai phụ bị nhiễm khuẩn tiết
niệu dù không có triệu chứng lâm sàng đã làm giảm được tỷ lệ đẻ non và thai
nhẹ cân [50].
- Viêm quanh chân răng: nhiều nghiên cứu cho thấy mối liên quan giữa
viêm quanh chân răng và đẻ non. Những tác nhân hay gặp gây viêm quanh
chân răng là Bacteroides forsythus, Porphyromonas gingivalis, Actinobacillus

11

actinomycetemcomitans,

Treponema

denticola,

and

Fusobacterium

nucleatum. Những loại vi khuẩn này cũng được tìm thấy ở dịch ối của những
thai phụ đẻ non có viêm quanh chân răng. Cơ chế gây đẻ non của viêm quanh
chân răng là vi khuẩn đến gây nhiễm khuẩn ối qua đường máu hoặc do viêm
quanh chân răng gây phản ứng viêm toàn thân rồi mới gây đẻ non.
- Một số loại vi sinh vật gây viêm âm đạo cũng có thể gây đẻ non như Group
B streptococci [48], Chlamydia trachomatis [6], Neisseria gonorrhea [15], and
Trichomonas vaginalis [14].
1.5.5. Các yếu tố xã hội
- Công việc và hoạt động thể chất: phụ nữ mang thai hoạt động thể chất
nhiều hoặc có những công việc nặng nhọc có thể có nguy cơ bị đẻ non cao
hơn bình thường. Cơ chế gây đẻ non có thể do khi hoạt động thể chất nặng sẽ
giảm dòng máu đến tử cung và làm tăng nồng độ các hormon không tốt cho
thai nghén (corticotropin-releasing hormone, catecholamines). Một nghiên
cứu cho thấy những phụ nữ mang thai có công việc phải đi lại và hoạt động
trên 5 giờ một ngày có nguy cơ đẻ non cao hơn so với những thai phụ hoạt
động dưới 2 giờ một ngày (OR= 1,4-8; CI=95%) [24].
- Hút thuốc lá là yếu tố nguy cơ cao của đẻ non. Nguy cơ đẻ non tăng
lên cùng với số lượng thuốc lá hút trong thời kỳ mang thai. Nguy cơ của thai

non tháng ở phụ nữ hút thuốc lá tăng lên do phụ nữ mang thai có nguy cơ cao
hơn bị các biến chứng như rau tiền đạo, rau bong non, ối vỡ sớm,…
- Nghiện cocain: phụ nữ nghiện cocain có nguy cơ đẻ non cao gấp 4-6
lần so với bình thường.
1.5.6. Các yếu tố về cổ tử cung và tử cung
- Cổ tử cung ngắn: nhiều nghiên cứu đã nhận thấy mối liên quan giữa độ
dài CTC với đẻ non. Tỷ lệ đẻ non tăng lên khi độ dài CTC ngắn và ngược lại [51].


12

Tại Việt Nam, nghiên cứu của Nguyễn Mạnh Trí cho thấy tỷ lệ đẻ non
của các thai phụ có độ dài CTC ngắn hơn hoặc bằng 32mm cao gấp 14,4 lần
các thai phụ có độ dài CTC trên 32mm [4].
- Tiền sử phẫu thuật ở CTC: những phụ nữ có tiền sử khoét chóp hoặc
cắt cụt CTC để điều trị những tổn thương trong biểu mô ở CTC sau này có
nguy cơ bị đẻ non cao hơn bình thường. Có thể khi khoét chóp hoặc cắt cụt cổ
tử cung đã làm mất đi một lượng lớn mô liên kết ở CTC nên làm yếu đi sức
chịu đựng của CTC khi mang thai. Mặt khác, các tuyến CTC có tác dụng sản
xuất ra nút nhầy CTC cũng bị mất đi nên không thể sản sinh ra chất nhầy có
tác dụng như một hàng rào ngăn chặn các tác nhân viêm nhiễm ở âm đạo phát
triển lên tử cung và buồng ối.
-Tử cung dị dạng: tỷ lệ đẻ non ở những thai phụ có TC dị dạng phụ
thuộc thể loại và mức độ bất thường. Những thai phụ có TC một sừng có tỷ lệ
đẻ non khoảng 17% [23]. Tỷ lệ đẻ non ở những thai phụ có TC đôi khoảng
29% [12].
1.6.

Vai trò của Interleukin-8 trong dọa đẻ non.

1.6.1. Interleukin-8 là gì?
Interleukin-8 là một chemokine, chemokine là một trong các họ chính
của các cytokine.
1.6.1.1. Cytokine và chemokine.
- Cytokine:
Cytokine là một tập hợp rất nhiều các protein và peptit hòa tan có chức
năng là những yếu tố điều hòa thể dịch ở nồng độ rất thấp (mức nanomole đến
picomole). Những phân tử này điều hòa các hoạt động chức năng của từng tế
bào riêng biệt và của cả tổ chức trong trường hợp sinh lý và bệnh lý. Những
protein này cũng làm trung gian điều hòa trực tiếp sự tương tác giữa các tế
bào và kiểm soát các quá trình xảy ra trong khoang ngoại bào. Rất nhiều yếu


13

tố phát triển và cytokine hoạt động như những yếu tố giúp tế bào sống sót
bằng cách ngăn ngừa hiện tượng chết tế bào theo lập trình.
Cytokine phát huy tác động thông qua các thụ thể đặc hiệu và có thể có
các hình thức tác động như sau:
Cận tiết (paracrine): tác động lên các tế bào đích trong không gian lân

•

cận.
•

Tự tiết (autocrine): cytokine do một tế bào nòa đó tiết ra lại có tác động
trực tiếp lên chính nó thông qua các thụ thể trên bề mặt tế bào.

•

Nội tiết (endocrine): tác động đến các tế bào hay tổ chức ở xa hơn
trong cơ thể nhờ cytokine lưu hành trong máu.

•

Xúc tiết (juxtacrine): chỉ tác động lên các tế bào tiếp xúc với nó.
Có thể nói rằng cytokine là một ngôn ngữ chung của các tế bào trong
cơ thể nhằm trao đổi thông tin giữa chúng với nhau.
Các họ chính của Cytokine gồm:
+ Chemokine
+ Yếu tố hoại tử khối u.
+ Các Interferon.
+ Các yếu tố kích thích tạo máu (haemopoietin).
- Chemokine:
Chemokine là tập hợp tất cảc các cytokine có trọng lượng phân tử thấp
và có chung đặc tính hóa ứng động. Chemokine là những cytokine được sản
xuất trong những giai đoạn sớm nhất của nhiễm trùng. Các phân tử này được
phát hiện cách đây không lâu. Chúng phát huy tác dụng hóa ứng động đến các
tế bào có khả năng đáp ứng gần đó. Interleukine-8 là chemokine đầu tiên


14

được nghiên cứu rõ ràng và nó là đại diện tiêu biểu của họ này. Tất cảc các
chemokine đều có trình tự sắp xếp amino acid giống nhau và các thụ thể của
chúng có đến 7 domain xuyên màng. Các tín hiệu của chemokine sau khi gắn
với thụ thể sẽ được truyền thông qua protein G.
Chemokine có nguồn gốc từ nhiều loại tế bào khác nhau của hệ miễn
dịch tiên thiên cũng như từ tế bào lympho của hệ miễn dịch tập nhiễm.

Chemokine là yếu tố hóa ứng động của bạch cầu: chúng huy động các
monocyte, bạch cầu trung tính và các tế bào miễn dịch khác lưu hành trong
máu đến ổ viêm.
1.6.1.2. Interleukin-8.
Interleukin 8 (IL8) là một chemokine được sản xuất ra bởi các đại thực
bào và một số tế bào khác như tế bào biểu mô, tế bào nội mô, monocyte,…
Các tế bào này lưu trữ IL8 tại các túi lưu trữ trong tế bào và giải phóng ra khi
cần thiết. Khi được tiết vào ngoại bào và máu, IL8 có tác dụng hóa ứng động
bạch cầu đa nhân và các tế bào lympho T đến khu vực có nồng độ IL8 cao.
Về cấu trúc, IL8 có cấu trúc dimer, gồm 4 chuỗi cystein nối với nhau
bằng 2 cầu disulfua.
Các nghiên cứu gần đây đã chứng minh được vai trò của IL8 trong quá
trình viêm, cũng như chứng minh sự liên quan của IL8 trong một số bệnh lý
cụ thể như viêm tiểu phế quản, vảy nến, béo phì,…
1.6.2. Vai trò của Interleukin-8 trong dọa đẻ non.
Cytokin đóng vai trò then chốt trong điều hòa đáp ứng miễn dịch đối
với nhiễm khuẩn cũng như tự miễn, chức năng sinh lý của bánh rau, yếu tố
tăng sinh mạch. Nhiều nghiên cứu cho thấy cytokin đóng vai trò quan trọng
trong sự phát triển của thai nhi, nó được biết đến như các tế bào của hệ thống
tự miễn có thể nhận dạng các kháng nguyên bánh rau và thai nhi. Vai trò của
các cytokin viêm trong dịch ối, các mô trong cơ chế bệnh sinh của dọa đẻ non
đã được chứng minh bởi nhiều nghiên cứu ở invivo và invitro. Nhiều cytokin


15

trong dịch ối tăng cao như IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-8, MIP-1α, IL-4 và có liên
quan đến yếu tố nhiễm khuẩn gây đẻ non. Năm 2008, Gargano và cộng sự đã
chứng minh nồng độ IL-17 trong huyết thanh tăng lên ở những thai phụ đẻ
non nhiều lần [21]. Nghiên cứu của Mika và cộng sự năm 2010 cho thấy nồng

độ của IL-8, IL-17, TNF trong dịch ối tăng cao ở những thai phụ đẻ non [39].
Năm 1997, nghiên cứu của tác giả Rizzo G và cộng sự về nồng độ IL8
ở dịch CTC cho thấy nồng độ IL8 cao hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm thai
phụ đẻ non (p<0,0001) và đặc biệt tăng cao ở nhóm nuôi cấy dịch ối hoặc
màng ối có nhiễm khuẩn (p<0,0016). Độ nhạy và độ đặc hiệu của IL8 trong
tiên lượng đẻ non ở nhóm nuôi cấy dịch ối có vi khuẩn là 81,2% và 66,6%.
Độ nhạy và độ đặc hiệu của IL8 trong tiên lượng đẻ non ở nhóm nuôi cấy
dịch ối không có vi khuẩn là 78,5% và 61,5% [43].
Năm 2005, Gonzalez Bosquet và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu xác
định nồng độ IL8 ở dịch âm đạo của 200 thai phụ 24 - 34 tuần có dấu hiệu đẻ
non so với nhóm chứng gồm 50 sản phụ cùng thời điểm mang thai với nhóm
nghiên cứu. Ở nhóm nghiên cứu, trong 200 thai phụ có 70 thai phụ sau đó
chuyển dạ đẻ non và 130 thai phụ đẻ đủ tháng. Kết quả nghiên cứu cho thấy,
nồng độ IL8 ở nhóm nghiên cứu cao hơn nhóm chứng có ý nghĩa thống kê với
p<0,021. Hơn nữa, trong nhóm nghiên cứu, nồng độ IL8 trung bình ở sản phụ
đẻ non cũng cao hơn so với sản phụ đẻ đủ tháng với p<0,01 [20].
Nghiên cứu của Sakai và cộng sự được tiến hành trên 16000 bệnh nhân
trong vòng 6 năm từ 1998 đến 2003 cho thấy giá trị tới hạn (cut-off) của IL8
trong dịch cổ tử cung trong thai kỳ bình thường là 360 ng/mL [52].
1.7.

Chẩn đoán dọa đẻ non và đẻ non

1.7.1. Chẩn đoán dọa đẻ non
Theo hướng dẫn chuẩn quốc gia về các dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh
sản 2003 [3], dọa đẻ non được chẩn đoán dựa vào các dấu hiệu sau:
-

Tuổi thai từ 22 tuần đến 37 tuần.

16

-

TC phù hợp với tuổi thai.

-

Có CCTC gây đau bụng.

-

CTC còn dài đóng kín

-

Có thể có ra máu hay chất nhầy hồng.

-

Siêu âm thấy rau bám bình thường, tim thai đập đều.
Theo hướng dẫn của sách WilliamsObstetrics năm 2010, chẩn đoán dọa
đẻ non khi có các triệu chứng sau:
- Cơn co tử cung: 4 cơn co TC trong vòng 20 phút hoặc 8 cơn co TC
trong vòng 60 phút.
- CTC mở trên 1cm.
- CTC xóa >= 80%.
1.7.2. Chẩn đoán đẻ non
Theo hướng dẫn chuẩn quốc gia về các dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh

sản 2003 [3]. Chẩn đoán đẻ non dựa vào các dấu hiệu sau:

-

Tuổi thai từ 22 đến hết 37 tuần.

-

TC phù hợp với tuổi thai.

-

CCTC đều đặn, gây đau, tần số 3 cơn co trong 10 phút.

-

CTC có hiện tượng xóa mở khi theo dõi hoặc khi vào viện, xóa hết và mở ≥
3cm.

-

Có sự thành lập đầu ối hoặc ối đã vỡ.


17


18

CHƯƠNG 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

3.

Đối tượng nghiên cứu
Nghiên cứu được tiến hành trên các bệnh nhân dọa đẻ non tại Bệnh

viện Phụ sản Hà Nội.
3.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
- Có siêu âm 3 tháng đầu để xác định tuổi thai dựa vào chiều dài
đầu- mông.
- Sản phụ chửa một thai, thai sống, thai không nghi ngờ bệnh lý.
- Tuổi thai từ 27 tuần 1 ngày đến hết 36 tuần.
- Sản phụ đồng ý tham gia nghiên cứu.
3.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- BN mắc các bệnh lý nội khoa cấp và mạn tính.
- BN đang dùng các thuốc giảm cơn co tử cung.
- Có sẹo mổ tử cung, TC dị dạng, UXTC, UBT,…
- BN được khâu vòng CTC, rau tiền đạo, rau bong non, đa ối, thiểu ối.
- Các bệnh nhân chủ động đình chỉ thai nghén.
- Thai nhi có các dị tật bẩm sinh.
- BN không đồng ý tham gia nghiên cứu.
4.

Địa điểm và thời gian nghiên cứu
4.1.1. Địa điểm nghiên cứu
- Nghiên cứu được tiến hành tại Bệnh viện Phụ sản Hà Nội.
- Các xét nghiệm nghiên cứu được thực hiện tại khoa Hóa sinh Học

viện Quân Y.

4.1.2. Thời gian nghiên cứu
- Nghiên cứu được tiến hành từ tháng 3/2014 đến 8/2014.
5.

Phương pháp nghiên cứu


19

2.3.1. Thiết kế nghiên cứu : Nghiên cứu tiến cứu, mô tả cắt ngang
2.3.2. Cỡ mẫu :
Chọn mẫu theo phương pháp không xác suất, các đối tượng nghiên cứu
phù hợp với tiêu chuẩn trong thời gian tiến hành nghiên cứu đều được chọn
nên không áp dụng công thức tính cỡ mẫu.
2.3.3. Nội dung nghiên cứu
2.3.3.1.Các bước tiến hành nghiên cứu
- Bước 1 : Chọn các sản phụ có dấu hiệu dọa đẻ non, có tuổi thai từ 27
tuần 1 ngày đến hết tuần 36 và phù hợp với tiêu chuẩn nghiên cứu tại khoa
khám BVPSHN, các sản phụ sẽ được giải thích về nghiên cứu, nếu đồng ý
tham gia nghiên cứu sẽ tiến hành bước tiếp theo.
- Bước 2: Các sản phụ được hỏi bệnh theo một mẫu bệnh án nghiên cứu
thống nhất.
- Bước 3: Sản phụ được khám lâm sàng, siêu âm, các xét nghiệm cơ
bản và xét nghiệm dịch CTC bằng que tăm bông để định lượng nồng độ IL8.
- Bước 4: Các mẫu bệnh phẩm sẽ được lưu trữ lạnh ở nhiệt độ +4 0C
trong vòng 5 tiếng để chuyển vào xử lý tại khoa sinh hóa Học viện Quân y. Các
mẫu bệnh phẩm này sẽ được cho vào 1ml dung dịch NaCl 9% 0, được lắc đều
trong vòng 30 phút sau đó được ly tâm 885 vòng/giây trong 10 phút rồi lưu trữ
ở -800C cho đến khi phân tích mẫu. IL8 sẽ được định lượng bằng phương pháp
ELISA (Enzym Linked ImmunoSorbent Assay), đơn vị là ng/mL.

2.3.3.2. Tiêu chuẩn liên quan đến nghiên cứu
- Chẩn đoán dọa đẻ non dựa vào tiêu chuẩn chẩn đoán của Williams
Obstetrics năm 2010 khi có các triệu chứng sau:
+ Cơn co tử cung: 4 cơn co TC trong vòng 20 phút hoặc 8 cơn co TC
trong vòng 60 phút.
+ CTC mở trên 10mm.
+ CTC xóa >= 80%.


20

2.3.3.3.Phương tiện nghiên cứu
- Bộ câu hỏi phỏng vấn.
- Máy siêu âm thai.
- Máy xét nghiệm miễn dịch học để đo nồng độ interleukin 8 trong dịch CTC.
- Máy tính lưu trữ và xử lý số liệu.
Sơ đồ nghiên cứu
Sản phụ 28 - 36 tuần dọa đẻ non
tại bệnh BV PSHN

Hỏi bệnh và thăm khám lâm sàng, cận lâm sàng

Lấy dịch cổ tử cung xét nghiệm IL-8

Khảo sát mối liên quan

6.

Xử lý số liệu
- Các số liệu được xử lý trên máy vi tính bằng phương pháp thống kê y

học theo chương trình SPSS 16.0.
7.

Đạo đức nghiên cứu
- Bệnh nhân được thông báo, giải thích và tự nguyện tham gia nghiên

cứu. Việc phỏng vấn bệnh nhân và làm xét nghiệm không ảnh hưởng đến sức
khỏe bệnh nhân cũng như tình trạng bệnh.


21

- Các đối tượng nghiên cứu được miễn phí các xét nghiệm và khám lâm
sàng, được hưởng kinh phí khi lấy mẫu xét nghiệm theo quy định của bộ y tế.
- Bệnh nhân có thể từ bỏ nghiên cứu ở bất kì thời điểm nào.
- Tất cả các thông tin cá nhân và bệnh tật được giữ bí mật.

CHƯƠNG 3
DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Đặc điểm chung nhóm nhiên cứu
3.1.1. Đặc điểm về tuổi


22

Nhóm NC
n

Tuổi mẹ

%

<22
22-35
>35
Tổng số
Nhận xét :
3.1.2. Đặc điểm nghề nghiệp
Nhóm NC
n

Nghề nghiệp

%

Lao động chân tay ( công nhân, nông dân)
Lao động trí óc (nhân viên VP, cán bộ, công chức)
Tổng số
Nhận xét :

3.1.3. Đặc điểm tiền sử sản khoa
3.1.3.1. Số con hiện có
Nhóm NC
n

Số con
0
1
≥2

Tổng số

%


23

Nhận xét :
3.1.3.2. Số lần sảy thai
Nhóm NC

n

Số lần

%

0
1
≥2
Tổng số
Nhận xét :
3.1.3.3. Số lần đẻ non :
Nhóm NC
Số lần

n

%

n

%

0
1
≥2
Tổng số
Nhận xét :
3.1.4. Tiền sử bệnh phụ khoa
Nhóm NC
Bệnh mắc
Không mắc bệnh
Viêm âm đạo
Viêm cổ tử cung
Khác
Tổng số
Nhận xét :
3.2. Đặc điểm kết quả xét nghiệm IL8 dịch cổ tử cung
Giá trị trung bình IL8 dịch cổ tử cung nhóm nghiên cứu : ±
Nhận xét :


24

3.3. Mối liên quan giữa nồng độ IL8 với một số yếu tố nguy cơ
3.3.1. Mối liên quan giữa IL8 với nghề nghiệp
NĐTB IL8
Nghề nghiệp
Lao động chân tay (công nhân, nông dân)

Lao động trí óc (nhân viên VP, cán bộ,

±

n

(ng/mL)

(người)

công chức)
Nhận xét :

3.3.2. Mối liên quan giữa IL8 với tiền sử sảy thai
NĐTB IL8
Số lần ST

±

n

(ng/mL)

(người)

0
1
≥2
Nhận xét :
3.3.3. Mối liên quan gữa IL8 với tiền sử đẻ non

NĐTB IL8
Số lần
0
1
≥2
Nhận xét :

±

n

(ng/mL)

(người)


25

3.3.4. Mối liên quan giữa IL8 với tiền sử bệnh phụ khoa
NĐTB IL8
Bệnh mắc

±

n

(ng/mL)

(người)

Không mắc bệnh
Viêm âm đạo
Viêm cổ tử cung
Khác
Nhận xét :

CHƯƠNG 4
DỰ KIẾN BÀN LUẬN
Dựa vào các kết quả thu được chúng tôi bàn luận xung quanh mục tiêu
nghiên cứu.