Hội chứng đông máu nội mạch rải rác ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết

LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành tiểu luận này, em đã
nhận được rất nhiều sự giúp đỡ của các thầy cô, bạn bè.
Em xin cảm ơn Viện nghiên cứu sức khỏe trẻ em cũng như Phòng đào tạo
Bệnh viện nhi trung ương đã cho chúng em cơ hội học tập, nghiên cứu lý tưởng
tại Bệnh viện Nhi Trung Ương.
Em xin cảm ơn các thầy cô, các anh chị bác sĩ, điều dưỡng khoa Hồi sức
ngoại, và đặc biệt là Ths. Phạm Anh Tuấn đã tận tình hướng dẫn, dìu dắt em
trong quá trình học tập chuyên môn và rèn luyện kỹ năng cũng như hoàn thiện
chuyên đề.
Em xin chân thành cảm ơn!

1


DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
Từ đầy đủ

STT

Từ viết tắt

1

Antithrombin

AT

2

Đông máu nội mạch rải rác

DIC

3

Heparin không phân đoạn

UFH

4

Heparin trọng lượng phân tử thấp

LMWH

5

Hiệp hội cầm máu và tắc mạch quốc tế

ISTH

6

Huyết tương đông lạnh tươi

FFP

7

Protein C hoạt động

APC

8

Suy đa tạng

MODS

2


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 5
I. Sinh lý đông cầm máu ................................................................................. 6
1. Co mạch .................................................................................................... 6
2. Sự hình thành nút tiểu cầu ........................................................................ 6
3. Q trình đơng máu .................................................................................. 8
4. Giai đoạn tan cục máu đơng – hình thành mơ xơ ................................... 11
5. Điều hịa q trình đơng máu ................................................................. 12
II. Hội chứng đông máu nội mạch rải rác....................................................... 13
1. Định nghĩa .............................................................................................. 13
2. Nguyên nhân ........................................................................................... 14
III.

Hội chứng đông máu nội mạch rải rác trong nhiễm khuẩn huyết .......... 15

1. Cơ chế sinh lý bệnh ................................................................................ 15
2. Chẩn đoán ............................................................................................... 19
IV.

Các biện pháp điều trị ............................................................................. 22

1. Nguyên tắc điều trị ................................................................................. 22
2. Truyền máu ............................................................................................. 23
3. Sử dụng chống đông trong DIC ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết ......... 24
KẾT LUẬN ..................................................................................................... 28
DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................ 29

3


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1: Hiện tượng giải phóng của tiểu cầu ......................................................... 7
Hình 2: Hiện tượng kết tụ tiểu cầu ........................................................................ 7
Hình 3: Sự kích hoạt đơng máu thơng qua con đường TF .................................. 16

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1: Thành lập phức hợp prothrombinase theo con đường ngoại sinh .......... 9
Sơ đồ 2: Thành lập phức hợp prothrombinase theo con đường nội sinh ............ 10
Sơ đồ 3: Sự mất cân bằng đơng máu trong q trình nhiễm khuẩn huyết .......... 15
Sơ đồ 4: Cơ chế đông máu, chống đông và giảm fibrinogen trong nhiễm khuẩn
huyết .................................................................................................................... 17

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1: Các nguyên nhân liên quan đến DIC ở trẻ sơ sinh, trẻ nhỏ và trẻ lớn .. 14
Bảng 2: Tiêu chuẩn chẩn đốn hiện có để chẩn đốn DIC ................................. 20
Bảng 3: Tiêu chí chấm điểm ISTH DIC ............................................................. 21
Bảng 4: Điều trị DIC. .......................................................................................... 23

4


ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhiễm khuẩn huyết là mối nguy hiểm lớn ở trẻ nhỏ và là nguyên nhân gây
tử vong hàng đầu ở trẻ với 7,5 triệu trẻ em dưới 5 tuổi thiệt mạng ở các nước
kém phát triển [1] và cũng là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các trung
tâm ICU [2]. Nguyên nhân của kết quả này là q trình kích hoạt q mức các
cơ chế phịng vệ của cơ thể. Các cơ chế này bao gồm việc giải phóng các
cytokine và kích hoạt các hệ thống đông máu, hệ thống tiêu sơi huyết… Biến
chứng thường gặp của nhiễm khuẩn huyết là suy đa tạng và là yếu tố tiên lượng
rất xấu cho bệnh nhân [3]. Mặc dù cơ chế sinh bệnh của suy đa tạng còn chưa
được biết hết nhưng kích hoạt hệ thống đơng máu được cho là một trong những
yếu tố tham gia vào q trình này [4].
Đơng máu nội mạch rải rác (DIC) thường làm trầm trọng thêm tình trạng
nhiễm trùng huyết [5]. Định nghĩa và chuẩn đốn của hội chứng này cịn nhiều
khó khăn. Hiện tại ở Việt Nam, theo quyết định của Hội nghị khoa học tồn
quốc về Đơng máu ứng dụng lần thứ VI, chẩn đoán DIC dựa trên hệ thống chấm
điểm được đề xuất bởi Hiệp hội Cầm máu và tắc mạch quốc tế (ISTH). Theo
tiêu chuẩn này, DIC có thể được tìm thấy trong 25 đến 50% ở bệnh nhân nhiễm
khuẩn huyết và là yếu tố tiên lượng tử vong cao trên bệnh nhân [6].
Mặc dù đã có một số tiến bộ gần đây trong sinh lý bệnh của DIC nhưng
phần nhiều các nghiên cứu vẫn ở trên người lớn. Theo Oren và cộng sự, tỉ lệ
mắc phải DIC là 1,12% ở trẻ từ 1 tháng tới 18 tuổi trong đó nhiễm khuẩn huyết
là nguyên nhân thường gặp nhất chiếm 95% [7]. Theo Dairaku và cộng sự
nghiên cứu trên 24 trẻ sơ sinh đã khẳng định DIC trên mơ bệnh học trong q
trình khám nghiệm tử thi thì chỉ có 1 trẻ được chẩn đốn DIC trên lâm sàng [8].
Rõ ràng hệ thống huyết động rất khác biệt của trẻ nhỏ và thay đổi theo từng
độ tuổi nên việc chẩn đốn và xử trí sớm gặp nhiều khó khăn.
Do đó, em viết tiểu luận “Hội chứng đơng máu nội mạch rải rác ở bệnh

nhân nhiễm khuẩn huyết” với mục tiêu:
1, Trình bày cơ chế đơng cầm máu
2, Trình bày cơ chế bệnh sinh và chẩn đoán DIC ở trẻ nhiễm khuẩn huyết
3, Sử dụng các biện pháp điều trị trong DIC
5


I. Sinh lý đông cầm máu
Cầm máu là ngăn cản sự chảy máu. Khi mạch máu bị tổn thương, quá trình
cầm máu phải đáp ứng nhanh chóng, khu trú tại vùng tổn thương và được kiểm
soát hết sức chặt chẽ. Quá trình cầm máu được thực hiện qua các giai đoạn: co
mạch, hình thành nút tiểu cầu, đơng máu, tan cục máu đơng và hình thành mơ xơ
để cầm máu vĩnh viễn [9].
1. Co mạch
Ngay sau khi mạch máu bị tổn thương, thành mạch sẽ co lại làm hạn chế
chảy máu ra khỏi thành mạch. Mạch máu bị tổn thương càng nhiều thì mức độ
co mạch càng mạnh. Sự co mạch tại chỗ có thể kéo dài nhiều phút hoặc thậm chí
đến vài giờ. Trong thời gian này sẽ diễn ra sự hình thành nút tiểu cầu và đơng
máu. Sự co mạch do các cơ chế sau:
Phản xạ thần kinh do đau.
Sự co cơ thành mạch tại chỗ khởi phát trực tiếp bởi thương tổn thành mạch.
Do các yếu tố thể dịch từ tổ chức thương tổn và tiểu cầu tiết ra
(thromboxan A2, serotonin, endothelin, angiotensin II...).
Điều kiện để mạch co tốt là thành mạch phải vững chắc và tính đàn hồi tốt.
2. Sự hình thành nút tiểu cầu
Sự hình thành nút tiểu cầu diễn ra theo các giai đoạn như sau:
Kết dính tiểu cầu: bình thường, tiểu cầu lưu thơng trong lịng mạch và
khơng bám dính vào tế bào nội mạc. Nhưng khi thành mạch bị tổn thương, lớp
collagen nằm bên dưới tế bào nội mạc mạch máu được lộ ra. Tiểu cầu sẽ đến kết
dính vào lớp collagen này. Yếu tố von-Willebrand và glycoprotein Ib đóng vai

trị quan trọng trong sự kết dính này.
Tiểu cầu giải phóng các yếu tố hoạt động: sau khi kết dính với collagen,
tiểu cầu sẽ được hoạt hố. Nó phình to ra, thị các chân giả và giải phóng một
lượng lớn ADP, thromboxan A2, serotonin... (hình 1).
6


Hình 1: Hiện tượng giải phóng của tiểu cầu
Kết tụ tiểu cầu: ADP và thromboxan A2 vừa được giải phóng ra sẽ hoạt hoá
các tiểu cầu ở gần và làm chúng dính vào lớp tiểu cầu ban đầu gọi là kết tụ tiểu
cầu. Rồi lớp tiểu cầu đến sau này lại giải phóng các chất hoạt động làm hoạt hố
và dính thêm lớp tiểu cầu khác. Cứ như vậy, các lớp tiểu cầu kế tiếp nhau dính
vào tổn thương càng lúc càng nhiều tạo nên nút tiểu cầu (hình 2).

Hình 2: Hiện tượng kết tụ tiểu cầu
Tuy nhiên, nút tiểu cầu là một nút cầm máu lỏng lẻo, nó chỉ hiệu quả đối
với các thương tổn nhỏ của thành mạch. Nếu tổn thương mạch máu lớn hơn, cần
phải có cục máu đơng phối hợp để cầm máu.
Q trình kết tụ tiểu cầu có vai trị quan trọng của các glycoprotein IIb, IIIa
và các yếu tố fibrinogen, fibronectin...
7


3. Q trình đơng máu
Bình thường, máu trong lịng mạch luôn ở dạng lỏng. Tuy nhiên, khi mạch
máu bị tổn thương hoặc máu chảy ra khỏi cơ thể, máu sẽ chuyển sang dạng đặc.
Quá trình máu chuyển từ dạng lỏng sang dạng đặc được gọi là q trình đơng
máu. Q trình này cần có sự tham gia của các yếu tố đơng máu. Các yếu tố
đơng máu điển hình được ký hiệu theo thứ tự bằng chữ số La Mã như sau:
Yếu tố I: Fibrinogen.

Yếu tố II: Prothrombin.
Yếu tố III: Thromboplastin tổ chức.
Yếu tố IV: Ca2+.
Yếu tố V: Proaccelerin.
Yếu tố VII: Proconvertin.
Yếu tố VIII: Yếu tố chống chảy máu A.
Yếu tố IX: Yếu tố chống chảy máu B (yếu tố Christmas).
Yếu tố X: Yếu tố Stuart.
Yếu tố XI: Tiền thromboplastin huyết tương (yếu tố chống chảy máu C).
Yếu tố XII: Yếu tố Hageman
Yếu tố XIII: Yếu tố ổn định fibrin.
Ngoài ra, cịn có một số yếu tố khác như prekallikrein, kininogen cao phân
tử và một số yếu tố được giải phóng từ tiểu cầu.
Các giai đoạn của q trình đơng máu: q trình đơng máu là một chuỗi các
phản ứng xảy ra liên tiếp theo kiểu bậc thang mà sản phẩm của phản ứng trước
là chất xúc tác cho phản ứng sau. Đông máu được chia thành 3 giai đoạn sau:
Giai đoạn thành lập phức hợp prothrombinase:
Prothrombinase được hình thành theo 2 con đường: ngoại sinh và nội sinh.

8


+ Con đường ngoại sinh: con đường này được khởi phát bởi yếu tố III (là
thromboplastin tổ chức, thành phần gồm có phospholipid và lipoprotein) được
giải phóng từ bề mặt các tế bào tổ chức tổn thương ngoài thành mạch. Yếu tố III
sẽ hoạt hoá yếu tố VII. Rồi yếu tố VII hoạt hóa (VIIa: activate) cùng với
thromboplastin tổ chức và Ca2+ hoạt hoá tiếp yếu tố X. Yếu tố Xa kết hợp với
phospholipid (từ tổ chức hoặc tiểu cầu) và yếu tố Va cùng với sự có mặt Ca2+
tạo nên phức hợp prothrombinase (sơ đồ 1). Thời gian tạo nên phức hợp
prothrombinase theo con đường ngoại sinh xảy ra rất nhanh, khoảng 15 giây.

Sơ đồ 1: Thành lập phức hợp prothrombinase theo con đường ngoại sinh
+ Con đường nội sinh: con đường này được khởi phát khi bản thân máu bị
tổn thương hoặc máu tiếp xúc với lớp collagen (được lộ ra do tế bào nội mạc tổn
thương). Điều này dẫn đến sự hoạt hoá yếu tố XII và tiểu cầu hoạt hóa giải
phóng phospholipid tiểu cầu. Yếu tố XIIa sẽ hoạt hoá yếu tố XI, phản ứng này
cần có kininogen và kallikrein. Yếu tố XIa lại hoạt hố yếu tố IX. Yếu tố VIIa
trong con đường ngoại sinh cũng tham gia hoạt hoá yếu tố IX. Yếu tố IXa cùng
với yếu tố VIIIa (được hoạt hoá bởi thrombin) và phospholipid tiểu cầu sẽ hoạt
hoá yếu tố X. Yếu tố Xa kết hợp với phospholipid (từ tổ chức hoặc tiểu cầu) và
yếu tố Va cùng sự có mặt Ca2+ tạo nên phức hợp prothrombinase (sơ đồ 2). Thời
gian tạo nên phức hợp prothrombinase theo con đường nội sinh xảy ra chậm
hơn, khoảng 1 - 6 phút.
9


Giai đoạn thành lập thrombin:
Sau khi hình thành, prothrombinase sẽ cùng với một lượng lớn Ca2+ chuyển
prothrombin thành thrombin chỉ sau vài giây. Tiểu cầu cũng đóng vai trị quan
trọng trong việc chuyển prothrombin thành thrombin.
Trong phức hợp prothrombinase, yếu tố Xa là một enzym phân giải protein
thực sự, nó chuyển prothrombin thành thrombin. Một khi thrombin được hình
thành, nó sẽ hoạt hoá yếu tố V và yếu tố VIII. Hai yếu tố này càng thúc đẩy tác
dụng của yếu tố Xa tạo nên sự điều hồ ngược dương tính.
Thrombin cũng là một enzym phân giải protein, nó cũng có thể tác động
lên chính prothrombin để tăng tạo thrombin. Ngồi ra, nó cịn thúc đẩy q trình
hoạt hố các yếu tố IX, X, XI, XII và sự kết tụ tiểu cầu (sơ đồ 2).

Sơ đồ 2: Thành lập phức hợp prothrombinase theo con đường nội sinh
Như vậy, một khi thrombin đã hình thành, nó sẽ khởi phát q trình điều

hồ ngược dương tính làm nhiều thrombin được tạo ra hơn nữa và q trình
đơng máu tiếp tục phát triển rất mạnh cho đến khi có một cơ chế ngăn chặn lại.
Giai đoạn thành lập fibrin và cục máu đông:
Thrombin vừa hình thành sẽ cùng với Ca2+ nhanh chóng chuyển fibrinogen
thành các phân tử fibrin đơn phân. Các fibrin đơn phân này nối với nhau tạo
10


thành các sợi fibrin để từ đó hình thành mạng lưới của cục máu đông. Lúc đầu,
các cầu nối giữa các fibrin là cầu nối hydro lỏng lẻo nên cục máu đông yếu, dễ
tan rã. Sau vài phút, nhờ sự có mặt của yếu tố ổn định fibrin, các cầu nối đồng
hoá trị thay thế cầu nối hydro, đồng thời có thêm các dây nối chéo giữa các sợi
fibrin kế cận tạo nên mạng lưới fibrin bền vững. Mạng lưới này giam giữ các
hồng cầu, tiểu cầu, huyết tương tạo nên cục máu đơng.
Sau khi hình thành được khoảng 20-60 phút, cục máu đông sẽ co lại và tiết
ra một chất dịch gọi là huyết thanh.
Tiểu cầu bị giam giữ trong cục máu đơng đóng vai trị quan trọng trong
việc co cục máu này nhờ vào các protein co rút như thrombosthenin, actin và
myosin. Các tiểu cầu này còn tiếp tục tiết yếu tố ổn định fibrin làm tăng cường
các cầu nối giữa các sợi fibrin kế cận. Ngoài ra, sự co cục máu này còn được
thúc đẩy bởi thrombin và Ca2+ được tiết ra từ các kho dự trữ trong tiểu cầu. Cuối
cùng, cục máu đông trở thành một khối nhỏ và đặc hơn.
4. Giai đoạn tan cục máu đơng – hình thành mơ xơ
Sau khi cục máu đơng hình thành, q trình sau đó sẽ diễn tiến theo 2 cách:
Tổ chức sẹo hình thành ngay trong cục máu đơng: các cục máu đơng hình
thành tại vết thương nhỏ của thành mạch sẽ bị xâm lấn bởi các nguyên bào xơ,
hình thành nên tổ chức liên kết giúp liền sẹo vết thương để cầm máu vĩnh viễn.
Tan cục máu đông: các cục máu đông lớn hơn sẽ bị tan ra dưới tác dụng của
hệ thống tan máu, sau đó tổ chức sẹo mới hình thành. Quá trình tan máu liên quan
đến yếu tố plasminogen. Plasminogen là một yếu tố tan máu chưa hoạt động có

mặt trong huyết tương, do gan sản xuất, có trọng lượng phân tử khoảng 92.000.
Hiện tượng tan cục máu đông diễn ra như sau: khi cục máu đơng hình
thành, plasminogen cũng bị giam giữ bên trong nó. Dưới tác dụng của yếu tố
hoạt hố plasminogen tổ chức (t-PA), plasminogen sẽ chuyển thành plasmin có
tác dụng tiêu protein. Plasmin sẽ tiêu huỷ các sợi fibrin cũng như một số yếu tố
đông máu khác (I, II, V, VIII, XII) và làm cục máu đông tan ra. Yếu tố t-PA
11


được tổ chức tổn thương hoặc tế bào nội mạc tiết ra khoảng 1 ngày (hoặc muộn
hơn) sau khi cục máu đơng hình thành. Ngồi ra, thrombin và yếu tố XIIa cũng
đóng vai trị quan trọng trong việc hoạt hố plasminogen thành plasmin.
5. Điều hịa q trình đơng máu
- Điều hịa khi bình thường: bình thường, sự đơng máu trong lịng mạch
khơng xảy ra là nhờ:
Máu ln ln lưu thơng trong hệ thống tuần hoàn.
Sự trơn láng của nội mạc.
Lớp glycocalyx, một chất mucopolysaccharide có ở mặt trong nội mạc, có
tác dụng đẩy các yếu tố đơng máu và tiểu cầu bám vào nội mạc.
Khơng có các yếu tố khởi phát đơng máu.
Q trình đơng máu sẽ xảy ra trong các trường hợp bệnh lý sau đây:
Nội mạc bị tổn thương, mất sự trơn láng.
Sự lưu thông của máu trong hệ thống tuần hoàn bị trở ngại.
Xuất hiện các yếu tố khởi phát đơng máu...
- Điều hịa khi đơng máu xảy ra: đông máu là một cơ chế tự bảo vệ của cơ
thể. Tuy nhiên, một khi đã phát động thì đơng máu có nguy cơ lan rộng và sẽ trở
nên nguy hiểm. Vì vậy, bên cạnh cơ chế đơng máu, trong cơ thể cịn có cơ chế
chống đơng để hạn chế q trình đơng máu lan rộng. Cơ chế điều hịa này thơng
qua việc khống chế các chất đơng máu đã được hoạt hóa bằng cách hịa lỗng
chúng trong tuần hoàn rồi bất hoạt chúng bằng những chất ức chế trong huyết

tương hay trong tế bào. Các chất ức chế này là protein và đa số do gan sản xuất.
+ Fibrin: sau khi hình thành, fibrin sẽ hấp thụ một phần thrombin.
+ Antithrombin III: antithrombin III bất hoạt được nhiều yếu tố đông máu:
thrombin, IXa, Xa, XIa, XIIa do tạo với các chất này một phúc hợp làm mất tác
dụng của chúng. Tác dụng của antithrombin III tăng lên vài ngàn lần khi có mặt
của heparin.
12


+ Heparin: bản thân heparin khơng có tác dụng chống đơng hoặc chỉ có rất
ít, nhưng khi kết hợp với antithrombin III nó sẽ làm tăng tác dụng chống
thrombin của antithrombin III lên vài ngàn lần.
+ Protein C: bình thường lưu hành trong máu dưới dạng tiền chất không
hoạt động. Nhưng khi thrombin xuất hiện trong máu, protein C sẽ được hoạt hóa
và bất hoạt các yếu tố Va và VIIIa.
+ Protein S: phối hợp với protein C để bất hoạt các yếu tố Va và VIIIa.
+ Thrombomodulin: do tế bào nội mơ sản xuất, có tác dụng hoạt hố
protein C với sự hỗ trợ của thrombin, gián tiếp bất hoạt các yếu tố Va và VIIIa.
+ a2-macroglobulin: ức chế tác dụng của Thrombin
II.

Hội chứng đông máu nội mạch rải rác
1. Định nghĩa
Theo định nghĩa của hiệp hội huyết khối và cầm máu quốc tế (ISTH) năm

2009 DIC là hội chứng đặc trưng bởi sự kích hoạt quá mức yếu tố đông máu
đồng thời mất quá mức các thành phần đơng máu từ nhiều ngun nhân khác
nhau. Nó gây tắc các vi mạch và có thể gây ra suy đa tạng nếu hội chứng này
nghiêm trọng [10].
Nhiễm khuẩn huyết là tình trạng nhiễm khuẩn gây ra phản ứng viêm trên

tồn bộ cơ thể do vi sinh vật lưu hành trong máu (vi khuẩn, nấm, vi rút) [1]. Một
loạt các vi khuẩn Gram âm và Gram dương gây ra nhiễm khuẩn huyết được báo
cáo trong đó nhóm vi khuẩn gram âm gây tỉ lệ tử vong tương đối cao hơn nhóm
vi khuẩn gram dương [11]. Chẩn đoán sớm và điều trị phù hợp với các bệnh
nhiễm khuẩn huyết ban đầu dựa trên nuôi cấy và kháng sinh đồ. Nếu không
được điều trị sớm hoặc kháng sinh không phù hợp sẽ làm nặng tình trạng của
bệnh nhân.

13


2. Nguyên nhân
Nhiễm khuẩn huyết là nguyên nhân phổ biến nhất gây ra DIC ở trẻ sơ sinh
và trẻ lớn. Theo Oren và cộng sự ghi nhận nhiễm khuẩn huyết là nguyên nhân
chiếm 95%. Các nguyên nhân được trình bày chi tiết trong bảng 1 [12].

Trẻ
sơ
sinh

Nhiễm khuẩn Streptococcus nhóm B, cytomegalovirus và enterovirus,
huyết
viêm ruột hoại tử, bệnh lý nang candida tồn thân
Chu sinh

Sinh ngạt, hội chứng suy hơ hấp, hội chứng hít phân su

Khác

Sốt, hạ thân nhiệt, nhiễm toan

Vi khuẩn: Gram dương (streptococcus nhóm B) và vi
khuẩn Gram âm (Neisseria meningitidis, Haemophilus
Nhiễm khuẩn influenzae)
huyết
Nấm: Candida, Virus Aspergillus: cytomegalovirus,
varicella zoster, sốt xuất huyết Dengue
Tai nạn: chấn thương thần kinh
Chấn thương
Trẻ
nhỏ
và
trẻ
lớn

Điện giật
Bỏng nặng
Đuối nước: thiếu oxy với sốc sâu

Ác tính

Bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp, bệnh bạch cầu cấp
tính promyelocytic
Ung thư khác

Chất độc
Rối
đường
hóa

Rắn cắn, thuốc
loạn Bệnh gan cấp tính và mãn tính
tiêu Hội chứng Reye

Suy
giảm Phản ứng truyền máu cấp tính, cấy ghép
miễn dịch
Khác

Bệnh u nang lớn, bệnh tự miễn dịch

Bảng 1: Các nguyên nhân liên quan đến DIC ở trẻ sơ sinh, trẻ nhỏ và trẻ lớn
14


III.

Hội chứng đông máu nội mạch rải rác trong nhiễm khuẩn huyết

1. Cơ chế sinh lý bệnh
Trong nhiễm khuẩn huyết, biểu hiện viêm tồn thân dẫn đến sự hình thành
các cytokine tiền viêm, hậu quả của nó làm kích hoạt hệ thống đơng máu và
fibrinolitic. Sự kích hoạt này được chi phối bởi các yếu tố như hoại tử u (TNF)-a,
interleukin (IL)-1 và IL-6 [13, 14].

Nhiễm khuẩn huyết
Cytokines
PAl-1 trung gian ức
chế của fibrinolysis
Loại bỏ fibrin

khơng thích
hợp

Suy giảm hệ
thống ức chế

Sự kích thích đơng
máu do yếu tố mơ

Sự hình thành
fibrin
Sự lắng
đọng fibrin

Sự cạn kiệt
các yếu tố
đông máu
Chảy máu

Huyết khối
vi mạch
Sơ đồ 3: Sự mất cân bằng đơng máu trong q trình nhiễm khuẩn huyết
Cơ chế của rối loạn đông máu trong nhiễm khuẩn huyết tạo do sự mất cân
bằng giữa sự hình thành và phát triển của fibrin trong máu (sơ đồ 3). Sự hình
thành fibrin quá mức và sự cạn kiệt các yếu tố chống đông là do giảm khả năng
chống đông máu và ức chế sự tan rã của cục máu đông, kết quả dẫn đến huyết
khối mạch máu gây ra các tổn thương thiếu máu cục bộ lan rộng và suy chức
năng các tạng [15].

15

Con đường kích hoạt đơng máu trong nhiễm khuẩn huyết
Sự xuất hiện của q trình dẫn truyền mơ (TF) trên bạch cầu đơn nhân và
có thể là trên các tế bào nội mơ kích hoạt sự đơng máu trong nhiễm khuẩn huyết
[17]. Sự kích hoạt đơng máu trong giai đoạn nhiễm trùng chủ yếu do q trình
TF. Trong các mơ hình huyết thanh ở động vật, sự hình thành fibrin được ngăn
chặn bởi các kháng thể hoặc yếu tố VIIa theo cơ chế chặn TF bởi các peptide
hoặc chất ức chế tại chỗ đã hoạt động yếu tố VIIa [16]. Sau khi gắn với TF, yếu
tố VII tạo ra phức hợp TF/VII được kích hoạt. Tổ hợp TF/VIIa kích hoạt yếu tố
X thành yếu tố Xa, qua đó prothrombin được chuyển thành thrombin. Những
lượng nhỏ thrombin này hình thành có thể kích hoạt yếu tố V và yếu tố VIII.
Yếu tố Va làm tăng đáng kể khả năng của Xa để kích hoạt prothrombin [18]
(hình 3).

Hình 3: Sự kích hoạt đông máu thông qua con đường TF
Tuy nhiên, sự tạo ra thrombin qua con đường TF/VIIa nhanh chóng bị loại
bỏ bởi chất ức chế con đường TF (TFPI), một chất ức chế ái lực cao của phức hệ
TF/Xa trong huyết tương và trên các tế bào nội mạc. Tuy nhiên TF/VIIa cũng
kích hoạt đồng thời yếu tố IX, VIIIa và đảm nhận chức năng của TF/VIIa để
kích hoạt yếu tố X, do đó làm tăng sự hình thành thrombin. Sự khuếch đại kích
hoạt yếu tố X này rất quan trọng đối với đông máu trong điều kiện sinh lý, như
đã được chứng minh bằng hình ảnh lâm sàng của bệnh hemophilia A và B, do
16


thiếu yếu tố VIII và yếu tố IX. Thrombin có vai trị chuyển fibrinogen thành
fibrin đơn phân và kích hoạt yếu tố XIII, sau đó tạo cục máu đơng. Thrombin
tạo ra bởi con đường TF/VIIa được khuếch đại bởi yếu tố IX và yếu tố VIII
trong một số điều kiện vẫn chưa đủ để bù sự tan rã máu. Do đó, ngồi yếu tố yếu

tố VIII và yếu tố IX cần phải thực hiện hoạt động của vòng lặp khuếch đại thứ
hai. Vịng lặp thứ hai này được kích hoạt khi lượng thrombin được tạo ra đủ để
kích hoạt yếu tố XI, tạo ra yếu tố IXa và kích hoạt thêm yếu tố X, do đó tạo
thành thrombin bổ sung. Sự khuếch đại này sẽ kích hoạt các yếu tố ức chế
fibromolysis hoạt tính thrombin, các vị trí liên kết đối với plasminogen đối với
fibrin, do đó ức chế sự tan rã. Mặc dù yếu tố IXa/VIIIa và vai trò của yếu tố XIa
được xem là có ý nghĩa quan trọng đối với kích hoạt đơng máu trong nhiễm
khuẩn huyết tuy nhiên nghiên cứu vấn đề này còn chưa sáng tỏ [19].

Hộp chữ nhật biểu thị zymogen không hoạt động. Hình elip cho biết enzym hoạt tính. Vịng
trịn chỉ ra các yếu tố khơng đồng phân. Hình thoi cho biết chất ức chế plasmatic. A = yếu tố
đơng máu kích hoạt; PCI = thuốc ức chế PC; AT1 = ar antitrypsin; C4BP = protein liên kết
C4; Pl = plasmin, AP = a1-antiplasmin; TAFI = chất ức chế tan trong trombin có hoạt tính,
Fbg = fibrinogen; X = các sản phẩm suy thoái fibrin. Các mũi tên cho thấy "chuyển đổi
thành". Các đường kẻ và các đường chấm chấm cho biết "sự ức chế".

Sơ đồ 4: Cơ chế đông máu, chống đông và giảm fibrinogen trong nhiễm
khuẩn huyết [20]
17


Con đường chống đông máu trong nhiễm khuẩn huyết
Trong giai đoạn nhiễm trùng, một số cơ chế chống đông máu bị tổn hại
nghiêm trọng. Ngưng hoạt động của antithrombin bởi sự kích hoạt của elastase
phóng thích từ bạch cầu đa nhân trung tính và tiêu thụ quá mức antithrombin do
sự giải phóng nhanh các phức hợp TAT làm giảm số lượng antithrombin hoạt
động.
Chức năng của hệ thống APC cũng bị tổn hại nghiêm trọng trong giai đoạn
nhiễm trùng bởi hai cơ chế. Một là giảm TM biểu hiện trên tế bào nội mạc do
các chất trung gian gây viêm, như TNF-a. Hai là giảm PS do nồng độ tăng lên

của protein gắn C4 có thể làm giảm chức năng của APC. Không điều chế được
hoạt động của thrombin bằng TM, kết quả là khử hoạt tính yếu tố VIIIa và yếu
tố Va càng gây ra xuất huyết trầm trọng, thúc đẩy sự lắng đọng fibrin trong vi
mạch. Qua đó chỉ ra vai trị kháng đơng quan trọng của hệ thống APC.
Như mơ tả ở trên, sự kích hoạt một lượng nhỏ thrombin có thể hoạt hóa yếu
tố XI, sau đó khuếch đại con đường yếu tố IXa/VIIIa bằng cách tạo ra yếu tố
IXa dẫn tới một vụ nổ thrombin bổ sung. C1 inhibitor (C1-Inh), một chất ức chế
protease serine, ức chế sự kích hoạt con đường dẫn liên kết của hệ thống bổ thể
và là một chất ức chế chính của các proteaza trong giai đoạn tiếp xúc yếu tố
XIIa. Ngồi ra, C1-Inh cũng được tìm thấy là chất ức chế chính của yếu tố XIa.
Trên thực tế, ở những bệnh nhân có phù mạch hoặc di truyền do thiếu C1-Inh,
có thể tăng đáng kể các mức độ của yếu tố VIIa, TAT và các prothrombin
(F1+2) trong giai đoạn cấp giảm so với mức bình thường.
Giảm fibrin trong nhiễm khuẩn huyết
Sự kích hoạt hệ thống tiêu sợi huyết tích lũy trong quá trình tạo ra plasmin,
làm giảm fibrin. Plasmin được hình thành bằng sự chuyển đổi plasminogen (Plg)
bằng ít nhất hai loại hoạt hóa: mơ hoạt hóa plasminogen mơ (t-PA) và chất hoạt
hóa plasminogen như urokinase. Tế bào nội mơ là nguồn gốc của t-PA.
Trong nhiễm trùng huyết, giảm fibrin máu giảm đi ở hai cấp độ: đầu tiên,
a2-antiplasmin khử nhanh plasmin bằng cách hình thành các phức hợp plasmin18


a2-antiplasmin; sau đó, cả hai chất kích hoạt Plg có thể bị bất hoạt bởi PAI-1,
trong số đó được lưu giữ trong các tế bào nội bào. PAI-1 tạo thành các chuỗi kết
hợp ổn định với t-PA. Các nghiên cứu đã chứng minh endotoxin và TNF-a giúp
giải phóng PAI-1, sau đó loại bỏ sự tiêu sợi máu. Bệnh nhân bị nhiễm khuẩn
huyết nặng có nồng độ PAI-1 tăng cao là yếu tố tiên lượng nặng cho bệnh nhân.
2. Chẩn đoán
DIC là một chẩn đoán dựa vào lâm sàng và xét nghiệm. Bệnh nhân khi có
các rối loạn tiềm ẩn được cho là có liên quan tới DIC sẽ được làm xét nghiệm để

chẩn đoán. Các xét nghiệm thường được sử dụng là xét nghiêm tiểu cầu, thời
gian đông máu, fibrinogen, D-dimer kết hợp với hình ảnh lâm sàng, theo dõi
hàng ngày để xác định DIC chính xác. Các xét nghiệm bổ sung như mức độ
hemoglobin, số lượng bạch cầu, khí máu động mạch, cấy máu, chẩn đốn hình
ảnh thích hợp (X quang ngực, MRI não…) có thể cung cấp các đầu mối về bệnh
nền và các mức độ của bệnh. Ở trẻ nhỏ, một số vấn đề khó khăn gặp trong chẩn
đốn như khó lấy máu cũng như khó lấy đủ lượng máu cho các xét nghiệm lặp
đi lặp lại, các số liệu xét nghiệm thay đổi theo độ tuổi và khó để có tham chiếu
chính xác như người lớn.
Ba phác đồ hướng dẫn để chẩn đoán DIC đã được công bố bởi Ủy ban Tiêu
chuẩn Anh quốc về Huyết học (BCSH), Hiệp hội về huyết khối và chảy máu của
Nhật Bản (JSTH) và Hiệp hội cầm máu và tắc mạch Ý (SISET). Tuy ba hướng
dẫn này tương tự nhau nhưng cũng có nhiều sự khác biệt. Do đó, tiểu ban DIC
của ủy ban khoa học và tiêu chuẩn (SSC)/ Hiệp hội huyết khối và chảy máu
(ISTH) hài hòa những khác biệt này và xuất bản một hệ thống tính điểm DIC
được chuẩn hóa [21].
Ngồi ra cịn một số hệ thống tính điểm khác như JAAM (của hiệp hội các
tiêu chuẩn của Nhật Bản), JMHW (bộ Y tế và phúc lợi Nhật Bản) dùng tại Nhật
Bản [22].

19


Tiêu chí ISTH

Tiêu chí JMHW

Tiêu chí JAAM

Cần thiết

1 điểm

Cần thiết

Tình
trạng lâm
sàng cơ
bản
Triệudẫn
đến
DIC
chứng

Chảy máu = 1 điểm;
Không sử dụng

suy đa tạng = 1

lâm sàng

điểm

Số lượng
sang,
tiểu cầu

80-120 = 1 điểm

sáng,9sẳn

(X10 / L)
sàng, máy

50-100 = 1 điểm
< 50 = 2điểm

sàng

50-30 = 2 điểm
< 50 = 3 điểm

Điểm SIRS ≥ 3 = 1
điểm
80-120 hoặc giảm
> 30% = 1 điểm
< 80 hoặc giảm >
50% = 2 điểm

FDP 10-20 µg/mL

Translatio

Tăng lên trung bình

= 1 điểm

FDP 10-25 µg/mL

ns ofhiệu
sàng

Dấu

= 2 điểm

FDP 20-40 µg/mL=

= 1 điểm

Tăng lên đáng kể =

2 điểm

FDP > 25 µg/mL =

3 điểm

FDP > 40 µg/mL =

3 điểm

liên
verbquan
đến fibrin
sift

3 điểm

nghiên
cứu tỉ mỉ,
Fibrinoge

sàng, xem
n
xé
PTt kỷ
càng
DIC
noun
jig

<1 = 1 điểm

1-1,5 = 1 điểm

Kép dài 3-6 sec = 1

<1=2
điểm
Tỉ lệ PT
1,25-1,67 = Tỉ lệ PT ≥ 1,2 = 1

điểm

1 điểm

điểm

≥ 5 điểm
Kéo
dài> 6 sec =

≥7
điểm
Tỉ lệ
PT> 1.67 = 2

≥ 4 điểm

Khơng sử dụng

2điểm
Bảng
2: Tiêu chuẩn chẩnđiểm
đốn hiện có để chẩn đoán DIC

điệuHiện
nhảytại ở Việt Nam, theo quyết định của Hội nghị khoa học tồn quốc về
jig, đờmáu
gá ứng dụng lần thứ VI, chẩn đoán DIC dựa trên hệ thống chấm điểm
Đông
lắp, má
được
đề yxuất bởi Hiệp hội cầm máu và tắc mạch quốc tế (ISTH).
sàng,
Các bước để chẩn đoán DIC theo ISTH.
nhạc cho
điệu nhảy
jig, sàng,

20

Nếu có: tiến hành
Bước 1: đánh
Bệnh
nhân
có
rối
loạn
tiềm
ẩn
giá rủi ro
Nếu khơng: khơng sử
có liên quan đến DIC khơng?
dụng tiêu chuẩn này
Bước 2: làm PT, số lượng tiểu cầu, fibrinogen, dấu hiệu liên quan đến
các xét nghiệm fibrin
Số lượng tiểu cầu
> 100x109/L

0

< 100x109/L

1

< 50x109/L

2

Chất đánh dấu fibrin (ví dụ: D-dimer, các sản phẩm suy

thối fibrin)
Khơng tăng

0

Bước 3: Cho Tăng vừa phải
điểm kết quả
Tăng mạnh
xét nghiệm

1
2

PT kéo dài
<3s

0

> 3 s nhưng < 6 s

1

>6s

2

Mức độ Fibrinogen

Bước 4: Tính
điểm số

> 1 g/L

0

< 1 g/L

1

≥ 5 chẩn đoán DIC

Lặp lại điểm số hàng
ngày

< 5 gợi ý cho DIC tiềm ẩn

Lặp lại 1 – 2 ngày tiếp
theo

Bảng 3: Tiêu chí chấm điểm ISTH DIC
21


Các tiêu chí này có độ nhạy 91% với độ đặc hiệu 97% ở người trưởng
thành và có tương quan mạnh giữa điểm số DIC với tỷ lệ tử vong [23]. Tuy
nhiên, dữ liệu về tính hợp lệ của tiêu chuẩn ISTH DIC ở trẻ em rất hạn chế, mặc
dù nó đã được sử dụng rộng rãi trong các bệnh viện nhi [24].
Soundar và cộng sự đã so sánh hồi cứu so sánh tiêu chuẩn DIC của Bệnh
viện Nhi Đồng Texas (TCH) và hệ thống tính điểm ISTH DIC. Tiêu chuẩn TCH
sử dụng xét nghiệm tiểu cầu và mức độ fibrinogen trong chẩn đoán DIC. Độ

nhạy của hệ thống chấm điểm này cao hơn đáng kể so với điểm ISTH DIC (82%
so với 65%, p < 0,05), trong khi đó độ đặc hiệu thấp hơn (29% so với 43%, p <
0,05). Điều này cho thấy điểm ISTH chỉ có thể xác định DIC minh bạch và
không phát triển DIC ở trẻ em. Các thông số tiểu cầu, PT và D-dimer là các
thơng số quan trọng trong dự đốn DIC trong cả hai hệ thống chấm điểm cịn
fibrinogen khơng có tác động nhiều trong việc chẩn đoán DIC. Fibrinogen là
một chỉ số khơng nhạy cảm của DIC vì nó hoạt động như một chất phản ứng ở
giai đoạn cấp [24].
Khemani và cộng sự đã phân tích sự liên quan giữa điểm số ISTH DIC và
nguy cơ tử vong ở trẻ em nhập viện có sốc. Phân tích cho thấy tăng một điểm số
DIC có liên quan chặt chẽ với tăng 1,3 lần tỷ lệ tử vong. Hầu hết trẻ em đạt được
điểm số ISTH DIC cao nhất trong vòng 2 giờ và 75% trong vòng 6 giờ khi trẻ
nhập viện. Tử vong ở bệnh nhân có điểm số DIC > 5 là 50% so với 20% ở bệnh
nhân có điểm số DIC < 5 (p = 0,0003) [25].
IV.

Các biện pháp điều trị

1. Nguyên tắc điều trị
- Điều trị bệnh chính gây DIC: điều trị tích cực bệnh chính để loạn bỏ
nguyên nhân gây DIC đóng vai trị quan trọng trong điều trị hội chứng này.
- Điều trị giảm đông, chống chảy máu.
- Theo dõi lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân thường xuyên.

22


Theo Wada và cộng sự (2014):

Điều trị

Các bệnh nền của DIC

Triệu

Khơng có
triệu chứng
R

Triệu

chứng suy chứng

Triệu chứng
chảy nhiều

đa tạng

chảy máu máu

R

R

Truyền máu

R

R

NR

NR

Anti-Xa

NR

NR

Chất ức chế protease

R

R

Heparin

R

tổng hợp
Chất ức chế protease tự

R

NR

nhiên
Điều trị chống vi khuẩn

NR

NR

R

R

R: Khuyến nghị; NR: không khuyến nghị

Bảng 4: Điều trị DIC [21].
Điều trị tích cực bệnh chính để giảm nguyên nhân gây DIC là trọng tâm
của chiến lược điều trị. Do đó, ở bệnh nhi nhiễm khuẩn huyết có hội chứng DIC
điều trị các biện pháp chống nhiễm khuẩn vẫn là yếu tố then chốt. Trong phạm
vi tiểu luận này, người viết chỉ xin đề cập tới các biện pháp điều trị tình trạng rối
loạn đơng máu trong DIC.
2. Truyền máu
Có rất nhiều tranh luận khác nhau liên quan đến quản lý sản phẩm máu
trong DIC. Truyền máu nên được dành riêng cho bệnh nhân chảy máu với DIC
và khơng chỉ dựa vào xét nghiệm. Có nhiều nguy cơ trong việc truyền các chế
phẩm máu.Các chương trình giám sát huyết thanh đã cho thấy nguy cơ bị tác
dụng phụ ở trẻ em được truyền máu lớn hơn so với người lớn [26]. Theo
Khemani và cộng sự, tỷ lệ tử vong cao hơn ở bệnh nhân nhận nhiều sản phẩm

23


máu hơn [27]. Các chế phẩm máu thường được dùng trong DIC như tiểu cầu,
huyết tương đông lạnh tươi (FFP) và tủa lạnh yếu tố VIII.
Nói chung, tiểu cầu được truyền ở bệnh nhân bị chảy máu hoặc có nguy cơ

chảy máu cao cần thủ thuật xâm lấn với số tiểu cầu < 50x109 g/L. Ở những bệnh
nhân không chảy máu và khơng có yếu tố nguy cơ truyền máu dự phịng khơng
được khuyến cáo và nên theo dõi sát tình trạng lâm sàng. Giảm tiểu cầu là một
kết luận phổ biến ở trẻ sơ sinh non tháng và chưa có sự tương quan rõ ràng giữa
mức độ giảm tiểu cầu và nguy cơ chảy máu cao. Do đó, ngưỡng truyền máu, thể
tích và chỉ định truyền máu ở trẻ em với DIC vẫn còn chưa rõ ràng.
FFP được chỉ định chủ yếu ở bệnh nhân chảy máu với PT giảm và aPTT
kéo dài > 1,5 lần giới hạn trên của phạm vi bình thường. Tuy nhiên, giá trị bình
thường của PT và aPTT ở trẻ khác nhau tùy theo tuổi. Nói chung, khuyến cáo
nên dùng FFP từ 10-20 µg/mL/kg cân nặng nhưng cần phải đánh giá tình trạng
huyết động nghiêm ngặt để ngăn ngừa tình trạng quá tải dịch. Nguy cơ bệnh tim
do nhiễm khuẩn huyết có thể làm phức tạp tình trạng lâm sàng của bệnh nhân
[21, 22].
Thực sự khó có thể đưa ra một khuyến cáo mạnh mẽ trong nhi khoa dựa
trên các báo cáo ca bệnh và những trường hợp nhỏ. Cần nhiều thử nghiệm lâm
sàng hơn nữa tập trung vào quản lý DIC ở trẻ em và về liều lượng, hiệu quả và
sự an toàn của những thành phần máu này.
3. Sử dụng chống đông trong DIC ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết
Trong giai đoạn nhiễm trùng huyết, giảm nồng độ các chất chống đông máu
và ức chế sự tan rã bằng máu phản ứng với sự kích thích của đơng máu dẫn đến
sự hình thành sợi fibrin quá mức và huyết khối mạch máu, gây ra các tổn thương
cơ thiếu máu cục bộ lan rộng tới hoại tử cơ quan và có thể gây suy đa tạng. Do
đó, phục hồi khả năng chống đơng cũng như làm tan sợi máu có thể là một mục
tiêu đầy hứa hẹn cho các chiến lược điều trị.
Vì tiêu thụ các chất ức chế của thrombin có thể góp phần tạo thành
thrombin trong q trình nhiễm trùng, người ta có thể suy đốn rằng việc quản
24


lý chất ức chế sự hình thành thrombin hoặc chất ức chế trực tiếp của vị trí xúc

tác thrombin có thể hữu ích trong tình trạng lâm sàng này. Tuy nhiên, những
hiểu biết hiện tại cho thấy quan điểm này về hiệu quả của các protein chống
đông máu trong nhiễm trùng huyết là khá đơn giản. Nghiên cứu của Zeerleder
đã chỉ ra rằng hiệu quả của các chất ức chế đông máu trong nhiễm khuẩn huyết
không chỉ phụ thuộc vào đặc tính chống đơng máu của chúng mà cịn tác động
kháng viêm [28].
- Antithrombin
Sự giảm đáng kể đáp ứng viêm với antithrombin đã được chứng minh.
Trên người, các thử nghiệm về hiệu quả của antithrombin trong nhiễm khuẩn
huyết đã tỏ ra khả quan.
Trong thử nghiệm giai đoạn II, trên các bệnh nhân nhập viện với tình trạng
sock nhiễm trùng và DIC (cả nhóm chứng và nhóm dùng antithrombin với liều
đầu 90-120 U/kg), nhóm được dùng antithrombin cho thấy giảm tỉ lệ tử vong và
tình trạng DIC. Trong thử nghiệm này, antithrombin đạt nồng độ cao sau 3h.
Một thử nghiệm giai đoạn II với liều cao antithrombin 14 ngày cho thấy
antithrombin ln được duy trì trên 120% làm cải thiện suy tạng, làm giảm DIC
cũng như tình trạng đáp ứng viêm.
Do đó, ở những bệnh nhân có DIC có huyết khối chủ yếu, nên cân nhắc
điều trị của heparin [10]. Tiêm heparin không phân đoạn (UFH) là lựa chọn tốt
hơn ở trẻ em vì thời gian bán hủy ngắn và khả năng đảo ngược của nó với
protamine sulfate [22].
Heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) thường được dùng ở người lớn
do dược động học dự có nguy cơ chảy máu thấp hơn và tỷ lệ giảm tiểu cầu do
heparin thấp hơn. Sử dụng LMWH ở khoa nhi ở DIC cấp tính với huyết khối
vẫn cịn hạn chế và khơng được chấp nhận rộng rãi do thiếu bằng chứng.
Tại Việt Nam, theo phác đồ điều trị DIC của viện Huyết học và truyền máu
Trung ương năm 2005:
25